advisory board toga - trastuzumab en cáncer gástrico - mauricio lema medina md clínica soma /...
Post on 28-Jan-2016
227 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Advisory BoardToGA
- Trastuzumab en cáncer gástrico -
Mauricio Lema Medina MDClínica SOMA / Clínica de Oncología Astorga – Medellín
-Restaurante Angus Brangus -Octubre 25, 2010
1. Magnitud del problema1. Magnitud del problema
2. Evidencia enfermedad metastásica2. Evidencia enfermedad metastásica DiscusiónDiscusión
3. ToGA3. ToGA
Trastuzumab en Cáncer Gástrico
Epidemiología del cáncer gástrico
Mundial
En Colombia
Epidemiología del cáncer gástrico
Mundial
En Colombia
QT vs terapia de soporte
XC
TCF
REAL-2
QT vs terapia de soporte
XC
TCF
REAL-2
Potencialidades y limitaciones de la aplicabilidad del ToGA en nuestro medio
Potencialidades y limitaciones de la aplicabilidad del ToGA en nuestro medio
HER2 en cáncer gástrico
ToGA
HER2 en cáncer gástrico
ToGA
Advisory Board de Trastuzumab en cáncer gástrico
Epidemiología mundial
• 1 millón de casos (año 2008) – 7.8% del total• Cuarto en incidencia
– Después de pulmón, mama, y colon y recto.
• 70% en países en vías de desarrollo– ½ millón en Asia Oriental – (Especialmente,
China)
• Incidencia Hombre / Mujer: 2/1• Segunda causa de muerte en el mundo
– Aprox. ¾ millónhttp://globocan.iarc.fr/
Incidencia cáncer de estómago
Mortalidad cáncer de estómago
Colombia - 2008
http://globocan.iarc.fr/
Grupo Incidencia (por 100.000 hab/año)
Mortalidad(por 100.000 hab/año)
Hombres 23.4 17.8
Mujeres 12.5 9.6
Total 17.4 13.3
Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of
Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
9
Median OS (m)
FAMTX1
(n=30)BSC1
(n=10)FEMTX2
(n=21)BSC2
(n=20)ELF3
(n=10)BSC3
(n=8)ELF4
(n=52)BSC4
(n=51)
12
10
8
6
4
2
0
1. Murad AM et al. Cancer 1993;72:37–412. Pyrhönen S et al. Br J Cancer 1995;71:587–91
3. Glimelius B et al. Ann Oncol 1997;8:163–8 4. Scheithauer W et al. Ann Hematol 1995;73:A181
ChemotherapyBSC
Quimioterapia en Cáncer Gástrico Avanzado Mejoría en Supervivencia frente a tratamiento sintomático
1. Quimioterapia vs mejor terapia de apoyo
Número de
estudios
Número de pacientes
BSC(meses)
QT(meses)
OS 3 184 4.3 11
TTP 2 144 2-2.7 6.5-7.8
Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
3. 5-FU/cisplatino/antraciclina versus 5-FU/cisplatino
(Sin antraciclinas)
Número de estudios
Número de pacientes Método estadístico Efecto
OS 3 501 HR (Fixed) 95% CI 0.77 [0.62, 0.95]
Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic
Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
Quimioterapia vs mejor terapia de soporte (BSC)Quimioterapia vs mejor terapia de soporte (BSC)
Monoagente vs PoliquimioterapiaMonoagente vs Poliquimioterapia
Cáncer gástrico metastásico
Varios agentes son superiores a un solo agente Dupletas de platino + fluoropirimidinas es superior a antraciclinas + fluoropirimidinas
Varios agentes son superiores a un solo agente Dupletas de platino + fluoropirimidinas es superior a antraciclinas + fluoropirimidinas
Quimioterapia es superior a BSC Quimioterapia es superior a BSC
Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
TAXANOS EN CÁNCER GÁSTRICO METASTÁSICO
Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic
gastric adenocarcinoma (MGC)
Moiseyenko VM, et al. J Clin Oncol 23:308s, 2005 23: 4002
TCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1, Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 750 mg/m2 infusión continua cada día por 5 díasCF: Cisplatino 100 mg/m2 día 1Fluoruracilo 1000 mg/m2 infusión continua cada día por 5 días
Time-to-Disease Progression
Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic
gastric adenocarcinoma (MGC)
Moiseyenko VM, et al. J Clin Oncol 23:308s, 2005 23: 4002
TCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1, Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 750 mg/m2 infusión continua cada día por 5 díasCF: Cisplatino 100 mg/m2 día 1Fluoruracilo 1000 mg/m2 infusión continua cada día por 5 días
Supervivencia Global
Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic
gastric adenocarcinoma (MGC)
Moiseyenko VM, et al. J Clin Oncol 23:308s, 2005 23: 4002
Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014.
