conducta a seguir en las intoxicaciones por

Conducta a seguir en las intoxicaciones por

Benzodiacepinas y Paracetamol

XVII Jornadas de Toxicología Clínica y VII de Toxicovigilancia

CURSO BASICO DE TOXICOLOGIA Dr. Jordi Puiguriguer

Unidad Toxicología Clínica. Servicio de Urgencias. Hospital Universitario Son Espases

RANKING INTOX HUSE

Castanyer B. Tesis Doctoral 2012. Universidad Barcelona

ETANOL 1352 32,86% BENZODIACEPINAS 866 21,00% COCAINA 353 8,58% HEROÍNA 90 2,20% THC 73 1,77% PARACETAMOL 72 1,75% IBUPROFENO 64 1,55% VENLAFAXINA 42 1,02% QUETIAPINA 41 0,99% MIRTAZAPINA 38 0,92% TRAZODONA 37 0,89% DIGOXINA 34 0,82% ANFETAMINAS 32 0,77% ZOLPIDEM 32 0,77% LEJIA 32 0,77% ESCITALOPRAM 28 0,68% METAMIZOL 28 0,68% METADONA 27 0,65% PAROXETINA 25 0,60% SALFUMANT 23 0,55% DICLOFENACO 23 0,55% INSULINA EXOGENA 19 0,46% FLUOXETINA 18 0,43% CITALOPRAM 18 0,43% HUMOS 17 0,41%

1. Conducta ante intoxicaciones por benzodiazepinas

Clordiazepoxido

- 1949 y comercializado en 1955 –

Leo Sternbach (Croàcia)

PROPIEDADES: ansiolitico, anticonvulsivante, sedativo, hipnótico.

Hevers W, Lüddens H. The diversity of GABA receptors. Pharmacological and electrophysiological

properties of GABAA channel subtypes.Molecular Neurobiology1988;18:35-86.

Afinidad por la

subunidad

α1 > sedación

Afinidad por la

subunidad

α2 y/o α3 > ansiolítico

TOXINDROME SEDATIVO

INTOXICACIÓN BZD: DISMINUCIÓN NIVEL DE

CONCIENCIA: DISARTRIA, ATAXIA, VISIÓN BORROSA,

NISTAGMUS, CONFUSION, ESTUPOR, COMA.

GLASGOW SCORE : ESTADO NEUROLÓGICO

PACIENTE TRAUMÁTICO NO EN INTOXICADO

ESCALA AVDN: ALERTA, RESPUESTA VERBAL,

RESPUESTA AL DOLOR, NO RESPONDE

EXCEPCIONALMENTE LA Ix POR BENZODIAZEPINAS PUEDE LLEGAR

A OCASIONAR

INSUFICIENCIA RESPIRATORIA

BRADICARDIA SINUSAL

HIPOTENSIÓN (sin hipoperfusión)

Conducta ante un intoxicado agudo

A. Detectar y tratar cualquier signo de gravedad (PCR, shock, convulsión, distress, dolor, agitación....)

B. Recopilar información del episodio. Pensar en el posible origen tóxico ante un enfermo grave de etiología desconocida. Toxíndromes.

C. Valorar indicación terapia toxicológica específica: • Disminuir absorción , descontaminar

• Antídotos

• Favorecer eliminación

D. Tratar otros aspectos

DD COMA

TOXICOS

INFECCIONES

TRASTORNOS

METABOLICOS

LESIONES SNC

DISFUNCIONES

ORGANICAS

CAUSAS

EXTERNAS

COMA de origen TÓXICO. Causas

CAUSAS MEDICAMENTOSAS

BENZODIACEPINAS

NEUROLÉPTICOS

ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS

ANTIHISTAMÍNICOS

ANTICONVULSIVANTES

HIPOGLUCEMIANTES

OPIÁCEOS (metadona, fentanilo)

OTROS HIPNOSEDANTES

(clometiazol)

OTRAS CAUSAS TÓXICAS

• ALCOHOL ETÍLICO

• OPIÁCEOS (heroína)

• MONÓXIDO DE CARBONO

• GHB (gammahidroxibutirato)

• ALCOHOL METÍLICO (metanol)

• ETILENGLICOL

• DISOLVENTES ORGÁNICOS

• SULFHÍDRICO

• HUMO DE INCENDIOS

Cuidado puede haber más de una causa !!!!

CASO CLÍNICO

• Varón de unos 50 años, con aspecto descuidado encontrado inconsciente en un cajero automático a las 6 de la tarde.

