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CASO CLÍNICO
ENDOCRINOLOGÍA
FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ
Sonsoles Gutiérrez Medina SENDIMAD Octubre 2011
Antecedentes personales:
Mujer, 68 años, natural de España.
ACVA isquémico (2008). Ligera hemiparesia
izquierda residual.
HTA
DM tipo 2 diagnosticada a raíz de ACVA.
Obesidad.
Antecedentes familiares: No endocrinopatías.
Tratamiento habitual:
Insulina glargina 18-0-0
Metformina 850 mg: 1-0-1
Glimepirida 4 mg: 0-1-0
AAS 300 mg: 0-1-0
Atorvastatina 40 mg: 0-0-1
Omeprazol 20 mg: 1-0-0
Pregabalina 75 0-0-1
Abril 2010:
Acude a consultas de COT por dolor en rodilla
izquierda.
Rx rodilla:
Gonartrosis bilateral.
Tratamiento:
Perder peso.
AINES.
Julio 2010:
Acude de nuevo a COT por dolor inguinal
agudo en pierna izquierda con limitación
funcional completa.
Se solicita Rx urgente de pelvis y ambas
caderas.
Julio 2010:
Julio-Agosto 2010:
Ingreso en COT:
Reducción y osteosíntesis
con clavo Gamma.
Valoración por Oncología.
Biopsia de fémur.
Pruebas complementarias
Oncología/Ginecología:
TC toraco-abdomino-pélvico: Pequeño nódulo
pulmonar de características indeterminadas. Aumento de tamaño
de útero y endometrio a descartar patología ginecológica.
Legrado endometrial: Pólipo endometrial con estroma
fibroso. No se objetivan imágenes de malignidad.
Mamografía: BI-RADS 2. Hallazgos benignos. No se
observan signos de malignidad.
Biopsia de hueso (legrado de hueso):
La práctica totalidad corresponde a un tejido tiroideo de aspecto histológico maduro, que
conforma folículos con coloide. Entre los fragmentos de tejido tiroideo se reconocen
algunas trabéculas óseas y restos de tejido hematopoyético y muscular
Biopsia de tercio proximal de fémur
METÁSTASIS DE CARCINOMA
FOLICULAR COMPATIBLE CON
ORIGEN TIROIDEO
Agosto 2010:
Ingreso en Endocrinología: Es
Exploración cuello: no bocio, no nódulos, no
adenopatías.
Analítica: TSH 1.170 (0.465-468); T4 0.88 (0.78-2.19); TG**
>3000 (Inf 100).
Ecografía de cuello: nódulo heterogéneo con
calcificación periférica de 18 mm de eje máximo en polo inferior
de LTI. Se intenta PAAF, resulta imposible por la calcificación
del mismo.
Gammagrafía ósea: foco de lesión ósea que afecta a
diáfisis femoral izq. en toda su extensión. No se objetivan otras
lesiones.
Ecografía de cuello: A. Glándula tiroidea de
tamaño normal: A. LTD 18x14x34mm
B. LTI 17x13x34 mm.
B. En polo medio del LTD,
nódulo milimétrico
hipoecogénico de 3 mm
inespecífico.
C. En el polo inferior del LTI:
nódulo heterogéneo de
18x13x18 mm con
calcificación periférica con
sombra acústica posterior
que impide la valoración de la
ecoestructura interna del
nódulo.
B.
C.
Gammagrafía ósea MDP-99-m-Tc
Aumento de captación de trazador
en fémur izquierdo, afectando a la
diáfisis femoral en toda su
extensión, que no rebasa los
rebordes óseos y que respeta
ambos cóndilos femorales.
En el resto del cuerpo entero no
se objetivan alteraciones
gammagráficas valorables.
El depósito de trazador en fosas
renales y vejiga no presentan
alteraciones gammagráficas
valorarbles.
Septiembre 2010:
Ingreso en Cirugía: Tiroidectomía total
AP de la pieza de tiroidectomía:
Nódulo coloide en zona
media de LTI, subcapsular
constituido por proliferación de
estructuras foliculares con
escasa atipia citológica y
signos de hialinización,
tejido tiroideo adyacente.
Infiltración
capsular
Invasión vascular
Biopsia tiroides:
CARCINOMA FOLICULAR BIEN
DIFERENCIADO.
