asociación entre morbilidad neonatal y desarrollo en

��0

ARTICULOS DEL CONO SUR - URUGUAy

Asociación entre morbilidad neonataly desarrollo en pretérminos a la edad escolar(1)

Dres. Miguel Martell1, Marisa Burgueño2, Graciela Arbón3, Marina Weinberger4, Cecilia Balbi4,Alicia Munyo5, Leonora Martinotti6, Silvio Murillo6, Ruth Keshishian4, Andrés Pomi4, Rafael Alonso7

1.ProfesordeNeonatología.2.LicenciadoenPsicología.3.AuxiliardeenfermeríaCUP.4.Pediatra.5.Fonoaudióloga.6.Oftalmólogo7.DepartamentodeBiofísica.

(�) Artículo original de Uruguay, publicado en Archivos de Pediatría del Uruguay: �007; 78(�): 99-�09 y que fue seleccionado para su reproducción en la xIII Reunión de Editores de Revistas Pediátricas del Cono Sur. Uruguay, �009.

Rev Soc Bol Ped �009; �8 (�): ��0 - ���

ResumenElobjetivodelpresentetrabajoesestudiarlaasocia-

ciónentrelamorbilidadenneonatosnacidosconunpesomenor de 1,250 gramos que requirieron cuidado intensi-voneonatalylacapacidadcognitivaalaedadescolar.

Material y método:esunestudioprospectivodere-construccióndecohortesenunamuestrade18neonatoscuyopesoalnacimientofuemenorde1,250gramos.Secomparanconungrupocontroldeniñosnacidosdetérmi-noypesoadecuado,apareadospormediosocioeconómi-co.Durantelainternaciónneonatalseregistrólamorbili-dadylagravedadneonatalevaluadaporelSNAPyNTISSque se realizó al ingreso y semanalmente hasta el alta. Se realizarondosevaluacionesposnatales:unaenelperíodopreescolar,entrelostresycuatroaños,ylaotraenedades-colar,entreochoynueveaños.EnlaprimeraevaluaciónsevaloróeldesarrolloconlaescaladeDenveryunsistemade atributos que mide el estado de salud del niño (MASH). AlaedadescolarseusólaescaladeWISC-IIIparamedirlacapacidadcognitiva.Enamboscontrolesseevaluóelcrecimientoatravésdelpeso,tallayperímetrocraneano.Laasociaciónentreelnúmerodemorbilidadesylaescalacognitivaseestudióusandounaregresiónlinealsimple.

Resultados: el promedio de la capacidad cognitiva(CIG) fuede87,5±14,3enelgrupodepretérminoyde104,3±12,18paraelgrupocontrol.Estadiferenciafuesig-nificativa (p<0,003). La morbilidad más frecuente fue la sepsis (47,8%). Se encontró que cada morbilidad disminu-yeelpuntajecognitivoen10puntos(ICentre5y14),conun coeficiente de determinación r2=0,60 (p<0,05).Losniños que tuvieron tres o más morbilidades presentaron retardo severo. La gravedad de éstos fue significativamen-temayorentrelastresycuatrosemanasyelcrecimientomenor que los que tuvieron evolución normal.

Conclusiones: estosresultadosmuestranlacontribu-ción de las complicaciones neonatales en la unidad deterapia intensiva con las alteraciones del desarrollo enlaedadescolar.Sedebenextremar loscuidadosdees-tosniñosparaevitar lascomplicaciones,especialmentela infección.Elcuidadoneonatal implicaunagran res-ponsabilidad de las personas que se encargan del cuidado directo y de los que mantienen la infraestructura. Cada complicaciónenlaunidaddecuidadosintensivosdismi-nuiráentre5y10puntoslacapacidadcognitiva.

Palabras clave: Recién nacido de muy bajo peso,prematuro,morbilidad,desarrolloinfantil,cognición.

SummaryTheaimofthestudyistherelationshipbetweenthe

morbility of very low birthweight newborns which requi-redneonatal intensivecare and their cognitiveabilitiesduringschool.

Material and method: this is a prospective cohortreconstructionstudywithasampleof18newbornswho-sebirthweightwaslowerthan1.250g.Itwascomparedwith a control group (term newborns with adequate bir-thweight),pairedbytheirsocioeconomicstatus.

Duringtheneonatalperiodintheintensivecareunitmorbility and neonatal severity were assessed usingSNAP and NTISS from the first day with weekly con-trols,untildeliveryday.Twopostnatalevaluationsweredone:pre-schoolassessment(between3and4yearsold)and at school age (between 8 and 9 years old). In thefirst evaluation the Denver scale was used to evaluate their neurodevelopment. A health classification system whichcandetectthehealthstateofachild(MASH)wasalsoused.Duringschool-agetheWISC-IIIscalewhichevaluatescognitiveabilitieswasapplied.Inbothperiodsweigth,heightandcranealperimeterweremeasured.Therelationshipbetweenthenumberofpathologiesandcog-nitivescalewasstudiedwithalinearregression.

Results: the average cognitive capacity (CIG) was87,5±14,3inthepretermgroupand104,3±12,18inthecon-trol group, showing a significant difference (p<0,003). The most frequent pathology was sepsis (47,8%). Pathology de-creasescognitivescorein10points(CI95%=between5and 14), with a determinant coeficient: r2 = 0,60 (p<0,05). Childrenwhohadthreeormorediseasesdevelopedsevereneurodevelopmentretardation.Theseverityofillnesswassignificantly higher between 3 and 4 weeks of life.

Conclusions: we found a significant relationship betweenneonatalcomplicationsandschooloutcomesinvery low birth weight (<1.250 g).The newborn care intheintensivecareunitsmustaimatavoidingthesecom-plications,especially infectiousdiseases.Neonatalcareimpliesabigresponsibilityforthosewhoareinchargeofthe infrastructureandsupervisisionof thewell-fucntio-ningoftheunits.Healthcarersshouldbareinmindthateverycomplicationwillaffectbetween5and14pointsthecognitivecapacityatschool.

Key words: Infant,verylowbirthweight,infant,pre-mature,morbidity,childdevelopment,cognition.

���ASOCIACIóN ENTRE mORBILIDAD NEONATAL y DESARROLLO EN.... / martell m. y Col.

