adrenocorticoestroides

Adrenocorticosteroidesy antagonistas adrenocorticales

AdrenocorticosteroidesAntagonistas adrenocorticales

AdrenocorticosteroidesGlucocorticoides naturalesCorticosteroides sintéticosCorticosteroides sintéticosMineralocorticoides Andrógenos suprarrenales

Antagonistas de los fármacos adrenocorticales

Glándulas suprarrenales

Corteza suprarrenalTiene 3 capas diferentesSecreta corticosteroides sintetizados a partir del esteroide colesterol (80% del cLDL)colesterol (80% del cLDL)Fórmula química parecida

Médula suprarrenalOcupa 20% del centro de la glàndulaRelacionada con el SN simpàticoSecreta adrenalina y noradrenalina

Glándulas suprarrenalesSíntesis y secreción de hormonas corticosuprarrenales

Corteza suprarrenal

Zona glomerular : aldosterona1. Zona glomerular : aldosterona

1. Zona fascicular : cortisol

1. Zona reticular: andrógenos (DHEAS)


Zona glomerular

Capa delgada situada debajo de la cápsula

Comprende el 15% de la corteza suprarrenal

Sintetiza aldosterona (hormona retenedora de sal)

Control de la secreción por : angiotensina II y potasio sèrico


Zona fascicular

Capa media y más ancha

Representa casi el 75% de la corteza

Secreta glucocorticoides: cortisol y corticosterona

Control de la secreción por EJE HIPOTALÀMICO-HIPOFISIARIO por medio de la ACTH (Hormona adrenocorticotropa o corticotropina)


Zona reticularCapa profunda de la corteza

Secreta andrógenos suprarrenales:Secreta andrógenos suprarrenales:

1. Deshidroepiandrosterona sulfatada (DHEAS)

2. Androstenediona3. Androstenediol

Regulación de la secreción por ACTH

Esquema de las principales vías en la biosíntesis de las hormonas adrenocorticales

Pregnenolona

Progesterona

17-hidroxi-

pregnenolona

Colesterol

Dehidroepian

drosterona

17-Hidroxiprogesterona Androstenediona

11-Desoxicorticosterona

Corticosterona

AldosteronaVía

mineralocorticoide

11β Desoxicortisol

Cortisol

Vía glucocorticoide

Vía Andrógenay estrógena

Testosterona

Estradiol

Utilidad de los corticosteroides naturales y sintéticos

Diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la función suprarrenalTratamiento de padecimientos Tratamiento de padecimientos inflamatoriosTratamiento de padecimientos inmunitariosLos ùltimos dos con mayor frecuencia y en dosis mayores

Glucocorticoides naturalesCortisol (hidrocortisona)

Efectos fisiològicos:

1. Regulación del metabolismo intermediointermedio

2. Función cardiovascular3. Crecimiento4. Inmunidad

Cortisol (hidrocortisona)Se sintetiza a partir del colesterolRegulación de su síntesis y secreción por SNCRetroalimentación negativa por el cortisol circulante y glucocorticoides exógenos (sintéticos) Secreción diaria en adulto sano sin estrés de 10 a 20 Secreción diaria en adulto sano sin estrés de 10 a 20 mg Ritmo circadiano mediado por ACTH (primeras horas de la mañana y postprandial)

Fijación plasmática a globulina fijadora de cortisol (CBG) (90%) 5% se fija débilmente a la albúminaCortisol restante queda libre (5%): forma activa

Cortisol (hidrocortisona)

Vida media 60 a 90 min.Se incrementa en estrés, hipotiroidismo ò enfermedad hepática ò enfermedad hepática 1% se elimina en forma inalterada por riñón20% se metaboliza en riñónLa mayor parte se metaboliza en hígado

Cortisol (hidrocortisona)Farmacodinamia

Receptores de distribución amplia

Regulado por receptores citoplasmáticos y nucleares

Regulando producción de factores de crecimiento, citocinas proinflamatorias , o mediando efecto anticrecimiento, antiinflamatorio o inmunosupresor

Actividad agonista o antagonista de respuesta

Hay receptor glucocorticoide y mineralocorticcoide

Respuesta

R*

R*

S

SDNA

GRE

S S

R*R*Dímero receptor esteroide (activado)

SR

(Inestable)R Hsp 90

Hsp 90x

SSS

S

CBG

Mod

elo

de la

inte

racc

ión

de u

n es

tero

ide

Núcleo

mRNA (previo)

Citoplasma

(Editándose)mRNA

Proteína

R*SGRE

CBG

Maquinaria de transcripción (polimerasa RNA, etc.)