Hiperplasia nodular tiroidea.
Ausencia de afectación metastásica
ganglionar.
Noviembre 2010
Tratamiento ablativo con I131 (104 mCi).
Analítica:
Rastreo posterior a primera dosis de I-131:
Varios focos de trazador localizados en región cervical y
fémur izquierdo, con capacidad funcional conservada
para captar el trazador.
TSH (µui/ml) T4 (ng/dl) TG (ng/ml) Ac antiTG
Pre I-131 25.8 0.09 1956 Negativos
Post I-131 0.026 2.91 337 Negativos
Rastreo post I-131: Se observan 3 acúmulos focales de trazador, en región
cervical, plano anterior de moderado tamaño, con diferente tasa de captación entre
ellos y acúmulos patológicos de gran extensión y con alta tasa de captación de
trazador, en tercio proximal de fémur izquierdo
POSTERIOR
Evolución Clínica:
Mejoría de la movilidad con rehabilitación.
No dolor en pierna izquierda.
Analítica:
Radiológica: Rx pierna izquierda: satisfactoria con signos de consolidación.
TC fémur: lesión lítica cortical en región subtrocantérea.
Esclerosis reactiva alrededor del enclavamiento endomedular.
TSH (µui/ml)
T4 (ng/dl)
TG (ng/ml)
Ac antiTG
mar-11
< 0.015
2.01
510
Negativos
jun-11
< 0.015
2.88
275
Negativos
Agosto 2011
2ª dosis de I-131(125 mCi).
Analítica:
Rastreo posterior a segunda dosis de I-131: Focos de trazador localizados exclusivamente en fémur
izquierdo, con capacidad funcional conservada para captar el
trazador. Evolución gammagráfica favorable respecto a estudio
previo.
TSH (µui/ml)
T4 (ng/dl) TG (ng/ml)
Pre I131 21.7 0.23 2053
Post I131 0.035 2.37 298 0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
TG (ng/ml)
TG (ng/ml)
RAI 104 mCi
TSH 25.8 µui/ml
RAI 125 mCi
TSH 21 µui/ml
Rastreo posterior a 2ª dosis de I-131: Sólo se objetivan lesiones a nivel de fémur izquierdo, de menor extensión y menor tasa de captación con respecto a estudio previo.
METÁSTASIS ÓSEAS DE
CARCINOMA DIFERENCIADO
DE TIROIDES
I. Epidemiología La supervivencia a los 10 años de los pacientes con ca.
Diferenciado de tiroides (CDT) es del 80-95%. Con metástasis
(MTS) a distancia es del 40%. (Hoie et al.1988, Schulumberger 1998).
En mayores de 40 años, el 10% de los pacientes con ca. Papilar
de tiroides (CPT), el 25% de pacientes con ca. Folicular de
tiroides (CFT) y el 35% de los pacientes con ca. Células de
Hurthle desarrollan MTS a distancia (Lopez Penabad et al. 2003).
El 2-13% de los pacientes con CDT desarrollan MTS óseas.
(Bernier et al. 2001). Más frecuentes en el CFT (7-28%) que en el
CPT (1.4-7%). (Durante et al. 2006).
La supervivencia a los 10 años del CDT con MTS óseas es del
13-21%. (Schulemberger et al. 1986).
II. Fisiopatología
Hipótesis “seed and soil” (Paget 1989): las células
cancerosas circulantes (semilla) son más propensas a
metastatizar en órganos con un microambiente favorable
para su crecimiento (suelo).
El hueso alberga gran cantidad de factores de
crecimiento (IGF-I y –II), factores de crecimiento de
fibroblastos (FGFs), factores de crecimiento derivados
de las plaquetas (PDGF), proteínas formadoras de
hueso (BMPs) y calcio.
La liberación y activación de estos factores durante la
resorción ósea hace al hueso un medio fértil para el
crecimiento del tumor. (Roodman 2004).
Remodelación ósea: sistema OPG/RANKL/RANK
Osteoclastos (células encargadas de la resorción
ósea). Su regulación depende de:
RANK (Receptor Activador de factor Nuclear KB)
ligando: expresado en la superficie de osteoblastos y
pre-osteoblastos. ACTIVA la formación de osteoclastos
y supervivencia de osteoclastos maduros.
