adn05

1

QUIMICA MEDICINAL

Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

2

Drogas que interactúan con el ADN

toxicidad

quimioterapia combinada

Posiblesinteracciones entre drogas

desarrollo de mecanismos de resistencia


3


Estructura del ADN


4


Estructura del ADN


5


Estructura del ADN

Doble hélice

3.4 nm

surco menor

surco mayor


6


Estructura del ADNTautomerización de las bases

*

*


7


Estructura del ADNTautomerización de las bases

*

*


8


Estructura del ADNTamaño y forma

µm a cm

empacado con la ayuda de histonas

cromatinaLinear – circular –

supercoiled

topoisomerasas


9




10



mecanismo de clivaje del ADN por las topoisomerasasFacultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

11


Estructura del ADNconformaciones

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

Hélice derechaazúcar C3'-endo


12



ADN-A, ADN-B, ADN-Z


13



ADN-A, ADN-B, ADN-Z

Hélice derechaazúcar C3'-endonº de nucleótidos por vuelta(p: pitch) 11dist. entre bases consecutivas ( h: helical rise) 2.56 Å


14



Hélice derechaazúcar C2'-endonº de nucleótidos por vuelta(p: pitch) 10dist. entre bases consecutivas ( h: helical rise) 3.38 Å

ADN-A, ADN-B, ADN-Z


15



Hélice izquierdaG: conformación synazúcar: C3'-endoC: conformación anti

azúcar: C2' endo

ADN-A, ADN-B, ADN-Z


16



conformaciones syn y anti

anti syn

G

ADN-A, ADN-B, ADN-Z


17



Hélice izquierdaG: conformación synazúcar: C3'-endoC: conformación anti

azúcar: C2' endonº de nucleotidos por vuelta: 12h: 7.4 Å(para Z-DNA la unidad repetitiva esG-C).

ADN-A, ADN-B, ADN-Z


18



ADN-A, ADN-B, ADN-Z


19



Ancho del surco Profundidad del surco

mayor menor mayor menor

A-DNA 11.0 Å 2.7 Å 13.5 Å 2.8 Å

B-DNA 11.7 Å 5.7 Å 8.5 Å 7.5 Å

ADN-A, ADN-B, ADN-Z


20


Clases de drogas que interactúan con el ADN

intercalantes

alquilantes

cortantes de cadenas de ADN


21


intercalantes

Destruyen la estructura regular de la héliceInterfieren con las ADN topoisomerasas y/o

ADN polimerasas

N

N

O

OHO

O

N N

O

CO2H

camfotecina (topoisomerasa I) ác. nalidíxico(topoisomerasa II)

-reversibles-


22


intercalantes

Intercalación de bromuro de etidio con B-DNA

nucleótido moléculaintercalada


23


intercalantes

La intercalación es necesaria pero no suficiente

No hay una correlación entre poder intercalante y actividad antitumoralFacultad de Ciencias Exactas y Naturales

UBA

24


intercalantes

acridinas

R, R´= H amsacrina (leucemia)

N

R R´

HN

H3CO NHSO2CH3

Se aloja en elsurco menor

puede interactuarcon una proteína


25


intercalantes

actinomicinas

DactinomicinaStreptomyces

O

N

O

O

NH2

Thr-LO

L-MeValSar

Pro-L

Val-DO

L-Thr

O

L-MeValSar

Pro-L

Val-D

Inhibe la síntesis de ADN y ARN (bloquea la elongación de cadena)Específica en fases S y G1

quedan en el surco menor


26


intercalantes

antraciclinas

OCH3

O

O

OH

OH

O

X

OH

H O

O

OHNH3

9

AD

X = OH doxorubicina(adriamicina)

-amplio espectro-

X= H daunorubicina-leucemia-

Streptomyces

Inhiben la replicación y transcripción del ADN, y ademásinducen la ruptura del ADN inducida por radicales

Sobresale haciael surco menor

sobresale hacia el surco mayor


27


intercalantes

Distamicina: agentes que se unen al surco menor

Se une en secuencias ricas en A-T (ADN-B)

surco menor más estrechoN2 de G produce impedimento

estérico


28


intercalantes

Drogas bisintercalantes: WP631

daunorubicina

espaciador: 7 Aº

unión más firme, más selectiva

no sufre MDR


29


alquilantes -irreversibles-

mostazas nitrogenadasetileniminasésteres de ác. metansulfóniconitrosoureastriazenos


