acciones farmacolÓgicas sobre el eje … · vasodilatación coronaria epicárdica dependiente del...

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

387

CAPÍTULO 13

ACCIONES FARMACOLÓGICAS SOBRE EL EJE RENINA-

ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

Hemos visto en el Capítulo 4 como se forma la Angiotensina II (Ang II)y el papel que le cabe a la

Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA). Es muy importante la participación de la Ang II en la

fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC) así como de la hipertensión arterial (HTA), por lo cual

se ha intentado suprimir o atenuar su influencia a través de drogas que interfieran con su formación o

con la trasmisión de sus señales por medio de inhibidores de renina o de la ECA, o bloqueando los

receptores de Ang II.

Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiot ensina (IECAs)

El primer IECA usado fue el teprotide, que casi de inmediato fue suplantado por el captopril.

Inicialmente la doga fue destinada al tratamiento de la hipertensión arterial (HTA), mostrando singular

eficacia[1]; poco tiempo después se comprobó que además mostraba importantes efectos

beneficiosos en el manejo de la IC .

Luego del teprotide y el captopril han ido apareciendo nuevas formas químicas de IECA, que

actualmente ocupan un lugar preeminente en el tratamiento de la HTA y la IC. Los IECA se han

mostrado además como de gran valor en la prevención de la remodelación posinfarto de miocardio,

en la aterosclerosis y en patología vascular..

Producen dos efectos principales: 1) Impiden la formación de la Ang II y por ende los efectos

hormonales que produce la misma, como vasoconstricción, facilitación simpática, estimulación de

secreción de aldosterona y de vasopresina, retención de sodio y agua, efectos mitogénicos y

profibróticos; y 2) Evitan la lisis de la bradikinina (BK) que realiza la ECA (también llamada Kininasa

II); la BK produce vasodilatación arterial y venosa, aumento de óxido nítrico (NO) y del EDHF

(Endotelial Derived Hyperpolarizing Factor)[2], aumento de prostaciclina (PGI2), antiagregación

plaquetaria, reducción de hipertrofia miocítica y de fibrosis miocárdica. Esto indicaría que en la HTA

los beneficios de los IECA son mediados por la BK: la administración experimental en pacientes

hipertensos de icatibant (HOE 140), inhibidor selectivo del receptor B2 de BK, provoca una

significativa atenuación del efecto hipotensor del captopril[3]. Los IECAs han logrado prolongar la

supervivencia y mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes con disfunción cardiaca, pero la

mortalidad anual asociada con la IC severa permanece por arriba del 40% y aun en las formas

clínicas leves la mortalidad a 4 años es del 40%[3-7]

.


388

En la IC clínica y en la experimental los IECA disminuyen las cargas ventriculares[8-14]

, atenúan la

actividad simpática[15]

, e intervienen en el remodelado ventricular y vascular[8,12,16-20]

.

Mecanismos de acción y efectos de los IECA

Henein[8]

ha propuesto los siguientes mecanismos para explicar la acción favorable de los IECAs

en pacientes con IC, sobre la tolerancia al ejercicio y el pronóstico:: a) Reducción de la poscarga b)

disminución de la presión auricular ; c) mejoría de la función de bomba con la vasodilatación, y d)

remodelado favorable.

Se ha pensado que la inhibición de la ECA aumenta la vasodilatación dependiente del flujo y

mediada por el endotelio (shear stress) por

medio de la BK[21-24]

, que a su vez activa la

producción de óxido nítrico (NO) y de

prostaciclina (PGI2). Pero hay alguna

controversia acerca de la importancia potencial

de la BK en las respuestas hemodinámicas a los

IECA’s y en los efectos beneficiosos

estructurales y funcionales cardiovasculares.

Aproximadamente el 20% de los efectos

hipotensores de los IECA pueden deberse a la

BK. Tabla 13-I . La BK por medio del NO regula

el consumo de oxígeno miocárdico. También incrementa la sensibilidad a la insulina por: 1) aumento

de la captación de glucosa por la vasodilatación, y de permeabilidad vascular, más prevención de

rarefacción capilar; 2) aceleración de la oxidación plasmática de glucosa; y 3) reducción de la

producción endógena de glucosa. Además la BK es un importante mediador de la producción de

activador tisular del plasminógeno por las células endoteliales. La inhibición de la ECA mejora la

vasodilatación coronaria epicárdica dependiente del endotelio, pero no la que es independiente[25].

Los efectos beneficiosos de los IECA se vincul an con la inhibición del SRA y con la

vasodilatación, pero también con mejor sensibilidad de barorreceptores, menor frecuencia de

arritmias y menor activación neurohumoral, y de all í menor mortalidad. Pero

fundamentalmente con la disminución de la presión d e llenado ventricular izquierdo, en reposo

y en ejercicio.

Zhu y col.[26]

estudiaron los niveles del ARN mensajero del receptor AT-1, en un modelo

experimental en la rata, y vieron que estos estuvieron transitoriamente elevados después de un

infarto agudo de miocardio (IAM) inducido por ligadura coronaria, alcanzando un pico 24 hs. después.

La expresión de AT-2 aumentó de forma similar. La expresión de ECA comenzó a aumentar 2

semanas después del IAM alcanzando un pico a las 3 semanas. El tratamiento a largo plazo con un

IECA limitó el tamaño del infarto, previno la hipertrofia cardíaca, y mejoró la función. Encontraron que

el tratamiento con IECA o con un antagonista de AT-1 mejora la función y el metabolismo cardíaco;

Tabla 13-I. IECA: Mecanismos hipotensores 1. Vasodilatación ( �� de la Resistencia Vascular Periférica) y reversión hipertrofia vascular 2. Modulación y regulación de actividad S NS: �� liberación de N-A 3. �� liberación de ET -1 por el endotelio 4. �� formación de bradikinina , NO, Ang (1 -7) Y prostaglandinas 5. Flujo renal �� y > Natriuresis 6. Inhibición de insulina (efecto de ret ención de Na+)- Regulación �� receptor AT.1

7. �� liberación de aldosterona 8. �� liberación vasopresina 9. �� de la sed


389

éste también mejora con baja dosis de IECA, en dosis que no previenen hipertrofia ventricular (HV) o

hipertensión arterial (HTA). Además es muy importante el efecto de los IECA atenuando la actividad

simpática cardíaca[26-28]

. En pacientes con cardiopatía isquémica e IC los IECA disminuyen la

recurrencia de angina de pecho e IAM, las internaciones por enfermedad isquémica y la frecuencia de

revascularización por angioplastia o bypass[29,30]. Disminuyen la hipertrofia vascular, atenúan la

aterosclerosis e influyen sobre mortalidad[30].

Aspectos farmacológicos de los IECA .

Los distintos integrantes del grupo de los IECA producen efectos clínicos marcadamente

similares. De acuerdo al ligando que se une al medio zinc de la ECA, se clasifican en[31,32]: 1)

conteniendo sulfhidrilos; 2) conteniendo carboxilos y 3) conteniendo fosfinilos.

Dentro de los sulfhidrilos están el alacepril y el captopril. El alacepril es un prodroga, siendo su

activo metabolito el captopril. El captopril es considerado como el “patrón áureo” (gold standard) y

no está disponible en nuestro país. Se usa en dosis de 25 mg, 2 a 3 veces diarias, y tiene una vida

media de 2 hs, pero con dosis sucesivas los efectos se mantienen 3 a 8 hs. Es parcialmente

metabolizado en el hígado y excretado por la orina

Dentro de los del grupo carboxilo se encuentra el benazepril (hidroclorhidrato), cuya dosis inicial

es de 10 mg y la de mantenimiento 20-40 mg/d . Es una prodroga y su metabolito activo (conversión

en el hígado) es el benazeprilat (200 veces más potente que el benazepril)[33], cuyo pico de

concentración – luego de dosis oral – se alcanza a la hora. Tiene una vida media plasmática de 11

hs, Se liga a proteínas el 95%. La FDA ha aprobado su uso en la HTA. En el Benazapril Heart Failure

Study Group se obtuvo reducción de la mortalidad y mayor tolerancia al ejercicio en pacientes con IC

luego de 12 semanas, con una dosis promedio de 12 mg[34]. Puede ser usado también combinado a

amlodipina.

El cilazapril , también del grupo carboxilo, es metabolizado en el hígado formándose el metabolito

activo cilazaprilat. Después de una dosis inicial de 2,5 mg aparece efecto hipotensor a las 1-2 hs, con

su pico a las 6 hs, y que dura 8-12 hs. Tiene una vida media terminal de 30-50 hs (pese a ello las

dosis no se acumulan) [32]. Las dosis deben reducirse al 25-50% en caso de insuficiencia renal (IR).

El maleato de enalapril es una prodroga no sulfhidrílica que necesita convertirse en su forma

diácido que es el enalaprilat [32] para ser activa; es la primera del grupo de prodrogas en ser

disponible clínicamente, y es la más intensamente probada en el tratamiento de la IC[1]. La dosis

inicial es de 5 mg, aunque en IC puede ser de 2,5 mg. La dosis diaria es de 10-40 mg, en una o dos

tomas. El nivel pico plasmático se alcanza a las 3-4 hs de la dosis. Aproximadamente el 40% del

enalapril se convierte en enalaprilat. Después de una dosis única de 20 mg la concentración de

enalaprilat a las 2-4 hs es de 70 ng/ml, cayendo a 20 ng/ml a las 12 hs (son necesarios 10 ng/ml para

inhibición de ECA). La vida media de acumulación es de ~11 hs, y la vida media de eliminación es de

~6 hs. La dosis diaria en HTA va de 5 a 40 mg, en una toma (pero se ha visto que 10 mg/x2/d da

mejor control que 20 mg en una toma)[1]. En IC los protocolos estándares indican dosis de 10 mg 2


390

veces por día. Las dosis de enalapril deben reducirse a la mitad cuando el clearance de creatinina

está debajo de 30 ml/min/m².

El lisinopril es una lisina no sulfhidrílica análoga al enalaprilat. Su dosis inicial es de 10 mg/día

mientras que la dosis diaria es de 20-40 mg/día. Su biodisponibilidad es del 6-60% y no es afectada

por los alimentos. La respuesta antihipertensiva inicial se presenta en 1 hora, alcanzando su pico a

las 6 horas, y su efecto dura 24 horas. La vida media de eliminación es ~12 horas. No es

metabolizado y es eliminado exclusivamente por vía renal. En caso de IR su dosis debe reducirse a

2,5-7,5 mg/día. Lisinopril ha sido intensamente investigado en los estudios ATLAS (Assessment of

Treatment with Lisinopril and Survival) y ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to

Prevent Heart Attack Trial)(en este último se le han adjudicado efectos neurológicos adversos.: 15%

de exceso de ACV, que asciende al 40% en raza negra)

El ramipril es una droga no sulfhidrílica potente cuyo metabolito activo es el ramiprilat. La forma

farmacéutica es de comprimidos de 1,25; 2,5 y 5 mg, siendo la dosis iniclal de 2,5 mg.. Como se verá

mas adelante el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evluation) aconseja la dosis de 10 mg

en horas vespertinas. La droga se absorbe con una biodisponibilidad del 60%, y las concentraciones

pico se alcanzan a la hora de administrada, y la respuesta pico ocurre a las dos horas y dura 24

horas. Es metabolizado en hígado. La vida

media de eliminación es de 13-17 hs.; y en

caso de IR se prolonga a casi 50 horas.

Debe reducirse la dosis en un 50% cuando

el clearance de creatinina es

<50ml/min/m².

En un estudio en 43.316 pacientes

realizado en Canadá[35], se compararon los

efectos sobre mortalidad de enalapril,

captopril y ramipril en pacientes añosos

con IC. La conclusión fue que cuando se

prescribe IECA a los pacientes debe

considerarse que hay un 10-15 % mayor

mortalidad con captopril o enalapril, que con ramipril.

Trandolapril es un ester etilo no sulfhidrílico, prodroga del trandolaprilatl. Está disponible en

comprimidos de 1, 2 y 4 mg y se lo encuentra también en combinación con el verapamil (estudio

INVEST= International Verapamil Trandolapril Study). Se inicia el tratamiento habitualmente con 1-2

mg/día. La biodisponibilidad es del 10% y su absorción no es afectada por los alimentos. Tiene primer

paso hepático. Las concentraciones piso de la droga aparecen entre las 2 y 12 horas y la duración de

sus efectos es de 24 horas, aunque puede alcanzar semanas. La vida media de eliminación es de 16-

24 horas.

El perindopril es la prodroga no sulfhidrílica del IECA perindoprilat, de larga acción. Su dosis

habitual es de 4-8 mg/día[32]. La respuesta incial se observa en 1,5 hs y tiene su pico a las 3-7 hs..

HOPE HOPE –– CurvasCurvas KaplanKaplan--MeierMeier..EstimaciónEstimación del del puntopunto final final compuestocompuesto ((MuerteMuerte cvcv,,

IM o stroke en IM o stroke en loslos gruposgrupos Ramipril y placebo.

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0 500 1000 15000

Días seguimiento

% o

f P

acie

nte

s

Ramipril

Placebo

N Engl J Med, January 20, 2000N Engl J Med, January 20, 2000

P<0.001

Figura 13-1. Estudio HOPE


391

Una dosis única tiene una duración de acción de 24 hs. Su biodisponibilidad es del 75% y no debe ser

administrado con alimentos. Es metabolizado por el hígado. La vida media de eliminación es de 3-10

hs, el clearance depende en un 75% de la eliminación renal. Su dosis debe ser disminuida en un 50-

75% cuando el clearance de creatinina <50 ml/min. Ha sido investigado en los estudios EUROPA

(EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril), PROGRESS (Perindopril protection

against recurrent stroke study) y ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac OutcomesTrial),

fundamentalmente como hipotensor, aunque también como prevención primaria.

El HOPE [36] revolucionó en su momento la práctica cardiológica por sus concluyentes resultados,

netamente favorables en el sentido de prevención. Véase la disminución porcentual de pacientes que

alcanzaron el punto final combinado de muerte cardiovascular, ACV o IAM, en el grupo Ramipril

comparado con el grupo Placebo, en Tabla 13-II.

