abiraterona y cabazitaxel en cáncer de próstata ... · pruebas de la función hepática vuelvan a...

AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios

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ABIRATERONA Y CABAZITAXEL

En cáncer de próstata metastásico resistente a la c astración

IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME

− Medicamento o grupo: Abiraterona y cabazitaxel.

− Indicación clínica: Cancer de próstata metastásico resistente a la castración, cuya

enfermedad ha progresado durante o tras un régimen de quimioterapia basado en

docetaxel .

− Autores / Revisores: Carlos Andrés Blasco (Fivo), Francisco Ferriols Lisart (Hospital

Clínico de Valencia), Carmela Borrell García (Hospital La Fe), Ana Cris Cercós

LLeti (Hospital Dr. Peset), Teresa García Segarra (Hospital Provincial de Castellón).

− Declaración Conflicto de Intereses de los autores: los autores declaran la no

existencia de conflictos de interés.

1 INTRODUCCIÓN

Dentro de la patología tumoral, el cáncer de próstata es el diagnosticado en hombres con mayor frecuencia. Según el informe EUROSTAT del año 2004, el cáncer de próstata es la causa del 3% de todas las muertes de los hombres de la Unión Europea, y el 10% de los varones que fallecen por tumores malignos lo hacen como consecuencia de este tumor.

El cáncer de próstata es el tumor maligno que presenta la tercera tasa más alta de mortalidad en hombres en España, tras el cáncer de pulmón y colorrectal, superando las 5.000 muertes al año. Según datos del Centro Nacional de Epidemiología, en el año 2002 el cáncer de próstata fue responsable de 5664 defunciones, con una tasa cruda de mortalidad de 29,31 por 100.000 habitantes y una tasa ajustada (población estándar europea) de 21,48 casos por 100.000 habitantes. Es un tumor en el que se observa claramente el efecto de la edad sobre la mortalidad, ya que el cáncer de próstata es raro en hombres menores de 50 años, pero luego su incidencia aumenta rápidamente con la edad, de forma que el 90% de los casos aparecen en mayores de 65 años y la muerte se produce alrededor de los 75 años. La tasa de mortalidad según los últimos datos oficiales del Ministerio de Sanidad y Política Social (2009) para varones de edad igual o mayor de 75 años es de 293,8 casos por 100.000 habitantes en el año 2007.

Por otra parte, durante los últimos años se ha incrementado el diagnóstico de la enfermedad en fases iniciales de la misma, es decir, en la categoría clínica de enfermedad localizada u órgano confinada (estadio T1-T2). Este modelo de enfermedad representa hoy día la mayoría de los casos de nuevo diagnóstico.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata en el momento actual son:

• Radioterapia. • Prostatectomía para pacientes inicialmente tratados con radioterapia.


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• Terapia hormonal. • Terapia biológica para pacientes que ya fueron tratados con terapia hormonal. • Quimioterapia. • Terapia antiálgica. • Radioterapia externa, radioterapia interna con radioisótopos, radioterapia paliativa. • Participación en un ensayo clínico de criocirugía guiada por ecografía. • Participación en un ensayo clínico de nuevos medicamentos contra el cáncer.

Los tratamientos con intención radical, bien prostatectomía radical o radioterapia con intención radical, son los de elección y ofrecen resultados de supervivencia superior a 10 años. Sin embargo, debemos asumir que aproximadamente el 22%-48% de los casos diagnosticados inicialmente de enfermedad localizada, evolucionan hacia estas otras categorías clínicas bien por recidiva local, progresión biológica en las cifras de antígeno específico prostático (PSA) o desarrollo de enfermedad metastásica .

En este escenario, se hace necesario establecer el posicionamiento terapéutico de los dos nuevos fármacos disponibles recientemente en el mercado español para el tratamiento de cáncer de próstata metastático: cabazitaxel (JevtanaR) y abiraterona (ZytigaR).


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2 ABIRATERONA

2.1 AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

• Nombre genérico: acetato de abiraterona

Figura 1. Estructura química de acetato de abiraterona

• Nombre comercial: ZYTIGA® • Laboratorio: JANSSEN CILAG • Grupo terapéutico: TRATAMIENTO ENDOCRINO, ANTAGONISTAS DE

HORMONAS Y AGENTES RELACIONADOS (CÓDIGO ATC: L02BX03) • Vía de administración: ORAL • Tipo de dispensación: DIAGNÓSTICO HOSPITALARIO, CON RECETA MÉDICA.

DISPENSACIÓN HOSPITALARIA • Vía de registro: CENTRALIZADA

Tabla 1. Presentaciones y precio de la especialidad farmacéutica ZYTIGA®

Forma farmacéutica y dosis Envase Código Coste unidad PVP con IVA

Coste unidad PVL con IVA

Comprimidos 250mg 120 683759 3.594,15 € 3.270,8 €

2.2 ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

2.2.1 Mecanismo de acción:

Acetato de abiraterona se convierte in vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de los andrógenos. En concreto, abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima 17α-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). La expresión de esta enzima es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos tumorales. El CYP17 cataliza la conversión de pregnenolona y progesterona a los precursores de la testosterona, DHEA y androstenediona, respectivamente por 17α-hidroxilación y rotura del enlace C17,20. La inhibición del CYP17 produce también un aumento de la producción de mineralcorticoides por las glándulas suprarrenales.

El carcinoma de próstata sensible a los andrógenos responde al tratamiento que reduce los niveles de andrógenos. Los tratamientos de privación de andrógenos, como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la orquiectomía, diminuyen la producción de andrógenos en los testículos, pero no afectan a la producción de andrógenos en las glándulas suprarrenales o en el tumor.


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2.2.2 Indicaciones clínicas aprobadas y fecha de ap robación

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, autorización 08/09/2011 (Agencia Europea del Medicamento, opinión positiva CHMP 5/09/2011): Acetato de abiraterona está indicado, con prednisona o prednisolona, para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos, cuya enfermedad ha progresado durante o tras un régimen de quimioterapia basado en docetaxel.

2.2.3 Posología, preparación, administración y ajus tes posológicos

Posología:

La dosis recomendada es de 1.000 mg (cuatro comprimidos de 250mg) en una sola dosis diaria, en combinación con la administración diaria de 10 mg de prednisona oral. Administración:

Vía de administración oral; como norma se recomienda no tomar ningún alimento como mínimo dos horas antes de tomar este fármaco y al menos una hora después de tomar los comprimidos; así como, tragar los comprimidos enteros con agua, sin partir. Ajustes posológicos:

• En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevación de

alanina aminotransferasa más de 5 veces por encima del límite superior de la normalidad), se debe suspender el tratamiento inmediatamente. Una vez que las pruebas de la función hepática vuelvan a los valores basales del paciente, el tratamiento puede reanudarse con una dosis de 500mg (dos comprimidos de 250mg) una vez al día. Si la hepatotoxicdad reaparece con la dosis reducida de 500mg al día, se debe interrumpir el tratamiento. En caso de desarrollar hepatotoxicidad grave (ALT >20 LSN) en cualquier momento durante el tratamiento, se debe suspender el mismo definitivamente.

• En pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh) preexistente no es necesario ajustar la dosis. En insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh) se produce un aumento de la exposición sistémica a abiraterona, aproximadamente cuatro veces después de una dosis única de 1.000 mg. No hay datos clínicos de seguridad ni eficacia de dosis múltiples de acetato de abiraterona administrado a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C de Child-Pugh). En estos casos se debe evitar la administración del fármaco.

• En pacientes con insuficiencia renal no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, no existe experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave, por lo que se recomienda precaución en estos pacientes.

2.2.4 Farmacocinética

Tras la administración de acetato de abiraterona, se estudió la farmacocinética de abiraterona y del acetato de abiraterona en sujetos sanos, pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico y sujetos sin cáncer con insuficiencia hepática o renal.

Absorción:

Tras la administración oral de 1.000 mg de acetato de abiraterona en ayunas, se tarda aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) de abiraterona; la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (AUC) es de 226 ng/ml y 1.173 ng.h/mL respectivamente. Cuando acetato de abiraterona se administra con alimentos el AUC aumenta hasta 10 veces y la Cmax hasta 17 veces en comparación con la administración en ayunas, dependiendo del contenido graso de la comida. Por ello, considerando la variación normal en el contenido y composición


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de las comidas, y, que la administración de este fármaco con las comidas puede dar lugar a exposiciones muy variadas, se recomienda no tomar con alimentos.

Distribución:

Se une a proteínas plasmáticas en un 99,8%. El volumen aparente de distribución es aproximadamente 5.650L, lo que indica que la abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos.

Biotransformación:

Tras la administración de 14C-abiraterona en cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona, que experimenta un metabolismo de sulfatación, hidroxilación y oxidación, principalmente en el hígado. La mayor parte de la radiactividad circulante aproximadamente el 92%) se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De los 15 metabolitos detectables, dos metabolitos principales, el sulfato de abiraterona y el N-óxido de sulfato de abiraterona, representan cada uno de ellos aproximadamente el 43% de la radiactividad total.

Eliminación:

Según los datos obtenidos en sujetos sanos, la semivida de la abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15 horas. Tras la administración oral de 1.000 mg de acetato de 4C-abiraterona, aproximadamente el 88% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y el 5% en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona inalterado y abiraterona (aproximadamente el 55% y el 22% de la dosis administrada respectivamente).

2.3 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA

2.3.1 Ensayos clínicos disponibles

Mediante búsqueda en PubMed, se localizan 5 ensayos clínicos: un ensayo fase I/II (COU AA-001), tres ensayos fase II (COU AA -002, COU AA -003, COU AA-004) y el ensayo pivotal fase III (COU AA-301). De estos, el único ensayo que valora la eficacia del tratamiento, considerando la supervivencia global como variable principal es el estudio de fase III (COU AA301). En el informe EPAR de la EMA (septiembre 2011) y el informe CEDER de la FDA (abril 2011) se valora la eficacia de abiraterona en base a los resultados de éste estudio intermedio (pivotal) presentado por el laboratorio solicitante de la aprobación (Janssen Cilag). Posteriormente los resultados finales de este estudio se comunicaron en el Congreso ECCO-ESMO del 2011.

2.3.2 Resultados de los ensayos clínicos

El único ensayo que valora la eficacia del tratamiento, considerando la supervivencia global como variable principal es el estudio de fase III (COU AA301) (Bono et al., 2011).

Tabla 2. Evaluación de la eficacia de abiraterona e n ensayos clínicos (I) Referencia: Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. De Bono JS et al. N Engl J Med. 2011; 364:1995-2005 • Nº de pacientes: 1.195 • Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico. • Tratamiento grupo activo (n=797): abiraterona oral 1.000 mg/día más prednisona oral 5 mg/12h. • Tratamiento grupo control (n=398): placebo oral más prednisona oral 5 mg/12h. • Criterios de inclusión: cáncer de próstata confirmado histológica o citológicamente; tratamiento previo con

docetaxel; progresión de la enfermedad según criterios del Prostate Cancer Working Group (dos incrementos consecutivos del valor de PSA) o evidencia radiográfica de progresión en tejidos blandos o hueso con o sin aumento de PSA, estando en privación androgénica, con una testosterona sérica ≤ 50 ng/dL estar en tratamiento con agonistas LhRh u orquiectomía previa; ECOG ≤ 2; parámetros hematológicos y bioquímicos predefinidos (albúmina ≥ 3 g/dL).

• Criterios de exclusión: AST o ALT ≥ 2 veces LSN (con metástasis hepáticas y AST o ALT ≤ 5 veces LSN sí podían entrar); enfermedad no tumoral grave; enfermedad hepática crónica o hepatitis viral activa o sintomática; hipertensión descontrolada; historia de disfunción adrenal o pituitaria; enfermedad cardiaca clínicamente significativa; terapia previa con ketoconazol.


