3.fármacos colinérgicos
TRANSCRIPT
Fármacos Colinérgicos. Marcela Yosselin Mansilla Díaz.
Antes de comenzar con la clase de fármacos colinérgicos veremos lo que quedo pendiente
de la clase de anestésicos generales.
Como vimos la clase pasada toda la anestesia está basada en fármacos que inhiben el
sistema nervioso; Dentro de los anestésicos generales vimos primero el mecanismo de las
Benzodiazepinas, ya que el mecanismo de acción de las Benzodiazepinas es potenciador, potencia
la sinapsis inhibitoria cuyo neurotransmisor es GABA, entonces ¿qué es lo que sucede con
Benzodiazepinas? (*El ministerio de salud también las autoriza para poder ser utilizadas como
tratamiento antiepiléptico).
Hay dos grandes formas de inhibir el
sistema nervioso central: 1) Potenciar
la sinapsis inhibitoria 2) Bloquear la sinapsis excitatoria.
Las Benzodiazepinas siguen el camino
de potenciar la sinapsis inhibitoria que
para el ciclo de ellas son las sinapsis
cuyo neurotransmisor es GABA
(recordemos que GABA junto a GLYCINA
son los dos grandes neurotransmisores inhibitorios)
En el mecanismo de las Benzodiazepinas
lo que sucede es que el receptor GABA
subtipo A ahora responde mucho más al
neurotransmisor, deja pasar más Cloro
y la hiperpolarización que se produce en la célula es menos reactiva.
¿Por qué se habla de potenciación y no de agonista? Porque si se da Benzodiazepina está
no tiene efecto por sí sola, en cambio el agonista por definición se une al receptor y lo activa, tiene efecto por sí solo.
En presencia del ligando GABAa tiene un efecto potenciador, ésta es una interacción de potenciación (GABA tiene una actividad mayor).
Entonces en la curva dosis-respuesta a concentraciones menores de GABA se tendrá la misma intensidad de respuesta en presencia de la Benzodiazepina.
Este es un mecanismo de potenciación alostérica del receptor sub-tipo GABAa que también es seguido por varios mecanismos de fármacos que veremos ahora.
En el gráfico la línea verde es cuando GABA entra, representa la actividad de GABA.
Este mecanismo de potenciación es
seguido por varios anestésicos que
veremos ahora.
El receptor GABAa es un pentámero que tiene
varios sitios de unión, aparte de los sitios de
unión para el neurotransmisor GABA.
Entonces así como hay un sitio de unión de
Benzodiazepinas distinto del neurotransmisor,
hay también un sitio de unión para esteroideos, barbitúricos, y otras toxinas.
¿Qué pasa a través del canal
cuando se abre? Pasa Cloruro, y este hace más negativa la célula despolarizándola.
¿Por qué se llama potenciación alostérica? Porque no se une al mismo receptor, tiene
un sitio de unión distinto al ligando. Benzodiazepina tiene su propio sitio de unión, y GABA un
distinto sitio de unión. Es decir la unión de uno no interfiere con la unión del otro.
¿Dónde está el sitio de unión de los Barbitúricos respecto al GABA? Si los
Barbitúricos son potenciadores no sabemos en qué sitio de unión están, sólo sabemos que es distinto al sitio de unión de GABA.
Es importante decir que el sitio de unión de los Barbitúricos es distinto del sitio de unión de
las Benzodiazepinas por eso es peligroso la mezcla de ambos, ya que potencian sitios distintos,
entonces la unión de ambos dará como resultado la potenciación de dos sitios distinto haciendo
súper-potente. Por eso tampoco se debe mezclar con alcohol. De esta manera como observamos
en las imágenes siguientes si entran todos a todos los sitios de unión todos entrarán potenciando.
En la primera
imagen vemos
como GABA tiene
distinto sitio de
unión de
Benzodiazepina, y
en la segunda lo
mismo pero en
relación a Barbitúricos.