En el HOPE se reclutaron 9.297 pacientes mayores de 55 años, con evidencias de enfermedades

vasculares y/o diabetes y algún otro factor de riesgo cardiovascular, y de los que se conocía que no

presentaban disminución de la Fr.Ey o IC, fueron

aleatorizados a ramipril (10 mg/día) o placebo

durante un seguimiento de 5 años (media). El

estudio fue interrumpido prematuramente ante

resultados netamente favorables. Los resultados

sobre los puntos finales primarios y secundarios

pueden verse en las Tablas 13-II y 13-III . Estos

comprendieron una reducción de riesgo del 32 %

para el ACV, 20% para el IAM y 26% para la

muerte cardiovascular, aparte de reducciones en

puntos finales secundarios, como

revascularización y aparición de IC. Los

resultados fueron particularmente impactantes en

los pacientes diabéticos. Los resultados del

HOPE mostraron que bajar la presión arterial es

seguro y beneficioso, aunque esté en valores normales, especialmente cuando existen factores de

riesgo. El tratamiento con ramipril se asoció con riesgo reducido de paro cardiaco, de neuropatía

diabética, y también de aparición de diabetes, en los hasta ese momento libres de la enfermedad [36-

38].

En un estudio basado en la población del HOPE, Arnold y col.[39] señalaron que en la población del

HOPE (9.297 pacientes) hubo 951 que llegaron al punto final de: muerte atribuible a IC; internación

por IC; iniciación de IECA ; o desarrollo de signos típicos de IC. Estas manifestaciones se asociaron a

riesgo de muerte 4,01 veces mayor (p<0,0001). La frecuencia de aparición de IC se incrementó

grandemente en pacientes con enfermedad coronaria, hipertrofia ventricular, microalbuminuria, edad

avanzada y diabetes. El ramipril redujo la IC de nueva aparición de 11,5% a 9,0 %, y la tasa de IC en

Tabla 13-II. HOPE, resultados p.final secund.

Punto final

Ramipr Placebo RR P

Revasc. 16,6 18,6 0,84 <0,001

Intern.x AI 12.2 12.4 0,98 0,68

Compl. DM

6,2 7,4 0,84 <0,003

Intern. x IC

3,3 3,8 0,87 0,19

IC 9,2 11,7 0,77 <0,001

Paro card 0,8 1,2 0,63 0,03

Peor angina

23,8 26,2 0,89 0,003

Nueva DM 3,7 5,3 0,68 0,002

AI+ECG↓ 3,9 4,0 0,96 0,72

AI: Angina inestable; DM: Diabetes Mellitas; IC: In suficiencia Cardiaca; ECG ↓: cambios del ECG


392

aquellos pacientes con presión arterial por arriba de la media (139 mms Hg), comparados con los por

debajo de ésta. Tabla 13-III.

El estudio SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with

Ramipril and Vitamin E)[40] fue un subestudio del HOPE; en el que se evaluaron por ecografía en 732

pacientes con enfermedad vascular o diabetes y con/más un factor de riesgo, los efectos del ramipril

y la vitamina E sobre la progresión de la aterosclerosis carotídea. El punto final del sub-estudio fue la

pendiente de progresión anual del espesor medio de la íntima (relación íntima-media carotídea); esta

media fue 0,0217 mms/año en el grupo

placebo, 0,0180 mms/año en el grupo baja

dosis de ramipril y 0,0137 mms/año en el

grupo alta dosis de ramipril (P=0,033). La

vitamina E no mostró efectos sobre la tasa de

progresión del espesor íntima-media carotídeo.

O sea que la administración a largo plazo

de ramipril redujo la tasa de progresión de

la aterosclerosis carotídea .

Los resultados del HOPE y del SECURE indican que los IECA tienen efectos directos sobre los

vasos sanguíneos, más allá de los hemodinámicos.(ver también más adelante). También en la

población del HOPE se ha constatado el efecto preventivo favorable del ramipril sobre la

microalbuminuria, tanto en diabéticos como en nodiabéticos[41].

En el estudio ASCOT [42] por primera vez un tratamiento combinado (perindopril + amlodipina)

redujo el riesgo de mortalidad por toda causa (comparado con la combinación atenolol+tiazida), en

pacientes con hipertensión arterial, sin distinción

de grupos (diabéticos, mayores de 60 años,

obesos, fumadores, con disfunción renal, con

síndrome metabólico). Lo resultados de ese

estudio sugieren fuertemente que los efectos

protectores de los IECA van más allá de la

regulación de la presión arterial. La combinación

de trandolapril con verapamil, en el estudio

INVEST(INternational VErapamil SR-

Trandolapril STudy)[43], no ha mostrado

resultados comparables, haciendo suponer un

efecto vinculado a la droga (perindopril) y no a la

clase (familia) de drogas..

Los IECA aumentan el VM y reducen la

resistencia periférica sistémica asi como la presión de capilar pulmonar de wedge. Producen

dilatación arteriovenosa balanceada y disminución de la retención de sodio y agua al interferir con la

síntesis de aldosterona En la IC reducen los sintomas y signos.Tabla 13-IV

Tabla 13-III. HOPE, resultados en IC

Circunstancia Droga Pl’bo RR P Toda IC 9,0 11,5 0,77 <0,0001

IECA x IC 5,2 7,0 0,72 <0,0001

Internac x IC 3,0 3,5 0,87 NS

IC Fatal 0,5 0,6 0,88 NS Semiol. IC 2,5 2,6 0,95 NS Muerte cv + IC 13,4 17,4 0,76 0,0001

Tabla 13-IV. Efectos de los IECA 1) Neurohormonales Reducción de la transformación Ang I en Ang II Acumulación de bradiquinina Disminución de liberación de aldosterona Disminución de liberación de vasopresina Inhibición hiperactividad simpática Aumento tono parasimpático 2) Hemodinámicos Vasodilatación con disminución de resistencia periférica Disminución de poscarga, con aumento de VM disminución de estrés parietal 3) Sobre remodelamiento Antimitogénico Antifibrótico Mejoría cargas hemodinámicas ventriculares 4) Antiarrítmicos 5) Antiinflamatorios 6) Antitrombóticos y fibrinolíticos


393

Estos estudios han puesto sobre el tapete la posibilidad de intervenir preventivamente, además de

terapéuticamente, con los IECA. Sin embargo el estudio SCAT (The Simvastatin/Enalapril Coronary

Atherosclerosis Trial)[44] , que estudió 460 pacientes comparando los efectos del enalapril con los de

simvastatín, encontró ausencia de efectos antiateroscleróticos del primero aunque si del último.

Estudiando la influencia de los antagonistas del SRA (IECA y BRA) sobre la incidencia de

Diabetes mellitus (DM) en un metaanálisis de trece “trials” con 93.451 pacientes[45], se encontró que

esas drogas redujeron las posibilidades (“odds”) de desarrollar DM en un 26%. Apareció DM en el

7,1% de los pacientes tratados con IECAs o BRAs y en el 9% de los tratados con placebo u otras

drogas. El número de pacientes necesario de tratar durante 4,8 años para prevenir 1 caso de DM fue

46.

En el modelo murino de síndrome de Alport (trastornos del metabolismo del colágeno IV, que

llevan a fibrosis renal), se ha observado efecto antiproteinúrico y antifibrótico del ramipril mediado por

regulación hacia abajo del TGF-β1, y se ha propuesto el uso del IECA en la prevención de las

consecuencias del síndrome en humanos[46].

Se ha observado que el quinapril administrado por vía oral suprime la actividad de la ECA en el

Sistema Nervioso Central después de tratamiento crónico[47]

. Esta inhibición tiene poderosa influencia

sobre el contenido de vasopresina, que sabemos está involucrada en la regulación cardiovascular.

Quiere decir que los efectos de los IECA sobre el SNC contribuyen a la eficacia del tratamiento. La

experiencia con el uso clínico de los IECA muestran que los efectos no se hacen aparentes sino

después de varias semanas de tratamiento. Aproximadamente el 65% de los pacientes con IC severa

experimentan mejorías con estas drogas.

Podría haber algún efecto del enalapril sobre la función diastólica. En pacientes con disfunción VI

sistólica severa y dilatación progresiva el enalapril es capaz de prevenir o revertir la tendencia a

esfericidad ventricular (remodelación dañosa). Los IECA disminuyen la proliferación de fibroblastos, la

HVI y la dilatación ventricular, a través de la BK. Jugdutt y col.[48] han demostrado en perros que el

tratamiento prolongado con enalapril después de IAM produce reducción de la precarga ventricular,

aunque no de la postcarga. La menor carga diastólica se asocia con disminución de elementos de

remodelación tales como expansión, adelgazamiento de zona infartada, HV, dilatación progresiva, y

abombamiento regional con formación de aneurisma. No hay cambios de la frecuencia cardiaca o del

doble producto. El enalapril a 6 meses se asocia con disminución del contenido de colágeno de la

cicatriz del infarto de miocardio (IM) aparte de otros beneficios sobre remodelamiento y función[49,50].

Los mecanismos de estos efectos beneficiosos del enalapril serían: 1) Disminución de las cargas

por dilatación arterial y venosa; 2) mejor circulación colateral: 3) reducción de la injuria por reperfusión

y del tamaño del IM; 4) reducción de la actividad de la ECA circulante y de neurohormonas

cardiotóxicas; 5) reducción de la actividad local de la ECA y de factores de crecimiento miocíticos y

fibroblásticos. En el modelo usado por Jugdutt no se vio aumento marcado de la actividad del SRA

(explicable por la acción antagónica del PNA). La acción del inhibidor sobre la ECA local explicaría la

disminución de la Ang II local y de factores de crecimiento miocíticos y fibroblásticos.


394

En la Tabla 13-IV se han agrupado los

efectos generales de los IECA, y en la 13-V los

efectos protectores renales.

Tienen además efectos sobre el estrés

oxidativo: tanto el captopril como el quinapril

disminuyen la producción de radicales libres[51].

En experiencias con el IECA quinaprilat se ha

demostrado que mejora el flujo sanguíneo

miocárdico en pacientes con enfermedad

coronaria crónica estable[52]. En la IC hay

aumento de los niveles plasmáticos de N-A, y

del comando adrenérgico[53]

. Como hemos visto

el tratamiento crónico con IECA de la IC se acompaña de una reducción de la descarga simpática

central. Guazzi y col.[54]

han señalado que la inhibición de la ECA con enalapril mejora la difusión

alvéolo-capilar en IC, y que la droga provoca vasodilatación pulmonar y aumento del volumen capilar,

efectos ambos que son bloqueados por los inhibidores de la ciclooxigenasa. La limitación de la

capacidad de difusión es un importante mediador de la sintomatología provocada por ejercicio

en la IC. El enalaprilat aumenta el control barorreceptor arterial y cardiopulmonar de la actividad

simpática en la IC. El aumento de las influencias inhibitorias se asocia con disminución en la

descarga simpática y puede contribuir a los efectos beneficiosos de los IECA [55]

.

Los efectos de los IECA

sobre los niveles de Ang II

dependen del grado de

respuesta de la secreción de

renina. Todos los IECA

disminuyen Ang II, aumentan

Ang 1-7 y aumentan la renina

plasmática. Cuando hay

grandes aumentos de los

niveles de renina a

consecuencia de los IECA se

produce aumento de la Ang I y

de sus metabolitos. Ang I

puede producir altos niveles de Ang II a través de ECA no inhibida o de otros caminos alternativos,

atenuando así el efecto de la reducción de la Ang II. Esto constituye el escape de la ECA y puede

contribuir a la reducción de eficacia de los IECA cuando son usados crónicamente. Quiere decir que

los IECA con mayor poder de supresión a nivel tisular son los más importantes determinantes de

protección renal[33].

CONSENSUS ICONSENSUS ICumulative Probability of Death in the Placebo Cumulative Probability of Death in the Placebo

and Enalapril Groupsand Enalapril Groups

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Months

Cu

mu

lativ

e P

rob

ab

ility

of

De

ath

Placebo

Enalapril

40% 40% reductionreductionp=0.002p=0.002

31% 31% reductionreductionp=0.001p=0.001

CONSENSUS Study GroupCONSENSUS Study GroupN Eng J Med 1987N Eng J Med 1987

Figura 13-2. Resultados del CONSENSUS (New Engl J Med, 1987)

Tabla13-V. Efectos protectores renales de los IECA

� Restitución presión-natriuresis � Inhibición reabsorción tubular de Na + � Disminución de Presión arterial � Disminución producción aldosterona � Disminución de proteinuria � Mejor perfil lipídico � Disminución de flujo renal � Disminución de fracción filtración � Disminución de resistencia vascular

renal � Disminución cicatrización y fibrosis � Disminución estrés oxidativo y radicales

libres


395

Evidencias (Ensayos clínicos) que avalan el uso de los IECA en la IC

El CONSENSUS I[9]

(Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study I), es el primero de

una serie de ensayos multicéntricos aleatorizados que fueron a evidenciar los beneficios del

tratamiento con IECA de la IC. Se reclutaron 253 pacientes con IC de clase IV (NYHA), con edad

promedio de 70 años, que recibieron al azar enalapril o placebo (sumados a tratamiento convencional

de digital y diuréticos, y nitratos en 50%). Las tasas de mortalidad con el tratamiento convencional a 6

meses y a 12 meses fueron 44% y 54% respectivamente. Pero el grupo que recibió enalapril mostró

una reducción del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31% respectivamente. En

pacientes con IC progresiva la reducción de mortalidad fue del 50%. No se observaron diferencias

con respecto a Muerte Súbita (MS). Figura 13-2

Se observó mejoría significativa de clase funcional con enalapril, así como disminución de la

cardiomegalia radiológica y de medicaciones[56]

.

En el año 1999 los Investigadores del CONSENSUS comunicaron los resultados del seguimiento

durante 10 años de los pacientes del estudio original[57]. Hubo un período inicial de tratamiento de

duración promedio de 6 meses después del cual el

enalapril se mostró efectivo. La efectividad se mantuvo

por lo menos durante 4 años. La conclusión fue que la

mortalidad por IC en casos severos se reduce

significativamente con enalapril. En promedio el efecto

beneficioso se mantiene por varios años y el tiempo de

supervivencia se prolonga en un 50% (de 521 a 781

días).