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• Pérdidas: no se menciona ninguna. • Tipo de análisis: intención de tratar (se incluyen 10 pacientes que no recibieron tratamiento). Resultados

Variable evaluada en el estudio Abiraterona N=797

Placebo N=398 HR IC95% p

Resultado principal

1. Supervivencia global

14,8 meses

10,9 meses

0,65

0,54-0,77

<0,001

Resultados secundarios de interés

2. Tiempo hasta progresión de PSA

3. Tiempo libre de progresión, basada en imágenes radiológicas

4. Tasa respuesta PSA

5. Tasa de repuesta objetiva (RECIST)

6. Riesgo de progresión PSA

7. Riesgo de progresión radiográfica

8. Tiempo hasta evento esquelético en 25% pacientes

9. Paliación del dolor (reducción del 30% sin aumentar el uso de analgésicos)

10,2 meses

5,6 meses

29 %

14 %

9,9 meses

44 %

6,6 meses

3,6 meses

6 %

3 %

4,9 meses

27 %

0,58

0,67

0,46-0,73

0,58-0,78

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

0,002

La duración media del tratamiento fue de 8 meses en el grupo de abiraterona y 4 meses en el de placebo. La media de seguimiento fue de 12,8 meses. Se planeó realizar un análisis intermedio a las 534 muertes (67% del total de 797 eventos) que condujo a quitar el ciego.

A continuación se muestra la supervivencia global obtenida en el estudio anterior

mediante la curva de Kaplan-Meier, mostrando una supervivencia al año del 63% para la abiraterona y del 50% para el placebo con RR de 1, 26, IC 95% (1,12-1,41).

Figura 2. Supervivencia global estimada mediante la curva de Kaplan-Meier en el estudio pivotal.


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Figura 3. Supervivencia global por subgrupos de pacientes en el ensayo pivotal.

Los resultados finales del ensayo pivotal se han comunicado en el Congreso ECCO-ESMO, cuyos resultados corroboran los diferencias en la supervivencia global estadísticamente significativas. Tabla 3. Evaluación de la eficacia de abiraterona e n ensayos clínicos (II) Referencia: Fizazi et al. Final overall survival (OS) analysis of COU-AA-301, a phase 3 study of abiraterone acetate plus prednisone in patients with metastatic castration resitant prostate cancer (mCRPC) pretreated with docetaxel. ECCO-ESMO Congress 2011. Abstract nº 7000. • Nº de pacientes: 1.195. • Diseño: Fase III, aleatorización, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico. • Tratamiento grupo activo (n=797): abiraterona oral 1.000 mg/día + prednisona oral 5 mg/12h. • Tratamiento grupo control (n=398): placebo + prednisona 5 mg/12h. • Criterios de inclusión: cáncer de próstata confirmado histológica o citológicamente; tratamiento previo con

docetaxel; progresión de la enfermedad según criterios del Prostate Cancer Working Group (dos incrementos consecutivos del valor de PSA) o evidencia radiográfica de progresión en tejidos blandos o hueso con o sin aumento de PSA, estando en privación androgénica, con una testosterona sérica ≤ 50 ng/dL estar en tratamiento con agonistas LhRh u orquiectomía previa; ECOG ≤ 2; parámetros hematológicos y bioquímicos predefinidos (albúmina ≥ 3 g/dL). (mismos que en el trabajo de Bono et al).

• Criterios de exclusión: AST o ALT ≥ 2 veces LSN (con metástasis hepáticas y AST o ALT ≤ 5 veces LSN sí podían entrar); enfermedad no tumoral grave; enfermedad hepática crónica o hepatitis viral activa o sintomática; hipertensión descontrolada; historia de disfunción adrenal o pituitaria; enfermedad cardiaca clínicamente significativa; terapia previa con ketoconazol.(mismos que en el trabajo de Bono et al).

• Pérdidas: no se menciona ninguna. • Tipo de análisis: intención de tratar (se incluyen 10 pacientes que no recibieron tratamiento). Resultados

Variable evaluada en el estudio Abiraterona N=797

Placebo N=398 HR IC95% p

Resultado principal


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Supervivencia global

15,8 meses 11,2 meses 0,74

0,64-0,86 <0,0001

La mediana de seguimiento fue de 20,2 meses. La diferencia en la mediana de supervivencia entre los dos grupos fue de 4,6 meses. La duración media del tratamiento fue de 10, 1 ciclos en los pacientes con acetato de abiraterona frente a los 6, 7 ciclos administrados a los pacientes con placebo.

El objetivo del ensayo fase I/II publicado (Attard et al., 2009) ha sido evaluar la

actividad antitumoral del acetato de abiraterona, en paciente resistentes a la castración, pero que no han recibido quimioterapia previa. En este estudio se ha considerado como variable principal la disminución de PSA ≥ 50%. Tabla 4. Evaluación de la eficacia de abiraterona e n ensayos clínicos (III) Referencia: Attard G et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2009; 27(23):3742-8. • Nº de pacientes: 54 pacientes incluidos en un estudio fase I previo con abiraterona a diferentes dosis, para evaluar

la eficacia y seguridad y recomendar una dosis diaria. En la expansión del ensayo fase II, 42 pacientes que fueron incluidos y fueron tratados con abiraterona oral 1.000 mg/día, se evaluó como objetivo primario la respuesta objetiva (disminución > al 50%) de la PSA, y como objetivos secundarios, duración de la respuesta de la PSA y tiempo hasta la progresión.

• Diseño: fase I / II, no aleatorizado, abierto. • Tratamiento: abiraterona oral 1.000 mg/día. • Criterios de inclusión: pacientes castrados (testosterona < 50 ng/dL) con cáncer de próstata avanzado en

progresión; ECOG ≤ 1; al menos 4 semanas desde el último tratamiento para el cáncer de próstata (excepto agonistas LHRH) y 6 semanas desde la terapia antiandrogénica; no quimioterapia previa; potasio sérico normal, función renal, hepática y hematológica adecuadas.

• Criterios de exclusión: tratamiento previo con quimo o radioterapia, metástasis cerebrales, compresión medular, tratamiento con corticoides para enfermedad autoinmune, hipertensión descontrolada, historia de fallo cardiaco (New York Herat Association class III o IV), o enfermedad seria de base.

• Pérdidas: no se menciona ninguna. Resultados

Variable evaluada en el estudio Abiraterona N=42 (%)

Resultado principal

• Disminución PSA ≥ 50%

28 (67%)



• Respuesta parcial

• Tiempo hasta progresión de PSA

8 (19%)

9 (37,5%) de 24 pacientes evaluables según criterios RECIST

225 días (IC95%:162-287)

La adición de dexametasona cuando había progresión consiguió revertir la resistencia en el 33 % de los pacientes, independientemente de que ya la hubieran recibido como tratamiento previo. RECIST: Response Evalutation Criteria in Solid Tumors. PSA: Prostate-specific antigen

De los tres ensayos clínicos en fase II, el último publicado (Ryan et al., 2011) se ha

realizado en pacientes con resistencia a la castración, pero que no han recibido quimioterapia, evaluando como variable principal la disminución del PSA y el tiempo para la progresión del PSA, considerándose estas variables subrogadas. Tabla 5. Evaluación de la eficacia de abiraterona e n ensayos clínicos (IV) Referencia: . Ryan CJ et al. Phase II Study of Abiraterone Acetate in Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Displaying Bone Flare Discordant with Serologic Response. Clin Cancer Res. 2011; 17(14): 4854-61 • Nº de pacientes: 33. • Diseño: Fase II, abierto, no aleatorizado, multicéntrico. • Tratamiento: abiraterona oral 1.000 mg/día + prednisona oral 5 mg/12h. • Criterios de inclusión: Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente que progresa en tratamiento con

privación andrógena; ECOG ≤ 1; función renal, hepática y hematológica adecuada; potasio sérico ≥ 3,5 mmol/L; testosterona < 50 ng/dL (castración).

• Criterios de exclusión: tratamiento previo con quimioterapia o ketoconazol (excepto quimioterapia adyuvante o neoadyuvante completada al menos un año antes del estudio); anormalidades clínicamente significativas en el electrocardiograma; hipertensión descontrolada; fallo cardiaco congestivo NYHA class III o IV; terapia con corticoides para enfermedad autoinmune; enfermedad médica o psiquiátrica grave; radioterapia o iniciación de bisfosfonatos en las 4 semanas previas; terapia hormonal, corticoides sistémicos o cualquier otro agente que pueda disminuir el PSA en las 4 semana previas.


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• Pérdidas: ninguna Resultados


Resultado principal

• Disminución PSA ≥ 50% a las 12 semanas



• PSA indetectable (≤0,1 ng/mL)

• Tiempo hasta progresión PSA

22 (67%) 26 (79%) 15 (46%)

2 (6%)

490 días (16,3 meses)

Tiempo medio de tratamiento: 63 semanas. PSA: Prostate-specific antigen

Los otros dos ensayos clínicos en fase II se has realizado en pacientes con cáncer de próstata resistentes a la castración, tras fracaso a tratamiento con docetaxel. En ambos estudios el resultado principal evaluado es la disminución del PSA, considerándose ésta como una variable subrogada.

Tabla 6. Evaluación de la eficacia de abiraterona e n ensayos clínicos (V) Referencia: . Reid AH et al. Significant and sustained antitumor activity in post-docetaxel, castration-resistant prostate cancer with the CYP17 inhibitor abiraterone acetate. J Clin Oncol. 2010;28(9):1489-1495 • Nº de pacientes: 47. • Diseño: fase II, abierto, no aleatorizado, multicéntrico. • Tratamiento grupo: abiraterona oral 1.000 mg/día. • Criterios de inclusión: hombres castrados (testosterona sérica < 50 ng/dL) con cáncer de próstata metastásico que

ha progresado a docetaxel; ECOG ≤2; se permitieron dosis bajas de esteroides; al menos 4 semanas desde el último tratamiento para el cáncer de próstata (excepto agonistas LHRH) y 6 semanas desde la terapia antiandrogénica; potasio sérico normal, función renal, hepática y hematológica adecuadas.

• Criterios de exclusión: metástasis cerebrales, compresión medular, tratamiento con corticoides para enfermedad autoinmune, hipertensión descontrolada, historia de fallo cardiaco (New York Herat Association class III o IV), o enfermedad seria de base.

• Pérdidas: ninguna. Resultados


Resultado principal


24 (51%)




• Respuesta parcial

• Mejora ECOG PS

• Tiempo medio hasta progresión PSA

• Conversión CTC de ≥5 a al menos 5

• Conversión CTC a ≤5

32 (68%) 7 (15%)

8 (27%) de 30 pacientes evaluables según criterios RECIST

11 (23%) 169 días (IC95%:113-281)

27 (79%) de 34 pacientes evaluables

(32% del total) de los 27 anteriores

RECIST: Response Evalutation Criteria in Solid Tumors. PSA: Prostate-specific antigen. ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. PS: Performance Status. CTC: circulating tumors cells numbers.

Tabla 7. Evaluación de la eficacia de abiraterona e n ensayos clínicos (VI) Referencia: Danila DC et al. Phase II Multicenter Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone Therapy in Patients With Docetaxel-Treated Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2010; 28:1496-1501 • Nº de pacientes: 58 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que ha progresado a

docetaxel. El ensayo hace distinción entre los pacientes que habían recibido previamente ketoconazol y los que no.

• Diseño: fase II, abierto, no aleatorizado. • Tratamiento: abiraterona 1.000 mg/día + prednisona 5 mg/12h. • Criterios de inclusión: hombres castrados (testosterona sérica < 50 ng/dL) con cáncer de próstata metastásico que

ha progresado tras tratamiento con terapia de privación de andrógenos y quimioterapia basada en docetaxel; máximo de dos tratamientos previos; ECOG ≤ 2, potasio sérico normal, función renal, hepática y hematológica adecuadas; al menos 4 semanas desde el último tratamiento para el cáncer de próstata (excepto agonistas LHRH) y 6 semanas desde la terapia antiandrogénica.

• Criterios de exclusión: metástasis cerebrales, compresión medular, tratamiento con corticoides para enfermedad


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autoinmune, hipertensión descontrolada, fracción de eyección cardiaca disminuida o historia de fallo cardiaco (New York Herat Association class III o IV), o enfermedad seria de base.

• Pérdidas: ninguna. Resultados

Variable evaluada en el estudio Total de pacientes N=58

Ketoconazol naïve N=31

Ketoconazol previo N=27

Resultado principal (según RECIST)


• Disminución PSA ≥ 50% a las 12 semanas

25

(43%;IC95%:30-55) 22

(36%;IC95%:24-48)

17

(55%; IC95%:37-73) 15

(45%;IC95%:27-63)

8

(30%; IC95%:13-47) 7

(26%;IC95%;9-435)




• Mejora ECOG PS

• Tiempo medio hasta progresión PSA

• Conversiones CTC de ≥5 a ≤5

Subgrupos: Pacientes evaluables con TAC N=22)

- Respuesta parcial (RECIST)

- Enfermedad estable >3meses

- Progresión de la enfermedad

Pacientes evaluables para enfermedad ósea (N=27)

- Enfermedad estable

- Progresión de la enfermedad

47% 16%

16 (28%) 169 días

(IC95%:86-200)

10 (34%) de 29 pacientes evaluables

4 (18%) 13 (59%) 5(23%)

16 (59%) 11 (41%)

18 (58%) 9 (29%)

198 días (IC95%:82-393)

9 (33%)

0

99 días (IC95%:57-169)

RECIST: Response Evalutation Criteria in Solid Tumors. PSA: Prostate-specific antigen. ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. PS: Performance Status. CTC: circulating tumors cells numbers.