• Se ignoran más datos

• TA 115/57 Fc 64x’ Fr 12x’ Sat 98% aa, Tª 35.9º, pupilas medias y reactivas, hipotónico. No responde al dolor, no signos visibles de venopunción.

• QUE LE PASA A ESTE PACIENTE ?

• FALTA ALGUN DATO EN ESTA PRIMERA

VALORACIÓN - ACTUACIÓN ?

DISMINUCIÓN NIVEL DE CONCIENCIA

GLUCEMIA CAPILAR = 114 mg /dL

CASO CLINICO

CUAL DE LAS SIGUIENTES ACTUACIONES SUGERIRIAIS?

1) Iniciar antídotos despertadores, en este caso por el flumazenilo, para confirmar el diagnóstico.

2) IOT + VM por el nivel de conciencia bajo.

3) Situación de “coma estable”. Control de la vía aérea y traslado en ambulancia al hospital.

4) Iniciar antídotos despertadores, para poder realizar una descontaminación digestiva segura.

5) Cambiar de entidad bancaria.

Se administró flumazenilo.

A los 30’’ se despierta, con temblores.

Manifiesta que se ha tomado “unos trankis”.

Como no se había fijado el acceso venoso, se lo arranca y se agita. Agresivo.

Hay que avisar a la FOP para que ayuden a su contención y posterior sedación con más medicación (midazolam + ketamina)

Llega al hospital intoxicado , contenido, con las FOP.

CONCEPTO PRÁCTICO-CLÍNICO NO CIENTIFICO

“COMA ESTABLE” TA, FC, SAT , BM TEST NORMAL

SIN FOCALIDAD NEUROLÓGICA

SIN INSUFICIENCIA RESPIRATORIA

SIN FETOR

ALTA SOSPECHA DE Ix POR BZD

POSICION LATERAL SEGURIDAD, CONTROL SAT O2 Y …ESPERAR

INDIVIDUALIZAR CADA CASO

TODO TRATAMIENTO DEBE INDICARSE Y

ADMINISTRARSE CON SEGURIDAD DE QUE NO

EMPEORAMOS LA EVOLUCIÒN DEL

INTOXICADO

riesgo beneficio

primum non nocere

FLUMAZENILO: antagonista competitivo

receptores benzodiazepínicos

J Toxicol Clin Toxicol. 2004;42(2):209-16.

Flumazenil--treatment or toxin. Seger DL. Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee 37212, USA.

donna.seger@vanderbilt.edu

Flumazenil is frequently administered to the poisoned patient. Seizures may be precipitated and

resedation may occur in patients who awakened following flumazenil administration. Seizures may

increase morbidity and mortality of the overdose. Benefit: Risk ratio of administering flumazenil

should be determined in each overdose patient. Indications for flumazenil are limited.

A poison center's ten-year experience with flumazenil administration to acutely poisoned adults.

Kreshak AA, Cantrell FL, Clark RF, Tomaszewski CA.

Division of Medical Toxicology, University of California San Diego, San Diego, California 92103, USA.

The frequency of seizures among acutely poisoned adults who are administered flumazenil has not been well established..

STUDY OBJECTIVE: The objectives of the study were: to determine the frequency of seizures among acutely poisoned adults administered flumazenil; to identify factors associated with seizures; and to determine the mental status of subjects before and after administration of flumazenil.

METHODS: This study was a historical case series of acutely poisoned adults reported to a poison control system from 1999 to 2008. Included cases were those involving administration of flumazenil to subjects who were ≥ 18 years of age. Both genders were included. Variables collected included: presence of seizure or death, exposure to a pro-convulsant drug, and mental status before and after flumazenil administration.

RESULTS:

Over the 10-year period studied, 904 cases were identified that met inclusion criteria. Thirteen subjects (1.4%) developed seizures after flumazenil was administered. One death occurred. There were 293 subjects exposed to a pro-convulsant drug, and 8 of these had seizures after flumazenil administration. Development of seizures after flumazenil administration was significantly associated with exposure to a pro-convulsant drug (odds ratio 3.41; 95% confidence interval 1.13-10.72). Mental status before and after flumazenil administration was available for 546 subjects (60.3%). Of these, 291 (53.3%) became awake after administration of flumazenil.

Munné P y col, 1996

Cuáles usamos 15 años después ?