Triopental es un barbitúrico que se administra
por vía intravenosa durante la inducción de
anestesia general o para la producción de
anestesia completa de corta duración. También se
utiliza para la hipnosis y para el control de estados
convulsivos. Se ha utilizado en pacientes
neuroquirúrgicos para reducir el aumento de
presión intracraneal. No produce cualquier
excitación pero tiene poco poder analgésico, sirve
como relajante muscular. Las dosis pequeñas han
demostrado que sirve como analgésico y baja el umbral del dolor.
Activa el anillo de porfidina, por esto puede
inducir porfiria como efecto colateral.
Pentobarbital es un corto - agente
barbitúrico que es efectivo como sedante e hipnótico.
Pero no como agente para calmar la ansiedad.
Por lo general se administra oralmente. Se
prescribe con mayor frecuencia para inducción
del sueño que para sedación pero, al igual que
agentes similares, pueden perder su
efectividad por la segunda semana de
continuación de la administración.
Pentobarbital es de acción corta y es más antiguo.
Entonces el mecanismo de acción de los
Barbitúricos es de POTENCIACIÓN ALOSTÉRICA DEL RECEPTOR GABA.
Los fármacos Disociativos son diferentes
pero emplean este mismo mecanismo,
habíamos dicho que hay dos formas de inhibir
el sistema nervioso central, uno excitando la vía
inhibitoria, o inhibiendo la vía excitatoria. Los
fármacos Disociativos utilizan esta segunda vía,
ya que son bloqueadores de GLUTAMATO, que
es el receptor más importante de la vía
excitatoria. Cuando GLUTAMATO llega a su
receptor deja pasar cationes, sodio
principalmente; lo cual provoca la
depolarización de la neurona (entran cargas positivas que depolarizan la neurona).
Ketamina bloquea un receptor específico de GLUTAMATO; el receptor NMDA.
El receptor NMDA también es un receptor
complejo con varios sitios de unión. Es
más complejo que el receptor GABA, ya
que deben unirse GLUTAMATO y
GLYCINA al mismo tiempo para tener
efecto, las vesículas sinápticas contienen
glycina y glutamato, al unirse los dos
activan al receptor, dejando pasar
cationes. En presencia de estos agentes
disociativos el canal no puede conducir,
ya que tiende a bloquearse. Es decir la neurona no tiene tanta excitación.
El receptor de NMDA es un receptor complejo, pero el co-receptor o no receptor NMDA es más
sencillo en su química. Cuando el neurotransmisor llega se abren los canales pero no deja pasar ligando en presencia de anestésicos disociativos.
Que un agente sea co-receptor quiere decir que al tener el receptor se le adiciona el receptor
artificial que reemplaza al GLUTAMATO (NMDA) y se le va a unir, en primera instancia el canal
estará cerrado; si se da sólo GLUTAMATO no pasa nada, si se da sólo GLYCINA tampoco pasa
nada, pero si se dan ambos ahí si el receptor responderá, de ahí el término de co-receptor.
Este receptor (NMDA) está involucrado con el almacenamiento de la memoria, tiene
bastante que ver con la memoria a largo plazo. El receptor NMDA es fundamental para consolidar la memoria, si se bloquea habrá olvido de lo aprendido.
La Ketamina, como habíamos dicho no tienen tanto efecto amnésico como otros fármacos, pero puede producir dilatación de las pupilas, salivación aumentada y otros problemas menores.
Lo más peligroso que se puede dar y por lo cual se debe estar atento es si se produce aumento del flujo sanguíneo cerebral.
En síntesis tenemos POTENCIADORES
DEL SISTEMA GABA, BLOQUEANTES
DISOCIATIVO DEL SISTEMA
GLUTAMATO, y ambos llevan al mismo
efecto que es depresión farmacológica del sistema nervioso central.
Estos son los principales mecanismo,
existen otros que son mecanismos
complementarios
Aquí vemos el efecto en la memoria del
receptor NMDA.
Tiene efecto en la memoria de largo plazo, y
si se bloquea producirá olvido de lo aprendido.
Además se ve su efecto potenciador a largo plazo.
Acá vemos como se mencionaban los efectos adversos de Ketamina.
Ahora veremos los
anestésicos NO
BARBITÚRICOS.
¿Por qué se llaman NO
BARBITÚRICOS?
