af-6
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RGL. Raf. Nore-1. AF-6. Rin1. Mekk. PI3K. Uniones hendidura. ??. Akt. MAPK. BCR. JNK. PLD. EFECTOS BIOLOGICOS. Estímulo Externo: Hormonas Factores de crecimiento Citoquinas. Ras GTP. Encendido. Apagado. Ras GDP. Miembros: H-Ras, N-Ras y K-Ras (4A + 4B) - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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AF-6
Unioneshendidura
RGL
PLD
PI3K
Akt
Raf
MAPK
Rin1
BCR
Mekk
JNK
Nore-1
??
EFECTOS BIOLOGICOSEFECTOS BIOLOGICOS
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Ras GTP
Ras GDP
Encendido
Apagado
Estímulo Externo:•Hormonas•Factores de crecimiento•Citoquinas
Miembros: H-Ras, N-Ras y K-Ras (4A + 4B)Bajo peso molecular: ~21kDa (188-189 aa)
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GEF: Guanine nucleotide Exchange
Factor
GAP: GTPase Activating Protein
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SH3
SH3
PTK PTK
GDP Rasinactivo
homologíaCDC25
SH3
SH3PPPVPPRR
Grb2SH2
Sos
Receptor EGF
PTKPTK
P P
GTPRas
activo
Cascada dekinasas
Receptor EGFactivo
EYINQ
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G10 AAGGVGKSA18 D57 TAGQEL63 N116 KCD119 E143 TSA146
Región hipervariable
Y32 DPTIEDSY40
Unión a GTP Unión a efector
Switch I (interacción con GAP) Switch II (interacción con GEF)
H-Ras Q H K L R K L N P P D E S G P G C M S C K C V L SN-Ras Q Y R M K K L NS S D D G T Q G C M G L P C V V MK-Ras 4A Q Y R L K K I S K E E K T P G C V K I K K C I I MK-Ras 4B R K H K E K M S K D G K K K K K K S K T K C V E M
CajaCAAX
Unión de Pi Unión de Pi y y
Unión de Pi Unión de Pi y Mg y Mg++
Unión de anillo de GuaninaUnión de anillo de Guanina
ESTRUCTURA DE RASESTRUCTURA DE RAS
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Inhibidores de Farnesil Transferasa
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Posibles modos de atacar trasformación por Ras
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Cascada activada por Ras
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Raf-1, A-Raf MEKK 1-3 MEKK4 TAK1, ASK1, PAKB-Raf, Mos Tpl-2 DLK MLK3
MEK1 ? MKK5 MKK4, MKK7 MKK3, MKK6MEK2
ERK1 ERK3 ERK5 JNK1,JNK2 p38, p38ERK2 ERK4 JNK3 p38, p38
Factor crec. Stress, diferenciación, factor cr. Stress
P90rskS6 kinasa, Sos MEF2C c-Jun, ATF2, Elk1, MAPKAP kinasa, ATF2PL A2, EgFR, Elk-1 DC4, NFAT4 Elk1, Cop, Mx,Ets1, Sap1a, c-Myc, c-Jun MEF2CTal, STATs
Crecimiento, Crecimiento, dif., Produx citoquinasdiferenciación sobreviv, apoptosis apoptosis
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Señalp.ej. EGF
Tirosin kinasa
p.ej. Receptor de EGF
Proteína adaptadorap.ej. Grb/Sos
GTPasa pequeña
p.ej. Ras
MAPKKKp.ej. Raf
MAPKK
p.ej. MEK-1
MAPKp.ej. ERK
MAPKMAPK
Sustrato
P
Sustrato
P
P.ej. PDE4D3
P.ej. Elk-1
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Módulos de reconocimiento para MAPK presentesen diversas proteínas
MEF2A: myocyte-specific-enhancer-binding factor 2ARsk1: ribosomal S6 kinase
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Estructura de Dominios de Activación Transcripcional (TAD) regulados por MAPK
DBD: DNA binding domainD/: kinase docking domainMEF2A myocyte specific enhancer-binding factor 2A
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Fenotipos de ratones K.O. para MAPKK y MAPKFenotipos de ratones K.O. para MAPKK y MAPK
MAPKK/MAPK Fenotipo Semejante aMEK1 Vascularización de placenta ERK2?
defectuosaMKK4 Desarrollo de hígado defectuoso K.O. de c-JunMKK7 Letalidad embrionaria causa ?MKK3 Producción defectuosa de IL-12ERK1 Desarrollo de células T defectuoso MEK1 dn
(selección positiva)JNK1 Diferenciación a Th2 defectuosaJNK2 Diferenciación a Th1 defectuosaJNK1 ó JNK2 Proliferación de células T y JNK1 dn transgénicos
producción de IL-2 defectuosaJNK1 ó JNK2 Muerte inducida por activación JNK1 dn transgénicos
defectuosaJNK1 & JNK2 Sobreproducción de IL-2 K.O. MKK7JNK1 & JNK2 Cierre de tubo neuralJNK3 Resistencia a muerte celular de K.I. c-JunA63/73
neuronal excitotóxicasp38 Defecto de placenta (células trofoblásticas)p38 Producción insuficiente de eritropoyetina
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Regiones para la localización nuclear de MAPKs
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Secuencias de Dominios de Docking de MAPK enSecuencias de Dominios de Docking de MAPK en Factores de TranscripciónFactores de Transcripción
*c-Jun 33I L K Q S MT - L N L A D P V G S L*JunB 34L L K P S L A - V N L A D P Y R S L JNK*NFAT4 141L E R P S R D H L Y L P L E P S Y RATFa 26 V H K H K H E - MT L K F G P A R T *Elk-1 312K G R K P R D - L E L P L S P S L L ERK/JNK *LIN-1 281G M K P N P - - L N L T A TS N F S ERK*TFII-I279S K R P K A - - N E L P Q P P V P E SAP-1 318R S K K P K G - L G L A P T - - L V I ERK/p38SAP-2 290K A K K P K G - L E I S A P P L L V L *MEF2C 250N - R K P D - - - - L R - - - - V L I p38*MEF2A 267N S R K P D - - - - L R - - - - V V I ATF-2 44VH K H K H E - M T L K F G P A R N p38/JNK
Característica: Básico (L x L) ()
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RAS - GAPRAS - GAP