2.3.3 Evaluación de la validez interna y externa

Validez interna: calidad de los estudios. • Los únicas dos publicaciones que consideran como resultado principal la supervivencia son

el ensayo clínico fase III pivotal (De Bono JS et al., 2011) que presenta los resultados intermedios y el estudio que completa el anterior (Fizazi K et al., 2011) que muestra los resultados de supervivencia definitivos. En ellos, se muestra un incremento de la supervivencia en los pacientes tratados con el fármaco de estudio (abiraterona más prednisona) frente al grupo control (placebo más prednisona). Ambos grupos estaban bien balanceados y con características similares. Como objetivos secundarios, también se determina tiempo libre de progresión del PSA, tiempo de progresión radiológica, entre otros. La capacidad para paliar el dolor, como objetivo secundario, influye en la calidad de vida, pero esta no ha sido valorada. Todas estas variables secundarias se consideran subrogadas frente a la supervivencia ajustada por calidad (no determinada en estos ensayos). No obstante, la calidad del ensayo es buena y sus resultados, tanto en el objetivo principal, como en sus objetivos secundarios, condicionan claramente la evidencia de tratamiento actual en estos pacientes.

• El ensayo clínico fase I/II (Attard G et al., 2009) evalúa la seguridad y eficacia del fármaco, considerando ésta como disminución del PSA pero sin relacionarlo con incrementos de supervivencia, también cumple con la calidad metodológica requerida.

• El ensayo fase II de abiraterona más prednisona en pacientes con cáncer de próstata mestástasico resitente a la castración y a quimioterapia previa con docetaxel (Danila DC et al., 2010) valorado cumple los criterios de calidad. Demuestra la efectividad de la


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combinación y su conveniencia para disminuir incidencia de toxicidad mineralcorticoide (hipertensión y/o hipopotasemia) y además, demuestra que en los pacientes expuestos previamente a ketoconazol se obtienen unos resultados peores, aconsejando a su vez la realización de un ensayo clínico fase III.

• En cuanto a la posibilidad de usar abiraterona antes del tratamiento con quimioterapia, los otros dos estudios (Ryan CJ et al., 2011) (Attard G et al., 2009) son metodológicamente correctos, aunque con pocos pacientes. Ambos parecen demostrar su actividad pero sería necesario un estudio fase III con un mayor número de pacientes.

• Otro ensayo fase II (Reid AH et al., 2010) demuestra con calidad suficiente, igual que el anterior, el efecto antitumoral de la abiraterona. En este, sin embargo, no se combinó con prednisona y algunos pacientes requirieron tratamiento con eplerenona.

Validez externa: aplicabilidad de los resultados • Sólo dos estudios valoran la supervivencia global. La mediana de supervivencia de

abiraterona es 3,9 meses superior respecto a la administración de placebo con un HR de 0,65 (0,56-0,77) según los resultados intermedios (De Bono et al., 2010), y se incrementa hasta 4,6 meses con un HR de 0,74 (0,64-0,86) en los resultados finales (Fizazi K et al., 2011). Este incremento de la supervivencia se ha considerado relevante, aunque la importancia clínica de este resultado puede ser cuestionable.

• Los pacientes incluidos en el ensayo pivotal representan a la población que podría beneficiarse de este tratamiento en la práctica clínica.

• Las principales limitaciones de los ensayos fase III para la extrapolación de los resultados en la práctica clínica habitual se centran en: haber utilizado en el estudio como rama control placebo y aplicar unos criterios de exclusión muy restrictivos, como la utilización de ketoconazol previo y ECOG >2.

• En cuanto a la limitación en la selección del comparador hay que tener en cuenta que aunque las principales guías de práctica clínica recomiendan el uso de diferentes tratamientos en segunda línea de cáncer de próstata metastático tras progresión a docetaxel, ninguna de ellas ha demostrado eficacia superior a placebo, por lo que en el ensayo estaría justificado el placebo como alternativa de comparación.

• Por otra parte, no se hace referencia a la dosis de docetaxel administrada previamente, definiendo a los pacientes como resistentes a docetaxel. Por tanto, no se puede determinar hasta que punto dicha resistencia es real.

• Dado que la monitorización de los pacientes en el ensayo clínico fase III obedece a una situación más controlada, en la práctica asistencial debe tenerse en cuenta siempre que existe riesgo de no adherencia al tratamiento domiciliario oral; más aún, cuando el tratamiento no es de un único comprimido diario, sino de cuatro y que, en la mayoría de pacientes, coexisten otras morbilidades también bajo tratamiento farmacológico.

• Por su coincidencia en el tiempo de desarrollo, no se han contemplado otras alternativas a la abiraterona disponibles actualmente para esta indicación como es el cabazitaxel, por lo que deberían diseñarse estudios comparativos entre ambos fármacos.

2.4 EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD

2.4.1 Descripción de los efectos adversos más signi ficativos (por su frecuencia o gravedad)

El perfil de seguridad de abiraterona fue similar al de placebo, según el ensayo clínico fase III pivotal. Abiraterona, según demuestran los datos de este estudio, fue bien tolerado por los pacientes, sin asociarse con un incremento del riesgo de neutropenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia febril, presentando un perfil de toxicidad mucho menor que los agentes citotóxicos.

Los efectos adversos más frecuentes están asociados con la elevación de mineralcorticoides producidos por la inhibición del CYP17. Las reacciones adversas observadas son: hipopotasemia (17 % vs 8 %), hipertensión (9 % vs 7 %) y edema periférico (25 % vs 17 %). Se observó también hipopotasemia (grado 3 y 4) e hipertensión arterial (grado 3 y 4) de CTCAE en el 4 % y el 1 % de los pacientes tratados con abiraterona respectivamente,


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en general bien controladas con tratamiento médico. El uso simultáneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de estas reacciones adversas.

2.4.2. Seguridad demostrada en los ensayos clínicos comparativos

Los principales efectos adversos descritos en el ensayo pivotal, se describen a continuación

Tabla 8. Perfil de seguridad de abiraterona obtenid o del ensayo pivotal.

Acetato de abiraterona (N:791)

nº pacientes (porcentaje)

Placebo (N: 394)

nº pacientes (porcentaje)

Global Grado 3 Grado 4 Global Grado 3 Grado4

Anemia 178(23) 51(6) 8(1) 104(26) 23(6) 6(2)

Trombocitopenia 28(4) 8(1) 3(<1) 13(3) 1(<1) 1(<1)

Neutropenia 7(1) 1(<1) 0 1(<1) 1(<1) 0

Neutropenia Febril 0 0 0 0 0 0

Diarrea 139(18) 5(1) 0 53(14) 5(1) 0

Fatiga 346(44) 64(8) 2(<1) 169(43) 36(9) 3(1)

Astenia 104(13) 18(2) 0 52(13) 7(2) 1(<1)

Dolor de espalda 233(30) 4486) 3(<1) 129(33) 37(9) 1(<1)

Nausea 233(30) 1282) 1(<1) 1.124(32) 10(3) 0

Vómitos 168(21) 13(2) 1(<1) 97(25) 11(3) 0

Hematuria 65(8) 11(1) 0 31(8) 9(2) 0

Dolor abdominal 95(12) 16(2) 0 44(11) 6(2) 0

Dolor en brazos y piernas 134(17) 18(2) 1(<1) 79(20) 20(5) 0

Disnea 102(13) 881) 2(<1) 46(12) 7(2) 2(<1)

Constipación 206(26) 8(1) 0 120(31) 4(1) 0

Pirexia 71(9) 3(<1) 0 35(9) 5(1) 0

Artralgia 215(27) 325(4) 0 89(23) 16(4) 0

Infección urinaria 91(12) 17(2) 0 28(7) 2(<1) 0

Dolor 13(2) 5(1) 0 19(5) 6(2) 1(<1)

Dolor óseo 194(25) 42(5) 2(<1) 110(28) 25(6) 4(1)

Retención de líquidos y edema 241(3) 16(2) 2(<1) 88(22) 4(1) 0

Hipopotasemia 135(17) 27(3) 3(<1) 33(8) 3(1) 0

Alteraciones cardiacas 106(13) 26(3) 7(1) 42(11) 7(2) 2(<1)

Alteraciones pruebas hepáticas 82(10) 25(3) 2(<1) 32(8) 10(3) 2(<1)

Hipertensión 77(10) 10(1) 0 31(8) 1(<1) 0

Las reacciones más graves observadas fueron: Reacciones adversas Grado 3: hipopotasemia (3 %), infecciones urinarias (2 %), edema periférico (1 %), elevación de la alanina aminotransferasa (1 %), hipertensión (1 %), insuficiencia cardíaca (1 %) y fibrilación ventricular (1 %) hipertrigliceridemia (<1 %), angina de pecho (<1 %).


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Reacciones adversas Grado 4: edema periférico (<1 %), hipopotasemia (<1 %), infección urinaria (<1 %) e insuficiencia cardíaca (<1 %). Reacciones cardiovasculares (11 % abiraterona vs 7 % placebo): En el ensayo fase III se excluyó a los pacientes con hipertensión no controlada, cardiopatía clínicamente significativa manifestada por infarto de miocardio o episodios trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, o cardiopatía de Clase III o IV de la New York Heart Association o fracción de eyección cardíaca < 50 %. Todos los pacientes incluidos en el estudio (tanto los que recibieron principio activo como placebo) recibieron simultáneamente tratamiento de privación de andrógenos, predominantemente con el uso de agonistas de la LHRH, que se ha asociado a diabetes, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiaca súbita. Hepatotoxicidad: En todos los ensayos clínicos se notifican elevaciones en las pruebas de función hepática (un incremento de ALT o AST > 5 x LSN o incremento de bilirrubina > 1,5 x LSN) en aproximadamente el 2 % de los pacientes, generalmente en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento. En el ensayo pivotal, el riesgo de elevación de las pruebas de función hepática es mayor en los pacientes con valores basales ya elevados, frente a los que empiezan con valores normales. Cuando los valores de ALT o AST se elevan > 5 x LSN, o la bilirrubina se elevó > 3 x LSN, se interrumpe o se suspende el tratamiento con abiraterona. En los ensayos clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad disminuye al excluir a los pacientes con hepatitis activa o sintomática o con valores basales de ALT y AST ≥ 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas y > 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas.

2.4.3. Contraindicaciones

• Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes. • Mujeres embarazadas o que puedan estarlo.

2.4.4. Precauciones de empleo en casos especiales

Pacientes con enfermedad cardiovascular: La abiraterona puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como

consecuencia del aumento de las concentraciones de mineralcorticoides resultantes de la inhibición del CYP17. La administración simultánea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona adrenocorticotropina (ACTH), reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de estas reacciones adversas. Este medicamento se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por elevaciones de la presión arterial, hipopotasemia (tales como pacientes que estén tomando glucósidos cardiacos), o retención de líquidos (como pacientes con insuficiencia cardíaca), angina de pecho grave o inestable, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave. Se debe monitorizar la presión arterial, la potasemia y la retención de líquidos antes del tratamiento y, posteriormente, por lo menos una vez al mes. Pacientes con insuficiencia hepática:

Dado que se han observado elevaciones de las enzimas hepáticas que han obligado a suspender el tratamiento o modificar la dosis, se recomienda monitorizar las concentraciones de transaminasas séricas antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes. Pacientes con deprivación de corticoterapia:

Se recomienda precaución y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona. Si se mantiene el tratamiento con abiraterona después de retirar los corticosteroides, es necesario controlar la aparición de síntomas por exceso de mineralocorticoides en los pacientes. Pacientes estresados: En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a más estrés de lo habitual, puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de la situación estresante. Pacientes con densidad ósea reducida: En pacientes con cáncer de próstata metastásico avanzado (cáncer de próstata resistente a castración) la densidad ósea puede estar reducida. El uso de abiraterona en combinación con un glucocorticoide puede aumentar este efecto.