Criterios para uso FLUMAZENILO

1) COMA ( S Glasgow < 12, AVDN)

+ 2 ) Criterio de gravedad asociado

SATURACIÓN BAJA o INSUFICIENCIA RESPIRATORIA

HIPOTENSIÓN – BRADICARDIA MANIFIESTA

+ 3) Garantía de NO coingestas convulsivantes o

epilepsia previa

• Indicador nº 11 ( 28,81% ; Estándar < 10%)

• Causas incumplimiento 34 casos:

– Asistencia prehospitalaria (25)

– Turno tarde (19)

– Fármacos (28) pero a dosis no sedativas

– 5 convulsiones en pacientes

Análisis uso NO adecuado flumazenilo en 1 año ( 28,81% ; Estándar < 10%)

RESUMEN Ix BZD

• PREVALENCIA ALTA.

• INDEPENDIENTE DEL TIPO DE BZD RESPONSABLE.

• TOXSINDROME SEDATIVO SIEMPRE. Excepcionalmente insufic. respiratoria, hipotensión

• DIAGNÓSTICO: ANAMNESIS, CLINICA, LABORATORIO y RESPUESTA A ANTÍDOTO.

• D DIGESTIVA CASI NUNCA ESTÁ JUSTIFICADA.

• TRATAMIENTO: CONTROL CLINICO (PLS) y OBSERVACION .

RESUMEN Ix BZD

• ANTIDOTO ESPECIFICO (FLUMAZENILO) , que se usa en exceso en nuestro ámbito.

• E. ADVERSOS GRAVES POR FLUMAZENILO

• INDICACIONES FLUMAZENILO LIMITADAS a

Ix GRAVE (COMA)

+

INSUF RESP o HIPOTENSIÓN

+

SEGURIDAD NO CONULSIÓN

2. Conducta ante intoxicaciones por paracetamol

TOP HUSE

Castanyer B. Tesis Doctoral 2012. Universidad Barcelona

ETANOL 1352 32,86% BENZODIACEPINAS 866 21,00% COCAINA 353 8,58% HEROÍNA 90 2,20% THC 73 1,77% PARACETAMOL 72 1,75% IBUPROFENO 64 1,55% VENLAFAXINA 42 1,02% QUETIAPINA 41 0,99% MIRTAZAPINA 38 0,92% TRAZODONA 37 0,89% DIGOXINA 34 0,82% ANFETAMINAS 32 0,77% ZOLPIDEM 32 0,77% LEJIA 32 0,77% ESCITALOPRAM 28 0,68% METAMIZOL 28 0,68% METADONA 27 0,65% PAROXETINA 25 0,60% SALFUMANT 23 0,55% DICLOFENACO 23 0,55% INSULINA EXOGENA 19 0,46% FLUOXETINA 18 0,43% CITALOPRAM 18 0,43% HUMOS 17 0,41%

En el Reino Unido el paracetamol está presente en casi el 50% de las intoxicaciones agudas medicamentosas y ocasiona más de 150 muertos anuales por insuficiencia hepática

2003. Las intoxicaciones por paracetamol se han convertido en la primera causa de insuficiencia hepática aguda en EEUU.

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS A CONSIDERAR

Increasing role of acetaminophen in acute liver failure in the United States

Anne M. Larson, Julie Polson, Robert J. Fontana, Timothy J. Davern, Ezmina Lalani, Linda S. Hynan, Joan S. Reisch, Frank V. Schiødt, George Ostopowicz, A. Obaid Shakil, William M. Lee, and the Acute Liver Failure Study Group,

HEPATOLOGY; December 2005 (DOI: 10.1002/hep.20948

SE DISPENSA SIN RECETA

CINÉTICA • muy buena absorción digestiva.

• Pico plasmático: 30’ a 90’ Detectable en orina

• Unión a proteínas plasmáticas: 20 al 50% en Ix

• Vida media de unas 3 h.

• Cinética grado 1.

• Metabolismo hepático . Eliminación renal: 5 % de paracetamol sin metabolizar

• Atraviesa barrera placentaria.

Metabolismo hepático (90%)

FACTORES CONDICIONANTES DE PEOR PRONÓSTICO

• EDAD

• ALCOHOLISMO CRÓNICO

• CARENCIAS NUTRICIONALES (anorexia, caquexia, ayuno, VIH….)

• FÁRMACOS QUE INTERACCIONAN

– ISONIACIDA, RIFAMPICINA

– FENITOINA, FENOBARBITAL, CARBAMACEPINA

• SDE DE GILBERT

• INGESTA ALCOHÓLICA AGUDA

Inducción del citocromo P450 medicamentos o alcoholismo

crómnico. Depleción de glutation : Ayuno

desnutrición, alcoholismo crónico

Factores genéticos Sd. Gilbert

Metabolismo hepático (90%)

CLINICA

• Suele llegar a URG ASINTOMÁTICO o con síntomas menores inespecíficos.

