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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019
Monitorización de aminoglucósidos
José Martínez Lanao
Catedrático de Universidad
Universidad de Salamanca
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de aminoglucósidos
CONTENIDO
• Farmacocinética de aminoglucósidos
• Uso racional de aminoglucósidos
• Indicaciones de la monitorización
• Laboratorio clínico
• Muestreo pacientes
• Individualización farmacocinética
• Individualización posológica
• Poblaciones especiales
• Conclusiones
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Actividad frente a gérmenes Gram (-) y Staphylococcus spp
Agentes más utilizados
------------------------------------------------------------------------------------
Gentamicina Amicacina
Netilmicina
Tobramicina
5-7 mg/kg/día 15-20 mg/kg/día
Aminoglucósidos
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Actividad frente a gérmenes Gram (-) y Staphylococcus spp
Nuevos aminoglucósidos
------------------------------------------------------------------------------------
Plazomicina
15 mg/kg/día ODA
Aminoglucósidos
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Farmacocinética de aminoglucósidos
Absorción baja y errática en el tracto GI
Buena absorción intramuscular
Baja unión a proteínas plasmáticas
Dificultad para atravesar barreras lipídicas
Distribución preferentemente extracelular
Eliminación por excreción renal
Altamente hemodializables
Dosificación en base al PCI o PD
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Vías de administración
Vía oral (acción tópica o profiláctica)
Vía percutánea (riesgo de toxicidad )
Vía peritoneal (alternativa, profiláctica)
Vía inhalatoria (pacientes ICU, fibrosis quística)
Vía parenteral
• I.M. (absorción rápida y completa)
• I.V.
o Bolus
o Perfusión (corta)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Factores que modifican la cinética de aminoglucósidos
Patológicos • Meningitis • Hipoxia • Peritonitis y ascitis • Grandes quemaduras • Fibrosis quística • Insuficiencia renal
Fisiológicos • Edad • Peso corporal • Hematocrito • Estado de hidratación
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Indicaciones clínicas de aminoglucósidos
Endocarditis infecciosa
Bacteriemia
Neumonía nosocomial
Neutropenia febril
Pielonefritis aguda
Fibrosis quística
Infección intraabdominal
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Uso racional de aminoglucósidos
Confirmar la presencia de la infección
Identificar el patógeno
Seleccionar la terapia antimicrobiana
Monitorizar la respuesta terapéutica
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
C.M.I. Antibiograma Aminoglucósidos
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Antibióticos aminoglucósidos
Dosificación convencional ??
• 2-3 administraciones diarias: τ 8-12 horas
Dosificación con extensión intervalo??
• 1 dosis diaria: τ 24 horas o superior
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Dosificación con extensión de intervalo
CRITERIOS DE EXCLUSION • Insuficiencia renal severa (Clcr < 30 ml/min)
• Noenatos prematuros (EG < 31 semanas) • Endocarditis enterocócica ??
IMPORTANTE: Revisar información clínica previa en poblaciones especiales
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
_____________________________________________________________________ Dosis total diaria Intervalo entre Niveles plasmáticos (mg/Kg) dosis (h) esperados (µg/ml) Adultos Niños Máximo Mínimo ______________________________________________________________________ Estreptomicina 1-2 g 20-30 12 - - Gentamicina 3-5 6-7,5 8 4-8 1-2 Tobramicina 3-5 6-7,5 8 4-8 1-2 Netilmicina 4-6,5 7,5 8-12 4-8 1-2 Amikacina 15 15 8-12 20-25 4-8 ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ Modificaciones en la insuficiencia renal Aclaramiento de creatinina (ml/min) Dosis (mg/Kg) 50-80 10-50 < 10 ______________________________________________________________________ Estreptomicina 0,5-1 g 24 h 24-72 h 72-96 h Gentamicina 1,5 8-12 h 12-24 h 24-48 h Tobramicina 1,5 8-12 h 12-24 h 24-48 h Netilmicina 1,3-2,2 8-12 h 12-24 h 24-48 h Amicacina 5-7,5 12 h 24-36 h 36-48 h ______________________________________________________________________
Dosificación convencional de aminoglucósidos
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Nomograma Sarubbi-Hull
Sarubbi FA, Hull JH. Ann Intern Med. 89: 612-8. 1978
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Dosificación gentamicina. Nomograma de Chan
Thomson et al. Ther. Drug. Monit. 12(3): 258. 1990
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
______________________________________________________
Aminoglucósido Dosis(mg/Kg/día) ______________________________________________________ Gentamicina 5-7 Tobramicina 5-7 Netilmicina 5-7 Amicacina 15-20 _______________________________________________________________
