af-6
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RGL. Raf. Nore-1. AF-6. Rin1. Mekk. PI3K. Uniones hendidura. ??. Akt. MAPK. BCR. JNK. PLD. EFECTOS BIOLOGICOS. Estímulo Externo: Hormonas Factores de crecimiento Citoquinas. Ras GTP. Encendido. Apagado. Ras GDP. Miembros: H-Ras, N-Ras y K-Ras (4A + 4B) - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
AF-6
Unioneshendidura
RGL
PLD
PI3K
Akt
Raf
MAPK
Rin1
BCR
Mekk
JNK
Nore-1
??
EFECTOS BIOLOGICOSEFECTOS BIOLOGICOS
Ras GTP
Ras GDP
Encendido
Apagado
Estímulo Externo:•Hormonas•Factores de crecimiento•Citoquinas
Miembros: H-Ras, N-Ras y K-Ras (4A + 4B)Bajo peso molecular: ~21kDa (188-189 aa)
GEF: Guanine nucleotide Exchange
Factor
GAP: GTPase Activating Protein
SH3
SH3
PTK PTK
GDP Rasinactivo
homologíaCDC25
SH3
SH3PPPVPPRR
Grb2SH2
Sos
Receptor EGF
PTKPTK
P P
GTPRas
activo
Cascada dekinasas
Receptor EGFactivo
EYINQ
G10 AAGGVGKSA18 D57 TAGQEL63 N116 KCD119 E143 TSA146
Región hipervariable
Y32 DPTIEDSY40
Unión a GTP Unión a efector
Switch I (interacción con GAP) Switch II (interacción con GEF)
H-Ras Q H K L R K L N P P D E S G P G C M S C K C V L SN-Ras Q Y R M K K L NS S D D G T Q G C M G L P C V V MK-Ras 4A Q Y R L K K I S K E E K T P G C V K I K K C I I MK-Ras 4B R K H K E K M S K D G K K K K K K S K T K C V E M
CajaCAAX
Unión de Pi Unión de Pi y y
Unión de Pi Unión de Pi y Mg y Mg++
Unión de anillo de GuaninaUnión de anillo de Guanina
ESTRUCTURA DE RASESTRUCTURA DE RAS
Inhibidores de Farnesil Transferasa
Posibles modos de atacar trasformación por Ras
Cascada activada por Ras
Raf-1, A-Raf MEKK 1-3 MEKK4 TAK1, ASK1, PAKB-Raf, Mos Tpl-2 DLK MLK3
MEK1 ? MKK5 MKK4, MKK7 MKK3, MKK6MEK2
ERK1 ERK3 ERK5 JNK1,JNK2 p38, p38ERK2 ERK4 JNK3 p38, p38
Factor crec. Stress, diferenciación, factor cr. Stress
P90rskS6 kinasa, Sos MEF2C c-Jun, ATF2, Elk1, MAPKAP kinasa, ATF2PL A2, EgFR, Elk-1 DC4, NFAT4 Elk1, Cop, Mx,Ets1, Sap1a, c-Myc, c-Jun MEF2CTal, STATs
Crecimiento, Crecimiento, dif., Produx citoquinasdiferenciación sobreviv, apoptosis apoptosis
Señalp.ej. EGF
Tirosin kinasa
p.ej. Receptor de EGF
Proteína adaptadorap.ej. Grb/Sos
GTPasa pequeña
p.ej. Ras
MAPKKKp.ej. Raf
MAPKK
p.ej. MEK-1
MAPKp.ej. ERK
MAPKMAPK
Sustrato
P
Sustrato
P
P.ej. PDE4D3
P.ej. Elk-1
Módulos de reconocimiento para MAPK presentesen diversas proteínas
MEF2A: myocyte-specific-enhancer-binding factor 2ARsk1: ribosomal S6 kinase
Estructura de Dominios de Activación Transcripcional (TAD) regulados por MAPK
DBD: DNA binding domainD/: kinase docking domainMEF2A myocyte specific enhancer-binding factor 2A
Fenotipos de ratones K.O. para MAPKK y MAPKFenotipos de ratones K.O. para MAPKK y MAPK
MAPKK/MAPK Fenotipo Semejante aMEK1 Vascularización de placenta ERK2?
defectuosaMKK4 Desarrollo de hígado defectuoso K.O. de c-JunMKK7 Letalidad embrionaria causa ?MKK3 Producción defectuosa de IL-12ERK1 Desarrollo de células T defectuoso MEK1 dn
(selección positiva)JNK1 Diferenciación a Th2 defectuosaJNK2 Diferenciación a Th1 defectuosaJNK1 ó JNK2 Proliferación de células T y JNK1 dn transgénicos
producción de IL-2 defectuosaJNK1 ó JNK2 Muerte inducida por activación JNK1 dn transgénicos
defectuosaJNK1 & JNK2 Sobreproducción de IL-2 K.O. MKK7JNK1 & JNK2 Cierre de tubo neuralJNK3 Resistencia a muerte celular de K.I. c-JunA63/73
neuronal excitotóxicasp38 Defecto de placenta (células trofoblásticas)p38 Producción insuficiente de eritropoyetina
Regiones para la localización nuclear de MAPKs
Secuencias de Dominios de Docking de MAPK enSecuencias de Dominios de Docking de MAPK en Factores de TranscripciónFactores de Transcripción
*c-Jun 33I L K Q S MT - L N L A D P V G S L*JunB 34L L K P S L A - V N L A D P Y R S L JNK*NFAT4 141L E R P S R D H L Y L P L E P S Y RATFa 26 V H K H K H E - MT L K F G P A R T *Elk-1 312K G R K P R D - L E L P L S P S L L ERK/JNK *LIN-1 281G M K P N P - - L N L T A TS N F S ERK*TFII-I279S K R P K A - - N E L P Q P P V P E SAP-1 318R S K K P K G - L G L A P T - - L V I ERK/p38SAP-2 290K A K K P K G - L E I S A P P L L V L *MEF2C 250N - R K P D - - - - L R - - - - V L I p38*MEF2A 267N S R K P D - - - - L R - - - - V V I ATF-2 44VH K H K H E - M T L K F G P A R N p38/JNK
Característica: Básico (L x L) ()
RAS - GAPRAS - GAP