Phase II Randomized Comparison of Modified DCF vs DCFTo develop a DCF-like regimen that is more tolerable than parent DCF, to which a targeted agent could be safely added
Stratified byGEJ/gastricMeasurable/nonmeasurable
Patients with previously untreated
metastatic gastric/GEJ
adenocarcinoma
(N = 87)
Modified DCF(n = 56)
DCF + G-CSF(n = 31)
R
Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014.
Modified DCF vs DCF: Treatment Arms
Modified DCF q2w DCF + G-CSF q3w
Drug Dose, mg/m2 Drug Dose, mg/m2
Docetaxel 40 Docetaxel 75
Cisplatin 40 Cisplatin 75
Leucovorin 400 Leucovorin --
Fluorouracil 400 IVP
Fluorouracil 1000 IVCI/day x 2 days
Fluorouracil 750 IVCI/day x 5 days
GCSF -- GCSF Used after every cycle
Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014. Reprinted with permission.
Modified DCF vs DCF: Overall Survival
1.00
0.75
0.50
0.25
00 5 10 15 20 25 30 35
Mos
Fra
ctio
n S
urvi
ving
Median follow-up: 10.3 mos
Modified DCFDCF + G-CSF
12.6 mos 15.1 mos
Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014. Reprinted with permission.
Modified DCF vs DCF: Time to Treatment Failure
1.00
0.75
0.50
0.25
00 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 22.5
Mos
Fra
ctio
n W
ithou
t T
reat
men
t F
ailu
re
17.5 20.0
Median follow-up: 10.3 mos
Modified DCFDCF + G-CSF
5.9 mos 8.6 mos
Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014.
Modified DCF vs DCF: Grade 3/4 Toxicity
Parameter, % Modified DCF(n = 51)
DCF + G-CSF(n = 31)
Neutropenia 54 74
Anemia 13 65
Nausea 0 23
Vomiting 2 19
Anorexia 0 16
Mucositis 2 23
Electrolyte abnormality 25 77
Neuropathy 2 13
Thrombus/PE 13 19
Modified DCF vs DCF: Conclusions
Modified DCF vs DCF plus G-CSF
– Comparable OS and time to treatment failure
– Modified DCF had improved toxicity profile vs DCF + G-CSF
Modified DCF feasible 3-drug regimen for metastatic gastric cancer
Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014.