Mod

elo

de la

inte

racc

ión

de u

n es

tero

ide

Cortisol (hidrocortisona)Efectos fisiológicos

Efectos amplios en la mayor parte de las células del cuerpoEfectos metabólicos por acción directa en las célulasEfectos metabólicos por acción directa en las célulasTambién efecto mediado por insulina y glucagòn Efectos permisivos: en ausencia de los cuales muchas funciones se vuelven deficientesRespuesta del músculo vascular y bronquial a las catecolaminas Respuestas lipolìticas de los lipocitos a las catecolaminas

Cortisol (hidrocortisona)Efectos metabólicos

Efectos sobre CHO, proteínas y metabolismo de lípidos.Estimulan la gluconeogènesisProducen hiperglicemia Estimulan la liberación de insulinaEstimulan la liberación de insulinaInhiben la captura de glucosa por las células musculares Estimula la lipasa y lipólisisLa insulina favorece la lipogenesis , mayor depòsito de grasaFavorece liberación de aminoácidos por el catabolismo muscular

Cortisol (hidrocortisona)Efecto catabólico y antianabólicoDosis suprafisiològicas de glucocorticoides

Menor masa muscular

Debilidad y adelgazamiento de la pielDebilidad y adelgazamiento de la piel

Osteoporosis

En los niños se reduce el crecimiento

Cortisol (hidrocortisona)Efecto antiinflamatorio e inmunosupresor

Reducen manifestaciones de inflamación

Inhibe adhesión leucocitaria a endotelio

Limita la infiltración leucocitaria

Aumentan neutrófilos circulantes

Disminuyen linfocitos (células T y B), monocitos, eosinófilos y basófilos por movilización de circulación a tejido linfoide

Inhiben respuesta de macrófagos a antígenos limitando la fagocitosis para destruir o presentar el antígeno a las células inmnunitarias


Menor producción de factor de necrosis tisular, interleucinas y activador de plasminógeno

Menor síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas: inhibiendo la fosfolipasa A

Menor expresión de ciclo oxigenasa 2

En piel causa vasoconstricción cuando se aplica tópica , por inhibir la degranulación de células cebadas

Disminuye la permeabilidad capilar al evitar liberación de histamina por cèlulas cebadas

Estabilizador de membranas lisosomales


Inhibe los efectos de activación de complemento

La producción de antígenos se reduce con dosis altas, aunque no con dosis moderadas (20 mg de altas, aunque no con dosis moderadas (20 mg de prednisona)

Utilidad en rechazo de trasplanteMenor expresión de antígenosRetarda revascularizaciónMenor sensibilización de linfocitos T citotóxicosMenor síntesis de células productoras de anticuerpos

Cortisol (hidrocortisona)Otros efectos

Sistema Nervioso Central

El exceso produce:Alteraciones de conducta: insomnio, euforia y Alteraciones de conducta: insomnio, euforia y luego depresiónIncremento de la presión intracranealSupresión del Eje Hipotálamo- Hipófisis

Suprimen secreción de ACTH, HC, TSH, LHEl déficit ocasiona depresión psiquiátrica

Cortisol (hidrocortisona)Otros efectos (dosis elevadas)

Aparato digestivo

Úlceras pèpticasÚlceras pèpticasProbable supresiòn de respuesta inmunitaria a Helicobacter pylori