Dosificación una vez al día. Dosificación estandarizada
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Roberts JA, Lipman, J. Clin. Pharmacokinet. 45:756. 2006 Roberts JA. Antimicrobial Prescribing. Biomerieux. 2018
Indices de eficacia PK/PD en antibióticos
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Antibióticos: características PD
Roberts JA. Antimicrobial Prescribing. Biomerieux. 2018
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Zazo H, Marín-Suárez A, Lanao JM. Int. J. Antimicrob. Ag. 2013
Indices de eficacia PK/PD en aminoglucósidos
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Dosificación extensión del intervalo Nomograma de Hartford (Genta-Tobra)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Dosificación extensión del intervalo Nomograma de Hartford
Nicolau DP et al. Antimicrob. Ag. Chemother. 39: 650. 1995
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Dosificación extensión del intervalo Nomograma de Hartford (5 mg/kg)
Anaizi, N. A consesus document. 1997
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Dosificación extensión del intervalo Nomograma de Hartford (Amicacina)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Dosificación extensión del intervalo Dosificación pediatria (5 mg/kg)
Urban AW, Craig WA. Daily dosage of aminoglycosides. 1997
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Intervalo Concentración Máxima
>10 -TOXICIDAD
>5 - EFICACIA
>2 TOXICIDAD
Conc.
Tiempo
0.5 – CMI
Margen terapéutico Gentamicina
Intervalo Concentración Mínima
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Regímenes convencionales. Márgenes terapéuticos
Alvarez de Lerma F y col. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 26(4):230. 2008
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Figura.- Niveles simulados e intervalo de confianza (68%) de gentamicina para un régimen dosis/día.
Romano S y col. J.Clin:Pharm.Ther.23:141-8. 1998
Gentamicina Dosis/Día
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Regímenes extensión intervalo. Márgenes terapéuticos
Alvarez de Lerma F y col. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 26(4):230. 2008
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización aminoglucósidos. Ventajas
1.- Mayor eficacia
• Optimización de terapia antimicrobiana
• Reducción de la mortalidad
2.- Menor toxicidad
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
_____________________________________________________________________ AMINOGLUCÓSIDO Nº PACIENTES NEFROTOXICIDAD (%) _____________________________________________________________________ DOSIFICACIÓN NO INDIVIDUALIZADA Gentamicina 25 40 Gentamicina 47 48 Tobramicina 29 28 Tobramicina 51 44 Amicacina 16 16 Gentamicina 120 41 Gentamicina 120 24 Amicacina 25 20 Tobramicina 92 23 DOSIFICACIÓN INDIVIDUALIZADA Gentamicina 1640 0,9 Gentamicina 417 2,0 Gentamicina 249 0,0 Gentamicina 77 1,2 Tobramicina 77 3,9 Amicacina 87 5,8 _____________________________________________________________________ Tabla.- Incidencia de la dosificación individualizada en la reducción de nefrotoxicidad de Aminoglucósidos en diferentes poblaciones de pacientes.
Incidencia nefrotoxicidad . Aminoglucósidos
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Criterios en la corrección posológica de aminoglucósidos
Información farmacocinética
• Datos concentración/tiempo
• Individualización farmacocinética y posológica
Situación clínica del paciente
• Respuesta al tratamiento
o Leucocitos, fiebre.
• Nefrotoxicidad: control creatinina
o >0.5 mg/dl 72 horas posible nefrotoxicidad
• Ototoxicidad: audiometrías periódicas
o >15 db posible ototoxicidad
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Toxicidad de aminoglucósidos. Factores de riesgo
Situación inicial del paciente
• Edad avanzada
• Disfunción renal previa
• Tratamiento previo con A.G.
• Enfermedad hepática
• Hipotensión, shock, hipovolemia
Administración del antibiótico
• Dosis total elevada
• Largos tratamientos
• Cortos intervalos
Desarrollo del tratamiento
• Valores elevados de Cmax y Cmin
• Otros agentes nefrotóxicos
o Cefalotina
o Ciclosporina
o Anfotericina B
o Cisplatino
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Predicción de nefrotoxicidad. Nomograma de Moore
Moore RD et al. JAMA. 256: 864. 1986
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de aminoglucósidos. Laboratorio clínico
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Recogida de muestra
Suero
Plasma (citrato, aedt, oxalato)
Coagulación completa muestra
Tubos de vidrio o plástico sin gel
Evitar hemólisis (cent. 8-10.000 rpm x 10 min.)