Quimioterapia vs mejor terapia de soporte (BSC)Quimioterapia vs mejor terapia de soporte (BSC)
Monoagente vs PoliquimioterapiaMonoagente vs Poliquimioterapia
Tripletas vs dupletasTripletas vs dupletas
Cáncer gástrico metastásico
Varios agentes son superiores a un solo agente Varios agentes son superiores a un solo agente
Tripletas son superiores a dupletas A más número de agentes más toxicidad ECF (Epirrubicina + Cisplatino + Fluoruracilo en infusión continua de 21 días, cada ciclo) TCF (Docetaxel + Cisplatino + Fluoruracilo)
Tripletas son superiores a dupletas A más número de agentes más toxicidad ECF (Epirrubicina + Cisplatino + Fluoruracilo en infusión continua de 21 días, cada ciclo) TCF (Docetaxel + Cisplatino + Fluoruracilo)
Quimioterapia es superior a BSC Quimioterapia es superior a BSC
REAL-2: diseño del estudio
Pacientes con cáncer gastro-esofágico
localmente avanzado ó metastásico
(sin QT previa)
RANDOMIZACIÓN
EpirubicinaCisplatino5-FU
Grupo Cooperativo NCRI UK63 centros: la mayoría en UK, 2 Australianos
EpirubicinaCisplatinoXeloda (capecitabina)
EpirubicinaOxaliplatino5-FU
EpirubicinaOxaliplatinoXeloda (capecitabina)
Estratificados por: - Hospital - Localmente avanzado vs. metastásico - PS 0/1 versus 2
Cunningham D, N Engl J Med 2008 358: 36-46
REAL 2: randomización 2 x 2
Epirubicina 50 mg/m2 ivCisplatino 60 mg/m2 ivIC 5-FU 200 mg/m2/d*cada 3 semanas
Epirubicina 50 mg/m2 ivCisplatin 60 mg/m2 ivCapecitabina 625 mg/m2/bidcada 3 semanas
Epirubicina 50 mg/m2 ivOxaliplatino 130 mg/m2 ivIC 5-FU 200 mg/m2/d*cada 3 semanas
Epirubicina 50 mg/m2 ivOxaliplatino 130 mg/m2 ivCapecitabina 625 mg/m2/bidcada 3 semanas
Duración de tto. 24 semanas (8 ciclos)TAC basal, 12 semanas y 24 semanas
FCE
XCE
FOE
XOE
* IC 5FU administrado por catéter venoso central
Cunningham D, N Engl J Med 2008 358: 36-46
REAL-2: características de los pacientes
ECF n=249
ECX n=241
EOF n=235
EOX n=239
Mediana de edad (rango)
6522-83
6425-82
6133-78
6225-80
Hombres (%)Mujeres (%)
81,1 18,9
80,519,5
81,318,7
82,817,2
Esófago (%)Unión gastro-esófágica (%)Gástrico (%)
34,928,9
36,1
29,528,2
42,3
39,623,4
37,0
34,322,2
43,5
PS 0/1 (%)PS 2 (%)
88,411,6
87,6 12,4
91,5 8,5
9010,0
Metastásico (%)Localmente avanzado (%)
79,520,5
76,823,2
77,023,0
75,724,3
Adeno (%)Escamoso (%)Otro / Indiferenciado (%)
90,0 7,6 2,4
89,6 9,5 0,8
86,012,8 1,3
87,412,1 0,4
Nº sitios con metast. 0/1 (%) >2 (%)
63,536,5
59,340,7
60,939,1
64,435,6
Cirugía previa (%) 7,6 7,5 7,7 8,8
Supervivencia según Regimen (ITT)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3Time since randomisation (years)
Pro
bab
ilit
y of
su
rviv
al (
%)
ECF EOF ECX EOX
Tto Sv (m) Sv 1 año (IC 95%)
p HR(IC 95%)
ECFEOFECXEOX
9.99.39.911.2
37.7 (31.8-43.6)40.4 (34.2-46.5)40.8 (34.7-46.9)46.8 (40.4-52.9)
0.6120.3890.020
10.96 (0.79-1.15)0.92 (0.76-1.11)0.80 (0.66-0.97)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3Time since randomisation (years)
Pro
bab
ilit
y of
su
rviv
al (
%)
ECF EOX
Supervivencia: ECF vs EOX (ITT)
Tto Sv (m) Sv 1 año (IC 95%)
p HR(IC 95%)
ECFEOX
9.911.2
37.7 (31.8-43.6)46.8 (40.4-52.9) 0.020
10.80 (0.66-0.97)
REAL-2: Conclusiones• Se alcanzó el objetivo primario:
– Capecitabina no fue inferior en Sv a 5-Fu– Oxaliplatino no fue inferior en Sv a Cisplatino
• EOX fue superior en Sv a ECF (HR 0.8; p 0.02)
• Perfil tóxico – Capecitabina vs 5FU: similar – Oxaliplatino vs cisplatino:
menos neutropenia y Tromboembolismo pero más diarrea y neurotoxicidad
• ECX y EOX pueden considerarse como tratamientos de referencia en cáncer gástrico avanzado
