3 simposio internacional de virología & inmunología

3º Simposio InternacionalVIROLOGIA & INMUNOLOGIA

La serena

3º SIMPOSIO INTERNACIONALVIROLOGÍA & INMUNOLOGÍA

ChileLa Serena

17 | 19 de noviembre Chile

Highlights hepatitis B

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3.

7.

17.

Dr. Adrián Gadano Jefe de la Sección de Hepatología. Hospital Italiano de Buenos Aires.

Enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA)



Dr. Hugo Fainboim Jefe de Hepatopatías Infecciosas.Hospital F. J. Muñiz, Buenos Aires, Argentina.

Dr. Javier BrahmGastroenterólogo, hepatólogo, jefe de la sección de gastroenterología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.2do. Vicepresidente de la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado.

3

Dr. Adrián Gadano Jefe de la Sección de Hepatología, Hospital Italiano de Buenos Aires.

Las tres enfermedades virales emergentes del siglo XXI fueron la infección por el virus de la in-munodeficiencia humana (HIV), la infección por el virus de la hepatitis B (HBV) y el virus de la hepa-titis C (HCV). Se estima que la prevalencia mun-dial de la infección por el HBV es de 400 millones de pacientes, a diferencia de la infección por HIV (40 millones de casos) y la infección por HCV (200 millones de pacientes)1. La mortalidad anual es de un millón de pacientes infectados por el HBV. Asimismo, la infección por el virus de la hepatitis B no posee una posibilidad de curación total, a diferencia de la infección por HCV1.

Existen siete fármacos aprobados para el trata-miento de la infección por el virus de la hepatitis B (HBV). Se disponen de dos tipos de interferones alfa (el interferón convencional y el interferón peguila-do) y cinco tipos de análogos de los nucleós(t)idos: lamivudina, entecavir y telbivudina (nucleósidos) y el adefovir y el tenofovir (nucleótidos). Los dos análogos de primera línea en el tratamiento de la infección HBV son el entecavir y el tenofovir. En años anteriores, era frecuente mencionar las reco-mendaciones de otros análogos para el tratamien-to de la HBV. En la actualidad, el entecavir y el te-nofovir son los dos fármacos de elección debido

a su superioridad en cuanto a eficacia clínica. Los análogos son drogas antivirales o virostáticas. Es-tos fármacos no actúan en el comienzo de la repli-cación del virus HBV a nivel nuclear (el sector más resistente del virus). Por lo tanto, se encuentran sujetos a la aparición de persistencia viral a pesar de mantener un tratamiento sostenido. Se torna dificultosa la erradicación del virus, por lo que la persistencia viral, la reactivación y la recaída lue-go de la interrupción del tratamiento son puntos a tener en cuenta.

Se requieren dos características de estos análo-gos para llevar a cabo una elección adecuada de acuerdo al tipo de paciente a tratar. Una de ellas es la potencia, definida como el tiempo en el cual una droga determina la caída de la viremia en un paciente. Por lo tanto, de acuerdo a la presencia o no de anticuerpos anti antígeno E (anti-HBeAg) en los pacientes, se pueden elegir los fármacos a uti-lizar. Tanto en los pacientes con anticuerpos anti E positivos como negativos, los análogos más po-tentes son el entecavir, tenofovir y la lamivudina2. Otro aspecto importante es la denominada barre-ra genética, que es la capacidad de impedir el de-sarrollo de resistencia viral. De los cinco análogos, dos de ellos son los que poseen una mayor barrera


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genética. Estos son el entecavir y el tenofovir. Por lo tanto, estos necesitan múltiples sustituciones en la enzima polimerasa para que se desarrolle resistencia a largo plazo. Cabe destacar que no es recomendable la utilización de los otros tres aná-logos (lamivudina, telbivudina y adefovir) en pa-cientes con infección por HBV, debido al alto ries-go de desarrollo de resistencia3, 4 (ver Cuadro 1).