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Pacientes tratados previamente con ketoconazol: En pacientes previamente tratados con ketoconazol para cáncer de próstata se pueden esperar menores tasas de respuesta, dada la interacción farmacológica descrita. Riesgo derivado de los excipientes: La especialidad farmacéutica comercializada contiene como excipiente lactosa y más de 1 mmol (o 27,2 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos, lo cual debe considerarse en pacientes con intolerancia a la lactosa y en hipertensos. Riesgo de interacción con alimentos: La administración con alimentos aumenta significativamente la absorción del acetato de abiraterona. Por ello no se debe tomar con alimentos. Riesgo de interacciones con medicamentos: Se recomienda precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6, en especial, medicamentos con un índice terapéutico estrecho (metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecanida, codeína, oxicodona, tramadol, entre otros). Abiraterona es un sustrato del CYP3A4, por lo que los inhibidores potentes del CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (como fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) pueden modificar la farmacocinética de abiraterona. Dado que estas posibles interacciones no se han evaluado in vivo, se recomienda evitar o usar con precaución inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el tratamiento.

2.5 EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA

En ningún ensayo clínico se valora la calidad de vida en los pacientes tratados con abiraterona. No obstante, en algunos de ellos se demuestra una mejora de varios parámetros que inciden directamente en la calidad de vida de estos pacientes, demostrando un impacto positivo, que, además, es constante durante el tiempo de duración del tratamiento:

• Dolor: la administración de abiraterona mejora significativamente varias variables en relación con el dolor y los eventos esqueléticos respecto a placebo: paliación del dolor (59,2% vs 38%), mediana del tiempo hasta la paliación (1,02 meses vs 3,71 meses), tiempo hasta la progresión del dolor (9,27 meses vs 4, 57 meses) y tiempo hasta el primer evento esqueléticos (201 días vs 150 días) (Fizazi K et al., 2011).

• Estado funcional: la administración de abiraterona muestra, mediante la escala Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate Cancer (FACT-P) que mejora significativamente el estado funcional de los pacientes y además aumenta el tiempo hasta el deterioro funcional.

• Fatiga: se analiza el efecto de la abiraterona sobre la fatiga de los pacientes utilizando el Brief Fatigue Inventory (BFI), demostrando una mejora significativa de varios parámetros: intensidad de la fatiga, interferencia de la fatiga en la funcionalidad de los pacientes, tiempo hasta la reducción de la fatiga, tiempo hasta la reducción de la interferencia de la fatiga, tiempo hasta la progresión de la fatiga.


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3 CABAZITAXEL

3.1 AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

• Nombre genérico: CABAZITAXEL

Figura 4. Estructura química de cabazitaxel • Nombre comercial: JEVTANA • Laboratorio: SANOFI AVENTIS S.A. • Grupo terapéutico: L01CD TAXANOS • Vía de administración: Intravenosa • Tipo de dispensación: (H) HOSPITALARIO • Vía de registro: CENTRALIZADA

Tabla 9. Presentaciones y precio de la especialidad farmacéutica JEVTANA®

Forma farmacéutica y dosis Envase Código Coste unidad PVP con IVA

Coste unidad PVL con IVA

40 MG/ML VIAL PERFUSION 1.5 ML (60 MG) Cada vial de disolvente contiene

573,3 mg de etanol 96%.

1 Unidad 6776575 4.322,15 € 3.944,20 €

3.2 ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

3.2.1 Mecanismo de acción

Cabazitaxel es un agente antineoplásico que actúa mediante la interrupción de la red microtubular en las células. Cabazitaxel se une a la tubulina y promueve su unión en los microtúbulos y, simultáneamente, inhibe su desmontaje. Esto da lugar a la estabilización de los microtúbulos, lo que resulta en la inhibición de las funciones celulares mitótica e interfase.

En los estudios farmacodinámicos cabazitaxel demostró un amplio espectro de actividad antitumoral frente a tumores humanos avanzados xenotransplantados en ratones. Cabazitaxel es activo en tumores sensibles a docetaxel, además, demostró actividad en modelos tumorales insensibles a la quimioterapia incluyendo docetaxel.

3.2.2 Indicaciones clínicas aprobadas y fecha de ap robación

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, autorización 17/03/2011 (Agencia Europea del Medicamento, opinión positiva CHMP 20/1/2011): Cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastático hormono-resistente, tratados anteriormente con una pauta terapéutica conteniendo docetaxel.

La FDA (Junio 2010) aprueba el uso de cabazitaxel en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico hormono-refractario previamente tratados con un régimen de tratamiento con docetaxel.


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3.2.3 Posología, forma de preparación y administrac ión

Posología: La dosis recomendada de cabazitaxel es 25 mg/m2 administrada durante 1 hora en perfusión intravenosa cada 3 semanas, en combinación con una administración diaria de 10 mg de prednisona oral. Preparación. La preparación de dosis individualizadas para perfusión intravenosa debe estar limitada a unidades especializadas ubicadas en los servicios de farmacia de los hospitales, bajo la supervisión de un farmacéutico especialista en farmacia hospitalaria. Precisa seguir una técnica aséptica y las técnicas de protección de manipuladores y medioambientales requeridas para la preparación de agentes citotóxicos de acuerdo, según la normativa vigente. El procedimiento propiamente dicho se realiza en dos etapas:

(1º) Dilución inicial del vial de cabazitaxel: cada vial de cabazitaxel 60 mg/1,5 mL (solución concentrada) se reconstituye con el vial completo de diluyente. Tras dejar reposar la solución durante aproximadamente 5 minutos, es necesario comprobar que la solución es homogénea y transparente. Es normal que persista la espuma pasado este tiempo La solución resultante tiene una concentración de cabazitaxel de 10 mg/mL. (2º) Preparación de la solución para perfusión: inmediatamente después de la primera dilución, el volumen correspondiente a la dosis calculada debe diluirse en 250 mL de cloruro sódico 0.9% o glucosa al 5%. Es necesario utilizar envases para perfusión sin PVC. Sólo si la concentración resultante de la solución para perfusión está comprendida entre 0,10 mg/mL y 0,26 mg/mL se garantiza una estabilidad química y física durante 8 horas a temperatura ambiente (incluyendo 1 hora de tiempo de perfusión) y de 48 horas nevera.

Administración. El uso de cabazitaxel debe estar limitado a unidades especializadas en la administración de citotóxicos y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de quimioterapia anticancerígena. Así mismo, es necesario disponer de instalaciones y equipo para el tratamiento de reacciones graves de hipersensibilidad como hipotensión y broncoespasmo. Se recomienda:

• Premedicar 30 minutos antes de administrar cada dosis de cabazitaxel, dado el riesgo y gravedad de las reacciones de hipersensibilidad documentadas con: dexclorfeniramina 5 mg o dosis equivalente de antihistamínico, dexametasona 8 mg o dosis equivalente de corticoide y ranitidina 50 mg o dosis equivalente de antagonista-H2.

• Instaurar una adecuada profilaxis antiemética de acuerdo al riesgo de emesis demostrado.

• Asegurar una adecuada hidratación durante el tratamiento para prevenir complicaciones renales.

• Utilizar un filtro en línea de 0,22 µm de tamaño de poro nominal durante la administración.

• No utilizar equipos de perfusión de poliuretano en la preparación y administración de cabazitaxel.

El medicamento no utilizado y todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se deben eliminar de acuerdo con la normativa local para agentes citotóxicos.

Ajustes posológicos:

• En pacientes de edad avanzada: según el análisis farmacocinético poblacional realizado, no se recomienda ningún ajuste específico en mayores de 65 años.

• En pacientes con insuficiencia hepática: no se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, como cabazitaxel se elimina principalmente vía metabolismo, podría esperarse un aumento en la exposición.

• En pacientes con insuficiencia renal: cabazitaxel se excreta mínimamente a través de los riñones (el 2,3% de la dosis). No existen estudios farmacocinéticos formales con cabazitaxel en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, el análisis


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farmacocinético poblacional realizado en 170 pacientes que incluía 14 pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina en el intervalo de 30 a 50 mL/min.) y 59 pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina en el intervalo de 50 a 80 mL/min), demuestra que la insuficiencia renal leve o moderada no tiene efectos significativos sobre la farmacocinética de cabazitaxel.

• Pacientes pediátricos: No esta establecida la seguridad y efectividad de cabazitaxel en niños y adolescentes menores de 18 años.

3.2.4 Farmacocinética

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional a partir de los datos de 170 pacientes tratados con cabazitaxel incluidos en cinco estudios (TED6188, TED6189, TED6190, ARD6191 en pacientes con cáncer de mama y EFC6193 en pacientes con cáncer de próstata metastático hormono-resistente). Los pacientes recibieron una dosis de 10 a 30 mg/m2 semanal o cada 3 semanas. Los resultados indican que la variabilidad interindividual del aclaramiento de cabazitaxel se relaciona significativamente con la superficie corporal y el tipo de tumor.

Distribución Después de 1 hora de administración intravenosa de 25 mg/m2 de cabazitaxel en

pacientes con cáncer de próstata metastásico (n=67), la Cmáx obtenida es de 226 ng/mL, el Tmáx de 1 hora (Tmáx) y el AUC de 991 ng.h/mL.

El volumen aparente de distribución fue 4.870 L (2.640 L/m2 para un paciente con un área de superficie corporal media de 1,84 m2), en estado estacionario.

Cabazitaxel se une, principalmente, a la albúmina sérica humana (82,0%) y a lipoproteínas (87,9% para HDL, 69,8% para LDL y 55,8% para VLDL). In vitro, las tasas de concentración sangre-plasma en sangre humana oscilan de 0,90 a 0,99, lo que indica que cabazitaxel se distribuyó igualmente entre la sangre y el plasma.

Biotransformación Más del 95% de la dosis cabazitaxel se metaboliza en el hígado, principalmente por la

isoenzima CYP3A4/5 (80-90%) y en menor proporción por CYP2C8. En plasma se detectan 7 metabolitos, incluyendo los 3 metabolitos activos derivados de O-demetilaciones, pero el principal supone sólo el 5% de la exposición a cabazitaxel que es el compuesto circulante más abundante en el plasma humano. Se excretan alrededor de 20 metabolitos de cabazitaxel en orina y heces.

En base a los estudios in vitro, existe un riesgo potencial de inhibición por cabazitaxel en concentraciones clínicamente significativas de medicamentos que sean el principal substrato del CYP3A. Sin embargo, no hay riesgo potencial de inhibición de medicamentos que son sustrato de otros enzimas CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 y 2D6), ni tampoco riesgo potencial de inducción por cabazitaxel sobre medicamentos que son sustratos de CYP1A, CYP2C9 y CYP3A. Cabazitaxel no inhibe in vitro la vía principal de biotransformación de warfarina a 7-hidroxiwarfarina, que está mediada por CYP2C9, por tanto, no es de esperar ninguna interacción farmacocinética in vivo entre ambos.

Los inductores potentes o inhibidores de CYP3A pueden afectar la concentración plasmática de cabazitaxel. La administración de 10 mg diarios de prednisona o prednisolona no afecta la farmacocinética de cabazitaxel.

In Vitro Cabazitaxel no inhibe las proteínas multifármaco-resistentes (MRP): MRP1 y MRP2. Cabazitaxel inhibe el transporte de P-glicoproteína (PgP) (digoxina, vinblastina) y proteínas resistentes al cáncer de mama (BRCP) (metotrexato), en concentraciones, al menos 38 veces a la observada a nivel clínico. Por tanto el riesgo de interacción con sustratos de MRP, PgP y BCRP es improbable in vivo, con la dosis de 25 mg/m2.

Eliminación Tras 1 hora de perfusión intravenosa de 25 mg/m2 de cabazitaxel, aproximadamente el

80% de la dosis administrada se eliminó en 2 semanas. Cabazitaxel se excreta principalmente en las heces, como numerosos metabolitos (76% de la dosis), mientras que la excreción renal de cabazitaxel y metabolitos supone menos del 4% de la dosis (2,3% como medicamento sin modificar en orina).


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Cabazitaxel presenta un aclaramiento plasmático elevado, 48,5 L/h (26,4 L/h/m2 para pacientes con una superficie corporal media de 1,84 m2).

Tras una hora de administración las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel pueden describirse por un modelo tricompartimental con tiempos de semivida α, β y δ de 4 minutos, 2 horas, y 95 horas respectivamente.