Tienen el mismo efecto que los
BARBITÚRICOS, pero no son BARBITÚRICOS.
El mecanismo central de estos
agentes es la potenciación alostérica del receptor GABAa.
Un NO BARBITÚRICO tiene efectos muy similares a
los BARBITÚRICOS pero no son de la misma naturaleza.
Cuando hablamos de los Barbitúricos mencionamos
que había otro sitio de unión donde se unen
esteroides, este sitio es el que permite la unión de
los agentes no barbitúricos al receptor GABAa, así
al estar el no barbitúrico unido potencia alostéricamente al receptor.
Acá se llama sitio de esteroide, porque son estos los
que permiten que los no barbitúricos se unan al
receptor, lo que genera una potenciación alostérica
del receptor. El Propofol tiene acción rápida, pero su
período de latencia es corto. El mecanismo de este
es de potenciación alostérica del receptor GABA.
Etomidato es otro anestésico no barbitúrico con el mismo efecto.
Todos estos fármacos en sí
potencian la acción de GABA,
cuando no hay GABA no
debería pasar nada.
Ahora veremos anestésicos inhalatorios.
¿Cuál es el mecanismo por el cual estos anestésicos generan depresión reversible del
sistema nervioso central?
El mecanismo no está claro, hay algo de potenciación, pero no es un gran potenciador, uno de
ellos es la potenciación alostérica. Se sabe que si se muta el receptor la potenciación ya no es segura.
Parte del mecanismo de depresor del sistema
nervioso se da también por la potenciación de
los receptores de Glycina. También parte del mecanismo se da por la potenciación de Glycina.
En su estructura química son gases que
están compuestos por pocos carbonos halogenados.
Son gases no inflamables, y dulces al
pulmón. Tanto Isofluorano, Levofluorano reemplazaron a Halotano.
Todos los anestésicos tienen curvas de
concentración versus efectos; donde se ve a que
concentración se dan efectos, basta cambios
muy leves en la concentración para tener ciertos
efectos. Cuando se quiere recuperar al paciente
de la anestesia los efectos van en reversa según los cambios en la concentración (descensos).
Mecanismos de Acción de Colinérgicos y Anticolinérgicos.
Habíamos dicho que en la anestesia general se dan 4 etapas:
- Evaluación pre-‐anestésica y pre-medicación.
- Inducción.
- Mantención.
- Salida o emergencia.
Además se dijo que los tres grandes objetivos de la anestesia son:
- Amnesia.
- Analgesia.
- Relajación muscular (para esto se usan bloqueadores de la unión neuromuscular, son agentes que bloquean acetilcolina; que bloquean la contracción y producen relajación).
Veremos en detalle la sinapsis colinérgica.
El neurotransmisor involucrado en esto es acetilcolina que se sintetiza en los terminales
sinápticos por acción de acetiltransferasa, que transfiere el grupo acetil a acetilcolina, que tiene una vida cuaternaria que le da una carga positiva al neurotransmisor.
Hay sinapsis colinérgicas en el sistema nervioso central, periférico y neuromuscular.
Básicamente es una sinapsis común, donde hay vesículas y la acetilcolina que entra al espacio
sináptico, en el espacio post-sináptico tenemos los receptores de acetilcolina que depolarizan la
célula post-sináptica. Esta sinapsis tiene dos estructuras más aparte de las vesículas, el
neurotransmisor y receptor post-sináptico; además tiene la enzima que degrada al
neurotransmisor acetilcolinesterasa, la vida media de este en el espacio sináptico es corta, por
ello su acción es corta. En la sinapsis se libera el neurotransmisor y el tiempo de duración de este
es muy corto, son milisegundos en que la neurona de depolariza y vuelve a estar lista nuevamente
para actuar. ¿Cómo el sistema asegura que la neurotransmisión será por milisegundos?
El sistema tiene en el espacio post-sináptico receptores de recaptura; estos al ser liberado el
neurotransmisor lo capturan a través de capturadores de colina, no tiene capturadores de
acetilcolina, sino que de colina. Esto ocurre en el espacio sináptico que contiene la enzima que
degrada al neurotransmisor (acetilcolinesterasa, es la enzima que degrada al neurotransmisor; tiene una vida media muy corta, y acción también muy corta).