IntroducciónLa sobrevida de los recién nacidos con muy bajopesohaaumentadoenlasdosúltimasdécadas,sinembargolaprevalenciadesecuelascontinúasiendoalta,entre15%y20%paralasgravesy50%-70%para alteraciones cognitivas(1,2). Esto se explicaríaporque el aumento de la sobrevida ha tenido más impacto en aquellos nacidos con muy bajo peso (menores de 750 gramos) y muy inmaduros que aún tienen una alta morbilidad neonatal que genera importantessecuelas.Losnacidosconmayorpesosobreviven más pero con mucho menos compli-caciones neonatales y tienen menos frecuencia delesionesenlaedadescolar(3).Enlosestudiosdese-guimientodelosnacidosconmuybajopeso,habi-tualmentesedescribenlaslesionesencontradasendiferentesedadesysemencionalamorbilidadcomofactorderiesgo(4,5).Schmidt(6)haencontradoenna-cidos con menos de 1.000 gramos que las morbili-dades llamadas mayores como la broncodisplasia,laretinopatía,lahemorragiaintraventriculary/olaleucomalasia,aumentanelriesgodelasalteracionesdeldesarrolloindependientedelaedadgestacionalydelpesoalnacer.Cadaunadeellascontribuyeenformasimilare independienteunadelaotraenlageneracióndelesiones.Esteautordesarrollaunmo-delo de regresión logística que le permite predecir el estadodelniñoalos18mesesdeacuerdoalnúmerodemorbilidadesenlaetapaneonatal.Cadaunadeestasmorbilidadesaumentanalrededordeun20%la posibilidad de muerte, parálisis cerebral, déficit cognitivo,y/oseveracegueraa laedadde18me-ses.Aestasmorbilidadesmayoressehaagregadolasepsis no asociada a meningitis o enterocolitis que aumenta 1,5 (IC=1,2-1,9) veces los trastornos deldesarrolloalos18meses(7,8).McGrath(8)encuentraun aumento del déficit cognitivo a la edad escolar engruposdediferentepesoalnacercuandotienenunnúmeromayordemorbilidades.

Gerry Taylor(9) encuentra que las complicaciones individuales del neonato que predicen mejor la evoluciónalaedadescolarson:laultrasonografía

conanormalidadesseveras,ladisplasiabroncopul-monar,laenterocolitisnecrotizanteylaapnea.Lostrabajos de Schmidt, McGrath y GerryTaylor(6,8,9)donde se definen morbilidades específicas que pro-ducen lesiones que se pueden cuantificar han sido estimulantes para identificar las morbilidades y planificar los cuidados. Hay experiencias que han sidopositivasparamejorarlaatencióndelneonatocuandonosepuedeevitarelpartoprematuro,comohansidolaadministracióndeesteroidesalamadreparalainduccióndelamaduraciónpulmonar(10);laadministracióndeindometacinaparaprevenirlahe-morragiaintraventricular(11);estableciendopolíticasestrictasdelosnivelesdesaturaciónparaevitarlahipoxiaylahiperoxiaparaprevenirlaretinopatía(12)ylaprevencióndeinfecciones(13) que aún se está le-josdebajarlatasadelasmismas.Lasunidadesdecuidado intensivodeberíananalizar lasmorbilida-desparaestablecerestrategiasestrictasdecuidadoy mejorar el estado de salud de los niños que sobre-viven.

Elobjetivodelpresente trabajoesestudiar laaso-ciaciónentremorbilidadesenelcuidadointensivoneonatal y el neurodesarrollo especialmente cog-nitivoa laedadescolarevaluadocon laescaladeWISC-III en un grupo de neonatos que pesaron me-nosde1.250gramosalnacer.

Material y métodoEsunestudioprospectivodereconstruccióndeco-horte(14)dondelosniñosseevaluarondesdeelnaci-mientohastaelaltayluegoendosoportunidades,una en la etapa preescolar, entre 3 y 4 años, y laotraenlaetapaescolarentre8y9años.Seevalua-ron20niñosconunpesoalnacermenorde1.250g (rango: 750-1250 g) que ingresaron a una unidad decuidadointensivoneonatal(CentroUruguayodePerinatología)entrejuliode1996yagostode1997.Paraelseguimientoseseleccionaronalazarunodecada tres sobrevivientesde ingresos consecutivos.Elnúmerodesobrevivientes fuede60y la letali-dadeneseperíodo,paraesegrupodepeso,fuedel

���

31,4%(28/88).Sielniñoseleccionadoteníaalgunamalformacióncongénitaosíndromecongénitoma-yorserechazabayseelegíaelsiguiente.Larazóndenoseguiratodoslossobrevivientesfueporfaltaderecursosparalaevaluaciónadecuadadelosmis-mos.Entodosloscasosseinformóalospadreslacausadelseguimientoytodosaceptaroncolaborar.Delos20niñosseleccionadosyevaluadosentrelos3 y 4 años, sólo dos no pudieron ser controladosa los 8-9 años, uno porque reside en otro país y el otroporestarenpsicoterapiaynointerferirconlaterapéutica.AlnacimientoseevaluólavitalidadporelpuntajedeApgar,laedadgestacionalyelpeso.Laedadgestacionalseobtuvoapartirde la fechadelaúltimamenstruaciónysiéstaeradesconoci-daseestimabaconelmétododeBallard(15).Cuatrofuerondebajopesopara laedadgestacional (z<2DE).Paraevaluarelcrecimientofetal(peso,tallayperímetrocraneano)seusólatabladeUsher(16).Laevaluacióndelcrecimientodurantelainternaciónserealizóconlamismatabladereferenciahastalas40semanasyseexpresóenpuntajededesvíoestándar(puntajez).Además,sedeterminóelincrementodepesoporkiloypordíaparaevaluarlavelocidadcre-cimiento.ParaevaluarlagravedadseusóelpuntajedeCRIB,elNTISSyelSNAP(17-19).ElNTISSyelSNAPserealizaronalingresoyluegotodaslasse-manashastaelalta(20)delcuidadointensivo.Enam-bossedeterminóelerrorinterobservador.Elpunta-jefuerealizadoseparadamentepordosmédicosdelaunidadentrenadospararealizarestaevaluación.Con un 95% de confianza, el error estuvo entre -4 y +4paraelSNAPyentre-3y+3paraelNTISS.

Definición de morbilidad: se definió como BDP el usosuplementariodeoxigenopormásde28díasapartirdelnacimiento(21).Seconsideróenterocolitisnecrotizante(NEC)cuandoestabaenlaetapaIIAomás alta de la clasificación de Bell’s(22).Entodoslosneonatosserealizóunaecografíatrasfontanelaralos3,7y28días.Lahemorragiaintraventricular(HIV)era clasificada de acuerdo a lo descrito por Papile(23).Laretinopatíasediagnosticóporoftalmólogoenelfondo de ojo que se realizó semanalmente y se si-

guió la clasificación del comité internacional(24).Sedefinió como sepsis tardía aquellos neonatos que tu-vieronunhemocultivopositivodespuésdel tercerdía de vida y recibieron antibióticos entre 7 y 10días.Seconsideróhiperbilirrubinemiacuandoteníaunaciframayorde12mg/100mlenlaprimerase-mana,hipernatremiacuandoelsodioeramayorde150 mEq/litro e hipoglucemia cuando se tenía un valor de glucosa menor de 30 mg/100 ml. Se definió comoapneaelcesedelarespiraciónporunperíodode20segundosomásasociadoconcaídadelasa-turaciónacifrasmenoresde80%ybradicardia.Encadaniñosesumóelnúmerodemorbilidades.