Osteoprotegerina: inhibidor natural del RANK ligando
producida en hueso (osteoblastos) y otros tejidos.
INHIBE la formación y activación de osteoclastos.
Ratio RANK ligando/osteoprotegerina: controla el nivel
de formación y activación de osteoclastos.
Osteoblastos (células formadoras de hueso). Su
formación está regulada por PTH y otras
hormonas y factores locales.
Figura 1: Las células tumorales producen factores que aumentan la formación de
osteoclastos a través de RANK-RANKL: IL-6 (interleucina 6), PGE2 (prostaglandina E2), TNF
(Factor de necrosis tumoral), M-CSF (Factor estimulante de macrófagos) y PTH-rP (Peptido relacionado con
PTH). Durante la resorción ósea, los osteoclastos liberan factores de crecimiento (TGF-β,
IGFs, FGFs, PDGF) y proteínas formadoras de hueso (BMPs) que favorecen el crecimiento del
tumor y la destrucción ósea.
Vascularización.
MTS localizadas en esqueleto axial (médula ósea
roja): vértebras, costillas, pelvis.
Nuevos genes y proteínas implicadas.
Caveolina 1 y 2:
Proteínas presentes en las caveolas (invaginaciones de la
membrana plasmática) implicadas en cascadas de
señalización celular (óxido nítrico sintentasa, familia TK,
ras, protein kinasa A).
Caveolina-1 implicada como gen
supresor de tumores.
Menos expresada en CFT que CPT.
A. PCR de caveolina 1 y 2
B. Western blot caveolina 1.
FAK (Kinasa de Adhesión Focal):
Altamente expresada en ca. Anaplásico de tiroides.
Favorece la adhesión, motilidad y crecimiento del tumor. (Owens et al. 1996).
Fibronectina:
Menos expresada en CFT.
Relacionada con la adhesión de las células a la matriz y
con la migración celular. (Chen et al. 2001).
Sialoproteína ósea e integrina avb3:
Sialoproteína ósea es un marcador de diferenciación del
pre-osteoblasto a osteoblasto y aparece cuando se
inicia la mineralización.
Menos expresada en carcinoma de tiroides.
Implicada en la agresividad del tumor y osteolisis. (Pecheur et al. 2002).
III. Clínica Dolor:
A menudo es el síntoma inicial (Coleman 2001).
Progresivamente más severo y resistente a analgésicos no
opiáceos.
Asociado con la liberación de citoquinas por las células
tumorales, estimulación de terminaciones nerviosas
intraóseas, aumento de la presión por efecto masa del tumor (Selvaggi y Scagliotti 2005).
Fracturas:
Incidencia de fracturas patológicas:13%.
Incidencia de fractura patológica y compresión medular: 6% (Bernier et al. 2001).
Compresión medular:
Más frecuente en CDT (28%) que en Ca próstata (10%) o Ca
mama (8%). (Coleman 2006).
IV. Diagnóstico
Sospecha clínica + imagen.
TÉCNICAS DE IMAGEN:
ANATÓMICA FUNCIONAL
Rayos X Gammagrafía
TC SPECT
RM SPECT/TC
FDG-PET
I124-PET
I124-PET/TC
Rayos X:
Evalúa destrucción ósea, esclerosis, ausencia de pedículos.
Límite de detección de lesiones óseas > 1 cm.
Baja especificidad y falta de estudios prospectivos que
evalúen su utilidad en CDT. (Durante et al 2006: 115 ca. Tiroides con Mts ósea
única: mediante Rx se diagnosticó mts ósea única en 33 pacientes, múltiples en 74 y normal en 8).
TC:
Evalúa la extensión de la lesión y fracturas subclínicas.
Útil en columna y pelvis.
S=71-100%
RM:
Evalúa hueso, partes blandas y médula ósea.
De elección en compresión medular.
RM cuerpo entero: S=94%, Precisión=91% (Schmidt et al 2006).
Límite de detección de lesiones óseas: 2 mm.
No hay datos de S y E de TC y RM en screening de Mts óseas de CDT
Gammagrafía:
Elevada tasa de falsos positivos y falsos negativos: Detecta
reacción osteoblástica perimetastásica. Las MTS óseas de CDT son
principalmente osteolíticas (Ito et al. 2007).