ML: 17 032: CF vs. CX
CFCisplatino
80 mg/m2 3-horas i.v. infusión
5-FU i.c. 800 mg/m2/día; d1–5 cada 3 sem
CX
Cisplatino80 mg/m2 3-horas i.v. infusión
Capecitabina 1000 mg/m2 dos al día; d1–14 q3 sem
KPS ≥70%
18–75 años
Cáncer gástrico Avanzado y/o
metastásico (CGA)
≥1 lesión medible
Sin QT previa para CGA
RANDO MIZACIÓN
Supervivencia libre de progresión
Población por protocolo
Análisis por protocolo
Probabilidad Estimada
HR=0,81 (95% CI: 0,63–1,04)Comparado con HR límite máximo 1,25,
p=0,0008Test de superioridad: p 0.08
0
Meses
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
CX (n=139)
CF (n=137)
Mediana SLPmeses (95% CI)
5,6 (4,9–7,3)
5,0 (4,2–6,3)
Progresos en Cáncer Gástrico avanzado
Supervivencia mediana
0 2 4 6 8 10 121. Murad AM et al. Cancer 1993;72:37–41
2. Vanhoefer U et al. J Clin Oncol 2000;18:2648–57; 3. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2006;24:4991–7
4. Dank M et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S) (Abst 4003); 5. Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s (Abst LBA4017);
6. Kang Y-K et al. Ann Oncol 2006;17(Suppl. 6):vi19 (Abst O-003)
Meses
BSC1
FAMTX2
CF3
IF4
EOF5
DCF3
ECF5
CX6
ECX5
EOX5
A new standard in HER2-positive gastric cancer care:what it means to oncologists and their patients
Taken from: Professor Josep Tabernero
Differences in HER2 testing in breast and gastric cancers
• Histological differences between gastric and breast cancers necessitate modifications to the HER2 scoring system for gastric cancer
Tumour heterogeneity is more common in
gastric cancer
Glandular tumour cells with incomplete (basolateral)
membrane staining with IHC
Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–805.
Intestinal (gland forming) typeSignet ring type
High amplificationNo amplification
Tumour heterogeneity is more common in gastric cancer
Glandular tumour cells with incomplete (basolateral) membrane staining with IHC
Images courtesy of TARGOS
IHC negative (0)
No staining or membrane staining in <10% of cells
IHC negative (1+)
Faint/barely perceptible membrane staining in >10% of cells; cells only stained in part of membrane
IHC equivocal (2+)
Weak to moderate complete or basolateral membrane staining in >10% of cells
IHC positive (3+)
Strong complete or basolateral membrane staining in
• >10% of cells in resection specimens or
• cohesive IHC 3+ clones irrespective of size (i.e.<10%) in biopsy samples
IHC scoring criteria forgastric cancer
0
ISH
+– Eligible for trastuzumab
Scoring system based on: Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–805.
HER2 testing algorithm in gastric cancer
+1 +2 +3
IHC
Patient tumour sample
South
Afri
ca (n
=27)
Gua
tem
ala
(n=5
3)Cos
ta R
ica (n
=59)
Austra
lia (n
=61)
Japa
n (n
=410
)
Korea
(n=6
87)
China
(n=5
90)
Russia
(n=4
59)
Turke
y (n
=58)
Indi
a (n
=118
)
Taiwan
(n=3
4)
Denm
ark
(n=3
3)
Italy
(n=9
9)
Franc
e (n
=78)
UK (n=1
32)
Ger
man
y (n
=173
)
Portu
gal (
n=67
)
Belgi
um (n
=14)
Spain
(n=1
22)
Finla
nd (n
=21)
Mex
ico (n
=67)
Panam
a (n
=40)
Brazil
(n=9
7)
Peru
(n=1
68)
%
0
5
10
15
20
25
30
35
22%
Asia/Pacific EuropeSouth/Central
AmericaOther
Patients with IHC 3+ or FISH+ disease
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
Gastric cancer
GEJcancer
Total
HER2 +ve (%) 20.9 33.2* 21.3
Positividad Actual de Pruebas HER2 en CA Gástrico en Colombia - Regiones
15%6% 7%
19%10% 13.4%
53 Pruebas 16 Pruebas 54 Pruebas 43 Pruebas 29 Pruebas 201 Pruebas
Fuente: Roche Colombia.