En el V-HeFT II (Second Vasodilator Heart-Failure

Trial)[58]

- se comparó el enalapril con hidralazina mas

dinitrato de isosorbide y se demostró que se logra mayor disminución de la mortalidad con enalapril

(33,6% al año, 28,2% a dos años, 14,4 a tres años, y 10,3% a 4 años). Fueron más beneficiados los

pacientes con miocardiopatía dilatada que los con enfermedad isquémica. Además se observó

disminución de la frecuencia de MS. Figura 13-3

En estudios del SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) se ha estimado que se puede

prolongar la vida en un promedio de 9 meses con la adición de enalapril a la terapéutica establecida

de digital y diuréticos[30,59]

. En el estudio se habilitaron dos ramas: Prevención y Tratamiento. En el

SOLVD Prevención[30]

se estudiaron pacientes asintomáticos con Fr.Ey. ≤ 35%. Los pacientes fueron

randomizados a recibir placebo (2.117) o enalapril (2.111) en dosis de 2,5-20 mg/día, en doble ciego,

con un seguimiento de 37,4 meses. Hubo 334 muertes por toda causa en el grupo placebo y 313 en

el grupo enalapril y por causa cardiovascular en 298 vs 265, respectivamente (indicando una no

significativa reducción del riesgo de muerte del 12%). Considerando los pacientes en los cuales se

desarrolló IC clínica y los que murieron, y combinándolos se observó que el número de estos casos

05

101520253035404550

1 año 2 años 3 años 4 años

EnalaprHidr +dni

Figura 13-3


396

fue menor en el grupo enalapril, con una reducción de riesgo del 29% (p = 0,001). Además menos

pacientes del grupo enalapril fueron hospitalizados por IC o murieron por la misma causa, con una

significativa reducción de riesgo del 20% (p = 0,001). La conclusión fue que el enalapril reduce la

incidencia de IC y de subsecuentes hospitalizaciones y también hay una tendencia a menor número

de muertes. Durante el seguimiento a cuatro años el tratamiento con enalapril disminuyó el riego de

aparición de IC clínica y de hospitalizaciones en un 37 y 36% respectivamente. En el SOLVD

Tratamiento[59] (2.568 pacientes) el enalapril redujo la mortalidad por toda causa en 16%, y por IC

progresiva en el 22%, sin efectos sobre MS. La conclusión fue que cuando se tratan 1.000 pacientes

con IECA durante tres años se previenen 50 muertes prematuras y 350 internaciones. No se encontró

disminución de mortalidad estadísticamente significativa cuando la Fr.Ey. estuvo entre 30 y 35%. La

disminución de mortalidad en este grupo se debió exclusivamente a disminución de muerte súbita

(MS), sugiriendo una explicación de los beneficios logrados no basada en la vasodilatación. La

mayor prolongación de sobrevida con enalapril se observa en aquellos pacientes con más baja

Fracción de Eyección.

Otros estudios sobre la acción beneficiosa de los IECA en la IC se han realizado en pacientes que

han padecido un IAM. Son el SAVE (Survival and Ventricular Enlargement)[7]

, usando captopril; el

AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy)[6]

y el AIREX (continuación del AIRE, AIRE Extension)[60]

,

ambos con ramipril; y el TRACE(Trandolapril Cardiac Evaluation)[61]

.

En el Fosinopril Heart Failure Study Group se estudiaron 241 pacientes de ambos sexos con IC

clase II-III a los cuales se les administró fosinopril (10/20 mg/día) o placebo en doble-ciego durante 24

semanas[62]

. Los objetivos finales fueron el cambio de la duración en ejercicio máximo en banda sin-

fin y la presentación de síndromes clínicos indicativos de empeoramiento de la IC (muerte, abandono,

internación, necesidad de mayor suplemento de diuréticos, emergencias), o no. Los pacientes

recibían concomitantemente diuréticos pero no digital. Se vió mejoría del tiempo de ejercicio en

treadmill en el grupo fosinopril. Fue más frecuente la mejoría de clase funcional con fosinopril que con

placebo. La mayoría de los tratados con fosinopril (66%) permanecieron libres de eventos clínicos

indicativos de empeoramiento de la IC. Los síntomas de disnea, fatiga y disnea paroxística nocturna

mejoraron , y el edema mostró tendencia a mejoramiento. Estos beneficios clínicos no requirieron

tratamiento digitálico concomitante. El fosinopril tuvo un aceptable perfil de inocuidad. Un estudio

similar, el FEST(Fosinopril Efficacy/Safety Trial)[63]

, que estudió a 308 pacientes, obtuvo resultados

similares. En ambos estudios no se lograron mejorías porcentuales significativas de la supervivencia.

En un subestudio del SOLVD se analizó el efecto del enalapril - en 333 pacientes del brazo

“prevención” y en 129 del “tratamiento” - sobre la N-A plasmática y la actividad de renina plasmática

(ARP), y en un subgrupo sobre el Péptido natriurético atrial (PNA) y la vasopresina , al inicio y a 4 y

12 meses de seguimiento[64]

. Los participantes en “tratamiento” tenían niveles de neurohormonas

significativamente más altas de los del brazo “prevención”. En el “tratamiento” los que tomaron

enalapril tuvieron un mayor descenso de N-A que el grupo placebo ( p = 0,08). Es de destacar que en

el SOLVD se ha estudiado la significación pronóstica de los niveles plasmáticos de N-A, ARP y PNA


397

en pacientes con disfunción VI asintomática, y se ha llegado a la conclusión que el aumento de

niveles de N-A en esos pacientes predice mayor mortalidad general y cardiovascular y desarrollo de

cuadros clínicos relacionados con aparición clínica de IC o de síndromes isquémicos agudos.

Sugieren que la modulación de

la liberación de N-A podría

mejorar el pronóstico y/o

reducir la mortalidad.

Como resumen, de acuerdo

los distintos ensayos clínicos

realizados, debe concluirse

que los IECA son ciertamente

beneficiosos en la IC y que es mandatoria su indicación terapéutica.

McKelvie, McConachie y Yusuf[66] señalaron, en 1994: “Ahora tenemos datos concluyentes de que

los IECA reducen la mortalidad, morbilidad, y síntomas en pacientes con baja fracción de eyección

y/o IC. De tal forma los IECA deben ser usados en forma rutinaria en tales pacientes mientras no

existan claras contraindicaciones. El uso rutinario de IECA llevará a la prolongación de la

supervivencia y a reducción en el número de internaciones por IC y eventos isquémicos. La reducción

de costos asociada con la prevención de esos eventos es probable que compense sustancialmente

los gastos que ocasione el uso de esta terapia. De tal forma, los IECA deben ser prescriptos tan

pronto como sea posible en los pacientes con disfunción ventricular izquierda.

Se puede decir, en conclusión, que ha sido plenamente demostrado que los IECA mejoran los

síntomas de IC, y que también mejoran la capacidad para ejercicio, tal como señalaron Narang,

Swedberg y Cleland[67]

, en un metaanálisis donde se estudiaron 35 ensayos randomizados que

comprendieron a 3.411 pacientes. Willenbrock y col. han observado, en pacientes con IC, mejorías

del desempeño cardíaco en los ejercicios isométricos[68]

.

Un efecto importante de los IECA es el que ejercen sobre el estrés oxidativo, al bloquear la

producción de ROS (Reactive Oxygen Species) por la Ang II (mediada por NADPH). Es interesante

señalar que evitando el estrés oxidativo en roedores por medio de los IECA, se logra aumento de la

supervivencia y disminución de los cambios que provoca el envejecimiento[69].

Precauciones con el tratamiento de la IC con IECA

Hay algunas contraindicaciones o situaciones que obligan a precauciones para el uso de los IECA,

tales como : hipotensión arterial preexistente, estados hiperreninémicos (la estenosis arterial bilateral

de las arterias renales), la estenosis aórtica combinada con EC, la diuresis aumentada con

hiponatremia, la hiperpotasemia y enfermedad renal significativa preexistente. Los pacientes que

tiene depleción de volumen y sobre todo si son hiponatrémicos, tienen predisposición especial a

hipotensión arterial con la droga. Los IECA pueden tener efectos perjudiciales sobre la función renal

en la IC al disminuir la tasa de filtración glomerular[70]

. La disfunción renal es más frecuente en

pacientes añosos, con IC severa y sobre todo aquellos con enfermedad renal preexistente[71].

Garg y Yusuf [65], en una revisión de ensayos clínicos sobre el uso terapéutico de los IECA en la IC, enco ntraron que estas drogas producen una significativa reducci ón en la mortalidad total, y en la combinación mortalidad u hospitalización. Beneficios similares se vieron con distintos IECA, aunque los datos se basaron fundamentalmente en estudios con enalapril, captopril, ramipril, quinap ril y lisinopril. Los pacientes con mas baja Fr.Ey. apare ntan tener los mayores beneficios. Los efectos mas grandes se vieron a los tres meses y continuaron al proseguir el trat amiento


398

Una forma de insuficiencia renal aguda causada por los IECA aparece generalmente al iniciarse el

tratamiento con la droga, pero puede presentarse aun después de meses o años de medicación[72].

Se asocia con hiperkalemia y se produce cuando la presión de perfusion renal no puede mantenerse

(por disminución de la PA) o cuando la tasa de filtración glomerular es muy dependiente de la

angiotensina. Son premonitores de esta disfunción la hipotensión preexistente y las bajas presiones

de llenado ventricular. La filtración glomerular depende fundamentalmente de la Ang II cuando hay

disminución de volumen líquido extracelular, cuando hay estenosis vásculo-renales bilaterales o

estenosis vascular renal de un riñón único o dominante, e en los trasplantados renales. En una

revisión de Onuigbo[73] se señala que los IECA y los BRA causan frecuentemente empeoramiento de

la función renal en pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC), en oportunidades irreversible,

por lo cual se necesita mayor cuidado con respecto a su uso, especialmente en ancianos hipertensos,

con probable nefropatía isquémica hipertensiva. Debe tenerse especial cuidado cuando los

medicados con IECA son estudiados radiológicamente con contrastes iodados (es aconsejable

suspenderlos 2 a 4 días antes o durante el procedimiento).

Hay autores que señalan una interacción negativa de la aspirina con los IECA[74-76]. Se ha visto

pérdida de los efectos hemodinámicos centrales de los IECA con el uso de aspirina. Como

contrapartida en un estudio en 11.575 pacientes realizado por Leor y col.[77], sobre aspirina y

mortalidad en pacientes tratados con IECA, el uso de aspirina (<260 mg/día) se asoció con menor

mortalidad que el tratamiento sin la droga. Estos hallazgos contradicen los estudios que sugieren

atenuación de los efectos beneficiosos de los IECA cuando se usa aspirina.

El estudio WASH (Warfarin or Aspirina Study in Heart Failure Trial), reclutó a 279 pacientes.

Mostró tendencias a peor evolución y a un significativo riesgo de internación por IC en el grupo

aspirina, comparado éste con los grupos warfarina o placebo[78]. Su población de escaso número

limita los alcances de sus conclusiones.

En el subestudio sobre alteraciones cognitivas del Cardiovascular Health Study (CHS), realizado

en hipertensos sin IC se compararon IECA y otros hipotensores con respecto a la presencia de

demencia. No se observó mayor frecuencia de demencia con los IECA, aunque si se vió que los IECA

activos en el Sistema Nervioso Central tuvieron un 65% menos declinación de los puntajes 3MSE

(Modified Mini Mental State Exam) luego de un año de tratamiento, Son activos captopril, fosinopril,

lisinopril, perindopril, trandolapril y zofenopril, mientras que inactivos benazepril, enalapril, quinapril y

ramipril[79].

Dosis aconsejables de los IECA

Se ha planteado el interrogante sobre si la dosis de IECA en el tratamiento de la IC debe ser alta.

Por ejemplo en el CONSENSUS[5]

la dosis de enalapril fue de 40 mg/día en 2 tomas, en el V-HeFT II [59]

fue de 20 mg/día en una toma, y en el SOLVD[60]

de 20 mg/día en dos tomas, es decir dosis altas.

El estudio ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival), sobre 3.164 pacientes

de clase funcional II-IV y con Fr.Ey. =<30%, ha demostrado que las dosis altas de lisinopril (32,5-35


399

mg), si bien no disminuyen más la mortalidad que las dosis bajas (2,5-5 mg), provocan una

significativa reducción de la incidencia de la combinación de muerte y reinternación[80]

.

Si se comparan los resultados de “altas dosis” del ATLAS con las usadas en los ensayos CIBIS II,

con bisoprolol, MERIT-HF con

metoprolol, y RALES con

espironolactona, (ver más adelante y

Cap. 14)), sus beneficios son

extremadamente modestos. De tal

forma, más bien se debe pensar en

añadir bloqueantes beta-adrenérgicos

antes que en incrementar la dosis del

IECA. Y en casos de IC severa el

agregado de espironolactona también

evitará recurrir a grandes dosis de

IECA.

Por las razones expuestas Nicklas, Cohn y Pitt[81] consideran que no se deben usar dosis mayores

de aquellas probadas como efectivas en estudios de mortalidad en IC controlados por placebo:

enalapril 10 mg 2 veces por día, captopril 50 mg 3 veces por día y lisinopril 10 mg por día.

El estudio NETWORK[82]

no demostró relación entre dosis de enalapril y evolución clínica, usando

dosis de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg en cada caso 2 veces diarias, o sea 5 mg/día, 10 mg/día y 20 mg/día,

durante 6 meses.

Para Jorde y col.[83] las dosis de IECA recomendadas no inhiben completamente a la enzima,

efecto que si puede conseguirse doblando las mismas. Sharpe y Swedberg[84] y Massie[85] proponen

altas dosis de mantenimiento para los distintos IECA en el tratamiento de la IC (Ver Tabla 13-VI).