Cortisol (hidrocortisona)Otros efectos (dosis elevadas

Promueven la redistribución de grasa en el cuerpo

Incremento de la grasa visceral, facial, de nuca y supraclavicular

Antagonizan el efecto de la vitamina D sobre la absorción del calcio

Cortisol (hidrocortisona)Otros efectos: sistema hematopoyètico

Los descritos en los leucocitos

Incrementan la cantidad de plaquetas

Incrementan la cantidad de eritrocitos

Cortisol (hidrocortisona)Otros efectos

En ausencia de cantidades fisiológicas se deteriora la función renal

Los glucocorticoides tienen efectos importantes sobre el desarrollo de los pulmones fetalesel desarrollo de los pulmones fetales

Favorece cambios estructurales y funcionales en los pulmones cerca del término

Aumentan la producción de factor surfactante(tensoactivo)

Corticosteroides sintéticos

Fàrmacos importantes para utilizarlos en el tratamiento de padecimientos:InflamatoriosAlérgicosAlérgicosHematológicosOtros

Gran variedad de esteroides sintéticos conacción antiinflamatoria e inmunosupresora

Trastorno Ejemplos

Enfermedades de la piel Dermatitis atòpica,dermatosis,neurodermatitis,seborreica

Enfermedades de los ojos Uveítis aguda, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica

Enfermedades gastrointestinales Inflamatorias del intestino, esprue no tropical, necrosis hepàtica

Enfermedades pulmonares Neumonìa por aspiraciòn, asma, sarcoidosis

Enfermedades tiroideas Exoftalmìa maligna, tiroiditis subaguda

Infecciones SIRA, Sepsis, SRIS

Algunas indicaciones terapéuticas para el uso de glucocorticoides en trastornos no suprarrenales

Inflamación sistémica Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda

Padecimientos inflamatorios óseos Artritis, bursitis, tenosinovitis y de las articulaciones

Reacciones alérgicas Edema angioneuròtico, asma, picaduras de abejas, dermatitis por contacto, reacciones medicamentosas, Rinitis alèrgica .Urticaria

Trasplantes de órganos Prevenciòn y tratamiento del rechazo (inmunosupresiòn)

Trastornos hematológicos Anemia hemolítica adquirida, púrpura alérgica aguda, leucemia, AHA, PTI, Mieloma múltiple

Trastornos neurológicos Edema cerebral, esclerosis mùltiple

Trastornos renales Síndrome nefròtico

Trastornos vasculares de la colágena LES, Artritis reumatoide, Polimiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, Arteritis de cèlulas gigantes

Diversos Hipercalcemia, mal de montaña

Corticosteroides sintéticosFarmacocinética. Síntesis

Fuente1.- AnimalA partir del ácido cólicoA partir del ácido cólico

2.- VegetalA partir de sapogeninas esteroidesModificaciones de estos esteroides han conducido a la comercialización de esteroides sintéticos

Fàrmaco

ActividadAntiinflamatoria

ActividadTópica

ActividadRetiene sal

Dosis oral Equivalente

(mg)

Formas disponibles

Glucocorticoides de acciòn breve a mediaHidrocortisona (cortisol)

11

1 20 Oral,IY,T

Cortisona 0.8 0 0.8 25 Oral

Prednisona 4 0 0.3 5 Oral

Prednisolona 5 4 0.3 5 Oral,IY

Metilprednisolona 5 5 0 4 Oral, IY

Meprednisona 5 0 4 Oral,IY

Glucocorticoides de acción

Algunos corticosteroides naturales y sintéticos utilizados frecuentemente para uso general

Glucocorticoides de acción intermediaTriamcinolona 5 5 0 4

O,IY,T

Parametasona 10 0 2 O,IY

Fluprednisolona 15 7 0 1.5 Oral

Glucocorticoides de acción prolongada

Betametasona 25 a 40 10 0 0.6 Oral,IY,T

Dexametasona 30 10 0 0.75 Oral,IY,T

MineralocorticoidesFludrocortisona

10 0 250 2 oral

Acetato de DOCA 0 0 20 Inyectable,oral

Corticosteroides sintéticosFarmacocinética. Disposición.