3.3 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA

3.3.1 Ensayos clínicos disponibles

Con fecha 02 de febrero de 2012, se realizó una búsqueda de ensayos clínicos en PubMed, con los términos ["cabazitaxel” and “prostate cancer” Limits: Clinical Trial]. Se encontró un único estudio pivotal en fase III, EFC6193: TROPIC para esta indicación.

En el informe EPAR de la EMA (marzo 2011) y el informe CEDER de la FDA (junio 2010) se valoró la eficacia de cabazitaxel en base a los resultados de este único estudio pivotal presentado por laboratorio solicitante de la aprobación (Sanofi-Aventis).

A fecha de 15 de febrero se encuentra en fase de reclutamiento el ensayo clínico fase III (EFC11785): “Cabazitaxel at 20 mg/m² Compared to 25 mg/m² With Prednisone for the Treatment of Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer (PROSELICA)”, patrocinado por Sanofi-Aventis. Se trata de un ensayo aleatorizado, abierto, de no inferioridad en términos de supervivencia global. Se ha previsto reclutar a 1.200 pacientes y la fecha estimada de finalización del estudio es septiembre de 2017.

3.3.2 Resultados de los ensayos clínicos

Tabla 10. Evaluación de la eficacia de cabazitaxel en ensayos clínicos Referencia: De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147–5 � Nº de pacientes : 755 � Diseño : ensayo fase III, abierto, aleatorizado y multicéntrico..en combinación con prednisona en pacientes con

cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPMRC) que han recibido previamente tratamiento hormonal y cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con un régimen con docetaxel. Estratificados según las siguientes variables: medible vs no medible y performace status (0-1 vs 2).

� Tratamiento grupo activo: cabazitaxel 25 mg/m2 en perfusión intravenosa de 1 hora cada 21 días, más prednisona oral 10 mg/día, máximo 10 ciclos.

� Tratamiento grupo control: mitoxantrona 12 mg/m2 en perfusión intravenosa de 15-30 min cada 21 días, más prednisona oral 10 mg/día, máximo 10 ciclos.

� Criterios de inclusión: pacientes con pruebas patológicas de cáncer con una progresión documentada durante o después del tratamiento con docetaxel: edad >18 años, PS de 0 a 2. Para los pacientes con enfermedad medible se exigió documentación de progresión con criterios RECIST con al menos un tejido visceral o blando con lesiones metastásicas. Para los pacientes con enfermedad no medible, tener una elevación de la concentración de PSA (al menos dos incrementos del valor de referencia consecutivos medidos con una semana de diferencia) o al menos la apariencia de una nueva lesión radiológica demostrable. Castración anterior o en curso por orquiectomía o agonistas LHRH o ambos. Adecuada función hematológica, hepática, renal y cardiaca. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor de 50%. Esperanza de vida >2 meses.

� Criterios de exclusión: tratamiento con mitoxantrona previa, tratamiento previo <225mg/m2 de dosis acumulada de docetaxel, radioterapia del 40% o más de médula ósea, o terapia del cáncer (distintos de análogos de LHRH) en las 6 semanas anteriores. Neuropatía periférica o estomatitis >=grado 2, otra enfermedad grave (incluyendo cáncer secundario) o historial de hipersensibilidad a polisorbato 80 o prednisona. Tratamiento con inhibidores potentes de CYP450 3A4/5.

� Cálculo tamaño muestral: 720 pacientes (360 por grupo) para detectar una reducción del 25% en la hazard ratio (HR) por causa de muerte en el grupo de cabazitaxel respecto al grupo de la mitoxantrona, con un 90% de potencia estadística, con doble test de log-rank para un nivel de significancia del 0,05 y en el supuesto de mediana de supervivencia global en el brazo de mitoxantrona de 8 meses.

� Pérdidas: De los 920 pacientes evaluados se excluyeron 165 (no cumplían criterios de exclusión). De los 755 restantes que fueron asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento (378 cabazitaxel y 377 mitoxantrona), 7 y 6 pacientes (cabazitaxel/mitoxantrona) no recibieron tratamiento y 105 pacientes en el grupo del cabazitaxel y 46 en mitoxantrona completaron el tratamiento del estudio.

� Tipo de análisis : Análisis por intención de tratar (ITT).

Resultados

Variable principal Mediana

Cabazitaxel N= 378

Mediana Mitoxantrona

N=377

Diferencia de medianas HR


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Supervivencia Global 15,1 meses (14,1-16,3)

12,7 meses (11,6-13,7) 2,4 meses

0,70 IC95%=0.59-0,83

P<0,0001

Variables secundarias Mediana

Cabazitaxel N= 378

Mediana Mitoxantrona

N=377

Diferencia de medianas HR

Supervivencia libre de progresión 2,8 meses (2,4-3.0)

1,4 meses (1,4-1,7)

1,4 meses

0,74 IC95%=0,64-0,86

P<0.0001

Tiempo hasta la progresión del tumor. 8,8 meses (3,9-12)

5,4 meses (2.3-10)

3,4 meses 0,61

IC95%=0,49-,76 <0,0001

Tiempo hasta la progresión de PSA: 6.4 meses (2,2-10,1)

3,1 meses (0,9-9,1)

3,3 meses 0.75

IC95%=0,63-0,90 0,001

Tiempo hasta la progresión del dolor: 11,1 meses (2,9-NE) NE

NS

Respuesta al tratamiento Cabazitaxel Mitoxantrona P Respuesta tumoral objetiva (RECIST)

Nº de pacientes evaluados 201 204

% de respuesta 14,4% (9,6-19,3)

4,4% (1,6-7,2)

0,0005

Respuesta de PSA


% de respuesta 39,2% (33,9-44.5)

17,8% (13,7-22,0)

0,0002

Respuesta al dolor


% de respuesta 9,2% (4,9-13.5)

7,7% (3,7-11,8)

NS

Figura 5. Supervivencia global estimada mediante la curva de Kaplan-Meier


20

Figura 6. Supervivencia global en subgrupos de pacientes.

3.3.3 Evaluación de la validez interna y externa

Validez interna: calidad de los estudios • El ensayo tiene la limitación de ser abierto, aunque la variable principal (supervivencia

global) es el objetivo de evaluación estándar en esta patología/estadio y tipo de tratamiento y no tiene posibilidad de sesgos. Sin embargo, las variables secundarias si son susceptibles de estar afectadas por este sesgo.

• Los pacientes están bien equilibrados en cuanto a características basales. • El tratamiento con el que se compara: mitoxantrona más prednisona, es adecuado. Se

recomienda en las guías como opción de tratamiento en pacientes con cáncer de próstata metastásicos resistentes a docetaxel; a pesar de tener indicación únicamente como quimioterapia inicial para paliar el dolor en cáncer de próstata metastático refractario a hormonas y no tener la indicación en segunda línea. A pesar, de que mitoxantrona no aumenta la supervivencia tras fracaso a docetaxel, actualmente es la opción terapéutica (paliativa) de elección.

• Se realiza análisis por intención de tratar. • No se midió la calidad de vida. • El ensayo inicialmente incluyó pacientes que hubieran recibido <225 mg/m2 de

docetaxel y, cuando se habían incluido 59 pacientes con estas características, se decidió que fuera un criterio de exclusión, ya que estos pacientes podrían ser candidatos a tratarse otra vez con docetaxel.


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Validez externa: aplicabilidad clínica de los resultados: • Un incremento en la supervivencia global de 2,4 meses y un HR 0,7 (0,59-0,83) es

estadísticamente significativo aunque la importancia clínica de este resultado es cuestionable.

• Los pacientes incluidos en el ensayo representan a la población que podría beneficiarse de este tratamiento.

• Como se ha indicado, el comparador se podría considerar correcto en el momento en el que se diseño el ensayo, pero evaluando como otras opciones posibles el retratamiento con docetaxel, en aquellos casos en que se haya observado una buena respuesta y/o el tiempo libre de progresión sea aceptable.

• Por su coincidencia en el tiempo de desarrollo, no se compara con la otra alternativa disponible en la actualidad: abiraterona. Por consiguiente, deberían diseñarse ensayos comparativos entre ambas opciones terapéuticas.

3.4 EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD

3.4.1 Descripción de los efectos adversos más signi ficativos (por su frecuencia o gravedad)

Del ensayo clínico fase III (TROPIC) se ha obtenido un perfil de seguridad en el que las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron: anemia (97,8%), leucopenia (96,2%), neutropenia (94,0%), trombocitopenia (47,7%), diarrea (46,6%), fatiga (36,7%), náuseas (34,2%), vómitos (22,4%), astenia (20,5%), estreñimiento (20,5%), dolor abdominal (17,3%), hematuria (16,7%), dolor de espalda (16,2%) y anorexia (15,9%).

Las reacciones adversas más comunes grado 3-4 en pacientes tratados con cabazitaxel fueron: neutropenia (81,7%), leucopenia (68,2%), anemia (10,6%), neutropenia febril (7,3%).

En 68 pacientes (18,3%) se interrumpió el tratamiento por la aparición de reacciones adversas, de las cuales la neutropenia fue la más frecuente.

El 5% de los pacientes tratados con cabazitaxel, frente al 2% de los tratados con mitoxantrona, fallecieron antes de 30 días respecto al inicio del tratamiento. La causa más frecuente de muerte en el grupo de cabazitaxel (2%) fue la neutropenia y sus consecuencias clínicas.

3.4.2 Seguridad demostrada en los ensayos clínicos comparativos

En el único ensayo clínico comparativo fase III (ensayo TROPIC) llevado a cabo se obtiene una incidencia comparada entre las alternativas estudiadas los efectos adversos de grado 3-4 en pacientes tratados con cabazitaxel fueron del 56,1% y con mitoxantrona del 37,5%, lo que supone una diferencia de riesgo absoluto de 18,6% (11,5% a 25,7%), y un NNH de 6 (4 a 9) para un IC 95%.

Los efectos adversos más comunes en los pacientes tratados con cabazitaxel fueron los hematológicos, entre los cuales los más frecuentes, de grado 3 o superior, fueron neutropenia, leucopenia y anemia. El análisis de la incidencia de neutropenia y diarrea por subgrupos sugiere diferencias en porcentajes de efectos adversos por edad, radioterapia previa y región geográfica.

Tabla 11. Perfil de seguridad de cabazitaxel obteni do del ensayo clínico pivotal

Referencia: Bono JS et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastático castration-resistant prostate cancer progressing alter docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147-54 Descripción: Ensayo clínico fase III, abierto, aleatorizado, comparativo de cabazitaxel en combinación con prednisona frente a mitozantrona más prednisona, en pacientes con cáncer de próstata metastático resistente a la castración que han recibido previamente tratamiento hormonal, y cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con un regimen con docetaxel. Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio

Cabazitaxel N (371)

Mitoxantrona N (371)

RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto*

P NNH o NND (IC 95%)*

Neutropenia 303 (82%) 215 (58%) 23,7%(17,3% a 30,1%) 5 (4 a 6) Neutropenia febril 28(8%) 5(1%) 6,2%(3,3% a 9,1%) 19 (12 a 44)


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Leucopenia 253 (68%) 157(42%) 25,9%(19,0% a 32,8%) 4 (4 a 6) Anemia 39 (11%) 18 (5%) 5,7%(1,8% a 9,5%) 18(11 a 56) Diarrea 23 (6%) 1 (<1%) 5,9%(3,4% a 8,4%) 17 (12 a 30) Fatiga 18 (5%) 11 (3%) 1,9%(-0,9% a 4,7%) 54 (22 a -112) Vómitos 6 (1,6%) 0 1,6%(0,3% a 2,9%) 62( 35 a 334) Astenia 17 (5%) 9 (2%) 2,2%(-0,5% a 4,8%) 47 (21 a -200) Dolor abdominal 7(1,9%) 0 1,9%( 0,5% a 3,3%) 54 (31 a 201) Infecciones del tracto urinario 6 (1,6%) 4 (1.1%) 0,5%(-1,1% a 2,2%) 75(41 a 501) Obstrucciones uretrales 5 (1,3%) 0 1,3%(0,2% a 2,5%) Neumonía 9 (2,4%) 3(<1%) 1,6% (-0,2% a 3,4%) Dolor de espalda 14(3,8%) 11 (3%) 0,8%(-1,8% a 3,4%) Dolor de huesos 3(<1%) 9(2,4%) -1,6%(-3,4% a 0,2%) Dolor en las extremidades 6(1,6%) 4(1,1%) 0,5%(-1,1% a 2,2%) Artralgias 4(1,1%) 4(1,1%) Fallo renal 8 (2,2%) 0 2,2%(0,7% a 3,6%) 47(28 a 143)

Hematuria 7(1,9%) 1(<1%) 1,6% (0,1% a 3,1%) 62(33 a 1.001)

Deshidratacion 8(2,2%) 3 (<1%) 1,3%(-0,4% a 3,1%) Embolismo pulmonar 7(1,9%) 8(2.2%) -0,3%(-2,3% a 1,8%) Trombosis venosa profunda 7 (1,9%) 3(<1%) 1,1%(-0,6% a 2,7%) (*) RAR y NNT con IC 95 % se exponen en la tabla solo si p<0,05 Calculadora de RAR y NNH o NND y sus IC 95 % de CASPe.