Rationale for Herceptin in HER2-positive GC
• There is no universal standard treatment, but• Fluoropyrimidine (capecitabine/5-FU)/platinum
(cisplatin/oxaliplatin)-based chemotherapy considered a reference regimen• Epirubicin or docetaxel sometimes added
• Biologicals under investigation
• Unmet need for new treatment options in metastatic gastric cancer
• Some gastric adenocarcinomas are HER2-positive
• Herceptin is effective against HER2-overexpressing GC cell lines in vitro and in vivo
Fujimoto-Ouchi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59:795−805. Gravalos C, et al. Ann Oncol 2008; 19:1523−1529.
Metodología del ToGA
Felipe Zamora R. MD, MSc
Herceptin® en Cáncer gástrico Gerente Médico-Franquicia GI
ToGA trial design
Primary endpoint: OS
Secondary endpoints: PFS, TTP, ORR, clinical benefit rate, duration of response, safety, quality of life, pain intensity, analgesic consumption
*594 patients recruited (10 patients did not receive study drug and were excluded from analyses)
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
HER2-positivelocally advanced or
recurrent and/or metastatic GC
(n=584)*
Capecitabineor 5-FU + cisplatin
(XP/FP)(n=290)
Capecitabineor 5-FU + cisplatin
(XP/FP)+ Herceptin
(n=294)
3,807 patients screened;
810 HER2-positiveR
HER2-positivo*
Xeloda or iv 5-FU† + cisplatin
q3w × 6 cycles
R
*IHC 3+ and/or FISH+†Chosen at investigator’s discretion5-FU, 5-fluorouracil; GE, gastro-oesophageal; R, randomisation.
Xeloda or iv 5-FU† + cisplatin
q3w × 6 cycles+
trastuzumab8 mg/kg dosis de carga
6 mg/kg q3w until PD
Laboratorio centralizado para la evaluación del
HER2 porIHC and FISH HER2-negativo
Pacientes con CA gástrico
avanzado o de la unión gastro-
esofágica
van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
ToGA
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
Tamización para HER2 en ToGA
n
Patients consented to enter screening 3883
Total patients screened (Aug 05–Nov 08) 3807
Successful screenings FISH or IHC 3667
Successful screenings FISH and IHC 3280
HER2-negative by FISH and IHC 2857
HER2-positive by FISH and/or IHC 810
*p<0.001 vs diffuse
HER2 por tipo histologico tumoral
Intestinal Difuso Mixto Total
HER2-positivo, n 607 67 130 804
HER2-negativo, n 1277 1031 507 2815
Total, n 1884 1098 637 3619
HER2-positive, % 32.3* 6.1 20.4 22.2
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
Estatus de HER2 por IHC y FISH (n=3280)
Tamización para HER2 por IHC y FISH
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
IHC 0 n (%)
IHC 1+ n (%)
IHC 2+ n (%)
IHC 3+ n (%)
Total n (%)
FISH+ 94 (4.9) 96 (15.7) 212 (54.6) 354 (94.9) 756 (23)
FISH– 1815 (95.1) 514 (84.3) 176 (45.4) 19 (5.1) 2524 (77)
Total 1909 (100) 610 (100) 388 (100) 373 (100) 3280 (100)
Generalidades
• Ensayo clínico Fase III, aleatorizado, abierto.
• Dos grupos (paralelo): Herceptin® + QTX vs. QTX (XP o FP).
• Herceptin®: Dosis de carga de 8 mg/kg IV, seguido (ciclos cada tres semanas) con 6 mg/kg IV. Hasta la progresión.