• NO TOXINDROME

• DESCARTARLA SIEMPRE

• ¡¡¡ ES EL MOMENTO DE ACTUAR !!!

ETAPAS

• 1ª: 0,5-24 h

• 2ª: 24-72 h

• 3ª: 72-96 h

• 4ª: > 4º dia hasta 2 semanas.

ETAPAS CLINICAS EN LA Ix POR PARACETAMOL

ninguna

Excepcionalmente

náuseas

vómitos

mareo

0,5 8 12 24 36 72 96 7d

náuseas

vómitos

mareo

letargia

dolor abdom

oliguria

GOT

/ GPT

10000 UI

Ictericia hipoglucemia

dolor abdom acidosis

pancreatitis oligo/anuria

encefalopatia hemorragias

FMO y muerte

TP

Recuperación

progresiva sin

secuelas

creat

DIAGNÓSTICO

SOSPECHA POR ANAMNESIS

CONFIRMACION POR ANALITICA

– PARACETAMOL 4h

(ACETANOMIFENO)

– GOT/GPT, Bb, TP, Gluc, Creat

Paracetamol y los niños Error en la dosificación Dudosa ingesta

Conducta ante un intoxicado agudo

A. Detectar y tratar cualquier signo de gravedad (PCR, shock, convulsión, distress, dolor, agitación....)

B. Recopilar información del episodio. Pensar en el posible origen tóxico ante un enfermo grave de etiología desconocida. Toxíndromes.

C. Valorar indicación terapia toxicológica específica: • Disminuir absorción , descontaminar

• Antídotos

• Favorecer eliminación

D. Tratar otros aspectos

DD : PRECOZ !!!

• Principal medida terapéutica en la Ix por PCT , las primeras 4 horas.

• Se prolonga el intervalo de su utilidad por la circulación enterohepática.

Fuente: Toxiconet

(Dr F Felices- Murciasalut)

ANTIDOTO • N-Acetil Cisteina (NAC).

Flumil antídoto®

• FDA (EEUU)

– 1985 oral

– 2004 ev

• Mecanismo acción .

– Precursor Glutation

– antioxidante Acción competitiva en la vía metabólica (contrarresta la formación del metabolito tòxico)

↓ ↑

PAUTA TRATAMIENTO -NAC- • Presentación habitual 2 gr, 200 mg/ml, ampolla 10 ml

• EV

– 150 mg /kg en 250 cc SG5% de en 1ª h +

– 50 mg/kg en 500cc de SG5% en les següents 4 hores +

– 100 mg/kg en 1000 cc de SG5% en les 16 hores següents • Paciente de 70 kg, 10.5 gr en 1 hora + 3.5 gr en 4 h + 7 gr en 16 h (21

gr o 10.5 amp de Flumil antidoto, o 70 ampolles de Fluimucil ampolles)

• ORAL, en desuso, dada la gran cantitad de sobres a ingerir (210 sobres en 24 h per 70 kg.)

Continuar con 150 mg/kg en SG 5% cada 24 h, hasta la

normalización de la bioquímica hepática.

En relación al NAC

• Si hay dudas en su indicación: DARLO SIEMPRE.

• Si aparece un rash, mareos o clínica derivada de la rápida infusión inicial: NO SUSPENDERLO.

• Si disminuye el TP (+/- entre un 15 y 20% ): MANTENERLO.

• Su indicación NO INTEREFIERE con la monitorización del paracetamol posterior

ANTE LA DUDA INICIARLO SIEMPRE !!!!

Caso clínico

• Mujer de 19 años, británica de vacaciones en España, sin antecedentes de interés, que tras discusión con su acompañante puede haber ingerido voluntariamente de un caja de 20 gr de paracetamol, una hora antes de su llegada a URG. Ha estado bebiendo alcohol y parece ser que ha vomitado antes de su llegada.

• Asintomática. TA 117/56, Tª 35.7º , Fc 72 x’, Sat 99%, Fr 12 x’, Bmtest 98, Nerviosa.

• QUE LE PASA A ESTE PACIENTE ?

• CUAL DEBERÍA SER LA PRIMERA

ACTUACIÓN ?