La optimización de la dosificación de los IECA puede mejorar importantemente las tasas de

internación y bajar significativamente los costos de atención de los pacientes con IC[86]. La Agency for

Health Care Policy and Research (AHCPR) así como las guías de AHA/ACC[87]y el ACTION-HF[88]

recomiendan una dosis de enalapril ≥ 20 mg/d o su equivalente como tratamiento de primera línea en

IC.

Efectos colaterales de los IECA(Tabla 13-VII)

El primero de los IECA, el captopril, pareció en un principio que producía una serie de efectos

perniciosos colaterales, pero después se vio que algunos de estos estaban vinculados a las dosis

utilizadas. Se relataron por ejemplo la aparición de neutropenia sumamente grave, aún fatal,

enfermedad renal progresiva con proteinuria en aumento, rash dérmico, pérdida del gusto y

angioedema. Actualmente la neutropenia es rara. El angioedema permanece como un riesgo serio

aunque muy infrecuente; incidencia sería de alrededor del 0,4-0,7%. Se presenta como edema

subcutáneo de la cara, lengua, faringe y glotis[1]. La frecuencia de presentación del angioedema

Tabla 13-VI. IECA y dosis diarias aconsejadas

IECA Dosis inicial

Dosis mantenimiento.

Benazepril 2,5/d 5-10 x 2

Captopril 12,5 x 3 25-50 x 3

Enalapril 2,5/d 10-20 x 2

Lisinopril 2,5/d 20-40/d

Perindopril 2/d 4-8/d

Quinapril 5/d 10-20 x 2

Ramipril 1,25-2,5/d 5-10 x 2

Cilazapril 2,5-5/d 20-40/d

Trandolapril 2/d 4-8/d


400

adquiere relevancia cuando se considera que en EEUU hay 40 millones de pacientes medicados con

IECAs, o sea que se presenta en ~200.000[89] personas tratadas (predominantemente de raza negra) .

Es importante saber que si bien la reacción se presenta precozmente, al iniciar el tratamiento, en

algunos casos puede aparecer hasta años después.

El efecto colateral más frecuente es la tos seca, persistente y molesta, que se presenta en

aproximadamente el 3-22% de los casos[1], más comúnmente en mujeres, obligando en

oportunidades a suspender el tratamiento. Es probable que se debe a los niveles aumentados de BK,

razón por la cual los bloqueadores del receptor de

Ang II (BRAs) no producirían ese indeseable

efecto. Hay quienes sostienen que la tos se mejora

en algunos casos puntuales incrementando la

dosis del IECA, dado que podría ser una

manifestación de insuficiente tratamiento. Otros

sugieren cambiar de inhibidor como forma de

superar el problema.

La hipotensión arterial es un efecto colateral

adverso que dificulta la iniciación del tratamiento o

la optimización de dosis, sobre todo en ancianos, o

en hiponatrémicos. Se presenta en pacientes con

IC avanzada, tratada con altas dosis de diuréticos.

El uso de pequeñas dosis iniciales de IECA, o

evitando transitoriamente el uso de diuréticos, puede permitir mantener la terapéutica. Cuando se

dispone de captopril, que es de corta vida media, las pequeñas dosis con controles cada 2-4 hs de la

presión arterial permiten establecer la dosificación adecuada. Con enalapril la hipotensión aparece 4-

5 horas después de la primera dosis. Ha sido dicho que el perindopril no provoca descenso tensional

con primera dosis.

La IR es común en la IC y el empeoramiento de la función renal es un frecuente efecto colateral

del tratamiento con IECA. Es conveniente entonces el control seriado de la creatininemia. Los IECA

tienden a incrementar el potasio sérico a través de la reducción de la liberación de aldosterona. Por

eso deben tenerse precauciones con el uso de espironolactona en casos severos de IC (usar dosis

pequeñas de 25 mg/d y hacer controles de laboratorio repetidos.

Uso de los IECA en el remodelado luego de IAM, y co mo prevención secundaria

Una desfavorable evolución del IAM es la remodelación ventricular con aumento del volumen

ventricular. La dilatación es en principio un mecanismo de adaptación, y se presenta en

aproximadamente en el 30% de los infartos. De ese porcentaje el 20% muestra progresión de la

dilatación que lleva a la IC; de allí el uso de los IECA para el tratamiento y/o prevención de la IC.

En el estudio SAVE[7]

, usando en pacientes con IAM captopril (3 a 16 días después del IAM),

asintomáticos con Fr.Ey. =<40%, se observó una reducción de mortalidad del 19% y una significativa

Tabla 13-VII. SOLVD: Efectos colaterales de

Enalapril en IC,

Efec.colateral. Enal. P’bo Valor P

Hipotensión 14,8 7,1 <0,0001

Hiperazoemia 3,8 1,6 <0,0001

Tos 5,0 2,0 <0,0001

Fatiga 5,8 3,5 <0,0001

Hiperkalemia 1,2 0,4 0,0002

Angioedema 0,4 0,1 <0,05

Retiro de droga 15,2 8,6 <0,0001

Total 28,1 16,0 <0,0001


401

reducción de la aparición clínica de IC. Resultados similares aunque menos significativos se

obtuvieron en el GISSI-3[90]

(Gruppo Italiano per lo Studio della Supravvivenza nell' Infart Miocárdico-3)

y el ISIS-4[91]

(International Study of Infarct Survival-4). Tanto en el SOLVD[30,60,65,92]

como en el

SAVE[7,93]

hubo disminución de la incidencia de IAM en aquellos medicados con IECA por su

disfunción cardíaca.

Es decir que los IECA ocupan un lugar importante en la prevención de la IC en caso de pacientes

que han sufrido un IAM, como se ha señalado en el estudio AIRE (The Acute Infarction Ramipril

Efficacy)[6]. Se debe fundamentalmente a la acción de la droga, contrarrestando los efectos del

remodelado ventricular y probablemente mejorando la supervivencia. En Tabla 13-VI se enlistan

estudios en los que se ha usado IECA, tanto para la prevención secundaria como para el remodelado

ventricular o para tratamiento del IAM, asi como para el tratamiento de la IC crónica. Se ha pensado

que existen diferencias en los resultados cuando la administración del IECA en el IAM es hecha

precozmente. De allí se han suscitado varios ensayos multicéntricos que han estudiado ese

aspecto[94]. En el CONSENSUS II se trataron 6090 pacientes usando enalaprilat endovenoso dentro

de las 24 horas de producido el IAM. Al mes y al cabo de 6 meses no hubo diferencias con respecto a

mortalidad entre el grupo con la droga y el placebo[95]. O sea que el tratamiento precoz, dentro de las

24 hs de iniciación del IAM no mejoró la supervivencia en los 180 días de seguimiento. El estudio se

terminó prematuramente por

esa causa.

En el estudio ISIS-4 [91]

se

reclutaron 58.050 pacientes con

sospecha de IAM asignados en

forma aleatorizada a captopril o

placebo (aparte recibieron

nitratos y magnesio) admitidos

dentro de las 24 horas del inicio

del IAM, para evaluar los

efectos sobre morbilidad y

mortalidad a 5 semanas.

Captopril redujo la mortalidad a

5 semanas en 7,19% (p=0,02). Ni los nitratos ni el magnesio cambiaron las cifras de mortalidad. La

disminución del riesgo de mortalidad del 7,19% a las 5 semanas implica una diferencia de 4,9 ± 2.2

menos muertes por cada 1000 pacientes tratados por un mes, pero este beneficio absoluto podría

ascender a 10 muertes menos en subgrupos con infarto previo o IC severa. El beneficio sobre

mortalidad se mantuvo a 12 meses (5,4 ± 2,8 casos menos por 1000 tratados en 12 meses.

En el GISSI-3 hubo un reducción de riesgo del 11%, usando lisinopril (5 mg per os) y trinitrato de

glicerilo en 18.895 pacientes , administrados dentro de las 24 horas del inicio del IAM[96]

. También se

observó el efecto de lisinopril precoz en el IAM (dentro de las 24 hs) en pacientes con diabetes

Tabla 13-VIII. "Trials" de IECA en IAM: Prevención secundaria y remodelamiento. NE: No especificado; NS no significativo Estudio Droga N°pac Durac. RR% P

ACE IMIC[97] IECA 100.000 30 d 7 0,004 AIRE[6] Ramipril 2.006 15 m 27 0,002

AIREX[61] Ramipril 603 3 a 36 0,002

CATS[100] Captopril 298 3m NE <0,05

CCS-1[98] Captopril 13.634 1 m NE NS CONSENS. II[95] Enalapril 6.090 6 m NS Susp.

ECCE[102] Captopril 208 4 s NE NS GISSI 3[90] Lisinopril 6.405 6 s 11 0,03

HEART[103] Ramipril 352 14 d NE <0,05

ISIS 4[91] Captopril 58.050 5 s 7 0,02

SAVE[7] Captopril 2.331 42 m 19 0,019

SMILE[99] Zofenopril 1.156 1 a 29 0,018

TRACE[62] Trandolap. 1.749 4 a 22 0,001


402

mellitus, obteniéndose una marcada reducción de la mortalidad a 6 semanas (30% vs 5%) y a 6

meses (20% vs 0%). Las evidencias que hemos destacado, juntamente con la del SAVE[7,93]], la del

TRACE[62], y la del HOPE[37-40], permiten decir que los IECA son fundamentales en el manejo del

paciente diabético con un IAM.

El estudio ACE IMIC (Angiotensin-converting-enzyme Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative

Group)[97]

pacientes, provenientes de los estudios CONSENSUS-II, GISSI-3, ISIS-4 y CCS-1(Chinese

Cardiac Study-1)[98]

. Los resultados permitieron arribar a las siguientes conclusiones: 1) Los IECA

deben ser instituidos de inmediato durante la fase aguda del IAM, juntamente con la medicación de

rutina; 2) Los beneficios se observan durante los primeros días del IAM, indicando que no son

consecuencia de acción favorable sobre la remodelación; 3) Los beneficios son mayores en los

subgrupos de mas alto riesgo. El riesgo y la contraindicación de los IECA es la hipotensión arterial

marcada, como puede verse en ancianos. En este meta-análisis se ha calculado una disminución de

la mortalidad para los primeros 30 días del 7% (2p <0,004). En la Tabla 13-VIII se observa la

Reducción de Riesgo de muerte de estos estudios.

En el SMILE[99]

(Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study) 1.556 pacientes con

IAM recibieron zofenopril o placebo y luego de 6 semanas se observó una reducción de Riesgo

Relativo de la combinación de muerte o IC grave del 34% (p = 0,018). La mortalidad al año fue menor

en el grupo zofenopril que en el control (Reducción de riesgo 29%, p=0,011). Hubo también reducción

de la incidencia de IC grave en pacientes con IAM de cara anterior que tuvieron tratamiento de

reperfusión.

En el CATS (Captopril and Thrombolysis Trial) se investigaron 298 pacientes[100] . El estudio

investigó los efectos del captopril administrado conjuntamente con la trombolisis. Se observó, a los 12

meses, una significativa menor incidencia de dilatación ventricular y progresión hacia IC, comparando

con placebo, sobre todo en pacientes con IAM de mediano tamaño. Hubo disminución de incidencia

de episodios isquémicos posinfarto.

El estudio ECCE (Effects of Captopril on Cardiopulmonary Exercise Parameters)[102]

estudió 208

pacientes con IAM, y se observó el desarrollo de IC (midiendo consumo de O2) en 4 semanas, en

tratados con captopril. Se observó una disminución significativa del riesgo de la combinación muerte

y/o IC de más del 10% (p = 0,03).

El SAVE[7,93]

mostró como efectos del captopril reducción de la necesidad de hospitalización por

IC del 22%, y con respecto a mortalidad del 19% (resultados estadísticamente significativos).

En el TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation Study)[62,102]

se estudiaron 1.749 pacientes

sobrevivientes de IAM a los que se administró trandolapril (vs. placebo) desde los 3-7 días de iniciado

el cuadro. En el seguimiento a 4 años se vio que el tratamiento con trandolapril reduce las tasas de

muerte, mortalidad cardiovascular, muerte súbita y progresión a IC severa.


403

En el estudio HEART[103]

(Healing and Early Afterload Reducing Trial), en 352 pacientes con IAM

de cara anterior, usando precozmente ramipril (llegando a la dosis de 10 mg) se obtuvo buen efecto

sobre remodelado y recuperación de la Fr.Ey..

El estudio AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy)[6,104]

investigó a 1.986 pacientes con IAM e IC,

quienes fueron asignados al azar a placebo o ramipril 2,5 mg dos veces al día, pasando a las 48 hs a

5 mg dos veces al día. Se hizo un seguimiento de 15 meses (mínimo de 6 meses), y el objetivo

primario fué la mortalidad por toda causa y el objetivo secundario una mezcla de: tiempo transcurrido

hasta el primer nuevo episodio (muerte, progresión a IC severa/resistente, IAM o stroke). Se buscó

además un grupo en el que la mayoría había recibido un diurético o un vasodilatador alguna vez

antes del IAM. No se estudió Fr.Ey. En determinados casos la terapéutica comenzó a los 3-10 días

después del IAM.. Hubo una marcada reducción de la mortalidad del 27% (I.C. 95%, 11-40%; p =

0,002).

El estudio AIREX[61]

fue una extensión del AIRE, y reclutó 603 pacientes provenientes del mismo.

Se los siguió por un mínimo de 42 meses y un promedio de 59 meses. Al terminar el estudio hubo

muerte por toda causa en el 38,9% de los 301 que recibieron placebo y en 27,5% de los 302

pacientes que recibieron ramipril, representando una RRR(Reducción Relativa de Riesgo) del 36%

(p=0,002) y una RAR (Reducción Absoluta de Riesgo) del 11,4%. Esos resultados indican que la

administración de ramipril a pacientes con IC después de infarto de miocardio proporciona un gran y

sostenido beneficio.