30

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

ClS

Cl ClN

Cl

R


31



SH > NH2 > PO43- > CO2

-

N

NNH

N

NH2

N

NNH

N

NH2

NH

NNH

N

O

NH2

N

NH

NH2

O

7

3

1

1

G A A C

> > >


32



N

NNH

N

NH2

N

NNH

N

NH2

NH

NNH

N

O

NH2

N

NH

NH2

O

7

3

1

1

G A A C

> > >

La reactividad está fuertemente controlada por efectosestéricos, electrónicos y uniones hidrógeno

El tipo de reacción depende de la estructura química del agente alquilante


33



ion aziridinio

ion aziridinio

asistencia anquimérica en mostazas nitrogenadasFacultad de Ciencias Exactas y Naturales

UBA

34



alquilación de ADN por mecloretamina

+ +

+

+

Consecuencias:G más ácida

- G-T en vez de G-C


35



G-T en vez de G-C


36




+ +

+

+


- G-T en vez de G-Ccodificación incorrecta en la replicación


37




+ +

+

+


- G-T en vez de G-Ccodificación incorrecta en la replicación- N-alq G susceptible dehidrólisis


38



N-alq G susceptible dehidrólisis

Ruptura de cadena de ADNFacultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

39




+ +

+

+


- G-T en vez de G-Ccodificación incorrecta en la replicación- N-alq G susceptible dehidrólisis-Posible unión ADN-proteína


40



Cl

N

Cl

CH3

Cl

N

Cl

R

Cl

N

Cl

CO2H

mecloretamina(mal de Hodgkin)

clorambucilo

Cl

N

Cl

NH

NH

O

O

mostaza de uracilo(leucemia linfática

crónica)


41



mecanismos de resistencia:

- disminución de ingreso de droga a la célula- aumento de los procesos de reparación- aumento del contenido de –SH (glutatión)- aumento en la producción de enzimas

metabólicas (ej. glutatión S-transferasa)


42


Etileniminas (aziridinas)

N

N

N

N

N N

O

O

N

N

O

O

O

NH2

O

O

NEtO2CHN

N NHCO2Et

trietilenmelamina carboquona diaziquona

grupos atractores de e- unidos a la aziridina las hacen menos reactivas


43


metansulfonatos

H3CO2SO OSO2CH3

n

n = 1 a 8n = 4 busulfan

entrecruzamiento intra-cadena

H3CO2SOOSO2CH3

Nu(N-7 G)Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

UBA

44


drogas alquilantes de uso clínico


45


KM-2210O

O

O

PhOCO

O

N

Cl

Cl

3

OH

ON

O

Cl

Cl

estramuslina(estracyst)cáncer prostático


46


nitrosoureas

RN N

H

O

NO

R´

R R´Cl Cl carmustina - BCNU

Cl lomustina - CCNU

Cl semustina - MeCCNUOCH3


47


nitrosoureas

ác. isociánico

especie reactivaR

N O

O

NO

R´

nitrosouretanos

toxicidad


48


nitrosoureas


49

Drogas que interactúan con el ADNalquilantesnitrosoureas

produce entrecruzamiento inter-cadena

GC

carmustina


50

Drogas que interactúan con el ADNalquilantesnitrosoureas

entrecruzamiento inter-cadenasFacultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

51


triazenos

N

NH

CONH2

NN

N

dacarbazina

Requiere activación inicial: demetilación


52


Complejos de platino

H3NPt

Cl

H3N Cl O

OO

O

H3NPt

H3N

cisplatinacarboplatina

entrecruzamiento intra-cadenas, mayormente a través de N-7 G


53


Drogas que escinden cadenas de ADN

-irreversibles-

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

Bleomicina

Antibióticos antitumorales endiinos


54




- reacción con topoisomerasa II- transferencia electrónica

OCH3

O

O

OH

OH

O

X

OH

H O

O

OHNH3

9

AD


X= H daunorubicina


55




transferencia de un e- para producir el radical A, que a su vez genera O2-

A.