Almacenadas hasta 24 horas (2 – 8ºC)
Precaución muestras varios antibióticos • (Análisis inmediato o congelación muestra)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de aminoglucósidos. Laboratorio clínico
Técnicas analíticas
• Inmunoensayo polarización fluorescente (FPIA) (****)
• Enzimoinmunoensayo de micropartículas (MEIA) (***)
• Enzimoinmunoensayo (EMIT) (***)
• Ensayo homogéneo turbidimétrico (PETINIA) (***)
• Radioinmunoensayo (RIA) (***)
• Inmunoensayo radioenzimático (REA) (**)
• Cromatografía líquida (HPLC) (**)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Interferencias analíticas
ERROR < 10% CON AxSYM (Gentamicina) - Bilirrubina 15 mg/dl Error <5% - Hemoglobina 1.0 g/dl Error <10% - Triglicéridos 880 mg/dl Error <10%
- Proteína total 3.2-12.8 g/dl Error <10%
Abbott Axsym System. Abbott Laboratories. 2002
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
DOSIFICACIÓN CONVENCIONAL A. El muestreo se realiza al inicio (3ª-4ª DOSIS): 2-3 muestras sangre.
Primeras 24-48 horas. B. Preferentemente pico y valle C. Deben transcurrir 0.5-1 horas desde el final de la infusión para el
máximo D. Cuando la infección está bajo control el nivel mínimo ayuda a
prevenir toxicidad E. Cuando la eficacia clínica es prioritaria se dará mayor valor al nivel
máximo DOSIFICACION EXTENSION INTERVALO F. Regímenes Dosis/día (τ=24 HORAS): Nivel máximo (0.5-1 hora
después infusión) e intermedio (8-12 horas). Monitorización 1ª dosis
G. Regímenes Dosis/día (τ>24 HORAS): Nivel máximo (0.5-1 hora después infusión) e intermedio (24 horas). Monitorización 1ª dosis
Metodología monitorización. Toma de muestra
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de aminoglucósidos
Muestreo • Regímenes convencionales
o Valle y Pico (3ª - 4ª dosis) • Regímenes Dosis/día
o Pico y nivel 8-12 horas (1ª dosis) • Muestrear inicio tratamiento
o ↑ supervivencia • Muestreo frecuente U.C.I.
o ↑ Variabilidad farmacocinética
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Supervivencia o mortalidad. Factores clínicos asociados
Moore RD. et al., J. Infec. Dis. 149: 443. 1984
Severidad de la patología
Niveles máximos terapéuticos precoces
Recuento inicial de leucocitos
Temperatura
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Influencia del nivel máximo inicial
Resultado del tratamiento
Exito Fracaso
78% 22%
32% 68%
> 7 µg/ml* > 28 µg/ml**
*Gentamicina y tobramicina **Amicacina
Moore RD. et al., Am. J. Med. 77: 657. 1984
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2 EXITO FRACASO
Cmax
< 7 µg/ml* < 28 µg/ml**
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Muestreo aminoglucósidos
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Muestreo semanal
Cultivos clínicos con elevada CMI
Pacientes no mejoran clínicamente
Función renal inestable
Duración terapia > 10 días
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Individualización farmacocinética
Estimación de parámetros cinéticos
• Regresión no lineal simple
• Regresión no lineal bayesiana
• Pks, capcil, drugcalc, etc..
