alejandro granada generalidades de antibioticos
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Alejandro Granada Valderrama
Medicina critica y cuidado intensivo
2015
Generalidades de los antibióticos
Linea temporal de eventos
1900 2000
1928,
Descubrimiento
de la Penicillina
1932,
Descubrimiento
Sulfonamidas
1940’s:Penicilina
comienza a
comercializarse, sintesis
de cefalosporinas
1952,
Descubrimiento
Eritromicina
1956,
Se introduce la
Vancomicina
1962,
Surgimiento de
las Quinolones
1980’s,
Disponibles las
Fluoroquinolonas
Disponible el
Linezolid
Sustancia capaz de actuar sobre microorganismos,inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos.
Que es un antimicrobiano?
Sustancia producida por el metabolismo deorganismos vivos, con propiedad de inhibir elcrecimiento o destruir microorganismos
Que es un antibiótico ?
Bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano
aunque el microorganismo permanece viable, una vez
suspendido el antibiótico, puede recuperarse y volver
a multiplicarse
Generalidades
Bactericidas: son los que producen la muerte de
los agentes infecciosos
Clasificación
Origen
• Naturales.
• Sintéticos.
• Semisintéticos.
Efecto
• Bacteriostático.
• bactericida
Espectro de actividad
• Amplio.
• Reducido.
Clasificación
• Mecanismo de acción:
– Inhibición de la síntesis de la pared celular.
– Alteración de la permeabilidad celular.
– Inhibición de la síntesis proteica.
– Inhibición de la síntesis de DNA y RNA.
Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana
Acido N-acetilmurámicoN-acetilglucosamina
L-alaninaD-alaninaD-glutamatoLisina o DAP (Acido diaminopimélico)
Fosfomicina y la cicloserina
Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana
1. Betalactámicos
2. Glucopeptidos
3. Bacitracina Bacitracina
4. Isoxazolidinonas Cicloserina
5. Fosfonopeptidos Fosfomicina
Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana
Inhibidores de la fase citoplasmica
Actúa inhibiendo la piruviltransferasa, enzima causante de la adición del fosfoenolpiruvato a la molecula de UDP-NAG para
formar el precursor UDP-NAM
Acido uridindifosfato-N-acetilmuramico (UDP-NAM)
Fosfonopeptidos: Fosfomicina
Actua sobre la base analogıa estructural con la D-alanina, inhibiendo competitivamente D-alanina-sintetasa
Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana
Inhibidores de la fase citoplasmica
Isoxazolidinonas Cicloserina
Inhibidores de la fase de transporte de precursores
Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana
Precursor de N-acetilglucosamina, que se enlaza al acido muramico, formando peptidoglucano
Bacitracina Mureidomicinas
Inhibidores de la organizacion estructural del peptidoglucano
Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana
• B Lactámicos
• Glicopeptidos
Estructura de los -lactámicos
16
N
SNHCOR
CH3
CH3
COOHO
Penicilinas
N
NHCORCH3
SO3-O
Monobactámicos
N
SNHCOR1
O
COOH
R2
Cefalosporinas
NCH3
O
COOH
S R
CH
OH Carbapenem
Presencia de un anillo lactámico
Gram (+)
17
Membranaplasmática
-lactamasa
proteoglicanos
Paredbacteriana
Acido teicoico
canal
Membranaexterna
Gram (-)
Penicilina
Cefalosporina
PBP: proteínas de unión apenicilina. (transpeptidasa)
En ausencia de nueva síntesisde pared, se produce la lisiscelular debido a la accióncontinuada de las"autolisinas”.
Mecanismo de acción
Bactericidas que inhiben las fases finales de la sıntesís del peptidoglucano
No son activos frente a mycoplasmas por su paredcelular, ni frente a bacterias intracelulares comoChlamydia spp. y Rickettsia spp
Bencilpenicilina ópenicilina G
Fenoximetilpenicilina ó penicilina V
OxacilinaCloxacilina Dicloxacilina
Isoxazolilpenicilinas
Penicilinas
AmpicilinaAmoxicilina
Ticarcilina Piperacilina Mezlocilina
Carbenicilina
Car
bo
xip
enic
ilin
as
Ureidopenicilinas
Aminopenicilinas
Farmacocinética
• ABOSORCIÓN
• En promedio 33% de la dosis
• El jugo gástrico destruye el antibiótico
• De 30 a 60 minutos concentración max en sangre
• Comida interfiere en la absorción
• Vía oral debe utilizarse solo donde se ha corroborado su eficacia
• DISTRIBUCIÓN
• Semejanza en la distribución, excepto ojos, cerebro y próstata, aunque se aumenta en procesos inflamatorios.
EXCRECIÓN
• Renal una pequeña fracción por la bilis.