3.4.3 Otras fuentes de seguridad

Recientemente en el congreso de ASCO (Bavbek SE et al, 2010), se han presentado resultados correspondientes a la evaluación del perfil de seguridad de las cohortes de pacientes tratadas con cabazitaxel más prednisona en programas de uso compasivo, recogiendo los datos de 1.600 pacientes de 250 centros en Europa. El 71,4% de los pacientes presentó algún efecto adverso de cualquier grado relacionado con el fármaco. Los efectos adversos de grado 3-4 más frecuentes fueron neutropenia 11,3%, neutropenia febril 6,3%, anemia 2,8%, fatiga 2%, sepsis neutropénica 1,8%, vómitos 1,3% y diarrea 1%. La administración de G-CSF se realizó en el 34,3% de pacientes en el primer ciclo (como profilaxis primaria en el 26,6% y como tratamiento en el 6,3%).

3.4.4 Contraindicaciones

• En pacientes con un recuento de neutrófilos inferior a 1.500/mm3. • En pacientes con historia de hipersensibilidad a cabazitaxel, otros taxanos, u otros

fármacos que contengan polisorbato 80 en su formulación. • En pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina total>= LSN, o GPT y/o GOT >= 1,5

x LSN) • En mujeres embarazadas (categoría D de la FDA)

3.4.5 Precauciones de empleo en casos especiales

Pacientes de edad avanzada: En base al análisis farmacocinético realizado no se detectaron diferencias significativas

en la farmacocinética de cabazitaxel entre pacientes <65 años (n=100) y mayores (n=70). De los 371 pacientes con cáncer de próstata tratados con cabazitaxel cada 3 semanas

con prednisona, 240 pacientes (6,7%) fueron de 65 años o mayores, mientras que 70 pacientes (18,9%) fueron mayores o iguales a 75 años. No hay diferencias globales en efectividad entre pacientes ≥ 65 años y más jóvenes.

Sin embargo, la incidencia de reacciones adversas de grado ≥ 3 fue mayor en los pacientes mayores (≥ 65 años), que podrían sufrir con más facilidad ciertas reacciones adversas, sobre todo de tipo hematológico. La incidencia de neutropenia, fatiga, astenia, pirexia, mareo, infecciones del tracto urinario y deshidratación ocurren con una frecuencia ≥ 5% mayor en pacientes con 65 años o más, comparado con los pacientes más jóvenes.


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Pacientes con insuficiencia renal: No se han realizado ensayos en insuficiencia renal. Basados en la población del análisis farmacocinético, no se han observado diferencias significativas en aclaramiento en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No hay datos de pacientes con insuficiencia renal severa o insuficiencia renal en estado terminal, por lo que debe utilizarse con precaución en pacientes este tipo de pacientes. Pacientes con insuficiencia hepática:

La seguridad de cabazitaxel no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática, ya que los pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina total “ULN o AST y/o ALT “1.5 x ULN) se excluyeron del ensayo clínico aleatorizado TROPIC. Dado que cabazitaxel se metaboliza extensamente en el hígado, la insuficiencia hepática es probable que aumente las concentraciones de cabazitaxel, por lo que se consideró como criterio de exclusión. Pacientes pediátricos:

La seguridad y efectividad de cabazitaxel no se han establecido en pacientes pediátricos. Pacientes con anemia:

Se recomienda precaución en pacientes con hemoglobina < 10g/dL, debiendo tomarse las medidas adecuadas según indicación clínica. Pacientes con riesgo de neutropenia:

Se debe monitorizar los valores de neutrófilos y no administrar cabazitaxel si el recuento de neutrófilos es ≤ 1.500 células / mm3.

Se puede administrar G-CSF para reducir los riesgos de complicaciones con neutropenia asociada con el uso cabazitaxel. La profilaxis primaria con G-CSF, se debe considerar en pacientes con características clínicas de alto riesgo como la edad> 65 años, mal estado general, episodios previos de neutropenia febril, radioterapia previa, estado nutricional deficiente, o comorbilidades graves. Pacientes con riesgo de náuseas, vómitos, diarrea y deshidratación:

La diarrea puede ser más frecuente en pacientes que hayan recibido radiación abdomino-pélvica previa. La deshidratación es más frecuente en pacientes de 65 años o más, por lo que se deben tomar las medidas apropiadas para rehidratar a dichos pacientes, así como, monitorizar y corregir los niveles séricos de electrolitos, especialmente potasio.

Es necesario instaurar una adecuada pauta antiemética en todos los pacientes antes de iniciar el primer ciclo de cabazitaxel, dada la incidencia de náuseas y vómitos descrita. Riesgo de hipersensibilidad:

Todos los pacientes deberán recibir la premedicación correspondiente antes del inicio de la perfusión de cabazitaxel y requieren monitorización durante las primeras administraciones de forma más intensa.

Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir a los minutos de iniciar la perfusión. En algunos casos dichas reacciones pueden ser graves (erupción/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo), por lo que es necesario disponer de las instalaciones y equipo adecuados para el tratamiento. Los pacientes que manifiesten una reacción de hipersensibilidad deberán interrumpir el tratamiento. Riesgo derivado de los excipientes: El disolvente contiene 573,3 mg de etanol, equivalente a 14 mL de cerveza o 6 mL de vino, por lo que deberá tenerse en cuenta en grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedad hepática, epilépticos o personas alcohólicas en deshabituación. Riesgo de interacciones con otros medicamentos:

Dado que cabazitaxel se metaboliza de manera importante por CYP3A es necesario tener en cuenta la posible interacción con de fármacos inhibidores o inductores de CYP3A4,


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que en consecuencia pueden incrementar o disminuir respectivamente las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel.

Tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A4: a pesar de la ausencia de estudios de interacciones formales de cabazitaxel, la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A (ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromicina, voriconazol) pueden aumentar las concentraciones de cabazitaxel. Por ello, la administración concomitante debe evitarse.

Tratamiento concomitante con inductores CYP3A4: aunque no se han llevado a cabo estudios de interacciones formales de cabazitaxel, la administración concomitante de inductores fuertes (e.j., fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) puede disminuir las concentraciones de cabazitaxel. Por ello, la administración concomitante debe evitarse. Además los pacientes deben evitar tomar hierba de San Juan (Hypericum performatum). Vacunas: La administración de vacunas vivas o vivas-atenuadas en pacientes inmunodeprimidos puede dar lugar a infecciones graves o incluso mortales. En pacientes en tratamiento con cabazitaxel se debe evitar la vacunación con dichas vacunas. Aunque, si pueden utilizarse vacunas muertas o inactivadas, debe tenerse en cuenta que la respuesta puede estar disminuida. Fertilidad, embarazo y lactancia: Los estudios en animales no demostraron ningún efecto funcional sobre la fertilidad. Sin embargo, dado el potencial genotóxico de los taxanos, no debe excluirse el efecto sobre la fertilidad en humanos. Debido a los potenciales efectos sobre los gametos masculinos y a la potencial exposición vía líquido seminal, los varones en tratamiento deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento y hasta 6 meses después de la última dosis de cabazitaxel. Se recomienda que consulten sobre la conservación de esperma antes del inicio del tratamiento.

4. CARACTERÍSTICAS COMPARADAS DE OTROS MEDICAMENTOS CON

LA MISMA INDICACIÓN

Actualmente, las alternativas de tratamiento en cáncer de próstata metástasico resistente a la castración tras progresión a docetaxel son: abiraterona, cabazitaxel, mitoxantrona, retratamiento con docetaxel y participar en un ensayo clínico (NCCN, 2011).

Tabla 12. Tratamiento cáncer de próstata metastátic o resistente a la castración

Principio activo Acetato de abiraterona

Cabazitaxel Mitoxantrona Docetaxel (retratamiento)

Presentación

ZYTIGA® (250 mg 120 comprimidos)

JEVTANA® 60 mg/1,5ml

Mitoxantrona 2mg/mL 10 mL

viales 80 o 160 mg

Posología

1.000 mg cada 24 h oral

25 mg/m2/21días 12 mg/m2/21días 75 mg/m2/21días 30 mg/m2/semanal días 1,8 y 15 cada 21 días

Características diferenciales

Administración oral, no requiere hospital de día Mejor perfil de toxicidad. Principal toxicidad: edemas, hipocalemia, toxicidad cardíaca e hipertensión. Poca experiencia de uso. Elevado coste

Administración IV en hospital de día. Requiere premedicación y puede ser necesaria la administración de G-CSF Principal toxicidad: leucopenia, neutropenia y anemia. Poca experiencia de uso. Elevado coste

Administración IV en hospital de día Principal toxicidad: mielosupresión y toxicidad cardíaca. Amplia experiencia de uso. Existen genéricos. Bajo coste

Administración IV en hospital de día Sólo está indicado en pacientes cuya resistencia a docetaxel no esté claramente definida. Reacciones de hipersensibilidad, neutropenia, edema periférico Amplia experiencia de uso. Existen genéricos.


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5. ÁREA ECONÓMICA: EVALUACIÓN CONJUNTA ABIRATERONA

CABAZITAXEL

5.1. Comparación con la terapia de referencia o alt ernativa a dosis usuales: coste incremental diferencial.

Actualmente, las opciones de tratamiento en aquellos pacientes con cáncer de próstata mestatásico y resistentes a la castración hormonal, y que han progresado tras haber recibido quimioterapia basada en docetaxel son: abiraterona, cabazitaxel y mitaxantrona, esta última como medida paliativa, ya que no muestra incremento de supervivencia. El retratamiento con docetaxel en este tipo de pacientes es útil cuando:

1.- La dosis administrada de este fármaco es inferior de 225 mg/m2, 2.- Si ha progresado a partir de tres mese de concluido el tratamiento con docetaxel. Vamos a comparar el acetato de abiraterona con cabazitaxel y mitoxantrona.

Tabla 13. Alternativas terapéuticas utilizadas en l a práctica clínica y coste incremental diferencial entre ellas Abiraterona

250 mg / 120 comprimido

Cabazitaxel 60 mg / vial

Mitoxantrona 20 mg/ vial

Precio unitario (PVL+IVA) 3.270,8 3.944,2€ 75,20€ Posología 1.000 mg/día 25 mg/m2 / 21 días 12 mg/m2 / 21 días Coste ciclo 3.270,8€ 3.944,2€ 75,2€* Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia 3.195,6€ 3.869,6€ referencia

En la tabla-13 se muestran las distintas alternativas terapéuticas que se van a valorar

en el área económica y, que se están utilizando actualmente, o son parte del presente estudio. En dichos cálculos se consideran únicamente los costes directos del tratamiento con cada alternativa. El coste calculado para abiraterona es fijo para todos los pacientes, ya que, la dosis es de 1.000 mg/día, independientemente del peso o superficie corporal del paciente. El coste en base al cual se realiza el cálculo para cabazitaxel corresponde al coste del vial. La dosis aprobada para esta indicación, oscilaría entre 42,5mg y 50mg (para superficies corporales entre 1,7 y 2m2), por lo que quedarían restos del vial para otro paciente; sin embargo, se debe considerar el coste del vial entero de cabazitaxel, desechando los mg sobrantes del vial, por la escasa estabilidad del vial reconstituido, así como, el escaso número de pacientes por día subsidiario de recibir este tratamiento. El coste calculado para mitoxantrona se obtiene, considerando una superficie corporal de 1, 7m2, lo que corresponde a una dosis de 20,4mg, y, por consiguiente, ajustado a un vial.