La placa motora es otra sinapsis especial, aquí el potencial post-sináptico es músculo y el pre-sináptico es una neurona; pero conceptualmente es lo mismo que el ejemplo anterior.
Tenemos en el espacio pre-sináptico las vesículas sinápticas que en respuesta al estímulo
van a ser liberadas, y en el espacio post-sinápticos encontramos los receptores de acetilcolina que
una vez estimulados inhiben la acetilcolina, van a permitir la entrada de sodio, provocando la
depolarización del músculo.
La depolarización del músculo está acoplada al receptor de acetilcolina que depolariza la
membrana, y todo esto es para que se produzca la contracción del músculo, se genere un potencial
de acción en el músculo y este a través del túbulo T logra dirigir el potencial de acción hacia la
parte interna de la célula, dónde está el retículo sarcoplásmico, se produce aquí un acoplamiento
de la señal eléctrica con proteínas del retículo que permite la liberación de calcio, entonces sale el
calcio y el sistema del sarcomero comienza a funcionar y se acorta.
¿Dondé van actuar estos relajantes músculares, si
tendríamos que saber de una droga que bloquee las
señales musculares? ¿Dondé haríamos funcionar a esta
droga? Puede ser en cualquier lado, pero por lo general
tienen efecto a nivel del receptor, y hay dos grandes grupos de bloqueadores neuro-musculares:
1) Básicamente bloquean la acción de acetilcolina, se les
llama los NO DEPOLARIZANTES, porque no producen
depolarización del músculo. Al bloquear la acción de
acetilcolina, está no se une a su receptor y este receptor
no va actuar en la depolarización. Por ejemplo el pancuronio, es un fármaco bloqueante no depolarizante.
2) También están los BLOQUEADORES
DEPOLARIZANTES, cuyo mecanismo de acción “AGONISTAS DEL RECEPTOR” ya que se unen
al receptor de acetilcolina y lo activan para que los canales dejen pasar sodio y así se produzca la
depolarización. ¿Por qué entonces es un relajante muscular, si se supone que activa el canal, entra
sodio y depolariza la célula provocando contracción, y lo que se busca es la relajación? Lo que
pasa es que se genera una contracción sostenida, sigue activando por mucho tiempo el receptor
y los resevorios de calcio de agotan, entonces el músculo no se puede contraer más y se relaja.
Posterior a está contracción sostenida viene la relajación muscular. Ejemplo de fármaco
bloqueador neuromuscular depolarizante es succinilcolina.
Ahora veremos un esquema de la sinápsis
colinérgica donde tenemos la enzima que
sintesiza acetilcolina adicionando colina al grupo
acetilo, formando así acetilcoenzimaA que se
sintetiza en la mitocondría. Hay también un
transportador que introduce la vesícula sináptica,
la cuál debe llegar como respuesta a la condición
eléctrica, hay una respuesta también mediada
por calcio que produce la liberación del
neurotransmisor, este una vez en el espacio
sináptico se une al receptor que activa la
membrana sináptica, y además para que no dure
mucho el estímulo en las proximidades se
encuentra la coenzima acetilcolinesterasa que
degrada el neurotransmisor. Finalmente en la
membrana pre-sináptica hay un transportador de
recaptura que en este caso es un transportador
de recaptura de colina que usara la colina y con ello se favorece la síntesis en el espacio pre-sináptico.
¿Qué pasa si se bloquea el transportador recapturador de colina? Habrá un primer
momento en que no habrá ningún efecto, la colina se seguirá produciendo pero llegará el momento
en que se verá afectada la síntesis del neurotransmisor y habrá problemas con la producción. En momentos más largos habrá menor actividad colinérgica.
Ahora veremos los distintos blancos que hay dentro de la sinápsis colinérgica.
Anatomicamente en el músculo
donde llega el nervio hay una
adpatación específica de la
membrana muscular, aquí se
forman invaginaciones de la
membrana donde se ubican
receptores y la
acetilcolinesterasa
principalmente en el espacio
intracelular.
La acetilcolinesterasa es una
enzima muy importante ya que
permite que la sinápsis tenga una transmisión agotada.