• El probenecid disminuye de manera extraordinaria la secreción tubular de las penicilinas
Farmacodinamia
Fármaco Vía Biodisponibilidad (%) UP (%) T ½ (h)
Penicilina G IV 90 (IM) 50 0,5
Penicilna V O 60 75 1
Oxacilina IV - 94 1,5
Cloxacilina O – IV 50 94 0,5
Amoxicilina O – IV 80 20 1
Ampicilina O – IV 45 20 0,8 – 1
Carbenicilina IV - 50 1,1
Ticarcilina IV - 45 1,2
Mezlocilina IV - 40 1,1
Piperacilina IV - 70 1,1
Espectro
• Infecciones por cocos y bacterias Gram +: Neumococos, estreptococos, meningococos, estafilococos (No productores de B-lactamasas)
• Treponema pallidum (sífilis) y otras espiroquetas
• Bacilos Gram +: B. antracis, Listeria monocitogenes y Clostridium.
Espectro
• Espectro de acción más reducido que la Penicilina G
• Incremento de la actividad frente a S. aureus y S. epidermidisproductores de β-lactamasas
• Ampliación del espectro de hacia bacterias gramnegativas(Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis)
• Muy susceptibles a las β-lactamasa
Espectro
• Activas frente a distintas especies de Pseudomonas, Enterobacter y Proteus
• Menor actividad que las aminopenicilinas frente a cocos grampositivos y Listeria monocytogenes
• Activos frente Pseudomonas, kleibsiella y otras bacterias Gramnegativas
• Piperacilina conserva la actividad de las aminopenicilinasfrente a cocos grampositivos y L. monocytogenes
CEFALOSPORINAS
Primera Generación
Segunda Generación
Tercera Generación
Cuarta Generación
Tienen el mismo mecanismode acción de las penicilinas
Cefalotina Cefazolina
CefalexinaCefadroxil
o
Cefradina
CefoxitinaCefuroxima
Cefaclor Cefonicid
Cefprozil
CEFTOBIPROL/CEFTAROLINA
• Primeros betalactámicos con acción efectiva frente a MRSA.
• Cefalosporinas de 5ta generación.
• Antibióticos de amplio espectro.
• Se unen e inhiben a la mutada enzima PBP2a y de esta forma inactiva MRSA.
5 generación
FARMACOCINETICA
FÁRMACO BIODISPONIBILIDAD
(%)T ½ (H) REGIMEN (mg) BIOTRANFORMACIÓN/
ELIMINACIÓN
Cefalotina 100(i.m) 0,7 1.000 Renal
Cefazolina 100 (i.m) 1,7 1.000 Renal
Cefalexima 50 0,9 500 Renal
Cefadroxilo 85 1,2 500 Renal
Cefurozima 50 1,4 250 Renal
Cefaclor 50 0,8 500 Renal
Cefoxitina 100 (i.m) 0,8 1.000 Renal
FÁRMACO BIODISPONIBILIDAD
(%)T ½ (H) REGIMEN (mg) BIOTRANFORMACIÓN/
ELIMINACIÓN
Ceftriazona 100(i.m) 8 1.000 Renal
Cefixima 50 3-4 400 Renal
Ceftacidima 100 (i.m) 1,6 1.000 Renal
Cefotaxima 100 (i.m) 1 1.000 Renal
Ceftizoxima 90 (i.m) 1,7 1.000 Renal
Ceftibufen 90 2,5 200 Renal
Cefepima 90 (i.m) 2 1.000 Renal
FARMACOCINETICA
Espectro de las cefalosporinas de primera generacion
Buena actividad frente a las
bacterias grampositivas
Discreta a las bacterias
gramnegativas
Excepción
Enterococci spp
S. Pneumoniae resistente a penicilina
S. Aureus resistente a meticilina
Espectro de las cefalosporinas de 2 generación
Mejoran el espectro y la
actividad frente a los
microorganismos
gramnegativos
Pierden cierta actividad frente a
los gampositivos
Espectro de las cefalosporinas de 3 generación
Presentan mayor resistencia a la
hidrólisis de betalactamasas
Incluyen en su espectro: Morganella,
Providencia Serratia y Citrobacter
Son inactivos frente a
Staphylococcus resistentes a
meticilina y Enterococcos
Mejoran la
actividad
frente a
Staphylococcus
sensibles a
meticilina
Pseudomonas
S. pneumoniae
Streptococcus
Espectro de las cefalosporinas de 4 generación
Monolactámicos
• Solo es activo contra Gram (-) aerobios
• No se absorbe por V.O.