99mTc- MDP : el más usado.
I131, I123: Mayor E y S que 99mTc- MDP en tumores bien
diferenciados, NIS+ (Schirrmeister et al 2001).
SPECT y SPECT/TC:
Superior a RM en la detección de MTS fuera del cuerpo
vertebral. (Kosuda et al 1996).
18F-FDG-PET:
Útil en tumores poco diferenciados, con niveles altos de TG y
rastreo I131 negativo.
FDG-PET positivo se asocia con peor pronóstico. (8 veces mayor
riesgo de muerte. Robbins et al. 2006).
Mayor S que 99mTc-MIBI y rastreo I131 en detectar enfermedad
a distancia. (Iwata et al. 2004). Mayor con rh-TSH.
I124-PET: Vida media: 4.2 días.
Usa el transportador Na-I y produce imágenes
tridimensionales de la distribución del trazador en el tumor.
I124-PET- TC: Mayor S en la detección de MTS a distancia que
TC, rastreo-I131 y I124-PET (100% frente a 56%, 83% y 87%
respectivamente. Freudenberg et al. 2004).
Detecta MTS óseas más pequeñas que con rastreo I131.
Si sospecha de MTS ósea Estudio óseo:
gammagrafía ósea, FDG-PET-TC o RM si afectación
vertebral.
Si diagnóstico de MTS ósea TC o RM para
definir la lesión y planificar la actitud terapéutica.
De formación ósea De resorción ósea
Osteocalcina sRANK-L y RANK
Fosfatasa alcalina ósea Osteoprotegerina (OPG)
Propéptido N-terminal del
procolágeno tipo I (PINP)
Telopéptido N-terminal del
colágeno tipo 1 (NTX)
Propéptido C-terminal del
procolágeno tipo I (PICP):
-EN DESUSO-
Telopéptido C-terminal del
colágeno tipo I (CTX)
La elevación de estos marcadores se relacionan con la supervivencia y la
respuesta al tratamiento. (Coleman et al. 2005)
Estos marcadores no han sido evaluados en CDT.
B. MARCADORES
C. BIOPSIA DE HUESO:
Indicaciones:
Si la MTS ósea en la primera manifestación de la
enfermedad.
Si ya existe el diagnóstico de Ca de tiroides (es
posible que sea diferente tipo de tumor).
Una vez que la biopsia del hueso confirme el origen del
tumor, no es necesario biopsiar nuevas MTS óseas.
Las características citológicas e histológicas de las MTS
óseas de Ca. Tiroides pueden no ser idénticas a las del
tumor primario.
V. Tratamiento a. I - radioactivo
b. Cirugía
c. Radioterapia externa
d. Bifosfonatos
e. Nuevas terapias:
Ablación con radiofrecuencia
Crioterapia
Embolización arterial
Anticuerpos monoclonales
Inhibidores de la Tirosin Kinasa
a. I-RADIOACTIVO Tratamiento de primera elección de MTS de Ca. Tiroides
captadoras de radioyodo.
Mejoría de los síntomas, respuesta parcial del tumor y
estabilización de la enfermedad.
No hay ensayos clínicos prospectivos, controlados,
randomizados de tratamiento con I-131 en MTS óseas
de CDT (sólo estudios retrospectivos):
Schlumberger et al 1996: 2200 CDT, 394 MTS óseas o en
pulmón. Aquellos que captaban I-131 tenían mejor pronóstico.
La respuesta al tratamiento con I-131 fue mejor en los casos
de diagnóstico y tratamiento precoz.
La finalidad del tratamiento con I-131 es limitar la toxicidad y
maximizar el efecto terapéutico. (Futuro I124-PET)
Petrich et al 2001: 107 pacientes con MTS óseas
como presentación inicial. Mayor tasa de remisión
total o parcial en < 45 años (62.5%) comparado con
>45 años (49.5%). En pacientes jóvenes con ≤ 3
MTS óseas, el 75%, remisión completa.
Durante et al.2006 (Fig1): 444 pacientes con MTS
a distancia de CDT. Mayor supervivencia en los que
captaban I-131(33% a 20 años) frente a los que no
(3% a 10 años). I-131 más efectivo en <40 años,
con pequeñas MTS de tumores bien diferenciados.