Foster, Johnson, Barilla y col.[106]

encontraron en pacientes que habían padecido un IAM, y que

presentaron una Fr.Ey. <40%, que el tratamiento con IECA mejora la función ventricular en el caso

de: 1) disminución de la relación entre masa y volumen de la cámara ventricular; 2) disminución de la

relación entre espesor de pared y volumen ventricular del miocardio no infartado; y 3) aumento del

estrés de pared de fin de sístole. Estos hechos indican que ante el uso de IECA el VFD

significativamente incrementado no es balanceado por un aumento de masa ventricular o del espesor

de pared, señalando hipertrofia inadecuada; pero pese a lo señalado, la Fr.Ey mejoró

sustancialmente son el IECA. ¿Podrá ser entonces que los IECA aumenten la sensibilidad al calcio de

las miofibrillas ?. Este es uno de los aspectos que deberán investigarse en el futuro.

El estudio CARMEN (Carvedilol Ace inhibitor Remodelling Mild CHF EvaluatioN)[106] fue el primer

estudio en comparar en pacientes con IC los efectos de un IECA (enalapril) sobre la remodelación

ventricular, con un bloqueante beta-adrenérgico (carvedilol). Se reclutaron 572 pacientes, en su

mayoría de Clase funcional II (NYHA). La combinación de las drogas mencionadas produjo una

reducción del Indice del VFS de VI en 18 meses de aproximadamente 6 ml/m² (P<0,002). La

mortalidad fue similar en los grupos de tratamiento. Este estudio sugiere que la combinación de un

bloqueante beta con un IECA es la mejor opción para la mayoría de los pacientes. (Los bloqueantes

beta adrenérgicos se estudian en el Cap.14)

Flather, Yusuf, Köber, Pfeffer y col. [107], en un meta-análisis de los estudios

SAVE,AIRE,TRACE y SOLVD, publicado en el año 2.000, señalaron: “En pacientes con


404

disfunción ventricular izquierda después de IAM, hu bo una disminución del 28% de las tasas

de muerte, infarto de miocardio e internaciones en aquellos tratados con inhibidores de la

ECA. La Reducción Relativa de Riesgo implica la pre vención de por lo menos un episodio en

70 pacientes por cada 1.000 pacientes tratados. Los mayores beneficios se vieron en los

enfermos con más baja Fr.Ey. Los beneficios de los IECA se observan fundamentalmente en

los infartos grandes, proclives a dilatación ventri cular. Los resultados beneficiosos de los

IECA no se modificaron por la administración de asp irina. Se observó un efecto favorable

aditivo en el tratamiento cuando se usaron IECA en pacientes que estaban recibiendo beta

bloqueantes. Este y otros trabajos demuestran palma riamente que el uso de los IECA después

de IAM aporta claros beneficios a un amplio espectr o de pacientes…”

En un estudio observacional de Aronow, Ahn y Kronzon[108], 196 hombres y 281 mujeres con IM

previo y disfunción ventricular izquierda asintomática (Fr.Ey. ≤ 40%) fueron seguidos

prospectivamente, observándose la incidencia de nuevos episodios coronarios y de IC, y su relación

con la medicación que mantenían. El 22% recibió solamente bloqueantes beta-adrenérgicos (BB), el

19% solamente IECA, el 28% BB más IECA, y el 31% ninguna de las dos drogas. Hubo una

reducción de nuevos episodios coronarios del 25% con tratamiento con sólo BB, del 17% con sólo

IECA y del 37% con el tratamiento de BB más IECA. Hubo una significativa reducción del desarrollo

de IC del 41% con solamente BB, del 32% con sólo IECA, y del 60% con la combinación BB con

IECA.

Efectos antiateroscleróticos de los IECA

Anticipándose a estudios posteriores Kiowski, Sutsch y Dosseger [109]

sugirieron en 1996 que los

IECA pueden reducir la incidencia de reinfarto al prevenir la ruptura de placa y la formación de

trombo. A través de un meta-análisis que abarcó a distintos ensayos (CONSENSUS, SOLVD, V-

HeFT, SAVE, AIRE, SMILE) afirmaron que los IECA son efectivos no solamente porque mejoran

los síntomas sino también porque previenen la progr esión de la disfunción ventricular,

reducen la mortalidad y probablemente estabilizan e l proceso aterosclerótico.

Los "trials" HOPE, MICRO-HOPE, SECURE, EUROPA y PEACE, aunque no referidos

estrictamente a IC, se relacionan con la posibilidad de efecto antiaterosclerótico de los IECA.

El HOPE [37,39,40,42,110]

, ha demostrado en forma concluyente que el ramipril reduce el riesgo de

muerte cardiovascular, infarto de miocardio y ACV. Además: 1) disminuye la necesidad de

revascularización; 2) disminuye el desarrollo de nueva IC; 3) disminuye la presencia de nefropatía

diabética; 4) disminuye los nuevos diagnósticos de diabetes. Los efectos favorables no serían

consecuencia de la acción hipotensora del ramipril, aunque se asemejan a los obtenibles con

hipotensores en pacientes hipertensos..

El MICRO-HOPE [39] ha sido un subestudio del HOPE, para evaluar el efecto del ramipril en la

evolución cardiovascular y microvascular de pacientes con diabetes mellitus. En el se seleccionaron

3.577 pacientes mayores de 55 años de edad, con diabetes e historia de enfermedad cardiovascular,


405

que recibieron hasta 10 mg diarios de ramipril y 400 UI/día de vitamina E, en un seguimiento a 4,5

años (el estudio fue suspendido por el Consejo Asesor en función de los evidentes beneficios de la

droga). El ramipril bajó el riesgo del punto final combinado (IM, stroke, muerte cardiovascular) en un

25% (IC 95% 12%-36%, p=0,0004); IM en 22%(p=0.01); stroke en 33%; muerte cardiovascular en

37%(p=0,0001), revascularización en 17%; y nefropatía manifiesta en 24%(p=0.027). También se

redujo la tasa de aparición de IC (p=0,019). Es decir que el ramipril fue beneficioso para prevención

de episodios cardiovasculares y nefropatía manifiesta, más allá de su efecto hipotensor, mostrando

propiedades protectoras vasculares y renales en diabéticos.

También hemos mencionado al SECURE[41], subestudio del HOPE que muestra que el ramipril

previene la progresión de la ateroesclerosis carotídea[35].

El estudio EUROPA[111] (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable

coronary Artery disease) reclutó 12.218 pacientes con enfermedad coronaria de 24 paises de Europa,

los que fueron asignados al azar a 8 mg/d de perindopril o placebo. El 64% había tenido un IM previo,

el 61% tenía evidencias angiográficas de enfermedad coronaria, el 55% había sido revascularizado.

No presentaron IC o disfunción ventricular. De esa población fueron asignados al azar 6.110 a

perindopril (8 mg una vez por día) y 6.108 a placebo. El punto final primario combinado fue

mortalidad total, IM no fatal, angina inestable y paro cardiaco con reanimación exitosa. El 12% de los

pacientes eran diabéticos. Los del

grupo perindopril alcanzaron el

punto final primario en un 20%

menor que el grupo placebo (P =

0.0003)[9].

En el PEACE[112] (Prevention of

Events with Angiotensin-Converting

Enzyme inhibition trial) se

investigaron 8.290 pacientes con

enfermedad coronaria y Fr.Ey.>40%,

asignados al azar a trandolapril (4

mg/d) o placebo durante 5 años, con

control a doble-ciego; los pacientes

recibían tratamiento convencional con aspirina, hipolipemiantes, bloqueantes beta-adrenérgicos y

antagonistas cálcicos. El punto final primario fue mortalidad cardiovascular, IM no fatal o

revascularización. El seguimiento fue de 4,8 años (promedio). La hipótesis era que los pacientes con

enfermedad coronaria estable y función ventricular normal o ligeramente disminuida obtienen

beneficios por el agregado de IECA a la terapia moderna convencional. La incidencia del punto final

primario fue del 21,9% en el grupo trandolapril y de 22,5% en el grupo placebo (P=0,43; no

significativa). La conclusión final fue que no obtuvieron evidencias de que la añadidura de IECA

aporte ulteriores beneficios disminuyendo muerte por causas cardiovasculares, o infarto de

miocardio, o revascularización

RENINARENINA

Catepsina.Quimasa.

CAGE

RECEPTOR ATRECEPTOR AT11

VASOCONSTRICCIONRETENCION SAL/AGUA

REMODELACION

ANTIPROLIFERACIONANTIPROLIFERACIONDIFERENCIACION CEL.DIFERENCIACION CEL.REPARACION TISULARREPARACION TISULAR

VASODILATACIONVASODILATACIONDIURESIS/NATRIURESISDIURESIS/NATRIURESISANTIANTI--REMODELACIONREMODELACION

RECEPTOR ATRECEPTOR AT22

ECAECA

IECA

RECEPTORBK II

ON

BRABRAAngiotensina II

Angiotensina I

Angiotensinógeno

Bradicinina

ProductosProductosInactivosInactivos

Willebheimer R. et alEurHeart J 1999;20:997

Figura 13-4. Formación de Ang II. Vias habituales y alternativas, Receptores. IECA y BRA. Bradicinina y ON


406

Bloqueadores del Receptor de la Ang II ( BRA) La angiotensina (Ver Capítulo 4) ejerce su acción a través de receptores específicos: el receptor

AT-1 y el receptor AT-2. Los AT-1 se encuentran en la corteza y médula de las suprarrenales, en el

cerebro, riñón, músculo liso vascular y corazón[113-116]

; mientras que los receptores AT-2 se

encuentran en tejidos fetales y su número disminuye después del nacimiento, encontrándose en los

mismos órganos que los AT-1. .En la Tabla 13-IX se resumen los efectos protectores de los IECAs y

BRAs.

El receptor AT-1, de la familia de los

GPCR (G Protein Coupled Receptor),

recibe a la Ang II, y por medio de la

proteína Gq activa la fosfolipasa C-

β quien va a hidrolizar al

fosfatidilinositol-difosfato generando

inositol-trifosfato (IP3) y diacilglicerol.

En el músculo liso vascular la hidrólisis

de la fosfolipasa C-γ se produce por

medio de tirosina. El IP3 provoca

aumento de entrada de Ca2+

en la

célula, mecanismo que aumenta la

contractilidad. En la rata se han

descripto dos isoformas del receptor

AT-1 : AT-1a y AT-1

b , siendo la primera la predominante en el MLV , corazón y pulmón e hipotálamo .

El primer antagonista del receptor AT-1

descubierto fue el losartán, molécula no

peptídica. Actualmente se conocen además, el

valsartán, el irbesartán, el telmisartán, el

eprosartan, el candesartán cilexetil y el

olmesartan medoxomil, mas algunos otros aún

sin nombre químico, en Fase I o II de

investigación

Estos inhibidores del receptor AT-1 o

antagonistas del receptor de Ang II han sido

introducidos en la práctica como hipotensores,

siendo más reciente su uso en el tratamiento de la IC. Actualmente se los denomina en inglés ARB

(Angiotensin Receptor Blocker), o ARA (Angiotensin Receptor Antagonist), y en nuestra exposición

los llamaremos BRA (Bloqueadores del Receptor de Angiotensina) . Comparten con los IECA efectos

protectores cardíacos (Tabla 13-X ) como lo señalan Huber y col.[115]

.

Tabla 13-IX. Efectos protectores de los IECA y BRA[109].

1. Vasodilatadores Reducción de la Presión arterial Disminución de poscarga

2. Antiproliferativos Disminución crecimiento celular Reducción remodelado ventricular Reducción remodelado vascular Reducción crecimiento matriz extracelular

3. Antiadrenérgicos 4. Natriuréticos 5. Reducción de precarga (venodilatación) 6. Antitrombóticos y fibrinolíticos (sólo los IECA) 7. Activación de AT.2

Antagonismo de proliferación neointimal Antagonismo de hipertrofia ventricular

Tabla 13-X. Actividades mediadas por AT.1 y AT.2[117]

Receptor AT.1 Receptor AT.2 *Vasoconstricción *Síntesis/liberación aldosterona *Reabsorción renal de Na + *Crecimiento cardiaco *Proliferación CMLV *Facilitación actividad SNS *Aumento actividad SNS *Liberación vasopresina *Disminución flujo renal *Inhibición renina

*Estimula apoptosis *Antiproliferativo *Diferenciación, desarrollo embriológico *Crec. células endoteliales *Vasodilatación


407

Los IECA producen acumulación de BK, la cual estimula la producción de NO y de PGI2, que es

responsable de la tos y del edema angioneurótico. Al disminuirse la transformación de Ang I en Ang

II, desaparece la retroalimentación negativa de la Ang II sobre la renina, con lo cual hay mayor

producción de Ang II que vuelve a niveles normales. Cuando se utiliza a los BRA se produce aumento

de Ang II, por lo que se ha pensado que ese exceso podría activar a los receptores AT.2. Es decir

que tanto con los IECA como con los BRA hay niveles normales o algo elevados de Ang II.

Los inhibidores de AT-1 bloquean los efectos cardiovasculares de la Ang II. Ver Tabla 13-X ,

tomada de Johnston y Risvanis[116]

.

Dickstein, Chang y col.[117]

han comparado los efectos de losartan y enalapril sobre el estado

clínico y el desempeño de ejercicio en pacientes con IC moderada o severa. No se presentaron

diferencias significativas en la capacidad para eje rcicio (prueba de caminata de 6 minutos),

estado clínico (índice disnea-fatiga) y activación neurohumoral (evidenciable por niveles de N-A,

PNA). Los resultados que obtuvieron sugieren que ambas drogas son de comparable eficacia y

tolerancia en el tratamiento a corto plazo de IC congestiva severa.

Pese a una misma reducción de la presión arterial, los IECA producen mayor reducción de PAI-1

que los BRA, en pacientes hipertensos con resistencia a la insulina[118].