• Buenas concentraciones en piel, pulmón, hueso y vías urinarias
• Puede combinarse con Clindamicina, penicilinas semisintéticas, metronidazol o vancomicina
Aztreonam
Imipenem
Ertapenem
Meropenem
Doripenem
Carbapenémicos Parenterales
Imipenem
Meropenem
Ertapenem
Doripenem
Panipenem
Orales:
Forapenem
Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
Fármaco Vida media (hrs)
Unión a proteinas
Volumen de distribución
Pka excreción Dosis intervalo
Imipenem 1 10 a 20% 15 a 20L pka₁ 3,2pka₂ 9,9
Renal 500mg a 1g
c/6 o c/8hrs
Meropenem 1 5% 21L pka₁ 2,9pka₂ 7,4
Renal 1 a 2gr o 500mg
c/8 o c/6hrs
Ertapenem 4 95% 15 a 20L pka 4,05 Renal 1g 24hrs
FÁRMACOS INDICACIONES CONTRAINDICACIONES/ PRECAUCIONES
Imipenem
TIENAM®
•Infecciones óseas•Endocarditis bacteriana•Infecciones genitourinarias•Infecciones intraabdominales•Infecciones cutaneas y tejidos blandos
•Anafilaxia a las penicilinas
Ertapenem
INVANZ®
•Infecciones en piel y tejidos blandos•Infecciones ginecológicas•Infecciones urinarias•Neumonía•Septicemia
•Hipersensibilidad a las Cefalosporinas
•ERC estadio IV
FÁRMACOS INDICACIONES CONTRAINDICACIONES/ PRECAUCIONES
Meropenem
MERONEM®
•Neumonía nosocomial•Infecciones urinarias e intaabdominales•Infecciones intraabdominales•Infecciones ginecológicas•Infecciones en piel y cutáneas•Meningitis•Septicemia
•Hipersensibilidad a las penicilinas
Aztreonam •Infecciones urinarias altas y bajas complicadas o no•Prostatitis aguda•Infecciones broncopulmonares
•Deterioro de la función renal o hepatica
No tienen actividad antimicrobiana
Aumentan el espectro de las betaláctamicos que sufren inactivación por las betalactamasas
Ácido clavulánico
Sulbactam
Tazobactam
Activo frente a A. baumannii.
Fiebre
Broncospasmo
Dermatitis
Exantema
Anafilaxia
GLUCOPÉPTIDOS
Vancomicina
Teicoplanina
VANCOMICINA
Pentapéptido
terminal
D-alanil D-alanina
Formación de complejo que inhibe
la enzima glicosiltransferasa
Actúan sobre la pared bacteriana, inhibiendo la síntesis delpeptidoglucano.
Mecanismo de accion
Impiden la transferencia de disacaridos , D-alanin-D alanina evitando la acción de las glucosiltransferasas y transpeptidasas, evitando la elongacion del peptidoglucano
1. Vancomicina
2. Teicoplanina
3. Daptomicina
4. Avoparcina
Clasificacion
• Por su mala absorción no pueden utilizarse en el tratamiento de infecciones sistémicas.
• Vancomicina: No administrar vía IM produce necrosis muscular.
• Ambos fármacos se eliminan vía Renal (Ajustar la dosis)
• Ambos fármacos no se dializan, no es necesario administrar dosis suplementarias.
• La escasa penetración al SNC limita seriamente su uso en el tratamiento de la meningitis
Farmacocinetica
• Penetración al hueso (15-20%)
• Las infecciones osteoarticulares requieren un tratamiento prolongado
• La eliminación fecal , por vía parenteral, es escasa, infeccionpor C. difficile es preferible la administración por vía oral.
• Los glucopéptidos no tienen interacciones con fármacos metabolizados por la vía del citocromo P-450.
Farmacocinetica
L.monocytogenes, Bacillus spp.,corineformes, algunos Actynomices , Clostridium spp., y Peptostreptococcus.
ESPECTRO
Activos frente a cocos y bacilos grampositivos(estafilococos,estreptococos), algunos anaerobios.
Inactivos a gramnegativos, Rickettsias, Chlamydia y Mycobacterium
VANCOMICINA 15 mg/kg cada 12 h
DOSIS
TEICOPLANINA 6 mg/kg cada 12 h durante 3 dosis y después 6 mg/kg/día
1. Nefrotoxicidad
2. Ototoxicidad
3. Trombocitopenia y/o neutropenia
Efectos adversos
• Polimixina B, polimixina E (colistina)
• Lipopeptidos: Daptomicina
• Ionoforos: Tirocidinas
• Formadores poros : Gramicidinas
Alteración de la permeabilidad de la membrana Citoplasmatica
Alteran sustancias que modifican la estructura, permeabilidad yprovocan, el ingreso de altas concentraciones de sustancias o lasalida de iones potasio, elementos esenciales para la vidabacteriana.
Alteración de la permeabilidad de la membrana Citoplasmatica
Bactericida o toxicos para celulas del cuerpo humano
Polimixinas
Colistina
Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
Tiene una parte hidrofílica con alta carga positiva que por atracción electrostática se une a la superficie de la membrana
Extremo lipofílico se une a los fosfolípidos de la membrana
Desorganiza la estructura de la membrana y aumenta su permeabilidad, con la pérdida de metabolitos esenciales
Parenterales:
Polimixina B Sulfato
Colistina base (polimixina E)
Tópicas:
Polimixina B (Ungüento)
Polimixina B (sol oftalmica)
Polimixinas
Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
Espectro:
• Bacilos gramnegativos, aerobios, incluidos P. aeruginosa y A. baumannii multirresistentes.