A


56




oA. A

ruptura


57




- reacción con topoisomerasa II- transferencia electrónica- formación de un complejo férrico

OCH3

O

O

OH

OH

O

X

OH

H O

O

OHNH3

9

AD


X= H daunorubicina


58




A

A

A

A

ruptura

el complejo férrico se une al ADN (por un mecanismo no intercalante) mucho más fuertemente


59




- reacción con topoisomerasa II- transferencia electrónica- formación de un complejo férrico- generación (por reducción) de un aceptor de Michael

OCH3

O

O

OH

OH

O

X

OH

H O

O

OHNH3

9

AD


X= H daunorubicina


60




mecanismo de la generación (por reducción –2 e--) de un aceptor de Michael que reacciona con el ADN


61




mecanismos de resistencia:

- aumento de expulsión de la droga de la célula- aumento de los procesos de reparación- aumento del contenido de –SH (glutatión)


62



Bleomicina BLM

Streptomyces verticillus

BLM-A2


63



Bleomicina BLM

Complejo BLM -Fe (II) - O2

mecanismo de acción


64


Drogas que escinden cadenas de ADNBleomicina BLM

produce rupturas desimple y doble cadena

mecanismo de acción


65


Drogas que escinden cadenas de ADNBleomicina BLMmecanismo de acción

ruptura de ADN por BLM activada


66


Drogas que escinden cadenas de ADNBleomicina BLMmecanismo de acción

ruptura de ADN por BLM activada

C > T > A > G


67




neocarzinostatina

esperamicinas

calicheamicinas

dinemicinas


68




Mecanismo de acción:

1) parte de la molécula se intercala en el surco menor

2) un –SH o NADPH dispara una reacción que genera radicales


69




neocarzinostatina

esperamicinas

calicheamicinas

dinemicinas

surco menor


70




activación de las esperamicinas y calicheaminas

reordenamiento

de Bergman


71




neocarzinostatina

esperamicinas

calicheamicinas

dinemicinas

intercalante


72


Drogas que escinden cadenas de ADNAntibióticos antitumorales endiinos

activación de dinemicina A–mecanismo reductivo-


73



activación de dinemicina A –mecanismo nucleofílico-Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

74




neocarzinostatina

esperamicinas

calicheamicinas

dinemicinas

intercalante


75



activación de neocarzinostatina (zinostatina)Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

76



corte en la cadena de ADN activada por neocarzinostatina(NCS) y otros endiinos

80 %


77



corte en la cadena de ADN activada por neocarzinostatina(NCS) y otros endiinos

H+

H+


78




neocarzinostatina

esperamicinas

calicheamicinas

dinemicinas

T > C > A > G

C >> T > A = G

T > A > C > G

BLM C > T > A > G

G


79

Bibliografía

-The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action. R. B. Silverman. Academic Press. 1992.

-Introduction to Medicinal Chemistry. How Drugs Act and Why. A. Gringauz. Wiley-VCH. 1997.

-An introduction to Medicinal Chemistry. Graham L. Patrick. Oxford University Press. 2º Ed. 2001.

-Foye´s principles of Medicinal Chemistry. D. A. Williams, T. L. Lemke, W. O. Foye. 5º Ed. 2002.

-Medicinal Chemistry. An introduction. G. Thomas. John Wiley & Sons.2000.

-Enzymes: A practical introduction to Structure, Mechanism and Data Analysis. R. A. Copeland. Wiley-VCH. 2000.

-Drug Targeting Organ-Specific Strategies. Ed. G. Molema, D. K. F. Meijer. Wiley. 2001.

-Enzyme Systems that metabolize drugs and other xenobiotics. Ed. C. Ioannides. Wiley. 2001.

-Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design. D. A. Smith, H. van der Waterbeemd, D. K. Walker. Wiley-VCH Verlag GmbH. 2001.

-The Practice of Medicinal Chemistry. C. G. Wermuth, Academic Press. 1996.

-A Textbook of Drug Design and Development. P. Krogsgaard-Larsen, T. Liljefors y U. Madsen. 2da edición. Harwood Academic Publishers. 1996.Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

UBA

adn05

Health & Medicine