5.2. Coste tratamiento/día, coste del tratamiento c ompleto y coste incremental en base a los resultados de los ensayos clínicos pivot ales

La estimación de costes directos se realiza a partir de los datos del ensayo clínico pivotal (estudio COU AA301). Tabla 14. Comparación de costes del tratamiento: ab iraterona + prednisona vs placebo + prednisona MEDICAMENTO Acetato Abiraterona Placebo Precio unitario (PVL+IVA)* 3.270,8€ (120 comp)

27,25€/unidad -----

Posología 1.000mg/día ----- Coste día 109 € ----- Coste ciclo 3270€ Coste tratamiento completo O tratamiento/año

3.270€ x 8 CICLOS=26.166a € 3.270€x10 CICLOS=32.708b€

-----

Costes asociados --- -----


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Coste global o coste global tratamiento/año 3.270€ x 8 CICLOS=26.166a € 3.270€ x10 CICLOS=32.708b€ -----

Coste incremental (diferencial) Respecto a la terapia de referencia

26.166€-32.708€ ----- a Estudio de Bono et al. Abiraterone and Increased survival in metstatic Porstate cancer( 8 ciclos de mediana) b Estudio de Fiazzi et al. Final Overall survival (OS) analysis of COU-AA-301, a phase 3 study of abiraterone acetate plus pr4ednisone in patients with metastatic castration-resitant prostate cancer (mcrpc)Pretreated with docetaxel (10 ciclos de media) La administración del acetato de abiraterona no lleva costes asociados, ya que no es potencialmente emetógeno ni produce reacciones adversas potencialmente graves que impliquen la utilización de otros recursos sanitarios. Además, al ser su administración oral, tampoco lleva implícito un incremento en su coste por la utilización de los recursos del Hospital de Día y los de elaboración en el Servicio de Farmacia. No se han considerado los costes asociados a la primera visita y posteriores dispensaciones y seguimiento del paciente por parte de la Unidad de Pacientes Externos del Servicio de Farmacia Únicamente se consideran los costes de la abiraterona, dado que el coste de prednisona es común entre ambas alternativas. El cálculo del coste del tratamiento completo se realiza para un total de 8 y 10 ciclos. El estudio pivotal (Bono et al, 2010) presenta resultados intermedios, y los relaciona con una mediana de 8 ciclos de abiraterona administrados, en el estudio posterior con los resultados finales (Fizazi et al, 2011) se relacionan con una media de 10 ciclos de abiraterona administrados. Por tanto, se consideran ambas datos respecto a la duración del tratamiento para el análisis farmacoeconómico. Por otra parte, se obtienen los costes del cabazitaxel, a partir de los datos presentados en el ensayo clínico pivotal (estudio TROPIC).

Tabla 15. Comparación de costes del tratamiento : c abzaitaxel + prednisona vs mitoxantrona + predniso na Medicamento Cabazitaxel Mitoxantrona Precio unitario (PVL+IVA)* 3.944,2€/ vial 60mg 75,2/ vial 20mg Posología 25 mg/m2/ 21 días 12/mg/m2/ 21 días Coste día 3.944,2€ 75,2€ Coste ciclo 3.944,2€ 75,2€ Coste tratamiento completo O tratamiento/año

10 ciclos: 39.442a€ 6 ciclos: 23.665b €

10 ciclos: 752a

6 ciclos: 451,2b Costes asociados Tratamiento neutropenia

Grado 3 (82%): 14 días de tratamiento 537,2 € X0,82= 440€

Coste global O coste global tratamiento/año

10 ciclos:39.442€+4.400€=43.842€ 6 ciclos:23.665€+2.640€= 26.305€

Coste incremental (diferencial) Respecto a la terapia de referencia

10 ciclos: 43.090€ 6 ciclos: 25.853,8€

a Número máximo de ciclos administrados en el ensayo TROPIC b Mediana de ciclos a dministrados en el ensayo TROPIC (coincide con la media de ciclos administrados)

A diferencia del acetato de abiraterona, la administración del cabazitaxel si que lleva asociados otros costes directos sanitarios. No obstante, únicamente hemos considerado los costes del tratamiento de la neutropenia (incidencia de un 82% de Grado 3). A pesar, de que es necesario premedicar con antihistaminicos, corticoides y antagonistas H2, así como, establecer una pauta antiemética adecuada, dichos costes de tratamiento no se incluyen en el análisis por considerarse irrelevantes en el análisis de costes. Tampoco se incluyen los costes directos sanitarios derivados de la necesidad de administración hospitalaria de cabazitaxel respecto al acetato de abiraterona, así como, los derivados de la preparación de dosis individualizadas de cabazitaxel en la unidad especializada del Servicio de Farmacia. Otros costes directos sanitarios derivados de la intensidad de analíticas que conlleva el uso de cabazitaxel respecto a la abiraterona tampoco se consideran. Los costes indirectos asociados al desplazamiento del paciente al centro hospitalario para recibir la dosis de cabazitaxel tampoco se consideran. En el cálculo del coste del tratamiento de la neutropenia se considera la utilización de un biosimilar del G-CSF, de acuerdo con la política de la Agencia Valenciana de Salud.


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Los costes se han calculado tanto según el máximo número de ciclos administrados en el ensayo pivotal para cabazitaxel, como la mediana de ciclos, tanto para mitoxantrona como para cabazitaxel. El número medio de ciclos administrados de cabazitaxel son 6 y coinciden con la mediana de ciclos administrados para este fármaco.

5.3. Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propi os.

El estudio coste efectividad se realiza considerando la variable de supervivencia global como variable respuesta principal (objetivo terapéutico). La supervivencia se incluye como supervivencia global al año (variable binaria) y como mediana de supervivencia en meses (variable continua). Se consideran en la evaluación farmacoeconómica, tanto comparaciones directas como indirectas, derivadas de la revisión de los diferentes artículos.

5.3.1 Comparaciones directas

Abiraterona

Se utilizan los resultados intermedios obtenidos en el ensayo pivotal (Bono et al., 2010), así como los datos obtenidos de la presentación de los resultados finales del mismo (Fizazi et al., 2011).

Tabla 16. Coste Eficacia Incremental (CEI). Variabl e de efectividad evaluada: supervivencia global al año Referencia Tipo de

resultado

VARIABLE evaluada

Medicamento con que se compara

NNT (IC 95%) * Coste Incremental (A-B)

CEI (IC95%)

Bono JS Principal Supervivencia Global al año

Placebo

Incremento OS:13% NNT:7,7 IC95%= 5,2-14

26.166€ 201.478€ 136.063-366.324

Los resultados se han obtenido a partir de la curva de Kaplan Meier. Siendo del 63 para la abiraterona y del 50% para el grupo con placebo

La tabla muestra el resultado obtenido de la valoración farmacoeconómica obtenido a partir de los resultados del ensayo de Bono et al. Así, se observa un incremento de la supervivencia al año de aproximadamente el 13% con abiraterona frente a placebo. Esto representa un incremento de 201.478 euros por unidad de efectividad extra.

Tabla 17. Coste Eficacia Incremental (CEI). Variabl e de efectividad evaluada: Mediana de supervivencia Variables continuas

Referencia Variable evaluada

Eficacia Fármaco A vs

Fármaco B Diferenacia Eficacia

Hazard Ratio

(IC95%) p

Coste incremental

CEI (IC95%)

Bono JS Mediana Supervivencia

Abiraterona vs Placebo 14,8 vs 10,9 meses Diferencia : 3,90 meses (0,325 años)

0,65 (0,54-0,77) p <0.001

26.166€ 6.709€/mes 80.510€/año

Fizazi ECCO 2011

Media Supervivencia

Abiraterona vs Placebo 15,8 vs 11,2 meses Diferencia: 4,6 meses (0,38 años)

0,74 (0,64-0,86) p <0.0001

32.708€ 7.110€/mes 86.073€/año

La evaluación se ha realizado teniendo en cuenta tanto los resultados del estudio preliminar (Bono et al) como los resultados finales del ensayo pivotal (Fizazi et al). Para ello se han considerado los costes asociados al número de ciclos administrados, en el primer caso según mediana de ciclos administrados y en el segundo caso según la media de ciclos administrados. En ambos estudios se observan diferencias estadísticamente significativas respecto al variable considerada de efectividad. El resultado de la valoración farmacoeconómica indica que


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pese a esta mayor efectividad, la obtención de una unidad extra de efectividad supone un coste extra de aproximadamente entre 80.000 y 86.000 euros por año ganado.

Cabazitaxel

Con los resultados del ensayo pivotal (TROPIC) se obtienen los siguientes cálculos: Tabla 18. Coste Eficacia Incremental (CEI) Variable de efectividad evaluada: supervivencia global al a ño Cabazitaxel Referencia Tipo de

resultado

VARIABLE evaluada

Medicamento con que se compara

NNT (IC 95%) * Coste Incremental (A-B)

CEI (IC95%)

Bono JS Principal Supervivencia Global al año

Mitoxantrona Incremento OS:11% NNT:9 IC95%= 6-27

25.853,8€ 232.684€ 155.123-698.053

Los resultados sehan obtenido a partir de la curva de Kaplan –Meiere, siendo el 61% para el cabazitaxel y del 50% para el mitoxantrona

Según los resultados que se desprenden del ensayo TROPIC donde se compara la efectividad del cabazitaxel frente al mitoxantrona (ambos junto con prednisona), se observa que la administración de cabazitaxel supone un incremento de la supervivencia global al año de aproximadamente el 11%. Esto supone un coste por unidad extra de efectividad de 232.000 aproximadamente.

Tabla 19. Coste Eficacia Incremental (CEI) Variable de efectividad evaluada: Mediana de supervivencia Referencia Variable

evaluada Eficacia

Fármaco A vs Fármaco B Diferenacia Eficacia

Hazard Ratio (IC95%)

p

Coste incremental

CEI (IC95%)

Bono JS Mediana Supervivencia

Cabazitaxel vs Mitoxantrona 15,1 vs 12,7 meses Diferencia : 2,40 meses (0,20 años)

0,70 (0,59-0,83) p <0.0001

25.853,8€ 10.772€/mes 129.269€/año

Si se evalúa la eficacia según la mediana de supervivencia, la administración de cabazitaxel supone un incremento de 2,4 meses respecto a la administración de mitoxantrona. Considerando los costes asociados a la administración de cada fármaco, supone un incremento extra por unidad de efectividad de aproximadamente de 129.269 euros.

5.3.2. Comparaciones indirectas

No existen estudios donde se comparen directamente el acetato de abiraterona con el cabazitaxel o el mitoxantrona, por ello se han realizado las siguientes comparaciones indirectas Tabla 20. Coste Eficacia Incremental (CEI) Variable de efectividad evaluada: supervivencia global al a ño TResultado Farmaco A

Farmaco B Eficacia A-Eficacia

B NNT (IC 95%) Coste

Incremental (A-B)

CEI (IC95%)

Supervivencia al año

Abiraterona ( N: 797)

Mitoxantrona (N:377)

63% vs 50% RR:1,26

IC:(1,12-1,41)

Incremento OS:13% NNT:7,7

IC95%= 5-15

26.166-451,2= 25.714,8€

198.004€ 128.574-385.722


Abiraterona (N:797)

Cabazitaxel (N:378)

63% vs 61% RR: 1,04

IC:( 0,94-1,14)

Incremento OS:2% Fármacos con la misma efectividad seleccionar el más económico



Placebo (N:398)

50 vs 50% RR:1,00

IC:(0,87-1,15)

Incremento OS: 0 Fármacos con la misma efectividad seleccionar el más económico

La abiraterona presenta una mayor efectividad que la administración de mitoxantrona expensas de un coste más elevado. Por ello, la administración de abiraterona supone un coste de 198.004 euros por unidad extra de efectividad.


29

Según se muestra en la tabla no se observan diferencias de efectividad entre el cabazitaxel y la abiraterona, por lo que la elección de una opción frente a la otra vendrá determinada por los costes asociados a cada una de las opciones.