• No son activos frente a microorganismos anaerobios, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Neisseria spp. y B. cepacia
Polimixinas
Arbo S. Antonio Antibióticos en pediatriaMc Graw Hill, Mexico, 2008, 300pags
Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
La administración de polimixina B en perfusión continua o infusión intermitente no afecta la efectividad ni reduce la nefrotoxicidad.
Estabilidad del fármaco reconstituido a temperatura ambiente
Fármaco Tiempo
Sulfato de polimixina B 24 hrs
Colistimetato 24 hrs
Polimixinas
Dosificación: (15.000 a 25.000 UI/Kg/D)Polimixina B: c/6 hrs o c/8hrs 1) dilución en dextrosa al 5% y se aplican 2,5mg/kg (20 .000U/kg) sin exceder 100 – 200 mg/d
Colistina: 1)Diluir vial en 2 cc de sol 0,9% pasar lento en 3 a 5 min C/12 hrs2)Adiministrar la ½ dosis diluida en 2 cc de sol dext 5% en 3 o 5 min , resto diluir
en sol 0,9% o sol dext al 5% pasar en infusion continua 22 o 23 hrs
No se absorben por vía oral y muy poca piel
Interfieren con la neurotransmisión en la unión neuromuscular (sinergia Aminoglucósido y antagonistas GABA A)
Elevado tamaño molecular (poca penetrancia parénquima pulmonar, líquido pleural, bilis, articular)
Penetración a barrera hemato-encefálica baja (informes 25% del valor sérico)
Pierden 50% actividad en presencia de suero, No son dializables
Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
Polimixinas
Arbo S. Antonio Antibióticos en pediatriaMc Graw Hill, Mexico, 2008, 300pags
Polimixinas
Colistina
http://remi.uninet.edu/2004/06/REMIC04.htm
Aclaramiento de Creatinina
Dosis mg/kg/d Intervalo
>80 2,5 – 5 C/8hrs
<80 Y >50 ml/min 2,5 – 3,8 C/12hrs
<50 y >10 ml/min 2,5 C/24
<10 o anuria 1,5 C/36 hrs
Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica
DAPTOMICINA
LIPOPEPTIDO CICLICO
HISTORIA
• Derivada del metabolismo de Streptomyces roseosporus
• Desarrollada en 1985
• Los estudios clínicos iniciales de seguridad, que utilizaron daptomicina en dosis fraccionada dos veces al día, mostro miopatía
• 1997, y en respuesta a la emergencia de infecciones por cocos grampositivosdifíciles de tratar se retomó los estudios
• Se demostró que la toxicidad muscular antes descrita se relacionaba con el fraccionamiento de la dosis y que, cuando daptomicina era utilizada una vez al día, era segura y efectiva.
• Permitio la aprobación de la molécula para su uso clínico, tanto en E.U.A. como en Europa (2003 y 2006)
Mecanismo de acción
Unión (en presencia de iones de calcio) a las membranas bacterianas de las células tanto en fase de crecimiento como estacionaria
Causa despolarización y conduce a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN. El
Resultado es la muerte de la célular bacteriana con una lisis celular
DAPTOMICINA EXTREMO LIPOFILICO
POLIMERIZACION POLIMERIZACION
CANALES IONICOSTRANSPORTE PASIVO DE POTASIO
K+
K+
K+
K+
K+
Despolarización de la membrana
Detención de procesos vitales de la bacteria (sintesis de DNA,
RNA, proteínas)
Muerte celular sin lisis
Mecanismo de acción
Presencia de concentraciones fisiológicas de iones calcio (50 mg/ml),
Una vez ocurrido el cambio en el potencial, la célula es incapaz de seguir generando energía en forma de ATP
Estos canales permiten el transporte pasivo de potasio desde el medio intracelular al extracelular, alterando el potencial de membrana.
Se insertan en la membrana citoplasmática bacteriana, donde se polimerizan y se disponen en la superficie formando canales iónicos.
La muerte celular sin lisis
• No interactúa con el citocromo P450 y su eliminación es principalmente por vía renal (78%).
• Dosis debe ajustarse cuando se administra en individuos con clearence de creatinina < 30 mL/min (8 mg/kg cada 48 h).
• No cruza en forma efectiva la BHE
• INACTIVADO POR EL SURFACTANTE PULMONAR
MECANISMO DE ACCION
Farmacocinetica
• 4-6 mg/kg/día por vía intravenosa.
• Series de casos que reportan el uso de dosis altas
(8-10 mg/kg/día) sin mayor toxicidad.
• Vida media es 8-9 h.
• El volumen de distribución del fármaco es bajo (0,1 L/kg)
• Tiene una alta unión a proteínas plasmáticas pero esta unión es reversible
Farmacodinámica
• Se ha demostrado actividad contra cocos grampositivosresistentes a vancomicina, linezolid, quinupristina / dalfopristina y tigeciclina.
• La probabilidad de alcanzar la relación óptima es mayor a 0,8 con la menor dosis recomendada (4 mg/kg/día)
Espectro
• Staphylococcus
• Streptococcus
• Enterococcus.