• Disponibilidad modelos de población
Modelo cinético monocompartimental
• Volúmen de distribución (Vd) Dosis
• Aclaramiento eliminación (Cl) intervalo
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Unidad farmacocinética clínica (UFC) Informe para la planta
Nueva pauta posológica aminoglucósidos
Hora de implantación
Posteriores tomas de muestra
Control de creatinina
Audiometría periódica
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Poblaciones especiales. Monitorización aminoglucósidos
Pacientes con insuficiencia renal
Pacientes pediátricos: prematuros
Pacientes neoplásicos: hematológicos
Pacientes críticos: U.C.I, quemados
Pacientes con fibrosis quística
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Correlación entre Ke Gentamicina y Clcr
CLcr (mL/min)
Ke
(h
-1)
GENTAMICINA
Zaske DE et al. Antimicrog. Ag. Chemother. 21(3): 407. 1982
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Gentamicina: recién nacidos. Relación nivel/dosis
Cmax/Dosis
EG (semanas)
28-34 35-38 >38
0
1,0
2,0
3,0
3,5
0,5
1,5
2,5
EG (semanas) 28-34 35-38 >38
Cmin/Dosis
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Izquierdo M. et al., Ther. Drug Monit. 14: 177. 1992
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de gentamicina Paciente prematuro. EG 35 semanas EP 1 día
Inicio 2.5 mg/Kg/12 h
Cl=0.10 l/h Vd=0.57 l/Kg T1/2=8 h
Final 4.2 mg/Kg/24 h
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Dosificación de gentamicina en neonatos
Dosis/día (mg)
20
10
A B C A B C
15
30
45
1 2 3
0
2
4
6
30
Intervalo dosif. (horas)
A: EG 28-33 semanas B: EG 35-38 semanas C: EG > 38 semanas
Inicial
Optima
Izquierdo M. et al., Ther. Drug Monit. 14: 177. 1992
1 2 3
0
2
4
6
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Gentamicina neonatos. Extensión del intervalo
Lanao JM et al. J. Antimicrob. Chemother. 54: 193. 2004
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Neoplasias hematológicas. Utilización de antibióticos
Complicaciones infecciosas: 50-70% de la mortalidad
Tratamiento procesos febriles en neutropénicos
Necesidad de concentraciones máximas elevadas
Asociaciones de antibióticos
Alteraciones farmacocinéticas
Necesidades de dosificación mayores
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de amicacina. Paciente hematológico. 35 años. 65 kg. Leucemia. Hipoalbuminemia
Inicio 7.5 mg/Kg/12 h
Cl=8.97 l/h Vd=0.39 l/Kg T1/2=1.9 h
Final 12.3 mg/Kg/12 h
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Paciente hematológicos. Amicacina
Distribución de frecuencias de la dosis
15 20 25 30 35 40 45
Frecuencia
Amicacina (mg/Kg/día)
Zeitany RG. et al., Antimicrob. Ag. Chemother 34: 702. 1990
0
2
4
6
8
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
FLUIDOTERAPIA
NUTRICION PARENTERAL
POLITERAPIA
VENTILACION MECANICA
CIRUGIA MAYOR
Pacientes de U.C.I.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Efectos fisiopatológicos en PK
Roberts JA et al. Lancet Inf Dis. 14:498-509. 2014. Roberts JA. Antimicrobial Prescribing. Biomerieux. 2018
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
SEPSIS
GASTO CARDIACO
PERMEABILIDAD CAPILAR FLUIDOS
DISFUNCIÓN ORGANOS
ACLARAMIENTO VOLUMEN DISTRIBU.
VIDA MEDIA ACLARAMIENTO
CONCENTRACIÓN SÉRICA
CONCENTRACIÓN SÉRICA
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Amicacina U.C.I.
Varón, 32 años, 185 cm, 60 kg, creatinina 0.9 mg/dl
• Cirugía cardiovascular de alto riesgo
• Ventilación mecánica
• Sepsis gram (-)
• Amicacina perfusión i.v. 30 min.
• Dosis inicial: 500 mg/12 horas
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Inicio 8.3 mg/Kg/12 h 500 mg/12 h
Cl=6.75 l/h Vd=0.44 l/Kg t1/2=2.72 h
Final 13.3 mg/Kg/12 h 800 mg/12 h
Monitorización amicacina. Paciente U.C.I.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Inicio 8.3 mg/Kg/12 h 500 mg/12 h
Cl=6.75 l/h Vd=0.44 l/Kg t1/2=2.72 h
Final 26.6 mg/Kg/24 h 1600 mg/24 h
Monitorización amicacina. Paciente U.C.I. (Dosis día)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Paciente de U.C.I. Amicacina. Variabilidad intraindividual
2500
2000
1500
1000
500
0
5 6 12 14 18
Dosis amicacina (mg/día)
Día de tratamiento
Vd: 0,52 l/Kg Clcr: 122 (ml/min)
Vd: 0,44 l/Kg Clcr: 122 (ml/min)
Vd: 0,45 l/Kg Clcr: 142 (ml/min)
Vd: 0,27 l/Kg Clcr: 142 (ml/min)
Vd: 0,20 l/Kg Clcr: 142 (ml/min)
Edad: 52 Peso: 70 Varón
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
93
91
89
87
85
83
81
79
Intervalo dosificación
Pacientes de U.C.I. Nomograma gentamicina
q12h q18h q24h q36h q72h
Aclaramiento de creatinina (ml/min)
% Dosis choque
Dosis de choque 3 mg/Kg
Watling SM et al. Ann. Pharmacother. 27: 151. 1993.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Pacientes críticos. Implicaciones de la monitorización
Volúmenes de distribución elevados: altas dosis
Función renal variable: cambios de intervalo
Variabilidad intraindividual: muestreo frecuente
Mayor control farmacocinético y clínico
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Aminoglucósidos. Conclusiones
1. Técnica analítica recomendada FPIA
2. Monitorizar al inicio del tratamiento
3. Muestrear pico y valle
4. Modelo cinético monocompartimental
5. Estimación bayesiana de parámetros
6. Fundamental en ciertas poblaciones
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Bibliografía recomendada
Abdul-Mutakabbir JC, Kebriaei R, Jorgensen SCJ, Rybak MJ. Teaching an Old Class New Tricks: A Novel Semi-
Synthetic Aminoglycoside, Plazomicin. Infect Dis Ther. doi: 10.1007/s40121-019-0239-0. 2019.