Chiesa et al 2009: MTS óseas tratadas con I-131
empleando dosimetría (cálculo de dosis absorbida
en tejido procedente de la exposición a radiación
ionizante) logran mayor reducción del volumen
tumoral y de los niveles de TG que con dosis fijas
de radioyodo.
Figura 1: Supervivencia a partir del
diagnóstico de MTS según la
captación de I-131 en las MTS.
Indicaciones:
Dolor persistente refractario al tratamiento médico.
Tumores poco o no captadores de I-131.
Inestabilidad vertebral con o sin compresión medular.
Tipos de resección quirúrgica:
Completa: resección de toda la MTS con confirmación
patológica.
Mayor supervivencia (Bernier et al 2001).
Paliativa: resección parcial o completa de la MTS ósea
pero persiste tumor en otros órganos.
Nuevas técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas:
Vertebroplastia y cifoplastia. (Reducen el dolor y deformidad).
b. CIRUGÍA
Impacto de la cirugía de las MTS óseas de CDT:
Zettining et al 2002 (Fig. 1): En
pacientes con MTS óseas de CDT (sin
otras MTS), la cirugía radical se asocia
con mayor supervivencia.
Bernier et al 2001: el tratamiento con I-
131 y la resección completa de las
MTS óseas (P= 0.04) en pacientes
jóvenes se asocian con mayor
supervivencia.
Figura 1: Pronóstico de pacientes con MTS
óseas (Kaplan- Maier plot).
• Orita et al 2010 (Tabla 1): el tratamiento con I-131 en combinación con la
resección de las MTS óseas es la terapia más efectiva en la actualidad.
Tabla 1:
Análisis univariable de 52
pacientes con MTS óseas.
c. RADIOTERAPIA Indicaciones:
Dolor, riesgo de fractura o complicaciones neurológicas por
compresión medular.
En el 70% de los pacientes: mejoría del dolor (Frassica
2003).
En CDT, la combinación de RT externa y I-131
disminuyen la recurrencia de la enfermedad y mejoran el
dolor (Tubiana et al 1985).
Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT):
Aporta una dosis de radiación precisa (mediante la modulación
de la intensidad del haz) reduciendo la exposición de los tejidos
circundantes.
Supervivencia global y libre de enfermedad similar a RT externa
con menos morbilidad (2% frente a 12%. Schwartz 2009).
d. BIFOSFONATOS Inhiben la actividad osteoclástica y previenen y
enlentecen las complicaciones óseas.
Los aminobifosfonatos (Ácido zoledrónico, pamidronato,
ibandronato) tienen mayor actividad que los de primera
generación, con una reducción del 50% de
complicaciones óseas (fractura patológica, compresión
medular, RT o cirugía ósea).
Acciones:
Efecto antirresortivo.
Vehículos para radioisótopos.
Efecto antitumoral.
Efecto antirresortivo:
Vitale et al 2001: pacientes con MTS óseas de CDT tratados con
infusión mensual de pamidronato, mejoría del dolor y de la
calidad de vida. No disminución en el consumo de analgésicos.
Vehículos de radioisótopos (153Sm-EDTMP, 186Rc-HEDP, 89Sr chloride):
Alternativa en pacientes con MTS óseas dolorosas que no
pueden recibir RT externa. Reducción del dolor en el 45-90% de
los pacientes con MTS óseas de ca. Próstata y mama (Lam 2007).
Efecto antitumoral:
Actividad in vitro e in vivo (Clezardin 2003,2005).
Los aminobifosfonatos inhiben la vía del mevalonato, que induce
la apoptosis de osteoclastos y frena la adhesión e invasión
tumoral.
e. Nuevas terapias Ablación con radiofrecuencia:
• Técnica mínimamente invasiva usada como terapia
adjuvante en CDT metastásico. Produce necrosis
coagulativa focal (>50ºC) del tejido tumoral.
• Reduce el dolor de las metástasis óseas (Toyota 2005).
• Eficaz en el tratamiento de MTS linfáticas solitarias de
CDT. Su eficacia en el tratamiento de MTS óseas no ha
sido estudiada.
Crioterapia:
• Terapia adyuvante en el tratamiento de MTS óseas de
CDT con mínimo riesgo de dañar estructuras vecinas.