• Acción in vitro contra algunos bacilos grampositivos, como Listeria spp., Corynebacterium spp. y contra algunas especies anaeróbicas.
• Daptomicina no es capaz de penetrar la membrana externa de agentes gramnegativos
Infecciones complicadas y no complicadas de piel y tejidos blandos
Bacteriemia y endocarditis
RESISTENCIA
Las CIMs para daptomicina tienden a ser más elevadas que lo encontrado en Staphylococcus spp
Elevación asintomática de los niveles séricos de creatin-fosfoquinasa (CPK)
TOXICIDAD
Daptomicina debe suspenderse cuando hay mialgias o elevación de CPK > 5 veces el valor normal
Ionoforos
Formadores de poros Gramicidinas
Tirocidinas
Incorporan cationes en su interior, penetración elevada de potasio altera el potencial eléctrico existente en la membrana, alterando su función.
Varias moleculas se acomodan una sobre otra, enroscándose y formando un túnel que atraviesa la membrana, formando un poro que permite el paso selectivo de moléculas según su tamaño y características.
Inhibición de la síntesis proteica bacteriana en forma reversible
1. Acido fusıdico
2. Aminoglucosidos : Gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina
3. Anfenicoles: Cloranfenicol, Tiamfenico
4. Estreptograminas : Quinupristina-Dalfopristina
5. Lincosamidas : Clindamicina, lincomicina
Inhibicion de la sıntesis proteica
1. Macrolidos
• 14 atomos de carbono: eritromicina, claritromicina, roxitromicina• 15 tomos carbono: azitromicina (azalidos)• 16 atomos carbono: espiramicina, josamicina, midecamicina
2. Cetolidos: telitromicina
3. Mupirocina
4. Oxazolidinonas : Linezolid
5. Tetraciclinas : Tetraciclina, doxiciclina, minociclina
6. Glicilciclinas Tigeciclina
Inhibicion de la sıntesis proteica
C: cloranfenicolA: ácido fusídicoL: linezolid/ lincosaminasM: macrólidos
A: aminoglicósidosT: tetraciclinasE: espectinomicina
ARNr 16S en la subunidad 30S, y ARNr 5S y ARNr 23S en la subunidad 50S
Proteínas llamadas S
proteínas llamadas L
BACTERIOSTATICOS EXCEPTO LOS AMINOGLUCOSIDOS SE COMPORTAN COMO BACTERICIDAS.
Inhibidores de la fase de activación
Mupirocina
El primer aminoácido de la cadena peptídica es la metionina, la síntesis proteica se inicia con la formación del complejo que reconoce el codón de iniciación AUG del ARNm
Bacteriostático obtenido de especies de Pseudomonas spp.
Su acción es especialmente potente frente a grampositivos
Se usa fundamentalmente en el tratamiento tópico de infecciones cutáneas o para erradicación del estado de portador de S. aureus
Inhibidores del inicio de la síntesis proteica
Oxazolidinonas y los aminoglicósidos
AMINOGLICÓSIDO
Mecanismo de Acción
CARGAS MUY POSITIVAS, desplazan los iones de magnesio y calcio que se enlazan a las moléulas de lipopolisacáridos adyacentes; este proceso desestructura la membrana externa y permite al paso de los aminoglucósidos
Se une a proteína S12 en la subunidad 30S del ribosoma
Mecanismo de Acción
El resultado final es la muerte de la bacteria, son bactericidas
Bloquea la formación del complejo de iniciación
producen una lectura errónea de la información del ARN mensajero
1 –Estreptomicina2 –Kanamicina3 –Neomicina4 –Gentamicina prototipo del grupo5 –Metilmicina6 –Tobramicina7 –Amikacina8 –Paromomicina (Antiprotozoario)
Clasificación
Agentes útiles para el tratamiento de TBCMás potentes y de mayor espectro
Espectro antibacteriano
TODOS los aminoglicósidos son
antibióticos espectro reducido.
Aeróbicas Gram –
•Incluye Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiella, Serratia
•Endocarditis enterocócica, neumonía
Gramnegativos aerobios
1. No atraviesan BHE
2. Su unión a prot. Plasmáticas es baja
3. Atraviesan placenta embriotoxicidad.
4. Penetran en células del túbulo proximal renal
5. Excreción renal
Farmacocinética.
Reacciones adversas
Nefrotoxicidad: (5-20%) Lesión a nivel TCP
Se expresa por lo común mediante unaLesión renal no oligúrica
Los factores que incrementan el riesgo
•Hipovolemia.•Lesión renal previa. •Hepatopatías.•Terapias prolongadas.•Uso combinado con otros medicamentos nefrotóxicos.•Dosis elevadas.•Multidosis.