Álvarez-Lerma F, Olaechea P, Grau S, Marín M, Domínguez-Gil, A, Lanao JM, Soy D, Alos M, Calvo MV, Sádaba B,
Mediavilla, Fatela D. Recomendaciones para la monitorización de antibióticos en pacientes críticos ingresados en
UCI. Enferm Infecc Microbiol Clin 26(4):230-9. 2008.
Boyer A, Gruson D, Bouchet S, Clouzeau B, Hoang-Nam B, Vargas F, Gilles H, Molimard M, Rogues AM, Moore N.
Aminoglycosides in septic shock: an overview, with specific consideration given to their nephrotoxic risk. Drug Saf.
Apr;36(4):217-30. 2013
Destache CJ. Aminoglycoside-induced nephrotoxicity--a focus on monitoring: a review of literature. J Pharm Pract.
27(6):562-6. 2014.
Fernández de Gatta MM, Martin-Suarez A, Lanao JM. Approaches for dosage individualisation in critically ill
patients. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 9(11):1481-93. 2013.
Jager NG, van Hest RM, Lipman J, Taccone FS, Roberts JA. Therapeutic drug monitoring of anti-infective agents in
critically ill patients. Expert Rev Clin Pharmacol. 9(7):961-79. 2016.
Kim MJ, Bertino JS Jr, Erb TA, Jenkins PL, Nafziger AN. Application of Bayes theorem to aminoglycoside-associated
nephrotoxicity: comparison of extended-interval dosing, individualized pharmacokinetic monitoring, and multiple-
daily dosing. J Clin Pharmacol. 44(7):696-707. 2004. Erratum in: J Clin Pharmacol. 44(9):1072-4. 2004.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Bibliografía recomendada
Lanao JM, Calvo MV, Mesa JA, Martín-Suárez A, Carbajosa MT, Miguelez F, Domínguez-Gil A. Pharmacokinetic
basis for the use of extended interval dosage regimens of gentamicin in neonates. J Antimicrob Chemother.
54(1):193-8. 2004.
Muller AE, Huttner B, Huttner A. Therapeutic Drug Monitoring of Beta-Lactams and Other Antibiotics in the
Intensive Care Unit: Which Agents, Which Patients and Which Infections?. Drugs. 78 (4): 439–451. 2018.
Prescott WA Jr, Nagel JL. Extended-interval once-daily dosing of aminoglycosides in adult and pediatric patients
with cystic fibrosis. Pharmacotherapy. 30(1):95-108. 2010.
Roberts JA, Norris R, Paterson DL, Martin JH. Therapeutic drug monitoring of antimicrobials. Br J Clin
Pharmacol. 73(1):27-36. 2012.
Smits A, Kulo A, van den Anker J, Allegaert K. The amikacin research program: a stepwise approach to validate
dosing regimens in neonates. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 13(2):157-166. 2017.
Touw DJ, Westerman EM, Sprij AJ.. Therapeutic drug monitoring of aminoglycosides in neonates. Clin
Pharmacokinet. 48(2):71-88. 2009. Erratum in: Clin Pharmacokinet. 48(3):209-10. 2009.
Wong G, Sime FB, Lipman J, Roberts JA. How do we use therapeutic drug monitoring to improve outcomes from
severe infections in critically ill patients? BMC Infect Dis. 28;14:288. 2014.
Zazo H, Martín-Suárez A, Lanao JM. Evaluating amikacin dosage regimens in intensive care unit patients: a
pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis using Monte Carlo simulation. Int J Antimicrob Agents. 42(2):155-
60. 2013.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN!!!
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