El tenofovir fue desarrollado inicialmente como te-rapia para el HIV. Ciertos estudios clínicos recien-tes han demostrado eficacia y seguridad a cuatro años del tenofovir en pacientes con hepatitis B cró-nica con antígenos E positivos y negativos (HBeAg +/-)5, 6, 7. El estudio clínico 102 involucró pacientes con hepatitis B crónica con antígeno E negativo (HBeAg -), enfermedad hepática compensada, ni-veles de ADN-HBV mayores de 10.000 copias/ml, niveles de ALT por encima de los valores normales y un valor de al menos 3 en la escala de necroin-flamación de Knodell6. En este estudio se efectuó una randomización con relación 2:1 incluyendo 250 pacientes en el grupo tratado con 300 mg de tenofovir y 125 pacientes tratados con 10 mg de adefovir. Luego del primer año del estudio, los pacientes tratados con adefovir cambiaban su te-rapia a tenofovir (300 mg). Durante este estudio doble ciego de ocho años de duración, se reali-zaron biopsias hepáticas programadas en forma periódica a los pacientes. Se observó una supe-rioridad del tenofovir en relación a la potencia con

respecto al adefovir. Se evidenció que, en el pri-mer año de tratamiento, los pacientes con antíge-no E negativo (HBeAg-) que recibían tenofovir al-canzaban la respuesta virológica aproximada del 100%, medida en un número menor de 400 copias de ADN del HBV por ml de sangre, en comparación con los pacientes tratados con adefovir. Luego del primer año de tratamiento, los pacientes inicial-mente tratados con adefovir que cambiaban la terapia por tenofovir (switch) alcanzaban tasas de respuesta virológica cercanas al 100% hasta cinco años de duración6 (ver Cuadro 2).

El tenofovir es una droga potente en pacientes ci-rróticos y no cirróticos. En un estudio se eviden-ció que el tenofovir fue eficaz para suprimir los niveles de ADN del HBV (menos de 400 copias por mL), tanto en pacientes cirróticos (97%) como no cirróticos (95%) (p=0.423)5. Es conocido que el tenofovir posee mecanismos que estarían involu-crados en una acción nefrotóxica. Asimismo, en pacientes sin antecedentes de falla renal previa, se observó que el tenofovir a largo plazo (cuatro a cinco años) podía ser utilizado evidenciándose un buen perfil de seguridad en relación a la función renal6, 7.

En un estudio clínico de cuatro años de duración, no se evidenció ningún caso de resistencia luego de la terapia con tenofovir. Un alto porcentaje de pacientes, a los cuatro años de tratamiento, conti-

HBV DNA indetectable luego de un año de tratamiento Cuadro 1100

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LAM ADV ETV LdT TDF

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LAM ADV ETV LdT TDF

LAM: lamivudina, ADV: adefovir, ETV: entecavir, LdT: telbivudina, TDF: tenofovir

HBV

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inde

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(%)

HBV

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1. Lok A, et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology. 2009, 50: 227-242.; 2. Tenney DJ, Pokornowski KA, Rose RE, et al. Entecavir maintains a high genetic barrier to HBV resistance through 6 years in naïve patients. J Hepatol. 2009, 50:S10. Abstract 20.

HBeAg positivo HBeAg negativo

5

nuaban bajo tratamiento (82%). Solamente el 2% de los pacientes presentaban viremia. Cabe des-tacar que en el diseño de este estudio los pacien-tes tenían la opción de agregar emtricitabina (FTC) si existía ADN detectable mayor de 400 copias/ml en la semana 72 o posterior. Por este motivo, es entendible que a largo plazo no existiese resisten-cia, dado que los escasos pacientes tratados con tenofovir que no respondían con esta terapia, lue-go del agregado de la embricitabina, no presenta-ban resistencia debido a la chance de recibir este tratamiento adicional.