AmikacinaKanamincinaNeomicina
Más susceptibles los adultos mayores
Vértigo-inestabilidad
EstreptomicinaGentamicina
F. auditiva
Reacciones adversas
Ototoxicidad(0.5-5%) Afecta la rama coclear como la vestibular. (irreversible)
F-Met
ARNm
A U G C G C G G A U C
U A C
50S
30S
Oxazolidinonas
ARNmARNm
Oxazolidinonas
OXAZOLIDINONAS: LINEZOLID
C. Iniciación Translocación
Mecanismo de acción
ESPECTRO
• Staphylococcus (SAMR)• Streptococcus• Enterococcus (ERV)• L. Monocytogenes• Prevotella• Clostridium (no difficile)• Peptostreptococcus
El linezolid se fija a la subunidad 50S, en el centro peptidiltransferasa dentro del ARN ribosómico 23S, asi distorsiona el punto de unión del formilmetionil-ARNt y evita la formación del complejo de iniciación.
• El linezolid es bacteriostatico frente a bacterias grampositivas (incluidas cepas multirresistentes de S. aureus y Enterococcus spp.)
• Carece de actividad frente bacterias gramnegativas
Farmacocinética
• A: administración oral o IV; BO: 100%• M: oxidación hepática (50%)• E: renal (80%). T1/2: 4-6 hs
EFECTOS ADVERSOS
• Nauseas y vómitos• Cefaleas• Rash• Anemia, leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia• Neuropatía óptica o periférica
DESCANSO UNA MARAVILLA DEL MUNDO
Inhibidores de la fijación del aminoacil-ARNt al ribosoma
1. Tetraciclinas
2. Glicilciclinas
Tetraciclinas
F-Met
ARNm
A U G C G C G G A U C
U A CTetraciclinas
Mecanismo de acción
1. Efecto bacteriostático:
1. Unión a la subunidad 30S2. Bloqueo de la unión del aminoacil-ARNt al sitio aceptor3. Detención de la elongación
EspectroGram +
S. aureus SDS. pyogenes S
S. pneumoniae SS. viridans S
S. agalactiae REnterococus spp. R
L. monocytogenes S
Gram -Klebsiella spp. SV
Neisseria spp. SHemophilus spp. SShigella spp. SLegionella spp. S
Campylobacter spp. S
Helycobacter spp. SVibrio cholerae S
P. aeruginosa RBrucella spp. S
Anaerobios S
Actinomyces spp. SA
C. difficile R
Bacteroides spp. R
Otros
Borrelia spp. S
Treponema spp. S
Micobacterias S
Chlamydia S
Micoplasma S
Rickettsia S
Amebas S
Plasmodium S
Farmacocinética
Tetraciclina Minociclina Doxiciclina Tigeciclina
Absorción Baja Completa Completa --
BO 77-80% 95-100% 93% --
UP 20-80% 70-80% 88% 70-90%
VD 1,5 l/kg 1,3 l/kg 0,75 l/kg 7-9 l/kg
Metabolismo Hepático
Eliminación renal 50-70% 10-15% 20-25% 33%
T1/2 10-12 hs 16 hs 16 hs 42 hs
• La tigeciclina sólo se administra por vía IV• Se secretan en saliva, lágrimas y leche materna• Atraviesan placenta y BHE sanas
Inhibidores de la elongación
1. Macrolidos
2. Anfelicoles
3. Lincosamida
4. Estreptograminas
5. Acido fusidico
Espectinomicina
Mecanismo de acción
Interfiere con el factor de elongación G uniéndose a la subunidad 30S.
ESPECTRO
Bacterias Gram (-) aerobias. Sólo es potente contra gonococo.
FARMACOCINÉTICA
Administración IM, poca VO. Eliminación 100% renal, sin metabolismo.
Vida media: 1,5-2 hs; se elimina completamente del plasma en 48 hs.
EFECTOS ADVERSOS
Rash, urticaria, escalofríos, fiebre, nauseas, mareos, dolor en el sitio de inyección
Macrólidos
ARNm
F-Met Arg
G C G
A U G C G C G G A
ARNm
Arg
G C G
A U G C G C G G A
F-Met
Mecanismo de acción
Se unen de manera reversible a la subunidad 50S, inhibiendo a la proteína L4, lo cual interfiere con la elongación en la fase de translocación.
ESPECTRO
• Son activos a bacterias grampositivas (incluye actinomicetos y micobacterias), Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Moraxella spp, Neisseria spp., Campylobacter spp., Helicobacter pylori, treponemas, borrelias, Legionellaspp., micoplasmas, clamidias y ricketsias.
• La azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es más activa frente a gramnegativos.
• Poco activos frente a enterobacterias y P. aeruginosa, pueden ser útiles (azitromicina) para las infecciones respiratorias crónicas por P. aeruginos
FARMACOCINÉTICA
Eritromicina Azitromicina Claritromicina
A Droga ácido lábil. Buena absorción en duodeno y yeyuno. El estolato posee mayor BO
BO: 37%Disminuye con los alimentos.
BO: 55%Aumentaría con los alimentos.
D UP: 70-80%No atraviesa BHE. Se encuentra en leche materna.
VD: 23-31 l/kg.Se acumula en esputo, pulmón, amígdalas,etc.
UP: 40-70%
M Desmetilación hepática (solo una fracción minoritaria)
Desmetilación hepática, minoritaria.