Metabolismo similar a esteroides naturalesSu absorción es rápida y completa por vía oraloralLas modificaciones son:Afinidad variable por receptores glucocorticoides y mineralocorticoidesAvidez a proteinasVelocidad del metabolismoProlongan su vida media hasta 50%Prodroga prednisona que se transforma en prednisolona activa

Corticosteroides sintéticosFarmacodinamia

Similar a esteroides naturales (cortisol)

Unión a receptores intracelulares especìficos

Originan los mismos efectos

Diferente unión a receptor glucocorticoide y mineralocorticoide

Tienen diferentes proporciones de potenciaglucocorticoide y mineralocorticoide

Corticosteroides sintéticosFarmacología clínica

A. Diagnóstico y tratamiento de la función suprarrenal alterada

B. Corticosteroides y estimulación de la maduración pulmonar en los fetos

C. Corticosteroides y padecimientos no suprarrenales

Corticosteroides sintéticosFarmacología clínicaDx. y Tx. de la función suprarrenal alterada

1.- Insuficiencia suprarrenala. Crónica (Enfermedad de Addison)b. Agudab. Aguda2.- Hipofunción e hiperfunción adrenocorticala. Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)b. Sìndrome de Cushingc. Aldosteronismo3.- Uso de glucocorticoides con fines Dx.

Causas de insuficiencia suprarrenal

1.- Infecciones: TB, Histoplasmosis2.- Inmunosuprimidos: Citomegalovirus3.- Enfermedad autoinmune3.- Enfermedad autoinmune4.- Linfoma5.- Infarto hemorrágico postparto6.-Enfermedades de hipotálamo o hipófisis7.-Otros. Supresión de ACTH por uso crónico de esteroides

Insuficiencia suprarrenal crónica Enfermedad de Addison

Hiperpigmentaciòn, debilidad, fatiga, pérdida de peso, hipotensión e incapacidad para mantener niveles de glucosa en ayunas.

Estímulos nocivos, trauma o infecciones, puede desencadenar Estímulos nocivos, trauma o infecciones, puede desencadenar insuficiencia suprarrenal aguda con estado de choque

Dosis: 20 – 30 mg de hidrocortisona al día

Necesidad de hormona retenedora de sal: Fludrocortisona

Insuficiencia suprarrenal aguda

Requiere tratamiento inmediato

Corrección electrolítica e hídricaCorrección electrolítica e hídrica

Identificar factor desencadenante

Hidrocortisona parenteral 100 mg. cada 8 h, hasta estabilización

Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)

Por defecto en la actividad de 21βhidroxilasa disminuye la síntesis de cortisol y aumenta la producción de ACTHACTH

Hiperplasia suprarrenal con mayor producción de 17 OHP que se desvía a la vía androgènica y ocurre virilización


Defecto en 11β hidroxilasa hay mayor producción de desoxicorticosterona (DOCA)(DOCA)

Con actividad mineralocorticoide e hipertensión arterial y alcalosis hipopotasèmica


Tratamiento de crisis suprarrenal aguda

Hidratación intravenosaHidratación intravenosaCorrección electrolítica (aporte de sodio)Hidrocortisona intravenosa

HSCTratamiento de mantenimientoTratamiento substitutivo

Inhibir la producción de ACTH1.-Hidrocortisona oral 10 – 20 mg /m2 /día

2.-Fludrocortisona 0.05 – 0.2 mg/día vía oral Para mantener nivel de presión arterial y electrolitos sèricos normales.

Pregnenolona

Progesterona

17-hidroxi-

pregnenolona

Colesterol

Dehidroepian

Drosterona (DHEA)

17-Hidroxiprogesterona Androstenediona

Testosterona

Principales vías en la biosíntesis de las hormonas adrenocorticales

21β

Hidroxilasa

11-Desoxicorticosterona

Corticosterona

Aldosterona

Vía mineralocorticoide

11β Desoxicortisol

Cortisol

Vía glucocorticoide

Vía Andrógenay estrógena

Testosterona

Estradiol

11β

Hidroxilasa

Síndrome de CushingEnfermedad de Cushing

Hiperplasia suprarrenal bilateral por adenoma hipofisiario productor de ACTH (Enfermedad de Cushing)

Producción ectopica de ACTH (Tumores)Producción ectopica de ACTH (Tumores)