La proteína tiene forma de dona,
tiene un surco donde se produce
sustrato y un sitio activo que contiene básicamente 3 aminoácidos fundamentales, que son los
aminoácidos catalíticos (triada catalítica): 1 aminoácido cargado negativamente, un anillo aromático y una serina, que otorga el grupo OH.
¿Para qué se necesitará un aminoácido con carga negativa? Tiene carga positiva, y al tener el aminoácido ácido permite orientar y hacer una interacción de carga con la acetilcolina (la orienta).
Además el anillo aromático ayuda a la carga hidrofoba
de la cadena alifática y deja en posición la parte que
será “atacada por serina”. Esta es la tríada catálitica de acetilcolinoesterasa.
Tenemos entonces que la acetilcolina entrará al sitio
activo, el OH catalítico va a “atacar” directamente al
grupo acetilo, y quedará la serina catalítica acetilada
como consecuencia del mecanismo de reacción, y
libera colina.
Entonces hay un intermediario de la enzima, que es la
enzima con su serina catalítica acetilada, pero para
que sea enzima debe pasar por la reacción química,
para que por definición sea una enzima. Para que sea
catalizador el segundo paso es que regenere y no reste
energía en la reacción química, hay que diferencia enzima de acelerador de la reacción, pues si se
termina en un primer punto la reacción no sería enzima sino que sería un acelerador de la reacción,
pero se consumiría, entonces el segundo paso es que se libere en el sitio activo de la enzima, se
intercambie OH por acetato, y la serina quede en su forma nativa. Por lo tanto es un mecanismo
de acción de dos pasos: 1) Se hidroliza por la acción de OH, que deja la reacción acetilada
2) Usando los OH de en medio se libera acetato y se regenera la enzima dejando la serina libre.
Todo esto nos permite ver que en el sitio de
acción hidrostática tenemos una carga negativa
que interactua con una carga positiva de una
amina cuaternaria y deja orientado el grupo
acetilo cerca de la serina catalítica, el grupo acetilo se cataliza; liberando acetato.
Los pasos por lo tanto son: 1) Liberación
2) Receptor 3) Degradación (por la acetilcolinesterasa) 4) Recaptura (de colina).
Los receptores de acetilcolina son dos grandes familias:
1) Receptores Canal nicotínicos 2) Receptores acoplados a proteína G Muscarínicos.
El receptor Canal es ianotrópico, de acción
rápida y muy importantes en la placa
motora; Los receptores muscarínicos
tienen acción acomplados a proteíba G,
donde se debe activar un segundo
mensajero, estos receptores están
presentes en movimientos lentos como
los del músculo liso por ejemplo. Los
receptores nicotínicos son propios de
sinapsis del SNC y músculo esquelético,
en cambio los muscarinicos son propios
de sinapsis de musculatura lisa y
glándulas exocrinas, aunque también estarán presentes en el SNC.
¿Cómo es la estructura de un
receptor acoplado a protéina G? Pertenecen a la familia de los 7 dominios de transmembrana.
Si vemos está proteína tiene 7 segmentos de transmembrana. A diferencia de los
receptores acomplados a proteína G, el receptor nicotínico tiene 5 unidades de
transmembrana.
Se parecen a los receptores GABA, y tienen dos sitios de unión al neurotransmisor. Una vez que se unen a acetilcolina, se abren y dejan pasar cationes (NA+ y CA++).
Se llaman nicotínicos y muscarínicos porque sólo se conocía la parte farmacológica donde los nicotínicos actuaban en esos receptores y los muscarínicos en los receptores muscarínicos.
Los nicotínicos son abundantes y es donde realizan su mayor acción en la PLACA MOTORA.
Cada sub-unidad de las 5 unidades de los
receptores nicotínicos, atraviesan 4 veces la membrana.
Cada sub-unidad que se tiene aporta un
segmento al polo de conducción, por eso
aparece uno de color azul.
Todos los segmentos son por definición
apolares, pero este segmento que pasa por la
membrana debe ser distinto; por un lado mira
hacia el lado apolar, tiene que ser hidrofóbico y
por otro lado mira hacia la parte acuosa. Por eso
este segmento tiene ambas propiedades.