Después del alta fueron controlados por pediatrasdelMinisteriodeSaludPúblicaydeAsignacionesFamiliares, quienes evaluaron el crecimiento, de-sarrolloycontroldelasmorbilidades.Entodosseregistróeliniciodelamarcha.Paraestoseadvertíaa los padres la fecha en la que el niño daba el primer pasosinayuda.Elcontroldecrecimientoydesarro-lloparaelseguimientoserealizóendosoportuni-dadesenlaetapapreescolarentrelostresycuatroañosyalaedadescolarentrelos8y9años.

Evaluación preescolar

El crecimiento se evaluó a través del peso, la ta-llayelperímetrocraneano.Losvalores seexpre-sanenunidadesdedesvíoestándar.SetomócomopoblacióndereferencialosdatospublicadosporelNCHS(25)parapesoytallaydeRoche(26)paraelpe-rímetro craneano. Para desarrollo se usó la escalade Denver(27) y un sistema que mide atributos del estado de salud (MAHS) descrito por Feeny(28) ymodificado por Saigal(29). Los atributos considera-dosson:sensoriales(visión,oídoylenguaje)movi-lidad, emoción, cognitivos, de autocuidado,dolor,comportamientoysaludgeneral.Estainformaciónseobtuvoporobservacióndelniñoeinterrogatorioalospadresyserealizóeneldomicilio.

Evaluación a la edad escolar

Paraelcrecimientoseusaronlosmismosparáme-tros que en la evaluación preescolar: peso talla y

ASOCIACIóN ENTRE mORBILIDAD NEONATAL y DESARROLLO EN.... / martell m. y Col.

���

perímetrocraneano.Paraevaluarlacapacidadcog-nitivaseaplicólaescaladeWISC-III(30).Estacons-tade laaplicaciónde10subtests (elpromediodecadaunoes10)cadaunodeloscualesmidefacetasdiferentesde la inteligencia.Estánorganizadosendossubgrupos:losverbalesylospreceptualesodeejecución. El desempeño del niño en estos diver-sos subtests arroja tres puntajes compuestos: CIV(comprensiónverbal),CIE(ejecutivo:organizaciónperceptual motora) y CIG (escala completa: es lacombinación de los puntajes verbal y ejecutivo).El promedio de cada CI es de 100 con un desvíoestándar de 15.A todos los niños, además de unexamenclínico,paraevaluarlacondicióndesalud,especialmente respiratoriayneuromuscular, se lesefectuóunaudiogramayunexamenoftalmológico.La hipoacusia se clasificó en leve, moderada, severa yprofundacuandoestabapordebajode20,45,75y90decibelesrespectivamente.Paralosniñoscondéficit severo se usó la batería sonora*. En el exa-menoftalmológicoseevaluólaagudezavisualconla cartilladeSnellencony sincorrección, refrac-ción,motilidadocularintrínsecayextrínseca,ade-másdefondodeojoconoftalmoscopíaindirecta.

Laactuaciónescolarseevaluóporlanecesidaddeayudaorepeticióndelaño.Serealizóconinterroga-torio a los padres y confirmación con la escuela. La hiperactividadseevaluóporelexamenfísicoyporelinterrogatorioapadresymaestros.Conrespectoal desarrollo y al comportamiento social se clasifi-caron en tres grupos. Grupo I: desarrollo normal,conunpuntajedeWISC-IIImayorde90,escolari-dad normal. Grupo II: retardo moderado, aquellos niños que presentan lesiones que no interfieren con el desarrollo de la vida cotidiana (moderado déficit neurológico, visual o auditivo, déficit progresivo enelaprendizajeescolary/oconunpuntajeen lapruebacognitivaentre70y90).GrupoIII:retardosevero, aquellos niños que tenían lesiones que in-terferíanconeldesarrollodelavidanormal(pará-lisis cerebral, déficit sensorial severo y/o capacidad cognitivapordebajode70oimposibledeevaluar).Seregistróelniveldeeducaciónyocupacióndela

madreyelpadre.Lascondicionessocioeconómicasse mantuvieron con muy poco cambio durante elperíododeobservaciónSeusócomogrupocontrolungrupodeniñosnacidosdetérmino,apareadoporedad,trabajoyescolaridaddelospadres.

Estadística

Paralosdatoscuantitativosseusóelpromediocomomedidaderesumencentralyeldesvíoestándarcomomedidasdedispersión.Enlasdistribucionessimé-tricasparacompararlospromediosseusólapruebade“t”.Cuandosecompararonmásdedosgruposserealizóunanálisisdevarianza(ANOVA).EnlasasimétricasseefectuólapruebadeMann-Whitney,paraunaodoscolassegún lahipótesisplanteada.Paraestudiarlaasociacióndelpuntajeglobaldelaprueba deWISC-III con el número de morbilida-des se usó el coeficiente de regresión de Pearson. Se tomó como variable independiente el númerodemorbilidadesyvariabledependiente el puntajecognitivo.Paralaasociacióndelasvariablescuali-tativasseusólapruebadechicuadradoodeFishersegúnelnúmerodecasos.Setomócomoniveldesignificación un error alfa del 5% (p<0,05).

ResultadosMorbilidad

Lasmorbilidadessedetallanenlatabla1.Lacom-plicación más frecuente fue la sepsis tardía que se presentóen11de18neonatos(47,8%),conmayorincidenciaentre10y21días,seguidadelabronco-displasia,ochoen18(34%),apneasyenterocolitisen cuatro de 18 (17,4%), hiperbilirrubinemia, hi-pernatremia,ehipoglucemiadoscasosdecadauna(8,7%)yretinopatíaenuncaso(4,3%).

Elnúmerodemorbilidadesporniñosedescribeenlatabla2.Lamayoríadelosniños(72%)tuvierondosomás.

Edad al control

Elpromediodeedadenelgrupodepretérminofuede8añosy6mesesconunrangoentre8y10años.

ASOCIACIóN ENTRE mORBILIDAD NEONATAL y DESARROLLO EN.... / martell m. y Col.

���

Paraelgrupocontrollaedadpromediofuede8añosy8meses,conelmismorangodeedad.Enambosgrupostodostuvieronlaoportunidaddecursar,porlomenos,dosañosdeescuela.