60% hepática. Metabolito activo: 5-OH-claritromicina
E Droga activa por vía biliar.T1/2 1,6 hs
Droga activa por vía biliar, renal y leche materna.T1/2: 60 hs
Renal.T1/2: 3-7 hs (5-9)
Efectos adversos
Eritromicina:
• Intolerancia digestiva• Reacciones alérgicas• Hepatitis colestásica• Tromboflebitis• Hipoacusia reversible bilateral
Azitromicina:
• Hepatotoxicidad• Nefritis intersticial irreversible• Ototoxicidad• Cefaleas y mareos• Náuseas y vómitos
Cloranfenicol
Anfelicoles
Mecanismo de acción
Se une reversiblemente a la proteína L16 de la fracción ribosomal50S. Actúa como análogo del sustrato de la peptidil-transferasa, interfiriendo con la formación de las uniones peptídicas.
ESPECTRO• Gram +
• Streptococcus• Staphylococcus aureus• L. monocytogenes
• Gram –• Haemophilus• E. coli• Klebsiella• Neisseria• Salmonella
• Anaerobios:• Bacteroides fragilis• C. perfringens• Peptococcus• Peptostreptococcus
• Otros:• Rickettsia• Chlamydia• Micoplasma
farmacocinética
• A: alta BO; administración oral (palmitato) e IM (succinato)• D: UP: 50%; VD: 0,9 l/kg; atraviesa placenta y BHE• M: glucuronidación hepática (70%)• E: renal; T1/2: 2-6 hs
EFECTOS ADVERSOS
• Panmielocitopenia idiosincrática
• Anemia aplásica reversible dosis dependiente
• Síndrome gris del neonato
• Neuritis óptica
• Riesgo fetal elevado
1. Clindamicina2. Lincomicina
LINCOSAMIDAS
Actúa inhibiendo la síntesis proteica tras unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma, en un lugar proximo al del cloranfenicol o los macrolidos, impidiendo la acción de la peptidiltransferasa
Inhibe la formación del complejo de iniciación al unirse a la subunidad 50S.
MECANISMO DE ACCIÓN
Espectro
1. Es activa frente a bacterias grampositivas, excepto enterococos y anaerobios, incluido el grupo de B. fragilis.
2. Plasmodium spp.
3. Toxoplasma gondii.
4. No son activas frente a enterobacterias, Pseudomonas spp. u otros gramnegativos aerobios
Farmacocinética
• A: administración oral, IV o tópica; BO: 85-90%• D: UP: 90-95%; VD: 1,1 l/kg; atraviesa placenta• M: hepático• E: renal y biliar. T1/2: 3 hs
EFECTOS ADVERSOS• Bloqueo neuromuscular
• Hipersensibilidad
• Inhibición de la DNA girasa
Quinolonas
• Inhibición de la RNA polimerasa
Rifampicina
•Inhibición de la síntesis de precursores
Sulfamidas
Trimetoprima
Inhiben la síntesis de ácidos nucleicos
Afectación del metabolismo del ácido nucleico
Bloquea las topoisomerasas II (ADN-girasa) y IV
• Interfieren la síntesis de ADN, bloquean la reacción de envolvimiento dependiente de ATP catalizada por la girasa.
• En altas concentraciones pueden inhibir la Topoisomerasa II
• En bacterias G(+) actúan sobre Topoisomerasa IV
QUINOLONAS
1. No afectan la estructura de cromosomas humanos
2. Tienen un efecto bactericida
Quinolonas
Topoisomerasa II Mantiene la conformación(A.D.N. Girasa) helicoidal del A.D.N.
Topoisomerasa IV Separa las cadenas de cromosomas de A.D.N.
Quinolonas
El átomo de flúor ha permitido la síntesis de nuevas generaciones (fluoroquinolonas) con mejor actividad farmacocinética
Fluor
QUINOLONAS DE PRIMERA GENERACION
BacilosGram (-)
Gram negativosdependería de la inhibición de la girasa
Aerobios extracelulares, especialmente enterobacterias,
excepto Pseudomonas spp
QUINOLONAS DE SEGUNDA GENERACION
Gram (-);leve actividaden Gram (+)
No anaerobios
Gram negativosdependería de la inhibición de la girasa
QUINOLONAS DE TERCERA GENERACION
Mejor act en Gram (+) y anaerobios
Gram (+)dependería de la Topoisomerasa IV
Chlamydia y Mycoplasma
QUINOLONAS DE CUARTA GENERACION
Muy activos frentea Gram (+), G (-) y
anerobios
QUINOLONAS
PRIMERA GENERACION
SEGUNDA GENERACION
TERCERA GENERACION
CUARTA GENERACION
ACIDO NALIDIXICO
CIPROFLOXACINANORFLOXACINA
LEVOFLOXACINA
MOXIFLOXACINAGEMIFLOXACINO
Presentan una amplia biodisponibilidad por vía oral, desde 70% el Ciprofloxacino hasta casi un 100% con Ofloxacino, Lomefloxacino, Fleroxacino y Pefloxacino.