Los BRA producen estimulación del receptor AT2, que puede ser menos beneficiosa que lo que ha

sido propuesto, dado que en algunas circunstancias puede ser perjudicial, al promover crecimiento,

fibrosis e hipertrofia, y producir efectos proinflamatorios y aterogénicos[119,120]. En ratones

transgénicos la sobreexpresión crónica de AT2 es causa de disminución de la contractilidad miocítica,

dependiente tanto de calcio y del pH como en respuesta a la Ang II. En humanos la sobreexpresión

de AT2 se asocia con mayor hipertrofia cardiaca, y se ha demostrado un papel crítico del mismo en el

desarrollo de miocardiopatía dilatada. Hay estudios que vinculan la ruptura de placa a aumento de la

MMP-1 consecutiva a estimulación del receptor AT2, y a apoptosis celular en la placa. Es también

probable que exista un incremento de PAI-1, a consecuencia de activación del receptor AT4, por parte

de los BRA. El losartan tiene un metabolito que inhibe a la COX-2, y asi la producción de PGI2. En

el estudio VALUE ( Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) se encontró que el

valsartan se asocia con un aumento significativo (15%) de infarto de miocardio (IM), comparado con

amlodipina, en pacientes hipertensos de alto riesgo. En el CHARM Alternative el candesartan se

asoció con un significativo incremento del 52% de IM comparado con placebo.

En el Losartan Pilot Exercise Study[121]

se observó buena tolerancia al losartan y efectos

similares - en relación a tolerancia al ejercicio - a los obtenidos con enalapril. Tanto el losartán como

el enalapril aumentan en forma similar el consumo pico de oxígeno y la tolerancia al ejercicio en los

pacientes con IC; además actúan sinérgicamente[122,123].

En el estudio ELITE I[124,125]

(Evaluation of Losartan in the Elderly ) se encontró que el losartán fue

superior a captopril en relación a efectos sobre: a) mortalidad total; b) mortalidad total y/o internación

por IC; y c) internación por cualquier causa; sin embargo esos puntos finales fueron secundarios,

siendo que el punto final primario estipulado era la tolerancia a las drogas investigadas. En ese


408

estudio apareció inesperadamente en el análisis estadístico una marcada menor mortalidad con

losartán comparado con captopril[122]

, resultado que fue comunicado pese a que la mortalidad no

había sido designada como punto final en el diseño del estudio. Este resultado tuvo amplia

repercusión, motivando cambios sustanciales en los tratamientos, sobre todo en ancianos. Pero dado

que por diseño el ELITE I no investigaba mortalidad, aunque en sus resultados aparecían

modificaciones sustanciales de la misma, motivó la realización del ELITE II [126], probablemente con la

idea de evaluar con estrictez estadística los resultados del ELITE I. Se reclutaron 3.152 pacientes con

IC, clase funcional II-IV, mayores de 60 años, y Fr.Ey. ≤ 40%, que fueron randomizados a captopril o

losartán. El seguimiento promedio fue 555 días. No se observaron diferencias significativas en

mortalidad por toda causa (11,7% losartan vs 10,4% captopril, mortalidad anual promedio) o MS o

paros cardiacos reanimados entre los dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo losartán

tuvieron significativos menores efectos secundarios.

Según Di Bona el losartán mejora la regulación barorrefleja cardíaca de la actividad simpática

renal en pacientes con IC, con aumentada capacidad de excreción de cargas de sodio y agua[127]

.

Los BRA empleados aisladamente no consiguen los mismos efectos de los IECA y los IECA no

llegan a inhibir mas del 70% de la producción de Ang II, pues hay caminos alternativos de su

producción que no requieren la enzima; pero usando ambas sustancias conjuntamente teóricamente

se obtendrían efectos aditivos con beneficios significativos de la geometría ventricular y de la función,

y además modulación de la actividad neurohormonal[128]

.

De allí la idea de combinar los efectos de los IECA con la de los BRA, buscando una supresión

mas completa del SRA[129-131]

. Krombach y col.[130]

han combinado un BRA, el valsartán, con un IECA,

el benazaprilat, en un modelo de IC experimental por marcapaseo en el cerdo, y sus resultados

indican que en la IC en desarrollo la combinación de esas drogas disminuye la resistencia periférica y

mejora la distribución de flujo regional , en mayor grado que cada droga separadamente. Las drogas

combinadas confieren un singular beneficio en este tipo de IC (experimentalmente). El mismo grupo

de investigadores, cuya cabeza es Spinale[131]

, usando el mismo modelo experimental, han estudiado

si los efectos de los IECA en la IC en desarrollo se deben exclusivamente a la reducida activación del

receptor AT-1, y si la combinación de estas drogas con los BRA confiere mayores beneficios en el

síndrome. El marcapaseo crónico a frecuencia rápida provoca dilatación ventricular izquierda y falla

de bomba. El BRA no atenúa el grado de dilatación, y no mejora la fracción de acortamiento y el

volumen sistólico. Pero combinando el valsartán con el IECA se logra reducción de la dilatación

ventricular y mejoría de la función cardíaca (mejor fracción de acortamiento y mejor volumen

sistólico). Con ambas drogas disminuye la postcarga, como también la presión pulmonar. Se observa

disminución de la frecuencia cardíaca probablemente por reducción del tono simpático. Con respecto

a los niveles de N-A, el IECA causa una significativa reducción de sus niveles, pero no pasa lo mismo

con el BRA, que no muestra efectos sobre la N-A. Ninguna de las drogas separadamente tuvo

acciones inhibitorias sobre la endotelina que se muestra elevada en este tipo de IC, pero sí si son

administradas conjuntamente. La combinación de las drogas también produce efectos favorables de


409

descenso de la aldosterona. Spinale y col.[131]

demostraron, en el modelo mencionado, que el

bloqueo combinado con IECA y BRA normaliza la duración del potencial de acción miocítico y

produce efectos beneficiosos sobre la contractilidad del músculo cardíaco. Los BRA no reducen o

impiden la dilatación ventricular, mientras que los IECA atenúan la dilatación significativamente.

Significa que el valsartan o interviene favorablemente en el remodelamiento, pero si lo hace el IECA.

La conclusión final es que el valsartan no confiere efectos protectores similares a los de benazaprilat

con respecto a función y geometría ventriculares, pero que la combinación de ellos aporta

importantes beneficios adicionales[132]. Nuevos estudios de este grupo de investigadores[133]

,

demostraron que una baja dosis de BRA reduce las resistencias vascular sistémica, pulmonar y

coronaria. Cuando se pone al animal con IC en ejercicio la administración de dosis tanto bajas como

altas de valsartán provoca reducción de la resistencia coronaria. La dosis alta de valsartán durante

ejercicio causa reducción del flujo parenquimatoso pulmonar y muscular esquelético, e incrementa los

niveles plasmáticos de endotelína-1. Esto significa que la actividad elevada de los receptores AT-1 se

presenta tanto en reposo como en ejercicio. La mejoría del flujo miocárdico indica que éste está

reducido en este modelo experimental, sin necesidad de obstrucciones coronarias. Esta isquemia

relativa provocada por marcapaseo influye lógicamente sobre el desempeño del ventrículo. Serían

entonces los receptores AT-1 y la hiperactividad de la Ang II los responsables de este aumento de

resistencia coronaria. Se ha investigado con bajas dosis no hipotensoras para evitar el efecto

hemodinámico de la disminución de presión de perfusión sobre la circulación coronaria. El valsartán

(baja o alta dosis) no modificó el flujo renal o de músculos esqueléticos durante ejercicio.

Con el desarrollo de IC por marcapaso en el cerdo que venimos viendo, se ha observado

incremento importante de los niveles plasmáticos de endotelína, que se correlaciona con el grado de

aumento de la resistencia vascular pulmonar[133-136]

.

El RESOLVD[137]

(The Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction Pilot

Study) fue un ensayo sobre bloqueo neurohormonal en IC usando: como BRA al candesartan cilexetil;

y al IECA enalapril; más un bloqueante beta-adrenérgico, el metoprolol. Los objetivos primarios del

Estadio I fueron determinar la eficacia (a través de la prueba de caminata de 6 minutos) la inocuidad

del candesartan, por separado, o en combinación con enalapril, versus enalapril como única droga.

Los objetivos secundarios fueron determinar el efecto de las combinaciones mencionadas sobre las

neurohormonas, la función ventricular, los síntomas y la calidad de vida. En el Estadio II -con los

mismos objetivos - se observó el efecto de añadir metoprolol o placebo a las anteriores medicaciones.

Los pacientes reclutados fueron sintomáticos de clase funcional II-IV, con Fr.Ey. <40% y que podían

recorrer una distancia de caminata en 6 minutos de hasta 500 mts. Los resultados del RESOLVD I no

mostraron diferencias entre los grupos con una droga, con respecto a capacidad para ejercicio,

deterioro sintomatológico o calidad de vida; sin embargo el tratamiento combinado logró niveles más

bajos de aldosterona, mayor reducción de la presión arterial, mejoría de la Fr.Ey., disminución de la

dilatación cardíaca, y mayor reducción de ANP y de BNP, que lo que se consigue con las drogas por

separado. No hubieron diferencias significativas en mortalidad, empeoramiento de la IC o


410

internaciones. El RESOLVD II, o sea agregando metoprolol, mostró después de 6 meses buena

tolerancia de la droga pero sin mejoría alguna en la prueba de 6 minutos, clase funcional de la NYHA

o los puntajes de calidad de vida. Si se vio un significativo aumento de la Fr.Ey, y prevención de la

dilatación cardíaca con metoprolol[137]

. El RESOLVD fue interrumpido dos meses antes de

completarse debido a preocupaciones de su Comité de Seguridad Externa y Eficacia acerca del

aumento de mortalidad y morbilidad con la monoterapia con candesartán[138,139]. Los hallazgos

principales fueron la ausencia de apreciables diferencias entre los tratamientos con respecto a

desempeño de ejercicio, clase funcional (NYHA) o calidad de vida. Hubo tendencia a mayor número

de eventos en el grupo de candesartán o en el candesartán combinado con enalapril, que en el grupo

de enalapril como monoterapia. La

combinación de candesartán y enalapril previno

los incrementos de volumen ventricular que se

observaron cuando se usaron aisladamente

cada droga. También con la combinación se

vieron menores niveles de aldosterona y de

Péptido Natriurético Miocárdico Cerebral

(PNMC)[140]. Los Investigadores del Estudio

Piloto RESOLVD señalaron, en las

conclusiones de su estudio[141]: Candesartán es

tan efectivo, seguro y tolerable como enalapril en pacientes con IC sintomática. La combinación de

candesartán y enalapril parece ser más beneficiosa para prevenir la dilatación ventricular y suprimir la

activación neurohormonal que cada droga por separado.

Un estudio que despertó grandes expectativas fue el Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial)[142],

cuyos resultados se publicaron en el año 2002. En el Val-HeFT se asignó al azar valsartan (160 mg 2

veces diarias) o placebo, doble-ciego, a 5.010 pacientes con IC de ambos sexos mayores de 18 años,

de clase funcional de la NYHA II-IV, que estaban clínicamente estables y que estaban recibiendo un

tratamiento que incluía IECA (93%), diuréticos(86%), digoxina (67%) y bloqueantes beta-adrenérgicos

(36%) por al menos dos semanas. Los pacientes debían tener una Fr.Ey. <40% y un índice Diámetro

Diastólico de VI/superficie corporal >2,9 cm/m². Valsartan redujo significativamente mortalidad y

morbilidad y mejoró signos y síntomas cuando fue añadido al tratamiento convencional. Pero hubo

una observación de un efecto adverso afectando la supervivencia en el subgrupo que recibía

valsartán, IECA y bloqueante beta adrenérgico, creando preocupación acerca de la inseguridad de

esta combinación.

Del total de pacientes del Val-HeFT hubo un grupo de 366 pacientes que no habían sido tratados o

no estaban siendo tratados con IECAs. Tanto la mortalidad por toda causa como la morbimortalidad

en pacientes con IC no tratados con IECA se vio significativamente reducida en el grupo valsartan

demostrando ser un tratamiento efectivo en los pacientes intolerantes a los IECA[143]. En el

OPTIMAAL (OPtimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan)[144,145]

se evaluó si el losartan (50 mg/día) fue superior o no inferior al captopril (150 mg/día) en una

Tabla 13-XI. Estudio OPTIMAAL , resultados

Punto final Losartan

(%) Captopril

(%) RR (95%

CI) p

Muerte 18.2 16.4 1.13 (0.99-

1.28) 0.069

Muerte/IA

M 27.2 25.2 1.10 (0.99-

1.22) 0.085

Muerte cv 15.3 13.3 1.17 (1.01-

1.34) 0.032

ACV 5.1 4.8 1.07%

(0.84-1.36) 0.587


411

población de pacientes de alto riesgo, posinfarto de miocardio. El estudio fue multicéntrico, a doble

ciego, controlado por captopril. La población inicialmente se calculó en 5.000 pero alcanzó a 5.477

pacientes, mayores de 49 años de edad, con aparición de IC durante la fase aguda del IAM o con un

nuevo infarto con elevación del ST anterior o reinfarto. Se excluyeron los

tratados con un IECA o un

BRA. Los pacientes fueron

seguidos hasta que ocurrieron

937 muertes. El punto final

primario fue mortalidad (por toda

causa). Los puntos finales

secundario y terciario fueron

muerte súbita (MS) (o reanimación

luego de MS) y reinfarto (fatal o

no). El seguimiento duró 2,7 años,

durante el cual hubo 946 muertes,

763 reinfartos, 272 ACV y 3.580

hospitalizaciones por toda causa.