Evaluación cognitiva a la edad escolar

El puntaje de la escala de WISC-III fue significativa-mente más bajo en el grupo de pretérmino (p≤0,003) (figura 1). Para el CIG fue de 87,5 ± 14,3, para el CIVfuede88,4±16,95yparaelCIEfuede87,5±14,8.ParaelgrupocontrolelCIGfuede104,3±12,18elCIVfuede105,3±13,43yelCIEfuede104,3±12,8.LadiferenciadelpromediodelCIGentrelosgruposfuede20±5.Lasdiferenciaentreambosgruposdisminuyóa–14±5puntos(-0,93deDE)cuandoenelgrupodepretérminoseexcluye-

ronlosniñosconpuntajemenorde70.Cuandoseagruparonporlosintervalosdelaescalaseencontróen el grupo de pretérmino que nueve niños (50%) tenían un puntaje de 90 o más, mientras que en el grupo control 89% estaban por encima de 90. Elpuntajedelossubíndicesesmásbajoenelgrupodeprematuros y tiene una variabilidad mayor que en el grupo control. El coeficiente de variabilidad fue de 39,6enlosprematurosyde20,1enloscontroles:esta diferencia fue significativa (p=0,004).

Desarrollo a la edad escolar

Grupo I: desarrollo normal. De los 18 niños eva-luados, 9 (50%) tuvieron un rendimiento escolarnormal a pesar de que dos presentaron hipoacusia, unoseverayotromoderadayelpromediodelCIG

Tabla �. Complicaciones en la etapa neonatal

Complicación Número Porcentaje

Infección 11 47,8

Broncodisplasia 8 34,7

Apnea 4 17,4

Enterocolitis 4 17,4

Hemorragiaintraventricular 2 8,7

Hiperbilirrubinemia 2 8,7

Hipernatremia 2 8,7

Hipoglucemia 2 8,7

Retinopatía 1 4,3

Tabla �. Número de complicaciones por niño

Nº de morbilidades Nº de niños Porcentaje

0 3 16,6

1 2 11,4

2 6 33,3

3 5 27,7

4 1 5,5

5 1 5,5

Tabla �. Diferencia del puntaje cognitivo entre prematuros y controles descritos en la literatura

Autor n Prematuro- Controles- Diferencia. Intervalo Puntaje puntaje de confianza de 95%

Andersen(33) 258/220 95,5 104,9 -9,4(-12,1a–6,7)

Bhutta(meta-*analisis)(34) 1556/1720 91,9* 102,2* -10,9(-9,2a–12,5)

McGrathM,Sullivan(8) 48/37 92,8 103,9 -11,1(-10a–20)

Hack(43) 219/183 87,7 99,8 -12,1

Actual 18/18 83,4 105,3 -20,8(-31,5a–10,1)

Actual** 14/18 91,3 105,3 -14(-6a–22)

*Mediaponderada.**Noseconsideranlosquetienenunpuntajemenorde70

* PruebaqueserealizaenlapoliclínicadeFonoaudiologíadelCentroHospitalarioPereiraRossellensustitucióndelaudio-gramaenlosniñosconretardosevero.

ASOCIACIóN ENTRE mORBILIDAD NEONATAL y DESARROLLO EN.... / martell m. y Col.

���

fuede99,0.Estegrupo tuvounamorbilidadneo-natal menor que los otros dos grupos: la mediana de las complicaciones fue de 1 (figura 3). Grupo II: retardo moderado. Cinco (28%) presentaron déficit progresivoenelaprendizajeescolar,repitiendounaodosveceselgradoinclusoconayuda.LamedianadelCIGfuede82,0.Entrescasosseasocióunsín-dromedehiperexcitabilidad.Lamedianade com-plicacionesneonatalesfuede2,5.GrupoIII:retardosevero. Cuatro (22%) tenían déficit cognitivo seve-ro(menorde70)asociadoentrescasosaparálisiscerebralyotrocasoconhipoacusiabilateralgravey disminución de la visión. La mediana de com-plicacionesfuede3,5.Estegrupotuvounnúmerosignificativo mayor de complicaciones que el grupo normal y un puntaje de gravedad evaluado por elSNAPyelNTISSmayor (p<0,05)en la terceraycuarta semana que el grupo normal (figura 4).

Repetición del grado escolar. Un niño del gruponormalycuatroconretardomoderado(35%)repi-tieronunañoescolaren losprimeros tresañosde

Figura �. Escala de wISC-III, global (CIG) en prematuros y grupo control. El grupo

control presenta un CIG �0,9 más alto que los prematuros (p<0,000�).

Figura �. Asociación entre el cociente de inteligencia global (CIG) y las complicaciones

en el período neonatal.

Figura �. Complicaciones y trastornos de desarrollo. Se observa un aumento

significativo del número de complicaciones en los niños con retardos moderado y severo.

Figura �. El puntaje de gravedad (SNAP y NTISS) es mayor en la tercera y cuarta semana

de vida en los niños con retardo severo comparados con los retardos moderados o

normales.

ASOCIACIóN ENTRE mORBILIDAD NEONATAL y DESARROLLO EN.... / martell m. y Col.

���

ingresoa laescuela.Enelgrupocontrolsólouno(7%)repitió.Noseconsideraronlosniñosconre-tardo severo que concurren a escuelas especiales.

Lesiones sensoriales. Se encontró hipoacusia encuatroniños(22%),graveendoscasosymoderadaenotrosdos.Cuatroniñospresentarondisminucióndelaagudezavisual,dosmiopíayunounestrabis-mo.Enelgrupocontrolsedetectóunsolocasoconmiopíayotroconestrabismo.

Asociación entre morbilidad neonatal y desarrollo cognitivo.Se encontró una asociación significativa entreelnúmerodemorbilidadesneonatalesyelde-sarrollocognitivoenlastresescalas:global,verbaly ejecutiva (figura 2). Cada morbilidad produce un descenso de 10 puntos (b= -10) en cualquiera de lastresescalas(IC=95%entre-5y-14puntos).Laecuaciónderegresiónes:y=a+b.x(a=105;b=-10).Porejemplo,paradosmorbilidades(x=2)setiene:y(puntajedelaescala)=105–10x2=85.Elpuntaje del niño que tenga dos morbilidades será de 85 ± 9. El coeficiente de determinación (r2)fuede0,60. Esto significa que los valores de la escala cog-nitivaenun60%dependendelnúmerodemorbili-dades. Esta asociación es significativa (p<0,001).

Pesoalnacer.No se encontró diferencia significa-tiva en el peso entre aquellos niños con puntaje de WISC-IIImayoresymenoresde90.Tampocohubocorrelaciónentreelpesoalnacimientoyelpuntajede WISC-III. Si se encontró una asociación signifi-cativaentreelpesoalnacery lasusceptibilidadalasinfecciones,menorpeso,mayorprobabilidaddeinfección(p<0,05).

Edadgestacional.Nohubodiferenciaseneldesa-rrollocuandoseanalizaronenconjuntolosdepesoadecuadoybajopesoparalaedadgestacional.Enel grupo de peso adecuado se encontró que la me-diana de edad gestacional en aquellos que tenían unaescaladeWISC-IIIde90omáserade29se-manas y los que tenían un puntaje menor de 90 era de 28 semanas. Esta diferencia fue significativa (p<0,05,1cola).