FARMACOCINETICA
QUINOLONAS
• Ciprofloxacina: mas eficaz en la pseudomona
• Ofloxacina
• Lomefloxacina
• Amifloxacina
• Gatifloxacina
• Moxifloxacina
• Trovafloxacina
• Levofloxacina
• Cinoxacina
• Enoxacina
UTILES EN INF. RESPIRATORIAS
• El ácido nalidíxico y la cinoxacina GRAM negativas que generan IVU
• Fluoroquinolonas, más potentes contra E.coli y varias especies de Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter y Neisseria.
Espectro
• Quinolonas de tercera generación; se expanden a bacterias Gram positivas. Estrepctococo, neumococo.
• Quinolonas de cuarta: se expande a bacterias anaerobias (clostridium y bacteroides).
Espectro
CONTRAINDICACIONES
• EMBARAZO
• LACTANCIA
• NIÑOS MENORES DE 18 AÑOS
Rifampicina
Afectación del metabolismo del ácido nucleico
Inhiben la síntesis de ARN r y m al bloquear la subunidad beta de la ARN polimerasa codificada por el gen rpo B28. Impide el inicio del proceso de transcripció, pero carece de efecto antimicrobiano si la transcripción ya se ha iniciado
Es capaz de penetrar a las células útil en el
tratamiento de la Tuberculosis
Inhiben la síntesis de RNA
Actividad bactericida frente a microorganismos grampositivos, Neisseria spp., Chlamydia spp. y Mycobacterium spp
Metronidazol,tinidazol y ornidazolNitroimidazoles
Penetran el citoplasma por difusión pasiva y el grupo NO2 delanillo imidazólico, se reduce por nitroreductasas bacterianasdel metabolismo anaerobio, liberándose radicales nitritos quedañan el ADN por oxidación.
1. Clostridium spp.,
2. gramnegativos anaerobios
3. Microaerofílicos (Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Gardnerellavaginalis)
4. Protozoos (tricomonas, giardias, amebas, Balantidium coli)
Antimetabolitos
Antimetabolitos
Las sulfas son análogos estructurales del ácido para-aminobenzoico (PABA).
La acción de las sulfonamidas es bacteriostática.
• Trimetoprim y Pirimetamina
• Sulfonamidas
Las sulfonamidas impiden la incorporación dePABA a la molécula de ácido fólico, dificultandosu biosíntesis
Sulfa
Microorganismos sensibles son aquellos que deben sintetizar su propio ácido fólico
Es un inhibidor potente y selectivo de ladihidrofolatoreductasa , la enzima que reduce eldihidrofolato a tetrahidrofolato
Trimetropin
Efecto sinérgico
La administración simultánea de una sulfa y trimetoprimaintroduce así “bloqueos secuenciales“ en la vía metabólicade tetrahidrofolatos
Primera elección contra Pneumocystis jirovecci
Trimetropin- sulfas
Las sulfonamidas, inhiben Gram + y GRAM -.
Inhiben Nocardia, Chlamydia trachomatis, algunos protozoarios, y algunas bacterias entéricas
• Pirimetamina y sulfadiazina para toxoplasmosis
• pirimetamina y sulfadoxina para el paludismo
Las sulfas se distribuyen en todos los tejidos, entran fácilmente en el líquido pleural, peritoneal, sinovial, LCR, y SNC
Farmacodinamia
1. cristaluria nefrotóxica
2. Trastornos del sistema hematopoyético
3. Leucopenia, trombocitopenia, o anemia aplástica. Mas común es la eosinofilia
1. Kernicterus
Efectos adversos
Características del antibiótico ideal……
• Selectivo para el microorganismo
• Bactericida
• Permanecer activo el tiempo suficiente para ser efectivo.
• No inducir resistencia bacteriana.
• No afectar la microflora del huésped.
• No inducir alergias.
BACTERICIDAS
1) Betalactámicos
2) Aminoglucósidos
3) Quinolonas
4) Glucopéptidos
5) Polimixinas
EFECTO ANTIMICROBIANO
BACTERIOSTATICOS
1) Tetraciclinas
2) Macrólidos
3) Fenicoles
4) Azucares complejos
5) Sulfonamidas
6) Trimetropima
Resumen de los sitios blanco de acción para los antimicrobianos…
CMI – Concentración mínima inhibitoria
Concentración del antibiótico en el foco infeccioso
Es la concentración mínima del antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de las bacterias en un lapso de 18 a 24 hs.
BACTERIOESTATICOS
CMB – Concentración mínima bactericida.
Concentración del antibiótico en el foco infeccioso
Es la menor concentración del antibiótico, capaz de matar las bacterias luego de 18 a 24 hs. de exposición.
• El diagnóstico fue equivocado
• La bacteria no es susceptible
• La bacteria ha adquirido resistencia
• La dosis es incorrecta
• Retiro anticipado del antibiótico
• Sistema inmunológico dañado
Causas de fracaso de una terapia antimicrobiana
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