El estudio mostró una ligera

tendencia a favor del captopril, y

no se pudo demostrar que losartan

fuese igual o mejor que el

captopril. Ver Tabla 13-VIII. Se ha

aducido que las dosis usadas de

losartan fueron excesivamente

bajas. Tabla 13-XI

En el estudio VALIANT

(Valsartan, Captopril or Both in

Acute Myocardial Infarction

Complicated By Heart Failure, Left

Ventricular Dysfunction, or

both)[146], a pacientes que dentro

de los últimos 10 días habían

padecido un IAM y recibían

tratamiento convencional, se los asignó al azar a tratamiento adicional con valsartan (4.909

pacientes); valsartan más captopril (4.885 pacientes); captopril (4.909 pacientes). El punto final fue

muerte por cualquier causa. En el seguimiento de 24,7 meses promedio fallecieron 979 pacientes en

el grupo valsartan, 941 pacientes en el grupo valsartan más captopril y 958 pacientes en el grupo

captopril. No hubieron diferencias estadísticas entre los grupos. El grupo valsartan-captopril tuvo

mayor frecuencia de eventos adversos. La conclusión fue que el valsartan es tan efectivo como el

Tabla 13-XII. CHARM Alternativo (alternative)

Punto final Droga %

p.1.013

P’bo %

p.1.015

HR Valor

de P

Muerte cv/

Internación por IC

33,0 40 0,70 (0,60-0,81) <0,0001

Muerte cv 21,6 24,8 0,80 (0,66-0,96) 0,02

Internación por IC 20,4 28,2 0,61 (0,51-0,73) <0,0001

Tabla 13-XIII. CHARM. IC c F:Sistólica preservada(Preserved)

Punto final Droga %

p.1.514

P’bo %

p.1.509

HR Valor

de P

Muerte cv/

Internación por IC

22 24,3 0,86 (0,74-1,00) <0,051

Muerte cv 11,2 11,3 0,95 (0,76-1,16) 0,635

Internación por

IC

18,3 18,3 0,84 (0,70-1,00) 0,047

Tabla 13-XIV. CHARM Añadiendo BRA (Added)

Punto final Droga %

p.1.276

P’bo %

p.1.272

HR Valor

de P

Muerte cv/

Internación por IC

37,9 42,3 0,85 (0,75-0,95) <0,01

Muerte cv 23,7 27,3 0,83 (0,71-0,97) 0,021

Internación por

IC

24,2 28 0,83 (0,71-0,97) 0,018

Tabla 13-XV. CHARM. unidas las tres ramas

Punto final Droga %

p. 3.803

P’bo %

p. 3.796

Hazard Ratio Valor de p

Mortalidad por toda

causa

23,3 24,9 0,90 (0,82-0,99) 0,032

Muerte CV +

Internación por IC

30,2 34,5 0,82 (0,75-0,88) <0,0001

Muerte CV 18,2 20,3 0,87 (0,76-0,96) 0,006

Internación por IC 19,9 24,2 0,77(0,70-0,84) <0,0001


412

captopril en pacientes de alto riesgo después de haber padecido un iAM. La combinación de valsartan

con captopril aumenta el número de efectos adversos sin mejorar la supervivencia

Muy importantes resultados se han obtenido en el estudio CHARM (Candesartan in Heart Failure-

Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM): Rationale and design)[147,148] fue

programado para investigar la utilidad clínica del BRA, candesartan cilexetil , en un amplio espectro

de pacientes con IC. El ensayo incluyó disfunción sistólica o función sistólica conservada. Se dividió

en tres ramas o brazos: 1) El CHARM alternativo (alternative), con pacientes con disfunción

ventricular izquierda (DVI) con intolerancia para los IECA; 2) El Charm añadido (added) en pacientes

con DVI (Tablas 13-XII, 13-XIII, 13-IV y 13-XV) que estaban recibiendo IECA y a los que se les

añadió candesartan; y 3) El CHARM preservada (preserved), en pacientes con función sistólica

preservada (Fr.Ey- >40%). El punto final combinado fue la mortalidad cardiovascular o la internación

por IC. Ver resultados de las tres ramas del CHARM en la Tabla 13-XII.

El estudio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global

Endpoint Trial)[149] fue diseñado como un mega-estudio doble ciego, con grupo paralelo, con tres

brazos de tratamiento: 1) telmisartan (80 mg); 2) ramipril (10 mg) y 3) telmisartan + ramipril (80 y 10

mg, respectivamente). Se constató que el telmisartán no es inferior al ramipril con respecto a los

puntos finales de muerte por causas cardiovasculares, IM, ACV, u hospitalización por IC y a los

puntos finales del estudio HOPE (muerte por enfermedades cardiovasculares, IM o ACV). Las

similaridades en los grupos telmisartán y ramipril con respecto a las proporciones de pacientes que

tuvieron IC, que fueron a revascularización, o tuvieron disfunción renal y las altas de adherencia a

ambos regímenes de drogas proveyeron mayor seguridad para establecer la no inferioridad del

telmisartan. Telmisartan tuvo significativos menos episodios de tos y de angioedema que el ramipril,

pero esos efectos fueron parcialmente contrarrestados por una mayor tasa de síntomas de

hipotensión arterial (aunque no síncope): Los menores niveles de Presión Arterial con telmisartan no

implicaron beneficios. Además se evaluó si la combinación de ambas drogas era superior en sus

efectos beneficiosos a los de ramipril: hubo una disminución de la presión arterial sistólica de 2-3

mms de Hg en el grupo combinación que sin embargo no se acompañó de beneficio alguno en el

punto final primario; la combinación de drogas aumentó significativamente el riesgo de hipotensión,

síncope, disfunción renal e hiperpotasemia, con tendencia a mayor riesgo de disfunción renal que

requiere diálisis.

El TRASCEND [150] (Telmisartan Randomized ASsessment Study in Angiotensin-Converting

Enzyme inhibitor-intolerant patients with Cardiovascular Disease) ha comparado tratamiento de

telmisartan versus placebo en aquellos que no toleran los IECA (5.000 pacientes).La droga no redujo

la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en pacientes de alto riesgo. Con respecta la

repercusión renal de telmisartan comparado con placebo hubo una significativa interacción con la

evolución de alteraciones renales.

Los BRA en diabetes y en las nefropatías


413

Es importante considerar los efectos de los BRA en la diabetes, patología que se asocia y

complica la enfermedad aterosclerótica coronaria , la HTA, y el funcionalism renal y es causa de

miocardiopatía, o sea que es una enfermedad concurrente o agravante en la IC. Las medicaciones

que la mitiguen o la prevengan, tendrán efecto favorable preventivo o terapéutico en la IC. Las

nefropatías, de origen diabético o por otras etiologías, deben ser consideradas como asociaciones

perjudiciales importantes en la discusión sobre tratamiento de la IC. Brenner y col, en representación

del ensayo RENAAL [151](Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist

Losartan) comunicaron los resultados de los efectos del losartán sobre la evolución de 1.513

pacientes hipertensos con diabetes Tipo 2 y nefropatías, comparando con placebo. El seguimiento

fue de 3.4 años (el estudio fue suspendido prematuramente). El punto final primario fue la

combinación de que el paciente duplique el nivel de creatinina inicial, presente enfermedad renal

terminal o muerte. El punto final secundario incluyó una combinación de morbilidad y mortalidad por

causas cardiovasculares, proteinuria y tasa de progresión de la enfermedad renal. 327 pacientes del

grupo losartan alcanzaron el punto final primario, mientras que en grupo placebo lo alcanzaron 359.

Es decir que losartán redujo la incidencia del punto final primario en un 16% (p=0,002); la reducción

de la duplicación del nivel de creatinina fue del 25% (p=0,006) y la de insuficiencia renal terminal del

28% (p=0,002), pero no tuvo efectos sobre mortalidad. La morbilidad y mortalidad fue similar en

ambos grupos, y la proteinuria disminuyó en un 35% en el grupo losartan.

El AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension)[152] comparó los efectos de

amlodipina, metoprolol y ramipril en la progresión de la enfermedad renal hipertensiva de 1.094

pacientes afro-americanos, demostró que la progresión de insuficiencia renal fue menor con ramipril,

droga que produjo además disminución de la proteinuria.

En el estudio MARVAL (The MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan)[153] se evaluaron los

efectos de valsartan vs. amlodipina sobre la excreción urinaria de albúmina en 332 pacientes con

diabetes tipo 2 y microalbuminuria, con y sin HTA. Valsartan fue mas efectivo que amlodipina,

independientemente de los efectos de las drogas sonre la presión arterial.

Empleando irbesartan, en estudios experimentales en ratas, Richer y col.[154] encontraron que la

droga aumenta la supervivencia (placebo 27%, irbesartán en alta dosis 82%). También observaron

disminución de excreción urinaria de GMPc. A los 7,5 meses disminuye la PFD y normaliza dP/dt e

Indice Cardíaco, y disminuye la HVI marcadamente, indicando acción sobre remodelamiento..

En el estudio SILVHIA (Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus

Atenolol)[155], se reclutaron 115 pacientes a los que se les suministró al azar, irbesartan (150 mg/día)

versus atenolol (50 mg/día), para constatar, al cabo de 48 semanas, cual de las dos drogas hubo de

ser más efectiva en reducir la masa ventricular izquierda hipertrofiada, según las determinaciones

ecocardiográficas. Se observó mayor reducción en el grupo irbesartan (p=0.024). En una

comunicación posterior del mismo grupo de investigadores[156] se señaló que irbesartán reduce la

dispersión del QT, independientemente de la reducción de masa ventricular, indicando un efecto

antiarrítmico de importancia. El atenolol no mostró efecto sobre la dispersión del QT.


414

En el IRMA (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group)[157], se

probó el efecto del irbesartán en 590 pacientes hipertensos con diabetes Tipo 2 e HTA con tasas

normales de filtración glomerular pero con microalbuminuria como indicio de afectación renal. El

irbesartán tuvo menores niveles de albuminuria comparándolo con placebo, indicando protección del

riñón, implicando preservación de la tasa de filtración glomerular a lo largo del tiempo. No se

encontraron diferencias en morbilidad y mortalidad cardiovascular, que fueron punto final secundario.

El irbesartán demostró ser protector renal, independientemente de su efecto hipotensor, en el ensayo

IRMA 2 (Irbesartan in Patients with type 2 Diabetes and Microalbuminuria)[158].

Lewis y col., en el IDNT (Irbesartan Diabetic

Nephopathy Trial)[159], compararon en 1.715

pacientes los efectos de irbesartan, amlodipina

y placebo usados como tratamiento de HTA,

sobre la evolución de la nefropatía en

diabéticos Tipo 2. Se compararon los grupos

de acuerdo al punto final combinado de

duplicar la concentración plasmática inicial de

creatinina, el desarrollo de enfermedad renal

terminal, y la muerte por toda causa. En el

seguimiento a dos años el riesgo con irbesartan de alcanzar el punto final combinado fue un 20%

menor que en el grupo placebo (p=0,02) y un 23% menor que en el grupo amlodipina(p=0,006), y el

riesgo de alcanzar aisladamente la duplicación de creatinina fue menor en un 33% comparado con

placebo y en un 37% menos comparado con amlodipina. Figura 13-5

Un estudio de gran trascendencia ha sido el LIFE (Losartan Intervention For Endpoint

reduction)[160-162]. Si bien este estudio se realizó en hipertensos, es muy lógico analizarlo aquí, por la

gran significación de sus resultados desde el punto de vista preventivo. La HTA es una de las

etiologías predominantes en la IC, y dentro de sus complicaciones evolutivas se destacan las

cardiovasculares, una de las cuales es – justamente - la IC. El LIFE ha sido un estudio doble ciego,

randomizado, controlado, en más de 9.193 pacientes con HTA esencial con signos

electrocardiográficos de HV izquierda, de los cuales 4.605 recibieron 100 mg/día de losartan y 4.588

100 mg/día de atenolol; a los cuales se podía añadir diuréticos u otros hipotensores (con excepción

de los IECA, u otros BRA, o bloqueantes beta) cuando fueran necesarios para normalizar la presión

arterial. La duración del ensayo se estableció de por lo menos 4 años, y hasta que 1.040 pacientes

tuviesen un evento primario (muerte, IAM, ACV). Después de un seguimiento de 4,8 años (media) no

hubo diferencias en el control de la presión arterial entre los dos grupos. Hubo un 13% de reducción

de riesgo (RR) con losartan en el punto final primario de mortalidad cardiovascular, ACV fatal y no

fatal, e IM fatal o no fatal (p=0,021). El riesgo de mortalidad cardiovascular descendió un 11,4% con

losartan (p=0,21, no significativo). El riesgo de IM aumentó en un 7,3% (p=0,49, no significativo).

Hubo una significativa reducción de stroke fatal y no fatal del 24,9% (p=0,001). También fue

significativa la reducción en un 25% de la aparición de diabetes (p<0,001).

Figura 13-5. Estudio IDNT. Efectos sobre punto final.


415

Tabla 13-XIV. Resultados del estudio LIFE Punto final Losar tann

(%) Frec.% Atenololn

(%) Frec.% H.R.(95% CI) Valor de

P

Punto f inal primario (mortalidad CV, ACV, IAM)

508 (11%)

23.8 588 (13%)

27.9 0.87 (0.77-0.98) 0.021

Mortalidad cv 204 (4%) 9.2 234 (5%) 10.6 0.89 (0.73-1.07) 0.206 ACV 232 (5%) 10.8 309 (7%) 14.5 0.75 (0.63-0.89) 0.001 IAM 198 (4%) 9.2 188 (4%) 8.7 1.07 (0.88-1.31) 0.491 Mortalidad total 383 (8%) 17.3 431 (9%) 19.6 0.90 (0.78-1.03) 0.128 Intern. por angina

160 (3%) 7.4 141 (3%) 6.6 1.16 (0.92-1.45) 0.212

Intern. por IC 153 (3%) 7.1 161 (4%) 7.5 0.97 (0.78-1.21) 0.765 Revascularización

261 (6%) 12.2 284 (6%) 13.3 0.94 (0.79-1.11) 0.441

El tratamiento antihipertensivo reduce la masa ventricular izquierda (MVI) y aumenta el

acortamiento de la pared media ventricular con un pequeño cambio en la función de cámara de VI y

aumento significativo del VS. En el estudio LIFE[160] se observó que los cambios en el desempeño

sistólico se asociaron inversamente con cambios en la MVI, espesor relativo de pared y presión

arterial y directamente con cambios en el VS. 2. Tabla 13-XIII. Además se demostró que en los

hipertensos existe disminución de la función mecánica sistólica de la pared media de VI cuando hay

hipertrofia ventricular, de importante papel en el desarrollo de IC. El tratamiento de la hipertrofia

mejora la función contráctil de la pared media contribuyendo a reducir la frecuencia de aparición de

IC[161] en hipertensos. En un subgrupo del LIFE de 1.195 pacientes con diabetes, el losartan logró

una reducción del 24% del riesgo del punto final primario (p=0,031) y una reducción del 39% de la

mortalidad total (p=0,002).