Se han demostrado los beneficios histológicos del tratamiento con análogos de los nucleós(t)idos a largo plazo (hasta cinco años). En un estudio se evaluó la eficacia de los análogos en 344 pa-cientes con lesión hepática luego de tres tomas de biopsias (basal, año 1 y año 5)8. Al momento

basal, el 25% de los pacientes presentaban cirro-sis (escala de fibrosis de Ishak de 5-6). En el año 5 del estudio, solamente el 10% de los pacientes presentaban cirrosis. La regresión de la fibrosis en pacientes con carga viral no detectable es una ventaja importante en el tratamiento de los pa-cientes con análogos de los nucleós(t)idos a largo plazo8 (ver Cuadro 3).

En un estudio similar utilizando entecavir en un solo paciente, se evidenciaron resultados satis-factorios en relación a la regresión de la fibrosis en pacientes con lesiones cirróticas. La duración de este estudio fue de tres a cinco años. En un re-levamiento de un caso clínico, se observó que el tratamiento prolongado con entecavir generó una reducción de la fibrosis hepática (escala de fibro-sis de Ishak de 6 en la semana 48, versus EFI de 2 a la semana 268)9.

HBV DNA indetectable luego de un año de tratamiento Cuadro 1100

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HBV

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1. Lok A, et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology. 2009, 50: 227-242.; 2. Tenney DJ, Pokornowski KA, Rose RE, et al. Entecavir maintains a high genetic barrier to HBV resistance through 6 years in naïve patients. J Hepatol. 2009, 50:S10. Abstract 20.

HBeAg positivo HBeAg negativo

Respuesta virológica en pacientes HBeAg- a 4 años

Cuad

ro 2

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0 4 8 121620 24283236404445 56 64 72 80 86 96 108 120 132 144 156 168 180 192

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87%

84%

100%99%

Semanas del estudio

Semanas del estudio

Análisis de tratamiento

Análisis con población con intención de tratar (IT)

Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al. Continued efficacy and safety through 4 years of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) treatment in HBeAg-negative patients with Chronic Hepatitis B (Study 102). Gastroenterology and Hepatology. 2011, 7(1): 2-3.

Tenofovir - tenofovir

Adefovir - tenofovir

Tenofovir - tenofovir

Adefovir - tenofovir

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Bibliografía

1. Rani M, Yang B and Nesbit R. Hepatitis B control by 2012 in the WHO Western Pacific Region: rationale and implications. WHO. 2009, 87: 707-713.

2. Lok A, et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology. 2009, 50: 227-242.

3. Lok AS, Mc Mahon BJ, et al. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009, 50: 1-36.4. Tenney DJ, Pokornowski KA, Rose RE, et al. Entecavir maintains a high genetic barrier to HBV

resistance through 6 years in naïve patients. J Hepatol. 2009, 50:S10. Abstract 20.5. Buti M, Gane E, Marcellin P, et al. Five years of treatment with tenofovir DF (TDF) for chronic

hepatitis B (CHB) infection is associated with sustained viral suppression and significant regression of histological fibrosis and cirrhosis. Hepatology 2011: 54 (suppl) 1011 A.

6. Marcellin P, Heathcote EJ, Gane EJ, et al. Long-term (4 year) efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) treatment HBeAg-positive patients (HBeAg+) with Chronic Hepati-tis B (Study 103). Gastroenterology and Hepatology. 2011, 7(1): 3-4.

7. Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al. Continued efficacy and safety through 4 years of tenofo-vir disoproxil fumarate (TDF) treatment in HBeAg-negative patients with Chronic Hepatitis B (Study 102). Gastroenterology and Hepatology. 2011, 7(1): 2-3.

8. Liaw Y-F, Chang TT, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2010, 52(3): 886-93.

9. Schiff E, Lee S, Chao YC, et al. Regression of fibrosis/cirrhosis with long-term entecavir therapy in chronic hepatitis B (CHB) patients with baseline bridging fibrosis or cirrhosis: results from studies ETV-022, 207 and 901. Digestive Disease Week. 2009.