• Quimioterapia (seis ciclos):– Xeloda®: 1000 mg/m2
V.O. dos veces día por 14 días, cada tres semanas ó
– 5-FU: 800 mg/m2/día IV, cada tres semanas.
– Cisplatino: 80 mg/m2/día IV, cada tres semanas.
Multicéntrico
• Latino-América:
– Brasil– Costa Rica– Guatemala– México– Panamá– Perú
• Otros países: – Australia– Bélgica– China– Dinamarca– Finlandia– Francia– Alemania– India– Italia– Japón– Corea– Rusia– España– Sur África– Taiwán– Turquía– Inglaterra– Portugal
Criterios de elegibilidad
• Criterios de inclusión:
– Adultos ≥ 18 años.– ECOG PS: 0-2. – Enfermedad medible y
no medible.– Cáncer gástrico o de la
unión gastro-esofágico localmente avanzado inoperable, recurrente o metastásico.
– Adenocarcinoma.
– Tumor HER2-positivo.
• Criterios de exclusión:
– Quimioterapia previa para su enfermedad avanzada o metastásica.
– Síndrome de mala-absorción o perdida de la integridad física del tracto gastro-intestinal superior.
– Historia de enfermedad cardiaca (ICC, FE <50%, etc).
– Disnea de reposo, secundaria a su enfermedad tumoral u otra enfermedad o pacientes con oxigeno terapia de soporte.
Desenlaces• Primario:
– Supervivencia global (OS): Medida desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
• Secundarios:– Supervivencia libre
progresión (PFS), Tiempo a la progresión, Tasas de respuesta (ORR), Duración de la respuesta: Evaluación tumoral cada 6 semanas.
– Seguridad: Eventos adversos (NCI-CTCAE v3), parámetros de laboratorio, creatinina: Una vez por ciclo.
– Ecocardiograma: Cada 12 semanas.
Los pacientes fueron seguidos hasta la muerte, perdida del seguimiento o el final del estudio
Cálculo del tamaño muestral
• Consideraciones para la Prueba hipótesis: Detectar una diferencia 3 meses en OS entre los grupos (HR calculado= 0.77).
• 460 eventos: Poder del 80% y α= 0.05.• Análisis de supervivencia.
• Análisis de subgrupos planeados y un análisis post-hoc de acuerdo a la sobre-expresión del HER2 (IHC 3+ o IHC 2+/FISH+).
Desenlaces
• La eficacia y la seguridad fueron supervisados por un Comité de seguimiento de los datos independiente.
• Se realizaron dos análisis interinos de eficacia (planeados al completar el 50% y 75% de los eventos-460 eventos). Este último fue realizado por Comité de seguimiento independiente.
Main patient selection criteria
Inclusion criteria
• Adenocarcinoma of stomachor GE junction
• Inoperable locally advanced, recurrent and/or metastatic disease
• Measurable disease (RECIST) or non-measurable evaluable disease
• HER2-positive tumour (centrally assessed)
• IHC 3+ or FISH+
• Life expectancy >3 months and ECOG performance status ≤2
Exclusion criteria
• Previous adjuvant chemotherapy within 6 months
• Chemotherapy for advanced/metastatic disease
• History of congestive heart failure or baseline LVEF <50%
• Creatinine clearance <60 ml/min
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Patient demographics and baseline characteristics
CharacteristicHerceptin + XP/FP
(n=294)XP/FP