Roturademembranas.Exceptounneonatodelgru-po normal que tuvo cuatro días de rotura de mem-branas,enlosrestantesfuemenordecuatrohoras.Noseencontróasociacióndeltiempoderoturademembranasconeldesarrollocognitivo.Noseobtu-voanatomíapatológicadelaplacentaparaeldiag-nósticodecorioamnionitis.

Puntaje de gravedad. El puntaje de SNAP y deNTISSfueronmásaltosenlaprimerasemana,lue-go fueron descendiendo progresivamente en losneonatos que tuvieron una evolución normal o un retardo moderado del desarrollo. En aquellos con retardo severo, ambos puntajes fueron significativa-mentemáselevadosenla terceraycuartasemanadevida(p<0,01).NoseencontróasociaciónentreelCRIB y el desarrollo del niño (figura 3).

Crecimientoposneonatalhastaelalta.Eldescen-soinicialdepeso,expresadoenpuntaje“z”fuede–1,57(IC95%=-1,08a-2,07)paralosdepesoade-cuado,paralaedadgestacionalyde-0,93(IC95%=-0,78a-1,58)enlosdebajopeso.Despuésdeldes-censoinicialdepesoelpuntajededesvíoenlaspri-meras5semanasenelgrupodeevoluciónnormalelpromediodelpuntaje“z”fuede–2,25±0,71yelincrementodepesofuede15g/kg/día(IC95%=8,8-23,0). En aquéllos que tuvieron más morbilidad el descenso de peso fue mayor, durante el mismoperíodoelpuntaje“z”fuede–3,2±0,15yelincre-mento de peso fue más variable, el promedio fuede13g/kg/día (IC95%=2,0 a 26).Crecimiento alaedadescolar.Elgrupocontrolfuedemayorpesoque el de pretérmino. Nohubo diferencias en talla ni enelperímetrocraneano.

Prediccióndeldesarrolloescolaryelexamenrea-lizado entre los 3 y 4 años.Elvalorpredictivodelexamenclínico,elsistemademultiatributosMAHS)y laescaladeDenverentre los tresycuatroañoscon respecto al desarrollo escolar fue correcto en16de18niños(exactitudde91%).Dosniñosfue-ronsubevaluados.Elcomienzodelamarchaenelgruponormalfuealos12mesesdeedadcorregida(IC95%= 10 a 14) significativamente más bajo que

ASOCIACIóN ENTRE mORBILIDAD NEONATAL y DESARROLLO EN.... / martell m. y Col.

��7

en el grupo con retardo moderado que fue a los 15 mesesyelderetardoseveromásde20meses.

Morbilidadrespiratoria.Oncedelos18niñospre-sentaroncuadrosrespiratoriosfrecuenteseintensos,especialmente en los dos primeros años de vida, que requi rieron medicación intermitente. No se encon-tró una asociación significativa entre los cuadros repiratoriosylapresenciaoausenciadebroncodis-plasiapulmonar.

DiscusiónElpresentetrabajoesunareconstruccióndecohor-tesdeniñosenedadescolar.Estametodologíaim-plicainterrupcionesenelseguimiento,demostran-doserútilysusresultadospuedensercomparablescon aquellos en que el seguimiento se hace sin inte-rrupción(14). Se encuentra una asociación significa-tivaentrelamorbilidadneonatalyelneurodesarro-lloalaedadescolar.Lamorbilidadneonatalpareceserunbuenpredictordeldesarrollodelosniñosenlaedadescolar,especialmentedelacapacidadcog-nitiva.Losdatosactualespermitenhacerunaesti-mación que por cada morbilidad mayor que presen-teelneonato tendráunaprobabilidadde tenerundéficit de la escala de WISC-III de 10 puntos (IC 95% entre 6 y 14) (figura 4). Cuando se estudia el desarrollo global se tiene que el 50% de los niños tienen una evolución normal, que no difiere con el grupocontrol.El50%restante tuvieronalteracio-nes moderadas 28% y graves 22%. A medida que aumenta el número de morbilidades aumenta elporcentajedelesionados.Estascifrassonsimilaresa lasdescritas en la literatura(4,5,8,9,31) paranacidoscon 1.000 gramos o menos. El punto de corte en1.250 gramos habitualmente no se realiza por loque hace difícil comparar los resultados. Con res-pectoalosdatoslocalesdeUruguaypublicadosenun grupo de niños que pesaron 1.500 gramos o me-nos (32) se tenía que un 61% eran normales, aquí es el 50%, y el número de lesionados graves era de13%, en el actual es de 22%. El bajo número decasos no permite realizar comparaciones significa-

tivas. Con respecto a la evaluación cognitiva, sedestaca que la diferencia en la escala de WISC-III entre los prematuros y controles son mayores que lasdescritasenlaliteraturacomomuestralatabla3(33,34). Cuando se excluyen los que tienen un punta-jemenorde70lasdiferenciassonparecidasalosdemásautores.Con respectoa los subíndices tie-nen un coeficiente de variabilidad similar a los pu-blicadosporSaigal(31). En el estudio actual el coefi-cientedevariabilidadesde39%paralospretérmi-nosy20%paraloscontroles,paraSaigalfueronde37%y20%respectivamente.Conestavariabilidades muy difícil tener un perfil de los pretérminos y determinar cuáles son las áreas y las funciones que secomprometen.Enelpresentetrabajolamorbili-dad determina en un 60% la escala cognitiva, elresto del porcentaje podría ser explicado por laedad gestacional y otras variables que no se cono-cen o que no fueron medidas. Se ha descrito(35) que factores genéticos (polimorfismo de nucleótido simple)puedenhacermássusceptiblesalaparáli-sis cerebral a los nacidos de pretérmino. Aunque es conocido que la broncodisplasia pulmonar, la reti-nopatía y las lesiones ecograficas llamadas de inju-riacerebralcomoson:lahemorragiaintraventricu-largradoIIIyIV,laleucomalaciaylaventriculo-megalia son predictores de alteraciones del desa-rrolloenlosniñosprematuros,nosetuvounaeva-luación cuantitativa hasta que Schmidt(6)cuantificó eldañodeestastresmorbilidadesgraves.Encuen-tra que cuando tiene una, dos o tres las probabilida-desdedañoaumentana42%,62%y88%,respec-tivamente.Esteefectoesindependientedelpesoalnacerylaedadgestacional.Enelestudioactualnose encontróuna asociación entre el peso al nacercon la evolucióndel desarrollo a la edad escolar,aunque si se encontró que cuando disminuye el pesoalnacimientoaumentalasusceptibilidadalasinfecciones(p<0,05).Laedadgestacionalfueunasemana más baja en los niños que tenían un puntaje menorde90enlaescalaglobal.McGrath(8)evalúaeldesarrolloalaedadescolarenpretérminoscondiferentesintervalosdepesoalnacer,entre500y

ASOCIACIóN ENTRE mORBILIDAD NEONATAL y DESARROLLO EN.... / martell m. y Col.

