ABSORCIN Y SISTEMA DE CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA

(SCB)

M. en F. Luis J. Garca

2

Desarrollo de un medicamento

3

Problemas en el desarrollo de un medicamento

4

Porcentaje de ventas en los EU y Europa

BIODISPONIBILIDAD

Esquemas de dosificacin

6

Volumen de distribucin Depuracin Absorcin

Vida media de

eliminacin

Biodisponibilidad oral

Esquema de dosificacin Frecuencia?

Esquema de dosificacin Cuanto?

BIODISPONIBILIDAD

La biodisponibilidad de un frmaco es la fraccin o porcentaje de l que, despus de su administracin, alcanza la circulacin general.

MODULADORES

vDisolucin.

vVaciamiento gstrico.

vFlujo sanguneo intestinal.

Factores que afectan la biodisponibilidad de los frmacos

Va de administracin

Propiedades fisicoqumicas

Fisiolgicos

Interacciones con otras substancias

Formas de dosificacin, almacenamiento y empaque

Formulacin y manufactura

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Clasificacin biofarmacutica

Solubilidad

Permeabilidad

Cantidad de un soluto particular que puede disolverse en un volumen especfico de lquido

Unidades de distancia que recorre una molcula por unidad de tiempo

(Peff = cm/s)

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CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA (FDA)

Alta solubilidad = Dosis ms alta soluble en 250 mL en rango pH 1-7.5

Alta permeabilidad = fraccin absorbida 90%

FDA, Agosto 2000. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.

Eje de Solubilidad (mL)

Eje

de P

erm

eabi

ldad

(

x 10

4

) cm

/seg

Clase I Alta solubilidad

Alta permeabilidad

Clase III Alta solubilidad

Baja permeabilidad

Clase IV Baja solubilidad

Baja permeabilidad

Clase II Baja solubilidad

Alta permeabilidad

1 10 100 1000 10000 100000

10 1 0.1 0.01

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Disolucin (Producto)

Solubilidad (Frmaco)

Permeabilidad (Frmaco)

Disolucin rpida -cuando el 85% o ms de la cantidad de frmaco establecida en la etiqueta se disuelve durante 30 min usando el aparato I de la USP a 100rpm. Solubilidad alta- cuando la dosis ms alta del frmaco es soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en la gama de pH 1-7.5. Permeabilidad alta - cuando el grado de absorcin del frmaco en humanos es ms del 90% de la dosis administrada determinada usando un estudio de balance de masas en ausencia de inestabilidad gastrointestinal.

Lmites BCS

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Disolucin (Producto)

Solubilidad (Frmaco)

Permeabilidad (Frmaco)

Disolucin rpida - asegurar que la disolucin in vivo no sea la etapa determinante. Solubilidad alta- asegurar que la solubilidad no sea la etapa determinante de la disolucin y por lo tanto el paso determinante de la absorcin Permeabilidad alta - asegurar que el frmaco es completamente absorbido durante el tiempo de trnsito limitado a travs del tracto gastrointestinal.

Lmites BCS

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14

GUAS (FDA)

15

GUAS (FDA)

I. Bioexenciones

La caracterizacin de Biodisponibilidad (BD) es requerida en NDAs.

BCS es aplicable para eximir los estudios in vivo de Bioequivalencia.

El frmaco debe ser clase BCS 1, el producto farmacutico debe disolverse rpidamente y adems, los productos de prueba y referencia deben ser equivalentes farmacuticos.

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II. Informacin requerida en la peticin de una bioexencin

A. Datos que sustenten una solubilidad alta. B. Datos que sustenten permeabilidad alta. C. Datos que sustenten una disolucin rpida y similar. D. Informacin adicional.

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A. Datos que sustenten solubilidad alta

1. Descripcin de los mtodos analticos de prueba y composicin de las soluciones amortiguadoras.

2. Estructura qumica, pH de la solucin,

solubilidad del frmaco, volumen requerido para disolver la dosis ms alta del frmaco.

3. Grficas del perfil de pH-solubilidad.

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B. Datos que sustenten permeabilidad alta

1. Balance de masas: El 90% del frmaco administrado o ms es recuperado en la orina. Esto es, 90% recuperado como radioactividad total, p. ej. el frmaco original y todos sus metabolitos, o 90% recuperado como el frmaco original. Los resultados no son aceptables si n es muy pequeo (p.ej. 2) y si la variabilidad es muy grande.

2. BD absoluta: 90% o mayor. Este valor esta basado solamente en el frmaco original.

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C. Datos que justifiquen una disolucin rpida y similar

1. Mtodos de prueba recomendados: USP I a 100 rpm o USP II a 50 rpm 900 ml de:

0.1N HCl o SGF sin enzimas pH 4.5 buffer pH 6.8 buffer o SIF sin enzimas Enzimas pueden ser utilizadas en el caso de la presencia de cubiertas de gelatina

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C. Datos que justifiquen una disolucin rpida y similar, cont.

2. Para el producto de prueba y de referencia: Num. de lote, fecha de expiracin, dimensiones, potencia, peso. Disolucin en 12 unidades individuales:

Suficientes muestreos para obtener un perfil completo (p.ej., 10, 15, 20 y 30 minutos). % Disuelto a cada tiempo de muestreo Promedio, rango (mnimo y mximo) y % CV Perfiles del promedio de los datos de T & R en 3 medios.

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C. Datos que justifiquen una disolucin rpida y similar, cont.

2. Para el producto de prueba y de referencia: Perfiles de disolucin similares para P y R deben ser evaluados usando el parmetro mtrico f2 en cada uno de los 3 medios. Si la disolucin es 85% o ms en 15 minutos para ambos productos P y R en los 3 medios, entonces el perfil de comparacin f2 no es necesario.

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D. Informacin adicional

Descripcin del proceso de manufactura

Vehculos: Tipo Cantidad Funciones

Los vehculos deben haber sido usados en formas farmacuticas orales slidas de liberacin inmediata previamente aprobadas por la FDA.

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Correlacin IV-IV

BCS Solubilidad Permeabilidad Correlacin IVIV

I S P

Depende del vaciamiento gstrico; si la disolucin es mas lenta que el

vaciamiento gstrico puede haber CIVIV

II S P CIVIV si la velocidad de disolucin es similar a la disolucin in vivo

III S P CIVIV limitada o ninguna

IV S P CIVIV limitada o ninguna

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Correlacin IV-IV

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Tendencias

Clase I Afectarn los alimentos?

Clase III: La influencia de los alimentos puede ser significativa Bifosfonatos disminuye la biodisponibilidad en un 50%

Clase II : La dieta rica en grasas incrementa la cantidad de frmaco absorbido: Griseofulvina, Ciclosporina

Clase IV: Baja biodisponibilidad sin alimentos. 26

Tendencias

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Tendencias

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