(n=290)Sex, male/female 77/23 75/25Age, median (range), years 61 (23–83) 59 (21–82)Weight, median (range), kg 61 (35–110) 60 (28–105)Region, n (%)
Asia 158 (53) 166 (56)C/S America 27 (9) 26 (9)Europe 99 (33) 95 (32)Other 14 (5) 9 (3)
Type of gastric cancer(central assessment), %
Intestinal 77 74Diffuse 9 9Mixed 14 17
Prior gastrectomy, % 24 21
Highest recruitment was from Korea, Japan, China and Russia
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Stratification factors at randomisation
CharacteristicHerceptin + XP/FP
(n=294)XP/FP
(n=290)
Extent of disease, %
Locally advanced 3 3
Metastatic 97 97
Measurable disease, % 92 89
Primary site, %
Stomach 80 83
GE junction 20 17
ECOG performance status, %
0–1 90 91
2 10 9
Chemotherapy regimen, %
XP 87 88
FP 13 12
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
294290
277266
246223
209185
173143
147117
11390
9064
7147
5632
4324
3016
2114
137
126
65
40
10
00
Median OS HR 95% CI p-value
Herceptin+ XP/FP
167 13.8 mo 0.74 0.60, 0.91 0.0046
XP/FP 182 11.1 mo
Time (months)
11.1 13.8
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Events
No. at risk
0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Pro
babili
ty
Herceptin + XP/FP improves OS vs XP/FP alone
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Efficacy: OS subgroup analysis
Risk ratio
0.2 1 2 50.4 0.6 3 4
AllAll 584 0.60, 0.910.74
GEJPrimary site 106 0.42, 1.080.67Stomach 478 0.60, 0.960.76
Region Asia 319 0.61, 1.110.82C/S America 52 0.21, 0.900.44Europe 190 0.44, 0.890.63Other 23 0.48, 3.081.22
0-1ECOG PS 527 0.56, 0.890.712 57 0.51, 1.790.96
279 0.84<60Age group 0.62, 1.14>60 305 0.49, 0.880.66
Fluoropyrimidine 5-FU 73 0.40, 1.230.70Capecitabine 511 0.60, 0.950.75
Category Subgroup N 95% CIHR
DiffuseGC type 51 0.56, 2.051.07Intestinal 438 0.54, 0.880.69Mixed 91 0.51, 1.460.86
1-2No. metastatic sites
298 0.68, 1.260.93>2 285 0.43, 0.770.57
NoYes
Prior gastrectomy 451133
0.720.81
0.57, 0.910.49, 1.34
Favours Herceptin Favours no Herceptin
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
No. at risk
Median PFS HR 95% CI p-value
Herceptin+ XP/FP
226 6.7 mo 0.71 0.59, 0.85 0.0002
XP/FP 235 5.5 mo
294290
258238
201182
14199
9562
6033
4117
287
215
133
93
82
62
61
61
40
20
00
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
5.5 6.7
0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Time (months)
34
Events
Pro
babili
ty
Herceptin + XP/FP improves PFSvs XP/FP alone
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Herceptin improves all efficacy parameters
Endpoint
Herceptin + XP/FP(n=294)
XP/FP(n=290)
HR(95% CI) p-value
OS, median months 13.8 11.10.74
(0.60, 0.91)0.0046
PFS, median months 6.7 5.50.71
(0.59, 0.85)0.0002
TTP, median months 7.1 5.60.70
(0.58, 0.85)0.0003
ORR, % 47.3 34.51.70*
(1.22, 2.38)0.0017
Patients with measurable disease
50.9 37.41.74*
(1.23, 2.46)0.0017
DoR, median months 6.9 4.80.54
(0.40, 0.73)<0.0001
Clinical benefit rate, % 78.9 69.31.66*
(1.14, 2.41)0.0081
*Odds ratio
Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer Suppl 2009; 7:7 (Abstract 7BA).