Massie[162] compara los resultados del LIFE con los del HOPE, y señala que en este último el IECA

ramipril redujo no solamente el mismo punto final combinado (muerte cv, IM y stroke) sino también

cada uno de esos componentes entre el 20 y el 34%, y la IC en un 23%, y diabetes de novo en un

34%. Pero hace notar que en el HOPE más pacientes tenían enfermedades vasculares manifiestas,

diabetes, y nuevos eventos en su evolución, y además la droga ramipril se comparó con placebo,

mientras que el LIFE se comparó con un bloqueante beta-adrenérgico. Los resultados del HOPE son

muy parecidos a los del subgrupo diabético del LIFE. Massie considera que es razonable aconsejar

tanto un IECA como un BRA como tratamiento de hipertensos añosos, tengan o no diabetes. En

hipertensos no diabéticos y en normotensos con enfermedades vasculares, deben preferirse los IECA

de acuerdo a mayor número de evidencias de buenos resultados, pero debe recordarse que los BRA

son una buena opción cuando no se tolera a los primeros.


416

Los resultados del HOPE y del LIFE sugieren que los IECA y los BRA que la modulación del

Sistema Renina Angiotensina (SRA) puede lograr efectos protectores vasculares y miocárdicos. Las

alteraciones del SRA contribuyen a la fisiopatología de la HTA, de la IC y de la insuficiencia renal, y

estas alteraciones pueden ser

modificadas por medio de los IECA y

los BRA.

Un importante aporte de Dzau[163]

señala la intervención de la Ang II en

la fisiopatología de la aterotrombosis:

propone un modelo fisiopatológico

que muestra como la ECA y la Ang II

están aumentadas en las lesiones

ateroscleróticas, probablemente a

consecuencia de estrés oxidativo

(éste vinculado a factores de riesgo

como la presión arterial elevada, la diabetes, la LDL y el tabaquismo). La Ang II estimulará a distintos

receptores que llevarán a la producción de mediadores, quienes son la causa de vasoconstricción,

trombosis, inflamación, ruptura de placa y formación de lesión vascular. Ver Figura 13-6.

Inhibidores de la renina

En experiencias anteriores con un inhhibidor de la renina, el enalkiren (uso intravenoso), se

obtuvieron resultados favorables a corto plazo de mejoramiento del índice cardiaco, resistencia

vascular periférica y pulmonar, y presión de llenado ventricular. Actualmente ha sido estudiado el

aliskiren, de administración oral y de larga duración de acción, en dosis de 40 a 640 mg/día,

comparándolo con el enalapril (20 mg/día) y el losartan (100 mg/día), sin que se observen diferencias

con los efectos favorables obtenibles con estas drogas. La droga tiene una vida media plasmática de

23,7 hs (20-45 hs) que permite una sola dosis diaria. Tiene limitada biodisponibilidad oral (2,7%)[165].

En el estudio ALOFT ( Investigators.Effects of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Patients With

Symptomatic Heart Failure) [166] estudiaron los efectos de añadir 150 mg de aliskiren al tratamiento

con IECA y bloqueantes beta-adrenérgicos de pacientes hipertensos con IC crónica sintomática clase

II-IV (durante por lo menos un mes), adultos, y con niveles de BNP > 100 pg/ml. Dentro de los

criterios de inclusión no se incluyó a la Fr.Ey. La droga fue bien tolerada y tuvo efectos

neurohumorales favorables, al reducir la concentración plasmática del BNP (disminuyó 61 pg/ml de

un basal de 301 pg/ml), siendo ese descenso mayor que el obtenible con BRAs, o con hidralazina

más dinitrato de isosorbide.

DISFUNCIÓN ENDOTELIALACTIVACIÓN MÚSCULO LISO

ON ↓ - ↑ Mediadores locales - ↑ ECA y Ang II

ET-1-Catecolaminas

PAI-1Agreg.plaquet.

FT

VCAM/ICAMCitoquinas

ProteolisisInflamación

Fact.crecimientoCitoquinas

Matriz

Vasoconstricción Trombosis Inflamación Rupt.placaLesión vascular

Remodelado

ESTRÉSOXIDATIVO

Figura 13-6. Tomada de Yusuf, modificada[141]. Ver Texto.


417

Antagonistas de la aldosterona

La participación del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona en la fisiopatología de la IC es de

gran trascendencia, como hemos visto hasta aquí. La aldosterona, cuya secreción estimula la Ang II,

interviene en el metabolismo hidroelectrolítico, y su exceso genera retención de sodio y agua y

excreción de potasio. Pero además – y como muy importante – se asocia con fibrosis perivascular e

intersticial, la cual contribuye a la remodelación y rigidez de cámara ventricular observable en la

disfunción diastólica. Puede participar en la génesis de las arritmias al inhibir la recaptación de N-A y

aumentar la actividad simpática. (Ver Capítulo

Los efectos de la aldosterona son independientes de los niveles de presión arterial y de potasio. El

aumento de aldosterona estimula la agregación plaquetaria y se asocia con disfunción endotelial,

inflamación microvascular y rigidez arterial. También produce la expresión de métalo-proteinasas de

la matriz extracelular al activar el receptor mineralocorticoide y la protein-kinasa C. Además

incrementa la expresión de la NADPH oxidasa en el endotelio y en los miocitos[167], y por ese medio la

producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Además induce vasculitis en el cerebro, riñón y

corazón, principalmente. En el hiperaldosteronismo reversible con glucocorticoides se observa

preponderantemente muerte por

ACV más que muerte cardiaca.

Experimentalmente se ve en la

rata espontáneamente

hipertensa propensa a ACV

(SHRSP) que hay niveles

plasmáticos elevados de renina y

aldosterona, y que su muerte se

produce a los 13 o 18 semanas

de edad a consecuencia de ACV.

Cuando estos animales son

tratados con eplerenone

(antagonista de la aldosterona),

6 de 7 sobreviven 18 semanas.

Los no tratados presentan

importante necrosis fibrinoide de vasos cerebrales, con marcado engrosamiento de paredes

vasculares y evidencias de daños titulares, estando todas estas alteraciones ausentes en las ratas

con tratatamiento

Si bien los IECA se muestran como significativamente efectivos en la IC la mortalidad aún

permanece alta. Una causa podría ser el "escape de la aldosterona" que consiste en que cuando se

administran Los IECAs o los BRAs los niveles de aldosterona disminuyen inicialmente, pero luego –

en cierto número de pacientes - de uno a tres meses después, dichos niveles aumentan, a pesar de

K+, Mg++ ↓Na+ ↑

HVI, fibrosismiocárdica

ALDOSTERONA

Retenciónlíquidos, edema

MorbilidadMortalidad

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Angiotensina II

INSUFICIENCIA CARDIACA

Renina

ECA IECA reduceniveles Ang II

ACTH

Otros

K+ ↑↑↑↑

Na+ ↓↓↓↓

Figura 13-7- Aldosterona en la IC. En cuadros blancos agentes que estimulan su producción.


418

que los niveles de presión arterial y de angiotensina se mantengan disminuidos, con los

consiguientes efectos de retención de sodio, pérdida de potasio y favorecimiento de la fibrosis

miocárdica, entre otros Se ha propuesto coadyuvar con el tratamiento de inhibición de la aldosterona,

por la posibilidad que el tratamiento con IECA - que teóricamente inhibiría la liberación de aldosterona

-pueda ocasionar el llamado “escape de la aldosterona” por la existencia de vías alternativas de

producción de la misma, . El escape de aldosterona puede provocar aumento de Ang II por

retroalimentación positiva sobre la ECA vascular. La aldosterona disminuye la producción endotelial

de NO[168]. Abundando, tanto los IECA como los ARB inhiben indirectamente la producción de

aldosterona, pero a su vez provocan hiperkalemia, y esta estimula la producción de aldosterona.

El tratamiento antialdosterona previene la fibrosis miocárdica en el remodelado ventricular[169-174], y

evita o amengua la fibrosis aórtica. Las guías clínicas internacionales recomiendan el uso de los

antagonistas de la aldosterona en pacientes con IC crónica con Fr.Ey ≤ 35% de clase funcional

(NYHA) III (y casos de clase IV previa), añadidos a los regímenes que incluyen bloqueantes beta-

adrenérgicos, más IECAs o BRAs

El estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)[174]

, publicado en 1999, investigó la

mortalidad por toda causa (punto final) en pacientes con IC severa y Fr.Ey. ≤ 35% que venían siendo

tratados con IECA, diurético de asa, y en su mayoría con digoxina. 822 pacientes fueron

aleatorizados a recibir espironolactona 25 mg/d y 841 pacientes recibieron placebo. Ambos grupos

continuaron con el tratamiento original. El estudio se interrumpió tempranamente después de un

seguimiento de 24 meses dado que un análisis demostró la eficacia de la espironolactona. Hubo 386

muertes en el grupo placebo y 284 en el grupo espironolactona (Riesgo Relativo de muerte 0,70; IC

95% 0,60 a 0,82; p<0,001). Esta reducción del 30% del riesgo de muerte se atribuyó a disminución de

la progresión de la IC y de MS por causas cardiacas. La frecuencia de internaciones por IC fue un

35% menor en el grupo espironolactona. Los que recibieron la droga tuvieron una significativa mejoría

de los síntomas de IC, evaluada por clase funcional [p<0,001]). Se observó a dolorosa en el 10% de

los que recibieron la droga.

Se debe destacar que en el estudio RALES solamente el 11% de los pacientes estaban

concomitantemente en tratamiento con bloqueantes beta adrenérgicos. La presentación de

hiperpotasemia, en la dosis de 25 mg/d fue irrelevante.. La dosis puede ser elevada a 50 mg/d

después de 8 sermanas cuando la IC empeora y no hay signos de hiperkalemia. Un criterio de

exclusión en el estudio fue la presencia de una creatininemia mayor de 2,5 mg/dl y una potasemia >5

mmol/lt. Las complicaciones con el uso de espironolactona en la IC son mayores que las señaladas

en los trials, siendo las principales la insuficiencia renal (IR) y la hiperkalemia. En 377 pacientes

tratados por BokZurt[175] el 24% desarrolló hiperkalemia y el 12% tuvo severa hiperkalemia (nivel > 6

mEq/lt). El 31% desarrolló hiponatremia y el 25% presentó IR. Sólo el 2% presentó ginecomastia. El

7% presentó hipotensión arterial Los AINE complican el uso de la espironolactona..

La eplerenona es otro antagonista de la aldosterona. Potencia los efectos del enalapril sobre

reducción de la albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2. Es probable que el tratamiento óptimo


419

de la neuropatía diabética deba incluir una combinación de drogas que corten completamente las

acciones del SRA[172-174].

El estudio EPHESUS (Eplerenone Heart

Failure Efficacy end Survival Study)([179] en más

de 6.600 pacientes con IAM con disfunción

ventricular izquierda (Fr.Ey. =<40%),

sintomáticos, mostró que la eplerenona

administrada en una dosis de hasta 50 mg/día

(media 42 mg) iniciada entre los días 3 y 14

después del IAM (promedio 7,3 días) y añadida

a tratamiento estándar que podía incluir

reperfusión, aspirina, statinas, IECA, BRA, y

bloqueantes beta-adrenérgicos, logró una

redución del 15% de la mortalidad total (p=0,008) y 17% de mortalidad cardiovascular (p=0,005),

debida ésta a un 21% de reducción de muerte súbita (p=0,03).. Hubo además reducción del 13%

(p=0,002) en los puntos secundarios combinados mortalidad cardiovascular/internación

cardiovascular (incluyendo internación por stroke no fatal, IM no fatal, IC y arritmias ventriculares. La

reducción de la internación cardiovascular se atribuye a una reducción del 15% (p=0,03) de la

internación por IC y a una reducción del 23% (p=0,002) de episodios de internación. También hubo

una reducción del 8% (p=0,02) en la relación entre mortalidad total y totalidad de internaciones.

En el EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart

Failure)[180] se testeó la hipótesis que cuando se añade eplerenone al tratamiento basado en la

evidencia, se produce mejoría de la evolución en pacientes con IC sistólic y leve sintomatología. Es

un estudio multicéntrico, randomizado (25 mg/d versus placebo, dosis doble al mes si no eventos

adversos), a doble-ciego, en 2.737 pacientes, realizado en Europa, con un punto final de muerte

cardiovascular o internación por IC. El estudio se interrumpió prematuramente por haberse observado

una reducción del 37% del punto final (punto final en 18% pacientes con eplerenone y 26% en

pacientes con placebo, en 21 meses de seguimiento). También disminución del 24% de la mortalidad

por toda causa y 24 % mortalidad cardiovascular, ambos resultados significativos estadísticamente.

El estudio REMODEL (Reversal of Cardiac Remodeling with Eplerenone)[181] reclutó 216 pacientes

con IC estable, Fr.Ey ≤ 35%, clase funcional II-III, para un estudio randomizado, a doble-ciego y no

encontró diferencias en cambios en los volúmenes ventriculares, o calidad de vida, a los 9 mesed de

tratamiento, pero hubo significativa reducción el balance del marcador procolágeno tipo I terminal

amino y de BNP en el grupo eplerenone (versus placebo). No hubo cambios en sintomatología o

calidad de vida. La conclusión es que la droga produjo modesto beneficio en una población que venía

siendo bien tratada.

El AREA IN-CHF (Antiremodeling Effect of Aldosterone Receptors Blockade with Canrenone in

Mild Chronic Heart Failure)[182], se realizó en una cohorte de 382 pacientes, en pacientes con IC grado

Figura 13-8. Estudio Epheusus, efectos sobre mortalidad por toda causa, mortalidad CV + internación, y mortalidad cardiovascular


420

funcional II, siendo el estudio randomzado, realizado doble ciego y controlado por placebo,.

Canrerone reducción similar de VFD que placebo, pero ligera mejoría de la Fr.Ey.

En otro estudio en una población de 183 pacientes, clase I ó II de IC, que fueron randomizados a

espironolactona o placebo durante 6 meses[183], , la droga mostró mayor mejoría estructural y

funcional, asi como mejor desempeño en el patrón de llenado de ventrículo izquierdo.

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