Ahora nada… pero puede desencadenar

una insuficiencia hepática entre 24 y 72 h

DESCONTAMINACIÓN DIGESTIVA CON

CARBON ACTIVADO VIA ORAL

Nomograma RUMACK modificado según factores de riesgo

Desnutrición

Caquexia

VIH

Alcohol

crónico

Interaccione

s farm (INH,

RIF)

Acetanomifeno 59 a las 4 horas de la presunta ingesta

DIAGNOSTICO POR LABORATORIO

PERO QUE OCURRE CUANDO:

• EL INTERVALO DESDE LA INGESTA NO SE CONOCE

• SI NO SE HA REALIZADO UNA INGESTA UNICA

Caso clínico -2-

• Mujer de 19 años, británica de vacaciones en España, sin antecedentes de interés, que tras discusión con su acompañante le encuentra dormida junto a una caja de paracetamol vacía de 20 gr. Ha estado bebiendo alcohol y parece ser que ha vomitado antes de su llegada.

• Responde al dolor. TA 117/56, Tª 35.7º , Fc 72 x’, Sat 99%, Fr 12 x’, Bmtest 98,

Caso clínico -2-

• Mujer de 19 años, británica de vacaciones en España, sin antecedentes de interés, que tras discusión con su acompañante hace 2 días, la encuentra una caja de paracetamol vacía de 20 gr. que ha ingerido en diversas dosis en las últimas 24 horas.

• Nauseosa y nerviosa a su llegada. TA 117/56, Tª 35.7º , Fc 72 x’, Sat 99%, Fr 12 x’, Bmtest 98.

Acetanomifeno 59

Med Clin (Barc). 2007

Se deben realizar 2 determinaciones de paracetamol

en sangre separadas por un tiempo no inferior a 2

horas

Concentración

Paracetamol 0

Concentración

Paracetamol 1

( a las 2 horas o más)

NAC – Efectos adversos

• Efectos secundarios iniciales (1era hora)

– Hipotensión

– Rash

– Mareo

– Flushing , sensación de calor facial

– Prurito

• Efectos tardíos (12-14 horas)

– Descenso del T.Quick (< 20% basal)

En caso de aparecer estos EA:

ADMINISTRAR ANTIHISTAMÍNICS Y SEGUIR CON LA PERFUSIÓN A UNA VELOCIDAD DE INFUSIÓN MÁS LENTA.

Ix por PCT, otras medidas terapéuticas

• Antiheméticos

– Ondansetron

• Vitamina K

• Sueroterapia de soporte

• Control hipoglucemia

• Control diuresis

• Observación al menos 21 horas.

• Plantear trasplante hepático si mala evolución…

• Valoración de las causas de la intoxicación: PSQ, educación padres …

HEMODIALISIS / HEMOFILTRACIÓN

NO UTIL EN ESTA

INTOXICACIÓN

TRATAMIENTO. Trasplante hepático

Criterios de trasplante:

King’s College Hospital

• TP > 100”

• INR>5 (>7 HCB)

• Acidosis metabólica (pH<

7.3)

• Encefalopatía grado III,IV +

– Hipoglicèmia

– Insuficiencia renal (creatinina > 3,4mg /dl)

El valor predictivo positivo para

mortalidad si no se practica el

trasplante cuando se dan estos

criterios es del 88%

RESUMEN Ix PCT

• PREVALENCIA EN PAISES ANGLOSAJONES.

• SIN TOXSINDROME INICIAL, AUNQUE POTENCIALMENTE MORTAL POR HEPATOXICIDAD.

• 4 FASES CLINICAS

• DIAGNÓSTICO: ANAMNESIS y LABORATORIO.

• DESCONTAMINACION DIGESTIVA INDICADA HASTA 4-6 HORAS TRAS LA INGESTA.

• ANTIDOTO ESPECIFICO: N ACETIL CISTEINA (NAC).

RESUMEN Ix PCT

• TRATAMIENTO PRECOZ A PARTIR DE NOMOGRAMA ESPECÍFICO (si se conoce intervalo)

• SI NO INTERVALO CONOCIDO O INGESTA FRACCIONADA : CALCULO DE LA VIDA MEDIA.

• PAUTA NAC ESTANDARIZADA.

• EFECTOS SECUNDARIOS NAC LEVES, NO PARAR INFUSIÓN.

• NO ELIMINACION EXTRA-RENAL

• SI MALA EVOLUCIÓN, TRASPLANTE HEPÁTICO

GRACIAS

Email: jordi.puiguriguer@ssib.es