• Sistema basado en Argón (-40ºC). N líquido producía
fracturas y lesiones neurovasculares.
Embolización arterial: • Indicaciones:
• Alivio del dolor de las MTS óseas.
• Previene el crecimiento de las MTS óseas.
• Previo a la cirugía, reduce las pérdidas de sangre.
• En combinación con I-131 disminuye los niveles de TG
(88.7% frente a 18.6%), reduce el volumen tumoral y disminuye
el dolor y los síntomas neurológicos (en 59% de los pacientes).
Eustatia-Rutten 2003.
Fármacos que actúan en el sistema
OPG/RANKL/RANK:
• Denosumab.
• Antagonistas de TGFβ.
• Receptores endoteliales.
• Dicckopf-related protein 1.
Denosumab: • Anticuerpo monoclonal que inhibe RANKL.
• Limita la actividad osteoclástica y reduce la resorción ósea.
• Aprobado por la FDA (junio 2010) para el tratamiento de la
osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con alto riesgo de
fracturas.
• Autorizada su comercialización (julio 2011) para la prevención
de complicaciones óseas en adultos con metástasis óseas de
tumores sólidos.
• Ensayos clínicos en fase II y III en pacientes con MTS óseas
de Ca. próstata, mama y otros tumores: 120 mg sc de
denosumab mensual, se ha asociado con una reducción de
complicaciones óseas (8%) comparado con bifosfonatos IV
(17%).
• No hay estudios en pacientes con MTS óseas de CDT.
Inhibidores de Tirosin-Kinasa (TK)
• En estudio en pacientes con CDT refractarios al
tratamiento con radioyodo.
• Motesanib, sorafenib, axitinib, sunitinib y pazopanib:
han demostrado una respuesta parcial del tumor en 8-
32% y estabilización de la enfermedad en > 50% de los
pacientes (Ensayos clínicos en fase I y II).
• No se ha establecido aún su valor en el tratamiento
de MTS óseas en pacientes con CDT,
pero la respuesta en estos pacientes
es alentadora.
VI. Factores pronósticos.
Supervivencia global es más favorable en (Bernier 2001, Orita 2010):
Jóvenes
Tumores bien diferenciados (que captan I131).
MTS óseas como síntoma inicial.
Metástasis pequeñas.
Ausencia de otras MTS (fuera de hueso).
Resección completa de la MTS.
Tratamiento con I-131 (mayor dosis, mejor pronóstico)
¿Qué dicen las guías?
• Recomienda I-131 (si captan radioyodo)
considerando dosimetría y/o RT externa.
• Considerar bifosfonatos y embolización.
• Considerar cirugía paliativa si MTS en EEII.
• TSH < 0.1 mU/L si enfermedad residual.
• Recomiendan cirugía (si es posible), I-131 (si
captan radioyodo) y RT externa como
tratamiento resolutivo y para control del dolor.
• Considerar otras opciones: bifosfonatos,
embolización o vertebroplatia.
MTS única sintomática: se recomienda resección quirúrgica, asocia > supervivencia sobre todo <45 años (B)
Si las MTS captan yodo se recomienda tratamiento con I-131, asocia mayor supervivencia aunque raramente curativa. Dosis :100-200 mCi o determinada con dosimetría (B)
MTS óseas en regiones donde un rápido crecimiento podría provocar compresión medular: valorar RT externa más glucocorticoides. ( C)
MTS dolorosas no resecables: I-131,RT externa, embolización intraarterial, infusión periódica de pamidronato, zalendronato, ablación por radiofrecuencia, vertebroplastia. (C)
MTS asintomáticas, clínicamente estables que no responden a yodo: No hay suficiente evidencia para tratar. Seguimiento. (I)
Preguntas sin responder..
¿Con cuánta frecuencia y durante cuánto tiempo
se deben tratar con I-131 las metástasis que
captan?
¿Debería emplearse dosimetría en todos los
pacientes o sólo en pacientes seleccionados? y si
es en éstos, ¿en cuáles?
¿Qué pacientes deberían recibir tratamiento con
bifosfonatos?¿con cuánta frecuencia? ¿hasta
cuándo?
¿Qué pacientes con metástasis resistentes al I-
131 deberían ser incluídos en ensayos clínicos?
MUCHAS GRACIAS
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