Tumores o hiperplasia nodular de las glàndulas suprarrenales

Cuadro clínico es debido a presencia crónica de cantidades excesivas de glucocorticoides


Cuadro Clínico

Fascies cushinoide: cara redonda “luna llena”, pletòrica. Obesidad de tronco, atrofia pletòrica. Obesidad de tronco, atrofia muscular, piel delgada, estrías color púrpura, cicatrización deficiente y osteoporosis

Alteraciones mentales, hipertensión y diabetes


Tratamiento

Resección de tumor productor de ACTH Resección de tumor productor de ACTH o cortisol

Después de cirugía: hidrocortisona 100 mg c 8h con descenso progresivo hasta dosis de remplazo

Aldosteronismo

Primario

1.-Producción de aldosterona por adenoma suprarrenalsuprarrenal

2.-Hiperplasia suprarrenal

3.-Producción ectòpica (Cáncer)Producción excesiva de DOCA (actividad mineralocorticoide)

Aldosteronismo

Cuadro clínico

Hipernatremia = HTAHipokalemia= debilidad,tetaniaHipokalemia= debilidad,tetania

Tx. Responden al uso de espironolactona

Uso de glucocorticoides para fines diagnósticos

Prueba de supresión de dexametasona

Se utiliza para el Dx. del síndrome de Se utiliza para el Dx. del síndrome de CushingDX diferencial de estados psiquiátricos depresivos

Prueba de supresión de dexametasona

Se administra dexametasona 1 mg VO a las 23 hMuestra de plasma por la mañanaMuestra de plasma por la mañanaNormal: Menor producción de cortisol (< de 3µg/dl )Sd Cushing : Se mantiene la producciòn de cortisol > 5 µg/dl

Corticosteroides para maduración de pulmones en el feto

La maduración pulmonar en el feto se regula por la secreción fetal de cortisol

En prematuros se induce maduración con uso de esteroides, en menores de 34 semanasesteroides, en menores de 34 semanas

Betametasona 12 mg IM, con segunda dosis a las 18 – 24 h

Se une menos a las proteínas de la madre y menor metabolismo placentario

Corticosteroides y padecimientos no suprarrenales

Para regular el estado inflamatorio secundario

Su utilidad está por disminuir la respuesta inmunitaria e inflamatoria

Se requiere control de la enfermedad de base

Enfermedad de piel, ojos, intestinales, pulmonar, tiroides, alergias, transplantes de órganos, hematológicos, renales

Se prefieren uso de prednisona o prednisolona

Toxicidad

Rara durante períodos breves (por menos de 2 semanas)

Los principales efectos adversos son resultado de sus acciones hormonales

Conducen al cuadro clínico de Síndrome de Cushing iatrògeno

ToxicidadEfectos metabòlicos

Pacientes que reciben diariamente hidrocortisona 100 mg o más (o la cantidad equivalente de esteroide sintético) por más de dos semanassintético) por más de dos semanas

Sufren una serie de cambios que se han denominado síndrome de Cushing iatrògeno

ToxicidadEfectos metabólicos

Facciones redondeadas, hinchazón, depósitos de grasa y apariencia pletòrica( cara de luna)

Redistribución de grasa a tronco, cara posterior de cuello, fosas supraclaviculares

Hipertricosis y acnè, adelgazamiento de piel y estrías

Catabolismo y debilidad muscular

Hiperglicemia, osteoporosis y necrosis aséptica de cabeza de fémur

Retardo en cicatrizaciòn

ToxicidadOtras complicaciones

Úlcera pèptica

Infecciones bacteriana y micóticas (enmascaradas)

Psicosis y depresión

Cataratas subcapsulares y glaucoma

Hipertensiòn intracraneana beningna (pseudotumor cerebral)

Retardo de crecimiento en niños

Retención de agua y sal por efecto mineralocorticoide, con pèrdida de potasio

Supresión suprarrenal

Cuando se administran esteroides por màs de dos semanas puede haber supresión suprarrenal (Eje HHS)En tx mayores de dos semanas administrar dosis suplementarias en períodos de estrés (traumatismo, cirugía)Si se va a suspender el tx, el descenso del esteroide deberà ser gradual (lento)