OS by HER2 status
Subgroup Median OS (months)
All 11.1 13.8 vs
Pre-planned analysis
IHC 0/FISH+
IHC 1+/FISH+
IHC 2+/FISH+
IHC 3+/FISH+
IHC 3+/FISH-
7.2
10.2
10.8
12.3
17.7
10.6
8.7
12.3
17.9
17.5
Exploratory analysis
IHC 0 or 1+/FISH+
IHC 2+/FISH+ or IHC 3+
8.7
11.8
10.0
16.0
vs
vs
0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5
vs
vs
vs
vs
vs
0.92
1.24
0.75
0.58
0.83
0.48, 1.76
0.70, 2.20
0.51, 1.11
0.41, 0.81
0.20, 3.38
HR 95% CI
0.74 0.60, 0.91
1.07
0.65
0.70, 1.62
0.51, 0.83
Risk ratioFavours Herceptin Favours no Herceptin
584
61
70
159
256
15
131
446
N
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
OS in the IHC 2+/FISH+ and IHC 3+ subgroup (exploratory analysis)
No. at risk
Median OS HR 95% CI
Herceptin+ XP/FP
120 16.0 mo 0.65 0.51, 0.83
XP/FP 136 11.8 mo
0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Time (months)
Events
11.8 16.0
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 360
00
10
113
218 198 40
53
124
2011
228 218 196 170170 141
142 112
12296
10075
8453
6539
5128
3920
2813
Pro
babili
ty
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Herceptin does not impact on the overall safety profile
Adverse event, %
Herceptin + XP/FPn=294
XP/FPn=290
All grades Grade 3/4* All grades Grade 3/4*
Nausea 67 7 63 7
Anorexia 46 6 46 6
Vomiting 50 6 46 8
Fatigue 35 4 28 2
Diarrhoea 37 9 28 4
Asthenia 19 5 18 3
Haematological AEs
Neutropenia 53 27 57 30
Anaemia 28 12 21 10
Thrombocytopenia 16 5 11 3
*Occurring in >4% of patients.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
*Measured at baseline and every 12 weeks
Herceptin does not impact on the cardiac safety profile
Cardiac adverse event, n (%)
Herceptin + XP/FPn=294
XP/FPn=290
All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4
Cardiac AEs, total 17 (6) 4 (1) 18 (6) 9 (3)
Cardiac failure 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1)
LVEF drops*
<50% 14 (5.9) 2 (1.1)
<50% and by ≥10% 11 (4.6) 2 (1.1)
Cardiac AEsleading to death
2 (<1)Acute MI;
cardiac failure
2 (<1)Cardiac arrest;
cardio respiratory arrest
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Median OS increased to >1 year with Herceptin-based treatment
0 5 10 15
EOX (6)
XP (7)
ECX (6)
ECF (6)
DCF (4)
EOF (6)
IF (5)
C+S1 (3)
FAMTX (2)
BSC (1)
CF (4)
Median OS in patients with advanced gastric cancer (months)
Herceptin + XP/FP (8)
1. Murad, AM et al. Cancer 1993; 72:37−41. 2. Vanhoefer U, et al. JCO 2000; 18:2648−2657. 3. Ajani JA, et al. JCO 2009; 27(S15):Abstract 4511. 4. Van Cutsem E, et al. JCO 2006; 24:4991−4997. 5. Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450−1457. 6. Cunningham D, et al. NEJM 2008; 358:36−46. 7. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666−673. 8. Van Cutsem E, et al. JCO 2009; 27:Abstract 4509
HER2 IHC 2+/FISH+ and IHC 3+
Conclusions
• Herceptin is the first targeted therapy to show a survival benefit in GC• Survival benefit is greatest in patients with high levels of HER2
expression (median OS 16 months)
• Herceptin plus chemotherapy is well tolerated
• All patients with GC should be tested for HER2
• Herceptin plus chemotherapy is setting a new standard of care in patients with HER2-positive metastatic GC
1. Magnitud del problema1. Magnitud del problema
2. Evidencia enfermedad metastásica2. Evidencia enfermedad metastásica DiscusiónDiscusión
3. ToGA3. ToGA
Trastuzumab en Cáncer Gástrico
Epidemiología del cáncer gástrico
Mundial
En Colombia
Epidemiología del cáncer gástrico
Mundial
En Colombia
QT vs terapia de soporte
XC
TCF
REAL-2
QT vs terapia de soporte
XC
TCF
REAL-2
Potencialidades y limitaciones de la aplicabilidad del ToGA en nuestro medio
Potencialidades y limitaciones de la aplicabilidad del ToGA en nuestro medio
HER2 en cáncer gástrico
ToGA
HER2 en cáncer gástrico
ToGA
Advisory Board de Trastuzumab en cáncer gástrico
top related