��8

2.500gramos.Agregaalastresmorbilidadesdes-critasporSchmidt,lasepsisconosinmeningitisyla enterocolitis. Encuentra una diferencia significa-tiva de 8 puntos en la escala de WISC-III entreaquellos que no tienen ninguna morbilidad y los que tienen 1 o 2. La diferencia llega hasta 15 puntos si tiene tres o cuatro morbilidades con los que no tienen ninguna. La influencia negativa de la infec-cióneneldesarrollocognitivoesmencionadaporvarios autores entre los 18 meses y 2 años(36) yMcGrathalaedadescolar(8).Ennuestrotrabajolasepsis estuvo presente en los 9 niños que tuvieron puntajemenorde90,cuatrodeloscualespresenta-ron una enterocolitis necrotizante. Esta última esuna de la patologías que genera más secuelas espe-cialmente cuando requiere cirugía(37). La morbili-dadcomounacausaaltamenteprobabledeprodu-cir alteraciones del desarrollo que se encuentran ofreceunaperspectivanuevaenelpotencialdees-tos niños de pretérmino, ya que si se evita se puede obtener una buena evolución de estos niños y sedisminuiráelporcentajedesecuelas.Elmecanismoíntimo de cómo actúa la morbilidad para generarlesión no es conocido, aunque existen varias hipó-tesis.Hayautores(38) que atribuyen a la hipoxia y las infeccionespreyposnatalespueden ser el origendelamuerteneuronalydelesionesproducidasenla sustancia blanca. Episodios de hipoxia o isque-mia y liberación de citoquinas en la infección, pue-denllevaralamuerteneuronalyproducirlesionesenlasustanciablanca.Enmodelosanimales(39) que reproducen situaciones clínicas como la displasiabroncopulmonar, ventilados en forma crónica seencuentraafectadaespecialmentelasustanciablan-ca con una proliferación glial y se acompaña deventriculomegalia,asociándoseahemorragiadelamatrizgerminalointraventricular.Conrespectoalasinfecciones,Yan(40) ha encontrado que la admi-nistracióndeunaendotoxinabacteriana(lipopoli-sacárido)abajasdosisproduceunaalteracióndelabarrerahematoencefálicapermitiendoelpasajealsistemanerviosodemoléculasdemayorpesomo-lecular e incluso macrófagos que estimulan la res-

puesta inflamatoria del cerebro. Abernethy(41) refie-re enun estudiode105niñospretérminoa los7años que aquellos que tienen anormalidades en la resonancia magnética (leucomalacia, ventriculo-megalia,disminucióndelespesordelcuerpocallo-so)tienenunpuntajemásbajoenlaescalacogniti-va.Marin-Padilla(42)haencontradoenlanecropsiade niños que sobrevivieron a encefalopatías perina-tales que las lesiones que se observan en la reso-nanciamagnéticaenlasustanciablancaygristie-nen un sustrato anatomopatológico. La zona delcórtex no dañado que rodea la zona del daño pre-senta alteraciones compatibles con una displasiacortical adquirida que afecta la estructura y la dife-renciación neuronal, las sinapsis, las fibras, los ele-mentosglialesylosvasos.Estasalteracionespos-tinjurias no serían estáticas y podrían influenciar en la maduración neurológica y cognitiva que afecta a estos niños. El mismo autor propone que se tendría una encefalopatía adquirida postinjuria progresiva que explicaría las secuelas a la edad escolar en el áreacognitiva,motoraeirritativa,esdecir,actuaríacomo una displasia cortical adquirida. Esto podría explicarlafaltadecorrelaciónentrelaspruebashe-chas en la etapa preescolar y la evolución ulte-rior(43,44)asícomolavariabilidaddelossubíndicesde la escala deWISC-III.Así también se tendríaque las diferentes morbilidades tendrían un meca-nismo final común, muerte neuronal, lesión infla-matoria y lesión postinjuria. Esto apoyaría que las morbilidadesdelpuntodevistaestadísticopuedantomarse como unidades independientes para suanálisisenlaregresión.Tambiénelaportenutricio-nalenperíodoscríticos,concatabolismoaumenta-do, puede ser otra condición que genere lesión. Con respectoalcrecimientopostnatalinmediatoenlosnormalesyconretardomoderadoestuvodentrodelo que se describe en la literatura(45)entre14,0y19g/kg/día (DE= 2,3). El grupo con retardo severotuvouncrecimientoestacionarioentrelaterceraycuartasemana.Duranteelperíodopreescolaryes-colar estos niños han hecho el catch-up, ya que no tienendiferenciaentallayperímetrocraneanocon

ASOCIACIóN ENTRE mORBILIDAD NEONATAL y DESARROLLO EN.... / martell m. y Col.

��9

el grupo control. Se destaca que el peso aunque es mayor en el control (p<0,005) son niños que están porencimade losvaloresde referencia.Conres-pecto al SNAP y el NTISS se encontró que el pun-tajedisminuyesemanaasemanaenlosniñosnor-males o con un retardo leve, es decir, que su grave-dad disminuye, mientras que en los niños con retar-do severo aumenta en forma significativa a la terce-ra y cuarta semana, que fue el tiempo de vida que conmásfrecuenciaseobservaronlascomplicacio-nes,especialmentelasepsisylaenterocolitis.Paralamayoríadelosautores(46)estospuntajesmidenlamortalidadenlosprimerosdíasperonolamorbili-daddelniño.Meadow(20) encuentra que el SNAP es unbuenpredictordelamuerteantesdelos10díasdevida,despuéselgrupoesmásheterogéneoyjus-tamente son aquellos niños que se complican con sepsis, neumonía o enterocolitis que tienen aumen-todelpuntajeyunossobrevivenyotrosno.Enesteperíodoyconestascomplicacionesestánlosniñosdel estudio actual que luego del nacimiento mejora-ron, estuvieron más estables, pero luego por unacomplicaciónhabitualmenteinfecciosaaumentaronsu gravedad, sobrevivieron pero quedaron con re-tardo severo. El impacto que produce la morbilidad enlasalteracionesdeórganosyfuncionessetradu-ceporlagravedadclínica,asícomoporladuracióndelamisma.Estopuedeserunafuentedelesionesneurológicascomomuestraelestudioactual.