Tabla 21. Coste Eficacia Incremental (CEI). Variabl e de efectividad evaluada: Mediana de supervivencia TResultado Farmaco A

Farmaco B Eficacia A-Eficacia B Coste Incremental ( A-B)

(euros) CEI (IC95%)

Mediana Supervivencia (meses)



15,8-12,7 = 3,10 meses (0,26 años)

32.708 – 451,2 =32.256,8€

10.405€/mes (124.065 €/año)


Abiraterona (N:797)


14,8-12,7 =2,10 meses (0,175 años)

26.166 – 451,2 = 25.714,8€

12.245€/mes (146.942 €/año)


Cabazitaxel (N:378)

Placebo (N:398)

15,1- 10,9 = 4,20 meses (0,35 años)

25.853,8€ 6.156€/mes (73.868 eur/año)



Cabazitaxel (N:378)

15,8-15,1 = 0,7 meses (0,058 años)

32.708 – 25.853,8 = 6.854,2€

9.791€/mes (118.176 €/año)

Como se puede observar, no existen diferencias clínicamente significativas en las supervivencias obtenidas con la administración de abiraterona y cabazitaxel o entre la administración mitoxantrona y placebo. Sin embargo, se observa incrementos en la mediana de supervivencia y la supervivencia al año clínicamente significativos con la utilización de abiraterona y cabazitaxel.

Si se efectúa el CEI de la abiraterona frente al cabazitaxel valorando como medida de efectividad la mediana de supervivencia, en lugar de la media, se observan que ambas son similares (15,1 meses vs 14,9 meses) y los costes asociados a ambos tratamientos también son similares (25.853 euros para cabazitaxel vs 26.166 euros para abiraterona)

5.4. Estimación del número de pacientes/año candida tos al tratamiento en el Hospital, coste estimado anual y unidades de eficac ia anuales.

El cáncer de próstata es el tumor maligno que presenta la tercera tasa más alta de mortalidad en hombres en España, tras el cáncer de pulmón y colorrectal, superando los 5.000 muertos al año. Según datos del Centro Nacional de Epidemiología, en el año 2002 el cáncer de próstata fue responsable de 5.664 defunciones, con una tasa cruda de mortalidad de 29,31 por 100.000 habitantes y una tasa ajustada (población estándar europea) de 21,48 casos por 100.000 habitantes. El porcentaje de cambio anual en el periodo comprendido entre los años 1991 y 2000 fue de 0,13%. La edad media de los fallecidos era de 74,93 años. Es un tumor en el que se observa claramente el efecto de la edad sobre la mortalidad: el cáncer de próstata es raro en hombres menores de 50 años, pero luego su incidencia aumenta rápidamente con la edad, de forma que el 90% de los casos aparecen en mayores de 65 años y la muerte se produce alrededor de los 75 años. La incidencia de cáncer de próstata en España se encuentra, junto con Grecia, entre las más bajas de la Unión Europea. Se ha estimado una incidencia anual de cáncer de próstata en España en el periodo 1997-2000 de 13.212 casos nuevos al año (IC: 6.245-25.524). La tasa de incidencia de cáncer de próstata estimada por la EUCAN para 1998 en España es de 45,3 por 100.000 habitantes. En la Comunidad valenciana durante el 2004 ocurrieron 38.439 muertes de las cuales 9.681 lo fueron por cáncer es decir 1 de cada 4 muertes. En los hombres, los cánceres de mayor mortalidad en 2004 fueron pulmón (29,2% de las muertes por cáncer), colorrectal (12,2%) y próstata (9,4%). Siendo la tasa ajustada, para el cáncer de próstata en la Comunidad valenciana de 20,3/100.000 habitantes, y su incidencia de 44,7/100.000 habitantes, observándose un ligero descenso en la tasa de mortalidad en el periodo comprendido desde 1995-2004. Por otra parte, durante los últimos años se incrementado el diagnóstico de la enfermedad en fases iniciales de la misma; es decir, en la categoría clínica de enfermedad localizada u órgano confinada (estadio T1-T2). Este modelo de enfermedad representa hoy día la mayoría de los casos de nuevo diagnóstico.


30

En esta situación clínica los tratamientos con intención radical, bien prostatectomía radical o radioterapia con intención radical son los tratamientos de elección y ofrecen resultados de supervivencia superior a 10 años. Sin embargo, debemos asumir que aproximadamente el 22%-48% de los casos diagnosticados inicialmente de enfermedad localizada, evolucionan hacia estas otras categorías clínicas bien por recidiva local, progresión biológica en las cifras de antígeno específico prostático (PSA) o desarrollo de enfermedad metastásica. Con todo ello, y teniendo presente la indicación para la que ha sido aprobado el acetato de abiraterona, se podría considerar que alrededor de 60-90 pacientes de la Comunidad podrían ser candidatos a esta nueva terapia.

Tabla-22: Estimación del número de pacientes/año ca ndidatos al tratamiento en el hospital, coste estim ado anual y unidades de eficacia anuales (abiraterona vs plac ebo) Nº anual de pacientes

Coste incremental por paciente

NNT Impacto económico anual Unidades de eficacia anuales

5 -8 pacientes 26.166€ 7,7 130.830€-209.328€ 0,65- 1,038 60-90 pacientes 26.166€ 7,7 1.569.960€- 2.354.940€ 7,79-11,5

6. AREA DE CONCLUSIONES El objetivo del tratamiento farmacológico en los pacientes con cáncer de próstata metastásico es paliativo, buscándose incremento de la supervivencia con una mejora en la calidad de vida. Actualmente no existe consenso sobre cual es la mejor terapia tras fracaso a docetaxel en cáncer de próstata metastásico. Las principales opciones disponibles son retratar con docetaxel en aquellos pacientes que tuvieron buena respuesta inicial al mismo, abiraterona, cabazitaxel y otros fármacos en monoterapia que no han demostrado aumento en la supervivencia. El retratamiento con docetaxel está indicado en aquellos pacientes en los cuales se ha mostrado inicialmente efectivo, es decir, que no presentan resistencia al mismo. Ninguno de los estudios contempló un análisis específico en esta población, y en ningún caso se han comparado con el re-tratamiento con docetaxel. Por tanto, en este caso no estaría indicado cabazitaxel ni abiraterona. Abiraterona y cabazitaxel son las dos nuevas alternativas para el tratamiento del cáncer de próstata metastático en pacientes que progresan tras docetaxel, dado que han demostrado supervivencia frente a sus comparadores, placebo y mitoxantrona respectivamente. Sin embargo, la evaluación fármaco-económica muestra una relación coste-efectividad elevada para ambas alternativas. No hay evidencias que demuestren superioridad de uno de los dos nuevos fármacos (cabazitaxel y abiraterona) en pacientes con cáncer de próstata metastásico que progresan tras docetaxel, ya que, no existen estudios comparativos entre ambas alternativas de tratamiento en segunda línea. Por tanto, es deseable que se diseñen estudios comparativos entre ambas. No es posible establecer un beneficio añadido en supervivencia ni calidad de vida de una potencial secuencia de nuevas terapias tras progresión a docetaxel (cabazitaxel seguido a la progresión de abiraterona o viceversa). Estudios en curso responderán a esta pregunta; en el ínterin, y en la medida que el beneficio en supervivencia de ambos fármacos viene definido por unos criterios de hormono y quimiosensibilidad diferentes se desaconseja esta secuencia terapéutica.


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PROPUESTA

1. El retratamiento con docetaxel será la alternativa de elección en aquellos pacientes en los cuales este taxano no ha demostrado una resistencia inicial: respuesta bioquímica/radiológica a docetaxel previa y tiempo de progresión a docetaxel > 6 meses, con una dosis y duración adecuadas. Si el tiempo de progresión a docetaxel está entre 3 y 6 meses y hay respuesta bioquímica/radiológica a docetaxel previa, también habría que considerar el retratamiento con docetaxel. 2. En pacientes con criterios de resistencia a docetaxel (o toxicidad inaceptable), el tratamiento de segunda linea se realizara con abiraterona o cabazitaxel. Para la elección entre cabazitaxel o abiraterona se valorarán los siguientes aspectos:

ABIRATERONA

� Precauciones:

• Alteración de la función hepática • Disfunción adrenal • HTA de origen desconocido

� Requisitos excluyentes (debe cumplir uno o varios):

• ECOG >2 (no se recomienda su utilización porque no se han

realizado ensayos clínicos en esta población que demuestren o no su efectividad).

• No puede garantizarse la adherencia • Refractariedad previa a tratamiento hormonal (tiempo de

progresión a tratamiento hormonal previo < 1 año). • Enfermedad rápidamente progresiva (recuento elevado de células

tumorales circulantes, PSA-DT < 3 meses) y metástasis viscerales • Refractariedad a docetaxel (Abstract 17, 2012 Genitourinary

Cancers Symposium).

CABAZITAXEL

� Precauciones:

• Radioterapia en ≥ 40% de médula ósea • Neuropatía periférica por docetaxel >1 • Neutropenia grado III/IV con docetaxel

� Requisitos excluyentes (debe cumplir uno o varios):

• ECOG >1 (no se recomienda su utilización porque no se han

realizado ensayos clínicos en esta población que demuestren o no su efectividad)

• Riesgo elevado de toxicidad hematológica • Tiempo de progresión a tratamiento hormonal previo > 1 año

3. La propia elección de uno de los dos tratamientos (cabazitaxel o abiraterona) en base a

criterios clínicos diferenciados (sensibilidad endocrina vs. No) no hace razonable la secuencia de ambas terapias o esta debería estar fuertemente razonada en base a


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criterios clínicos; siendo recomendable una comisión externa para evaluar tal indicación caso a caso.

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ANEXOS

Análisis de validez interna del ensayo de superiori dad

De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2011; 364:1995-2005

ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD (A. JADAD)

PUNTUACIÓN

¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1 ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1 ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 0 ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) 2 ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) 2 TOTAL 6 (*) SI = 1 / NO = 0 (**) SI = 1 / NO = -1 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3

De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147–54. ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD (A. JADAD)

PUNTUACIÓN

¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1 ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) 0 ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1 ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) 1 ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) 0 TOTAL 3 (*) SI = 1 / NO = 0 (**) SI = 1 / NO = -1 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3


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Cuestionario para la valoración global de la aplica bilidad de los ensayos clínicos.

ABIRATERONA De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic

Prostate Cancer. N Engl J Med. 2011; 364:1995-2005 SI/NO •

¿Considera adecuado el comparador? ¿Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio?

NO

¿Son importantes clínicamente los resultados? SI

¿Considera adecuada la variable de medida utilizada? SI Supervivencia global

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? NO Son muy restrictivos y excluyen mucho pacientes

potenciales.

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

SI Es una de las opciones de tratamiento adecuadas para cáncer de próstata tras recaída a docetaxel.

CABAZITAXEL

Bono JS et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastático castration-resistant préstate cancer progressing alter docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147-54 SI/NO

¿Considera adecuado el comparador?

SI Mitoxantrona más prednisona es el tratamiento paliativo recomendado como opción de tratamiento en las guías, aunque sólo tiene indicación como quimioterapia inicial para paliar el dolor en cáncer de próstata metastático refractario a hormonas y no en segunda línea. Mitoxantrona no ha demostrado aumento en la supervivencia tras fracaso a docetaxel, pero podemos decir que en el momento en el que se diseñó el ensayo pivotal se trataba de la opción terapéutica (paliativa) de elección, pero evaluando como otras opciones posibles el retratamiento con docetaxel, en aquellos casos en que se haya observado una buena respuesta y/o el tiempo libre de progresión sea aceptable.

¿Son importantes clínicamente los resultados?

SI No existe evidencia que otros tratamientos consigan mejorar la supervivencia global en esta indicación. Un incremento en la supervivencia global de 2.4 meses y un HR 0,7 (0,59-0,83) es estadísticamente significativo aunque la importancia clínica de este resultado puede ser motivo de discusión.

¿Considera adecuada la variable de medida?

SI La supervivencia global es la variable principal (gold standard) en la evaluación de nuevos tratamientos paliativos en esta patología, además no tiene posibilidad de sesgos. No obstante, la medida de los años de vida ajustados por calidad hubiese proporcionado un valor añadido muy importante por la patología/estadio y tipo de tratamiento que se evalua.

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?

SI Los criterios son más restrictivos que los utilizados en la práctica clínica habitual.

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? Inluir NNT ( cuando proceda)

SI Existen actualmente pocas opciones de tratamiento de segunda línea para pacientes resistentes a docetaxel que se traduzcan en una mejora de la supervivencia

Comentarios: otro sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

SI Estudio abierto, no doble ciego. No se valora la calidad de vida de los pacientes. El ensayo inicialmente incluyó pacientes que hubieran recibido <225 mg/m2 de docetaxel y, cuando se habían incluido 59 pacientes con estas características, se decidió que fuera un criterio de exclusión, ya que estos pacientes podrían ser candidatos a tratarse otra vez con docetaxel.

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