El sitio de unión de acetilcolina se
encuentra en la parte acelular (hace
4 años que se puede apreciar
estructuras como está, de
transmembrana, que nos permite
ver los receptores de unión y toda la
estructura en sí, en cambio los
muscarínicos hace poco se
estabilizo el modelo, la gran
diferencia con los nicotínicos, es que
dentro de los 7 segmentos de
transmembrana está el sitio de unión de acetilcolina, y en el espacio intracelular 3 está el
encargado de unir a proteína G).
Por lo tanto podemos concluir que
dependiendo del receptor se
determinará a que función está
acoplado, HAY DISNTITOS
FÁRMACOS AGONISTAS Y
ANTAGONISTAS PARA AMBOS
TIPOS DE RECEPTORES, Y ESTO
ES LO QUE VEREMOS EN DETALLE.
Farmacología de la sinapsis colinérgica.
En términos sencillos se puede dividir en dos grandes grupos:
1) Funciona favoreciendo la actividad
colinérgica (al administrar el fármaco
actúa mucho más fuerte, es como si
tuviera mucha más Ach) ESTOS
FÁRMACOS SE CONOCEN CON EL
NOMBRE DE COLINOMIMÉTICOS (su
acción básicamente es la misma que
acetilcolina).
2) Los fármacos que bloquean la
sinapsis colinérgica son los
ANTICOLINÉRGICO, bloquea la actividad de Ach.
Hay dos grupos de colinomiméticos:
1) Colinomiméticos directos: El fármaco se une al receptor y lo activa, de manera directa por
sí mismo produce la activación del receptor post-sináptico.
2) Colinomiméticos indirectos: El fármaco no se une al receptor, su acción consiste en lograr
que haya mayor actividad del neurotransmisor, hace que la acetilcolina funcione más. El
mecanismo que utiliza es la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa, entonces la enzima
que degrada el neurotransmisor ya no estará. Por lo tanto si se bloquea la enzima que
degrada el neurotransmisor en este espacio no se degradará el neurotransmisor y habrá
más acetilcolina, si hay más acetilcolina se une más al receptor y habrá más actividad.
ESTE ES EL MECANISMO MÁS CLÁSICO Y SENCILLO, POR ESO SE ULTILZA MÁS; INHIBICIÓN DE
LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA.
Los colinomiméticos directos que se unen al receptor y lo activan son AGONISTAS, habrán
agonistas no selectivos que actuarán activando tanto nicotínicos como muscarínicos o específicos para cada sub-tipo de receptor.
El clásico agonista no selectivo es acetilcolina, pero
también tenemos el Carbacol. Agonista muscarínico
tenemos Betanecol, y agonista nicotínico por
excelencia es la nicotina, que le da nombre al receptor.
Colinomiméticos indirectos de uso farmacológico
clínico tenemos sólo los inhibidores de
acetilcolinesterasa; eso sí que hay reversibles e
irreversibles como Fisosbgmina, Neosbgmina,
Piridosbgmina, Ambenonium, que básicamente se
utilizan para bloquear la acetilcolinesterasa y aumentar la acción colinérgica.
También los anticolinérgicos son bloqueadores, el clásico bloqueador muscarínico es la atropina.
Hay otros fármacos de este estilo que no han pasado aún a la clínica porque no aprobaron la fase
3 en adelante, pero son de utilidad en el uso rutinario de laboratorio, y sirven como herramienta de trabajo.
Hay fármacos que se trataron de desarrollar que inhiben la síntesis de la acetilcolina, su acción
consiste en que se produzca menos acetilcolina, es decir es un bloqueador pero a nivel de síntesis.
No se logaron fabricar fármacos que disminuyan la enzima, pero se logró Hemicolinium-3 que
bloquea la recaptación de Colina, y con ellos se produce menos neurotransmisor. Pero este caso sólo quedo en uso experimental porque no aprobaba la fase clínica.
