carcinogenesis 1.0

Seminario internoCIMGI 2012

Módulo: Neoplasias

Discusión grupal:

CARCINOGÉNESIS QUÍMICA, MICROBIOLÓGICA Y HORMONAL.

Departamento Básico de Medicina

Objetivos

Discutir:

a) Concepto de agente carcinógeno y clasificación.b) Tipos de agentes carcinógenos: Químicos

HormonalesInfecciosos

c) Los principales mecanismos de acción de dichos agentes.

CASO CLÍNICO Nº 1

***GLOSARIO***

CASO CLÍNICO Nº 1

1. a) ¿Cuál es su primer planteo diagnóstico?

CÁNCER DE PULMÓN

b) ¿Cuál es el factor de riesgo más relevante que presenta este paciente para la patología planteada?

TABAQUISMO

CASO CLÍNICO Nº1

2. El humo de tabaco es un reconocido agente carcinógeno, en base a esta afirmación:

a) Defina agente carcinógeno

Carcinógeno: Definición

Se define como carcinógeno a aquél agente que administrado a un animal de experimentación

conduce a un aumento estadísticamente significativo en el desarrollo de tumores malignos, de uno o más

tipos histológicos, al ser comparados con la incidencia de éstos en un animal control.

b) ¿Qué clasificaciones conoce para los agentes carcinógenos y cómo clasificaría al humo de tabaco?

- Según su naturaleza: QuímicosFísicosInfecciososHormonales

- Según su participación en una etapa determinada:IniciadoresPromotoresCompletos

- Según necesidad de transformación metabólica:Acción directaAcción indirecta / Procarcinógeno

- Según su procedencia:ExógenosEndógenos

- Según estructura química: clasificación extensa- IARC / 4 grupos: 1, 2A, 2B, 3

Clasificación del humo de tabaco

Numerosos componentes químicos Carcinógeno completo Tanto directos como indirectos Exógeno – Ambiente IARC: Clase 1

c) ¿Qué componentes contiene el humo de tabaco con efecto carcinógenico y cuál es su principal

mecanismo de acción?

Carcinógenos del humo de tabacoClase química Número de

compuestosEjemplos

HAP 14 Di-benzantraceno / Di-benzopirenoNitrosaminas 8 4,metilnitrosamina

Aminas aromáticas 12 4, bifenilaminaAldehídos 2 FormaldehídoFenoles 2 Catecol

Hidrocarburos volátiles

3 Benceno

Compuestos nitrados 3 NitrometanoOtros agentes

orgánicos8 Etileno

Otros agentes inorgánicos

9 Cadmio

TOTAL 61

Carcinogénesis

- Múliples etapas- Acumulación de cambios genéticos y epigenéticos

OncogenesGenes reparadores del DNAGenes supresores de tumorGenes que participan en apoptosis

Carcinogénesis: Etapas

IniciaciónPromociónProgresión

INICIACIÓN: BAJA FRECUENCIADOSIS DEPENDIENTERAPIDAIRREVERSIBLETIENE MEMORIAFENOTIPO TUMORAL / FENOTIPO MALIGNOHUELLA DACTILAR

PROMOCIÓN:INDUCEN TUMORES EN CÉLULA INICIADAEXPANSIÓN SELECTIVAREVERSIBLENO HAY ALTERACIÓN ESTRUCTURAL A NIVEL DNADISBALANCE HOMEOSTASIS TISULAR Y CELULARACTIVACIÓN / INHIBICIÓN DE RECEPTORES DE SUPERFICIE O

ENZIMAS

PROGRESIÓN:MORFOLÓGICA Y BIOLÓGICAMENTE IRREVERSIBLEINESTABILIDAD CARIOTÍPICAALTERACIONES APARATO MITÓTICOALTERACIÓN FUNCIONAL DE LOS TELÓMEROSCAMBIOS EPIGÉNETICOS Y MUTACIONESRECOMBINACIÓN Y AMPLIFICACIÓN

2. El humo de tabaco es un agente carcinógeno, en base a esta afirmación:

a) Defina agente carcinógeno.

b) ¿Qué clasificaciones conoce para los agentes carcinógenos y cómo clasificaría al humo de tabaco?

c) ¿Qué componentes contiene el humo de tabaco con efecto carcinógenico y cuál es su principal mecanismo de acción?

Estrógenos: Promotores e iniciadores

Proliferación celular que aumenta la probabilidad de daño genético a nivel de genes blanco de la carcinogénesis.Evidencia reciente demuestra rol genotóxico directo de los estrógenos.Cánceres hormono-relacionados: mama, próstata, endometrio, ovario, testículo, tiroides y osteosarcoma.

Metabolismo: Estradiol / EstronaCatecolestrógenos: Anillo A

16-alfa hidroxilación: Anillo DFamilia citocromo p450Aumento CYP 1B1 –expresión constitutiva a nivel mamario, ovárico,

suprarrenal y uterinoGeneración de quinonas y semiquinonas, compuestos

electrofílicos.

Vías de metabolización

2-hidroxiestrona

4-hidroxiestrona

2-hidroxilasa

4-hidroxilasa

Metabolitos del anillo A Metabolitos del anillo D

Estrona

Estriol

17-beta-estradiol

16-alfa-hidoxiestrona

16-alfa- hidroxilasa

17-beta-hidroxiesteroido deshidrogenasa

• Sitios y mecanismos de acción de los estrógenos• Mecanismos genómicos y no genómicos• Receptores estrogénicos. Implicancia clínica

3. a) Los estrógenos son reconocidos agentes carcinógenos a nivel del tejido mamario y endometrial. ¿Qué mecanismos participarían en el proceso de carcinogénesis mediada por estas hormonas?b) ¿Qué importancia tiene conocer el mecanismo de acción de los estrógenos? c) Cite otros ejemplos de cánceres hormono-relacionados.

a) ¿Qué patología presenta la paciente?; ¿Còmo se puede prevenir?

CÁNCER DE CUELLO UTERINO

*¿Pregunta Nº 4?

b) ¿Qué rol juega el VPH en esta patología?;¿Cómo interviene el VPH en el proceso de la carcinogénesis?

• Virus DNA epiteliotropo: piel y mucosa• Es el factor de mayor riesgo para desarrollo de

carcinomas pre-invasores e invasores de cérvix• Primera causa propuesta como necesaria• Infección es condición necesaria pero no suficiente• + otros factores: tabaquismo, inmunosupresión,

etc.

Estructura viral

HPV

Regiones

E (early): codifica proteínas encargadas de síntesis y transcripción DNA-v

L (late): proteínas de la cápside, unión a las células e importancia en desarrollo de vacunas

En displasias, genoma integrado a la célula huésped.

Rotura en genes E1/E2 lleva a regulación en más de E6 y E7

E6 promueve degradación de p53E7 une a forma hipofosforilada de Rb

c) ¿Cuál es la importancia de identificar los distintos serotipos de VPH?; ¿en qué consiste la vacuna contra el VPH?

• 15 serotipos oncogénicos, desarrollo de vacunas• Serotipos malignos 16 y 18 - >70%• Lesiones benignas 6 y 11 90% - Riesgo bajo

VACUNA HPV: Utiliza proteínas sintéticas de la cápsula.

VLP L1 que forma envoltura vacía sin material genético

Autorizada por MSP en 2007

5) ¿Qué otros agentes infecciosos con capacidad oncogénica conoce?

Virales: Retrovirus (HTLV), VHB, VHC, VHH, VEB, HIV, etc.

Bacterianos:Participación de Helicobacter Pylori