Si se tiene en cuenta que el advenimiento del surfac-tantey laalimentaciónparenteral tempranapuedenresolverdosproblemasimportantescomosonladi-ficultad respiratoria y la enterocolitis además de me-jorarlanutrición;laadministracióndeindometacinaprofiláctica disminuye la hemorragia intraventricular, lamonitorizacióndelaoxigenaciónconsaturómetroytranscutáneomejoranlaretinopatíaylosepisodioshipóxicos, se tiene que el factor a controlar con ma-yor cuidado son las infecciones. Con la tecnologíayloscuidadosactualesaumentanlasobrevidaneo-natal por lo que los cuidados deben de extremarse, especialmente el manejo de enfermería que es la

persona que más frecuentemente tiene contacto con estosniñosyrealizalamanipulacióndelosmismosenlosdiferentes tiposdecuidadoyprocedimiento.Lainfecciónylabroncodisplasiasonlasmorbilida-desmásfrecuentesennuestromedio.Sedebetenerpresente que un episodio infeccioso produce un des-censo de 10 puntos el puntaje cognitivo. Estos re-sultados muestran en forma indirecta que el cuidado diario,continuo,progresivo,normatizadoyevaluadopermanentemente debe acompañar a cualquier tecno-logía que se introduzca en el área neonatal. En paí-sesconasistenciacomoAustraliayNuevaZelanda,dondelasunidadesdeterapiaintensivaconcentranlatecnologíayelpersonalmáscapacitado,elporcenta-je de neonatos que sobreviven libres de morbilidad mayoresde52%paralosde27semanasomenosyde85%entrelas28y29semanas(47).

Dado que hay una buena asociación entre la evalua-ciónpreescolarrealizadaconlaescaladeDenver(27)yelMAHS(29)conelestadodelosniñosalaedadescolar, el uso sistemáticode la escaladeDenvery el MAHS, que es un elemento dinámico, ya que mideloslogrosoausenciadelosmismos,podríaserdeutilidadparadetectartempranamentelasal-teraciones que requieren el apoyo del especialista (fisioterapeuta, psicomotricista, fonoaudiólogo, traumatólogo,oculista).

Lasimplicacionesclínicasdeestosencuentrossonde mucho valor porque documentan la contribución delamorbilidadneonatalenelorigendelasaltera-cionesdeldesarrolloen laedadescolar.Elcuida-do intensivoneonatal implicauna responsabilidaddel equipo de salud en lo que es el bienestar y la saluddelniño,dondesepuedenevitarmuchasdelascomplicacionesdescritas.Mejorareldesarrollodelosniñosconriesgodebeserdebatidocomounapolítica de estado en lo que es el futuro previsible. Sedebeevitarelpartoprematuro,perosinacedebesermanejadoadecuadamenteysisobreviveapoyaralafamiliayalniño.Estollevarátenermenosre-tardo,menosenfermedad,menosrepeticiónescolarymejoralcanceacadémico.

ASOCIACIóN ENTRE mORBILIDAD NEONATAL y DESARROLLO EN.... / martell m. y Col.

��0

Referencias bibliográficas1. Aylward GP. Cognitive function in preterm infants.

Nosimpleanswers.JAMA2003;289:752-3.2. Hack M, FanaroffAA. Outcome of children of ex-

tremely low birthweight and gestational age in the1990’s.EarlyHumDev1999;53:193-218.

3. DoyleLW,AndersonPJ;VictorianInfantCollaborati-veStudyGroup.Improvedneurosensoryoutcomeat8yearsofageofextremelylowbirthweightchildrenborn in Victoria over three distinct eras. Arch DisChildFetalNeonatal2005;90:484-8.

4. MsallME,TremontMR.Measuringfunctionalout-comeafterprematurity:developmentimpactofverylowbirthweightandextremelylowbirthweightsta-tusonchildhooddisability.MentRetardDevDisabilResRev2002;8:258-72.

5. VohrBR,GarciaCollC,LobatoD,YunisKA,O’DeaC,OhW.Neurodevelopmentalandmedicalstatusoflow-birthweightsurvivorsofbronchopulmonarydys-plasiaat10to12yearsofage.DevMedChildNeurol1991;33:690-7.

6. SchmidtB,AsztalosEV,RobertsRS,RobertsonCM,Sauve RS, Whitfield MF, et al. Impact of broncho-pulmonarydysplasia,braininjury,andsevereretino-pathyontheoutcomeofextremelylow-birth-weightinfantsat18months:resultsfromthetrialofindome-thacinprophylaxisinpreterms.JAMA2003;289(9):1124-9.

7. Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, Fanaro-ffAA, Hintz SR, Vohr B, et al. Neurodevepmentalandgrowthimpairmentamongextremelylow-birth-weightinfantswithneonatalinfection.JAMA2004;292:2357-65.

8. McGrathM,SullivanM.Birthweight,neonatalmor-bidities, and school age outcomes in full-term andpreterminfants.PediatrNurs2002;25:231-54.

9. TaylorHG,KleinN,SchatschneiderC,HackM.Pre-dictorsofearlyschoolageoutcomeinverylowbirthweightchildren.JDevBehavPediatr1998;19:235-43.

10.Liggins GC,Howie RN. Controlled trial of antepar-tumglucorticoidtreatmentforpreventionoftheres-piratorydistresssyndromeinprematureinfants.Pe-diatrics1972;50:515-25.

11.FowliePW,DavisPG.Prophylacticindomethacinforpreterminfants:asystematicreviewandmetaanaly-sis.ArchDisChildFetalNeonatal2003;88:F464-6.

12.ChowLC,WrightKW,SolaA;CSMCOxigenAd-ministration Study Group. Can changesin clinical

practicedecreasetheincidenceofsevereretinopathyofprematurityinverylowbirthweightinfants?Pe-diatrics2003;111:339-45.

13.NgPC,WongHL,LyonDJ,SoKW,LiuF,LamRK,etal.Combineduseofalcoholhandrubandglovesreduces the incidence of late onset infect very lowbirthweight infants.Arch Dis Child Fetal NeonatalEd2004;89:336-40.

14.McCormick MC, Baker J, Brooks-Gunn, Turner J,Workman-Daniels K, Peckham GJ. Cohort recons-truction:wichinfantscanberestudiedatschoolage?PaediatrPerinatEpidemiol1991;5:410-22.

15.Ballard JL, Khoury JC, Wedig K, Wang L, Eilers-WalsmanBL,LippR.NewBallardScore,expandedto include extremely premature infants. J Pediatr1991;119(3):417-23.

16.UsherR,McLeanF.Intrauterinegrowthoflive-borncaucasianinfantsatsealevel:Standartsobtainedfrommeasurementin7dimensionsofinfantsbornbetween25and44weeksofgestation.JPediatr1969;74:901-10.

17.InternationalNeonatalNetwork.TheCRIB(clinicalriskindexforbabies)score:atoolforassessingini-tialneonatal risk and comparingthe performance ofneonatalintensivecareunits.Lancet1993;342:193-8.