Vesamicol es otro fármaco que pretende disminuir la secreción y liberación de acetilcolina, su
acción es que bloquear el “co-transportador de acetilcolina protón” que básicamente es un
co-transportador que introduce acetilcolina en las vesículas. Lo que ocurre es que la acetilcolina
no puede entrar a las vesículas, y por lo tanto no puede ser liberada, por esto hay una inhibición
de la transmisión colinérgica. Este caso también sólo se quedó en la fase experimental, ya que no aprobó la fase química.
Otro punto de control de la liberación es la fusión de la vesícula con la membrana, y hay unas
toxinas naturales que se llaman Toxina Botulínica que bloquean la fusión de las vesículas de acetilcolina con la membrana, entonces bloquea la liberación de acetilcolina al espacio sináptico.
El Botox es un ejemplo de estas toxinas, que producen una acción en la que ya no se contraen los músculos porque no hay liberación de acetilcolina.
Los agonistas muscarínicos tienen varios
usos, por ejemplo Metacolina que se
usa para el diagnóstico del asma, porque
genera reacción en los pacientes con asma.
Carbacol es muy usado en el tratamiento del Glaucoma.
Betanecol es usado en las pacientes
cuando tienen problemas del vaciado de la vejiga en la fase post-parto.
En los agonistas nicotínicos tenemos la
succinilcolina que es un relajante
muscular depolarizante, produce una
contracción sostenida donde se agota el
CA++ y se relaja el músculo.
Acá tenemos el Miocol utilizado en la
cirugía de cataratas, ayuda a abrir la pupila.
El Betanecol es utilizado en el
tratamiento de vaciamiento de la
vesícula, cuando se produce retención
urinaria obstructiva, ya sea post-parto o post-operatoria.
Acá podemos ver que los agonistas no tienen
siempre estructuras similares, lo que es similar es
que tridimensionalmente se unen al receptor y lo activan.
En antagonistas muscarínicos tenemos la
atropina por excelencia, en la edad media
usaban atropina como cosmético en los ojos, lo cual ocasionaba inflamación. Por reglamento de
toxicología todas las UCIs, CESFAM, SAPUs deberían tener atropina como antídoto por si alguien
llega con intoxicación colinérgica, por lo general las intoxicaciones colinérgicas son producto de
algún veneno que bloquea la acción de acetilcolinesterasa. Entonces en atención primaria y urgencias deberían tener atropina que bloquee la intoxicación colinérgica.
La característica de los antagonistas nicotínicos es que deben ser relajantes musculares.
Lo último que veremos son los inhibidores de AchE.
Si alguien tomara un kilo de un bloqueador
colinérgico, el antídoto sería aumentar la
señalización colinérgica.
Hay insecticidas que tienen el mismo efecto que una
intoxicación colinérgica, que es el bloqueo covalente
de la AchE (es del grupo de organofosforados). El
insecticida del organofosforado reacciona con el OH
de la serina catalítica y van a quedar unidos, lo que
ocurre aquí es que la enzima ya no puede funcionar, lo mismo ocurre con el carbamato.
Otro inhibidor de AchE son los gases venenosos que se inventaron durante la 1era guerra mundial.
El problema de estos gases es que la serina
catalítica reacciona con el átomo de fósforo
que contiene y forma un enlace covalente,
entonces la serina catalítica queda bloqueada y no puede funcionar la enzima.
La enzima queda inactiva, se vuelve a activar
con atropina para bloquear el efecto
muscarínico, y el antídoto en este caso son
drogas del tipo Pralidozima que reaccionan
con el órgano fosforado del gas tóxico unido
a serina catalítica, lo sacan del sitio activo
liberando la serina y puede volver a funcionar.
Este es el antídoto usar las dos
drogas combinadas y bloquear el efecto colinérgico.
Los síntomas por intoxicación con
carbamato son miosis, salivación,
incontinencia, diarrea, dolor
abdominal, hipertensión,
taquicardia, coma. El carbamato
se absorbe tanto por vía digestiva
como dérmica. La intoxicación por
organofosforado tiene los mismos efectos (puede terminar en la muerte), son todos síntomas
muscarínicos. Esto se mejora con antídotos antimuscarínicos que es la atropina, y reactivadores enzimáticos que es pralidoxima que genera el organofosforado de la enzima.
