clase 32-4

Después de un largo período de ostracismo, se ha renovado el interés por esta vía gracias a la demostración de una conexión entre la gliceroneogénesis y la diabetes de aparición tardía (tipo 2), tal como veremos.

La gliceroneogénesis fue descubierta en la década de 1960 por Lea Reshef, Richard Hanson y John Ballard y, simultáneamente, por Eleazar Shafrir y colaboradores, intrigados por la presencia de dos enzimas gluconeogénicas, la piruvato carboxilasa y la fosfoenolpiruvato (PEP) carboxiquinasa, en el tejido adiposo, tejido en el que no se sintetiza glucosa.

La gliceroneogénesis es una versión reducida de la gluconeogénesis, del piruvato a la DHAP (véase figura 14-16) seguida de la conversión por la DHAP en glicerol 3-fosfato por la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa citosólica ligada a NAD (figura 21-21).

A continuación se utiliza el glicerol 3-fosfato en la síntesis de triacilgliceroles.

El tejido adiposo genera glicerol 3-fosfato El tejido adiposo genera glicerol 3-fosfato mediante gliceroneogénesismediante gliceroneogénesis

Hormonas glucoconticoides tales como el cortisol (un esteroide biológico derivado del colesterol: véase figura 21-46) y la dexametasona (un glucocorticoide sintético) regulan recíprocamente los niveles de PEP carboxiquinasa en el hígado y en tejido adiposo.

La gliceribeigénesis juega muchos papeles. En el tejido adiposo, la gliceroneogénesis acoplada a la reesterificación de ácidos grasos libres controla la velocidad de liberación de ácidos grasos a la sangre.

En el tejido adiposo marrón, la misma ruta puede controlar la velocidad a la que se transfieren ácidos grasos a la mitocondria para su uso en la termogénesis (véase figura 19-30).

Finalmente, en los individuos en ayunas, sólo en el hígado, la gliceroneogénesis sustenta la síntesis de suficiente glicerol 3-fosfato para poder justificar hasta el 65% de los ácidos grasos reesterificados a triacilglicerol.

El flujo a través del ciclo del triacilglicarol entre el hígado y el tejido adiposo está controlado en gran parte por la actividad de la PEP carboxiquinasa, que limita tanto la gluconeogénesis como la gliceroneogénesis.

De este modo la gliceroneogénesis se regula recíprocamente en el hígado y el tejido adiposo, afectando al metabolismo lipídico de formas opuestas: una velocidad menor de gliceroneogénesis en el tejido adiposo conduce a una mayor liberación de ácidos grasos (en lugar de reciclarlos), mientras que una velocidad mayor en el hígado lleva a una síntesis y exportación incrementadas de triacilgliceroles.

Actuando a través del receptor de glucocorticoides, estas hormonas esteroideas aumentan la expresión del gen que codifica la PEP carboxiquinasa en el hígado, aumentando así la gluconeogénesis y la gliceroneogénesis (figura 21-22).

La estimulación de la gliceronegénesis conduce a un aumento en la síntesis de moléculas de triacilglicerol en el hígado y su liberación a la sangre.

Al mismo tiempo, los glucocorticoides suprimen la expresión del gen que codifica la PEP carboxiquinasa en el tejido adiposo.

Esto da lugar a una disminución de la gliceroneogénesis en el tejido adiposo; el resultado es que disminuye el reciclado de ácidos grasos liberándose más ácidos grasos a la sangre.

Se ha demostrado que una nueva clase de medicamentos denominados tiazolidinadionas reducen los niveles de ácidos grasos que circulan en la sangre al tiempo que aumentan la sensibilidad a la insulina.

Niveles elevados de ácidos grasos en la sangre interfieren en la utilización de la glucosa en el músculo y promueven la resistencia a la insulina que causa la diabetes de tipo 2.

El resultado neto es un aumento del flujo a través del ciclo del ciclo triacilglicerol.

Cuando ya no están presentes los glucocoricoides, el flujo a través del ciclo disminuye a medida que la expresión de la PEP carboxiquinasa aumenta en el tejido adiposo y disminuye en el hígado.

La atención que se ha prestado recientemente a la gliceroneogénesis se debe, en parte, a la conexión entre esta ruta y la diabetes.

El efecto terapéutico de las tiazolidinadionas se debe, al menos en parte, al aumento de la gliceroneogénesis que, a su vez, aumenta la resíntesis de triacilglicerol en el tejido adiposo y reduce la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo a la sangre.

Las tiazolindinadionas se unen a un receptor nuclear de hormonas denominado receptor de peroxisomas activado por proliferador (PPAR), activándolo, lo que lleva a la inducción de PEP carboxiquinasa en el tejido adiposo (figura 21-22); una mayor sensibilidad a la PEP carboxiquinasa conduce entonces a un incremento en la síntesis de los precursores de la gliceroneogénesis.