18.Gray JE, Richardson DK, McCormick MC, Work-man-DanielsK,GoldmannDA.Neonataltherapeuticinterventionscoringsysten.Atherapy-basedseverity-of-illnessindex.Pediatrics1992;90:561-7.

19.Richardson DK, Gray JE, McCormick MC, Work-man-DanielsK,GoldmannDA.Score forNeonatalAcute Physiology:a physiologic severity index forneonatalintensivecare.Pediatrics1993;91:617-23.

20.MeadowW,FrainL,RenY,LeeG,SonejiS,LantosJ.Serialassessmentofmortalityintheneonatalintensi-vecareunitbyalgorithmandintuition:certainty,uncertainty,andinformedconsent.Pediatrics2002;109:878-86.

21.BancalariE,AbdenourGE,FellerR,GanonJ.Bron-chopulmonarydysplasia:clinicalpresentation.JPe-diatrics1979;95:819-23.

22.WalshMC,KliegmanRM.Necrotizingenterocolitistreatmentbasedonstagingcriteria.PediatrClinNor-thAm1986;33:179-201.

23. Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Inciden-ceandevolutionofsubependymalandintraventricu-larhemorrhage:astudyofinfantwithbirthslessthan1.500g.JPediatr1978;92:529-34.

ASOCIACIóN ENTRE mORBILIDAD NEONATAL y DESARROLLO EN.... / martell m. y Col.

���

24. The Committee for the Classification of Retinophaty of Prematurity. An international classification of reti-nopathyofprematurity.ArchOphthalmol1984;102:1130-4.

25.HamilPV,DrizdTA,JhonsonCL,ReedRB,RocheAF,MooreWM.Physicalgrowth:NationalCenterforHealth Statistics percentiles.Am J Clin Nutr 1979;32:607–29.

26.RocheAF,MukherjeeD,GuoSM,MooreWM.Headcircumferencereferencedata:birthto18years.Pe-diatrics1987;79:706-12.

27.FrankenburgWK,DoddsJ,ArcherP,ShapiroH,Bres-nickB.TheDenverII:Amajorrevisionandrestanda-ritationoftheDenverDevelopmentalScreeningTest.Pediatrics1992;89:91-7.

28.Feeny D, Furlong W, Barr RD, Torrance GW, Ro-senbaum P, Weitzman S.A comprehensive multiat-tribute system for classifying the health status ofsurvivorsofchildhoodcancer.JClinOncol1992;10:923-8.

29.SaigalS,RosenbaumP,StosskopfB,LorraineH,FurlongW,FeenyD,etal.ComprehensiveAsses-mentofthehealthstatusofextremelylowbirthweiight children at eight years of age:compari-sonwithareferencegroup.JPediatr1994;125:411-7.

30.WechslerD.WISC-III.Testde inteligenciaparani-ños.BuenosAires:Paidós,1993.

31.SaigalS,SzatmariP,RosenbaumP,Campbell,KingS.Cognitiveabilitiesandschoolperformanceofex-tremelylowbirthweightchildrenandmatchedtermcontrolchildrenat8years:aregionalstudy.JPediatr1991;118(5):751-60.

32.ViñaM,MartellM,MartínezG,LoureiroL.Evalua-ciónenlaedadescolardelosreciénnacidosdemuybajopeso.RevMedUruguay1999;15:13-23.

33.Anderson P, Doyle LW; Victorian Infants Collabo-rative Study Group. Neurobehavioral outcomes ofschool-agechildrenbornextremely lowbirthweig-ht orveryPreterm in the1990s. JAMA2003;289:3264-72.

34.Bhutta AT, Cleves MA, Casey PH, Cradock MM,Anand KJS. Cognitive and behavioral outcomes ofschool-agechildrenwhowerepreterm.Ameta-analy-sis.JAMA2002;288:728-37.

35.NelsonKB,DambrosiaJM,IovannisciDM,ChengS,GretherJK,LammerE.Geneticpolimorphismsandcerebral palsy in very preterm infants. Pediatr Res2005;57:494-9.

36.Adams-ChapmanI,StollBJ.Neonatalinfectionandlong-term neurodevelopmental outcome in the pre-terminfants.CurrOpinInfectDis2006;19:290-7.

37.HintzzSR,KendrickDE,StollBJ,VohrBR,Fanaro-ffAA,DonovanEF,etal.Neurodevelopmentalandgrowthoutcomesofextremely lowbirthweight in-fantsafternecrotizingenterocolitis.Pediatrics2005;115:696-703.

38.ReesS,InderT.Fetalandneonataloriginsofalteredbraindevelopment.EarlyHumDev2005;81:753-61.

39.InderT,NeilJ,YoderB,ReesS.Patternsofcerebralinjuryinaprimatemodelofpretermbirthandneona-talintensivecare.JChildNeurol2005;20:965-7.

40.YanE,Castillo-MeléndezM,NichollsT,HirstJ,WalkerD.Cerebrovascularresponsesinthefetalsheepbraintolow-doseendotoxin.PediatrRes2004;55:855-63.

41.AbernethyL,CookeRWI,Foulder-HughesLC.Cau-dateandhippocampalvolumes,intelligence,andmo-torimpairmentin7-year-oldchildrenwhowerebornpreterm.PediatrRes2004;55:884-93.

42.Marin-Padilla M. Developmental neuropathologyandimpactofperinatalbraindamage.III:graymatterlesionsof theneocortex.JNeuropatholExpNeurol1999;58:407-29.

43.HackM,TaylorHG,DrotarD,SchluchterM,CartarL,AndreiasL,etal.Chronicconditions,funtionalli-mitations,andspecialhealthcareneedsofschool-agechildrenbornwithextremelylow-birth-weightinthe1990s.JAMA2005;294:318-25.

44.MentLR,AllanWC,MakuchRW,VohrB.Grade3to 4 intraventricular hemorrhage and Bayley scorespredictoutcome.

Pediatrics2005;116(6):1597-8.45.BabsonSG,BramhallJL.Dietandgrowninthepre-

terminfants.JPediatr1969;74:890-900.46.ErikssonM,BodinL,FinnstromO,SchollinJ.Can

severity- of-illness indices for neonatal intensivecarepredictoutcomeat4yearsofage?ActaPaediatr2002;91:1093-100.

47.CustAE,DarlowBA,DonoghueDA.OutcomesforhighriskNewZealandnewborninfantsin1998-1999:apopulationbased,nationalstudy.ArchDisChildFe-talNeonatalEd2003;88:F15-22.

Correspondencia:Dr.MiguelMartellAvda. Italia 2731. Apto.601. Montevideo,UruguayCorreoelectrónico:migale@multi.com.uy

ASOCIACIóN ENTRE mORBILIDAD NEONATAL y DESARROLLO EN.... / martell m. y Col.