Contraindicaciones y precauciones

Precauciones especiales

Vigilancia estrecha para detecciòn de :de :

Hiperglicemia, glucosuria, retención de sodio con edema o HTA, úlcera peptica, osteoporosis e infecciones ocultas

ContraindicacionesUsarse con cuidado :

Ulcera pèptica, CardiopatíaCardiopatíaHTA con Insuficiencia cardiacaEnfermedades infecciosas como varicela, tuberculosisCuadros psicòticos DiabetesOsteoporosis Glaucoma

Selección del fármaco y esquema de dosificación

Se debe tomar en cuenta:

Duración de acciónDuración de acciónCostoTipos de dosificación disponiblesPresentación del preparado

Dosificación de esteroidesLa dosis más baja posible para obtener el efecto necesario

La dosis inicial es mayor que la de sostèn o mantenimiento

En enfermedades autoinmunitarias, el tx deficiente es tan En enfermedades autoinmunitarias, el tx deficiente es tan peligroso como el sobretratamiento

Prednisona 1 mg/kg/día con reducción posterior

Pueden administrase dosis cada tercer día (altas dosis por períodos prolongados)

De preferencia una sola dosis en la mañana

Mineralocorticoides

1.- Aldosterona. No inhibe la secreción de ACTH

2.- Desoxicorticosterona (DOCA)

3.- Fludrocortisona (sintético)

Mineralocorticoides

Actividad mineralocorticoideReabsorbe sodio y elimina potasio en túbulos renales distalestúbulos renales distalesActúan a nivel de receptores intracelularesSecreción de 100 – 200 µg/díaVida media de 15 a 20 min

DOCA

Precursor de aldosterona

Vida media de 70 minutosVida media de 70 minutos

Secreción depende de ACTH

Fludrocortisona( florinef®)Su uso por actividad mineralocorticoide

Dosis de 0.05 a 0.2 mg/día de 2 a 7 días por semana.

Dosis promedio: 0.1 mg día

Sin actividad inflamatoria

Presentación tabletas de 0.1 mg

Fármacos antagonistas adrenocorticales

Inhibidores de síntesis y antagonistas1.- Metirapona2.- Aminoglutetimida2.- Aminoglutetimida3.- Ketoconazol4.- Mifepristona (RU 486)5.- Mitotano

Metirapona

Inhibidor selectivo de la síntesis de esteroidesInhibe la 11- hidroxilaciónInhibe la 11- hidroxilaciónUsado en Síndrome de Cushing

Efectos adversos: retención de sal y agua e hirsutismoRetirado del mercado en USA, pero disponible para usos humanitarios

Aminoglutetimida

Inhibe la conversión de colesterol a pregnenolonaInhibe síntesis de todos los esteroidesInhibe síntesis de todos los esteroidesSe ha usado en pacientes con Ca de mama, para eliminar la producción de estrógenosTx antiestrogénico actual de Ca de mama es tamoxifeno

KetoconazolAntimicótico derivado de imidazol

Inhibe la síntesis de esteroides suprarrenales

Se ha usado en Sd de Cushing

Dosis de 200 – 1200 mg / día

Alteración hepática

Mifepristona (RU 486)

Antagonista de receptor de glucocorticoide

Uso en Sd. De Cushing , con producción de ACTH ectópica o carcinoma suprarrenal inoperables, y que fallaron otras medidas terapéuticas

Mitotano

Actividad adrenolítica

Casos de carcinoma suprarrenalCasos de carcinoma suprarrenal

Fuera de mercado en USA

Disponible para usos humanitarios (por compasión)

Antagonistas de mineralocorticoides

1.- EspironolactonaInhibe receptor de aldosteronaUso en hiperaldosteronismo primarioTiene actividad antiandrogénica (antagonista de andrógenos)Uso en tx de hirsutismo en mujeres

2.- EplerenonaInhibe receptor de aldosteronaSin actividad antiandrogénica

3.-DrospirenonaAntagoniza efectos de aldosteronaProgestina

adrenocorticoestroides

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