5. avances biomoleculares en ar listo
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Avances Biomoleculares de la Artritis Reumatoide
Gloria Vásquez Docente
Grupo de ReumatologíaGrupo de Inmunología celular e inmunogenética
Facultad de MedicinaUniverisdad de Antioquia
EXISTE PREDISPOSICION GENÉTICA?
Si, cual es la evidencia?
Agregación familiar
Enfermedad s mz
Artritis reumatoide 3-10 20-60
LES 20 250
Esclerosis múltiple 20 250
Diabetes tipo I 15 60
Espondilitis anquilosante
54 500
North American Rheumatoid Arthritis Consortium (NARAC)
North American Rheumatoid Arthritis Consortium (NARAC)
Presentación Antigénica
Complejo Mayor de Histocompatibilidad
HLA
Fernando MM et al. PLoS Genet 4(4): e1000024. doi:10.1371,2008
HLA y Artritis Reumatoide
• El mas importante de los factores de riesgo genético
• Dependiendo de los alelos del HLA-DRB1 cambio la susceptibilidad
• DRB1*0401 presenta el riesgo más alto de aproximadamente 3.
• El DRB1*0101, *0404, *1001 y*0901 presentan un riesgo moderado de1.5.
Modificado de:
Epítope compartido
• El epítope compartido (SE) se encontro en 80-90% de blancos con AR
• QRRA,QKRAA y RRRAA
Epítope compartidodosis alélica
Weyand CM, J Clin Invest. 95:2120-2126, 1995
PTPN22
• Es el mas fuertemente asociado despues de HLA
• Polimorfismo rs2476601 (R620W) (C1858T)• Metanalisis confirmo RR 1.68 en blancos • Efecto de dosis alélica 620W• No interacción con el HLA DRB1• Papel funcional
Asociaciones de PTPN22
Genética y enfermedades autoinmunes
Wandstrat A and Wakeland E, Nature Immunol, 2001;2: 802-809
EXISTE UN FACTOR AMBIENTAL?
Si, cual es la evidencia ?
Cigarrillo y artritis reumatoide
Deighton C. Annals of the Rheumatic Diseases 1997;56:453–454Saag KG, Cerhan JR, et al. Cigarette smoking and rheumatoid arthritis severity. Annals of the Rheumatic Diseases, 1997;56:463-69.
Cigarrillo y epítope compartido
Padyukov L. Arthritis Rheum. 2004. 50(10):3085–3092
Baka Z, Buzás E, Nagy G.Rheumatoid arthritis and smoking: putting the pieces together. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):238.
Fases propuestas en la patogénesis de AR
FASE I FASE II FASE III
Estadios deenfermedad
Riesgo genético
Forma de detección
HLA-DRDR4-DR1Genes no-HLA
Fase Preclínicaautoinmunidad
AutoanticuerposFR,anti-CCPT autoreactivas?
Enfermedadclínica
AutoanticuerposSignos clínicosCambios RxT patogénicas
Factor ambiental
Majka DS, Holers M. Arthritis Rheum. 2003, 48(10):2701-2705
Autoanticuerpos
Factor Reumatoide• Marcador serológico de AR• 60-80% son positivos• Baja especificidad
% de pacientes FR positivo
Diagnostico
ARSS LESEMTCEsclerodermaPolimiositisArtritis reactivaOsteoartritisControles sanosSensibilidad (%)Especificidad (%)
>15 u/ml >50 u/ml >100 u/ml
666227234418025136672
465210131800404688(92)
263336200402695(98)
Factor Reumatoide
Otros anticuerpos
Presentación Antigénica
• Peptidos citrulinados• Filagrina• Keratina• Fibrina• Vimentina• Histonas• Antigéno artritogénico
Petidil arginina deiminasa IV
Como predictor de enfermedad
Lee DM, Schur P.249 pttes
• Suzuki K y col• 549 AR• 208 otras
enfermedades reumaticas
• Especificidad– Anti-CCP:88.9%– FR: 81.7%
Prueba Sensiblidad Especificidad
Anti-CCP 66% 90.4%
FR 71% 80.3
FR negativo: 34% anti-CCP+
Ann Rheum Dis. 62:870-874,2003Scand J Rheumatol. 2003,32:197-204
Fases propuestas en la patogénesis de AR
FASE I FASE II FASE III
Estadios deenfermedad
Riesgo genético
Forma de detección
HLA-DRDR4-DR1Genes no-HLA
Fase Preclínicaautoinmunidad
AutoanticuerposFR,anti-CCPT autoreactivas?
Enfermedadclínica
AutoanticuerposSignos clínicosCambios RxT patogénicas
Factor ambiental
Majka DS, Holers M. Arthritis Rheum. 2003, 48(10):2701-2705
Autoanticuerpos antes de evidencia clinica
Rantapää-Dahquist S et al. Arthritis Rheum. 48(10):2741-49,2003Berglin E et al. Arthritis Research. 6(4): 303-308,2004
• 83 sueros• Hasta 2.5 años33% anti-CCP16.9% FR IgG19.3% FR IgM33% FR IgA
Anti-CCP
FR IgA mayores predictores
Interacción Genes-Ambiente
Fases propuestas en la patogénesis de AR
FASE I FASE II FASE III
Estadios deenfermedad
Riesgo genético
Forma de detección
HLA-DRDR4-DR1Genes no-HLA
Fase Preclínicaautoinmunidad
AutoanticuerposFR,anti-CCPT autoreactivas?
Enfermedadclínica
AutoanticuerposSignos clínicosCambios RxT patogénicas
Factor ambiental
Majka DS, Holers M. Arthritis Rheum. 2003, 48(10):2701-2705
Sev
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ad (
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ades
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ias)
0
Duración de la enfermedad (años)
5 10 15 20 25 30
Progresión de la AR
Temprana
Gráfica: Adaptada de Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.Foto: Copyright © American College of Rheumatology.
InflamaciónIncapacidadRadiografías
© ACR
TardíaIntermedia
Presentación antigénica
Eventos responsables de la erosión y destrucción articular
SyK
JAK
Eventos Biomoleculares de la Artritis Reumatoide
Gracias