Los tratamientos farmacológicos son eficaces. Tanto el tenofovir como el entecavir han genera-do grandes beneficios con su administración a largo plazo. Un inconveniente es la duración de la terapia con análogos de los nucleós(t)idos. En las diversas guías de tratamiento, tanto euro-peas (EASL) como latinoamericanas (ALEH), está bien descripta la duración de los tratamientos de acuerdo al status de los pacientes. En los pa-cientes con HBeAg positivo, los análogos de los

nucleós(t)idos pueden ser interrumpidos a los 6-12 meses tras la seroconversión del HBeAg. El porcentaje de los pacientes en los cuales persis-ten valores de HBeAg es del 80%. Sin embargo, en el caso de pacientes con HBeAg negativo, el tratamiento con análogos de los nucleós(t)idos es de duración indefinida. Éste puede interrumpirse luego de 6 a 12 meses posteriores de la serocon-versión del HBsAg.

Cuadro 3

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LAM ADV ETV LdT TDF

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HBV

DNA

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Claro beneficio histológico con nucleós(t)idos en el largo plazo

Pacientes con biopsias con tres tomas (n=344)Ordenadas: Porcentaje de sujetosAbscisas: Basal, Año 1, Año 5Escala de Fibrosis de Ishak, cirrosis (n=96)La frase de abajo ya está incluida en el texto, NO agregar.Referencias: Marcellin P, Buti M, Gane E, et al. Five years of treatment with tenofovir DF (TDF) for chronic hepatitis B (CHB) infection is associated with sustained viral suppression and significant regression of histo-logical fibrosis and cirrhosis. Hepatology 2011: 54 (suppl) 1011 A.

Pacientes con biopsias con tres tomas (n=344)

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Escala de fibrosis de Ishak

Cirrosis (n=96)

Marcellin P, Buti M, Gane E, et al. Five years of treatment with tenofovir DF (TDF) for chronic hepatitis B (CHB) infection is associated with sustained viral suppression and significant regression of histological fibrosis and cirrhosis. Hepatology 2011: 54 (suppl) 1011 A.

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Highlights hepatitis BDr. Hugo Fainboim Jefe de Hepatopatías Infecciosas, Hospital F. J. Muñiz, Buenos Aires, Argentina.

El virus de la hepatitis B (HBV) es un virus de ta-maño pequeño (42 nm de diámetro) que pertene-ce a la familia Hepadnaviridae. Presenta un ADN de doble cadena. La forma intracelular del HBV se caracteriza por ser resistente a los fármacos antivirales, lo cual condiciona la persistencia y la reactivación de la infección. El HBV no es un virus citopático, sino que genera los daños tisulares a través de la respuesta inmune del huésped. Se encuentra asociado a la generación de hepatitis aguda, portación crónica con o sin lesión hepáti-ca, hepatitis crónica, cirrosis y/o hepatocarcino-ma celular1.

La historia natural de la infección por el virus de la hepatitis B (HBV) puede comenzar con la infección perinatal, que es de aproximadamente el 95%, generando inmunotolerancia. Pasado un tiempo, la inmunotolerancia se termina, produciéndose un proceso de inmunoeliminación (pacientes con antígenos HBe positivos). Si esta inmunoelimina-ción persiste en el tiempo, los pacientes pueden tener niveles negativos de antígenos E (HBeAg-) o ser portadores inactivos, desarrollándose ulte-riormente cirrosis. En los casos de primoinfección en los individuos adultos, que es menor del 5% de los casos, la primera instancia es la inmunoeli-

minación. Todos estos procesos dependen de la interacción entre la replicación viral y la calidad de la respuesta inmune del huésped1, 2. Existen dos tipos de replicación viral, uno se lleva a cabo en el núcleo donde permanentemente se alma-cena el ADNccc (ADN circular covalentemente ce-rrado), que permite posteriores reactivaciones de la infección. El otro tipo de replicación viral es la citoplasmática, que es el sitio donde actúan los análogos de los nucleósidos. Este proceso de re-plicación consiste en varias etapas: traducción de proteínas, ensamblaje del core y empaquetamien-to del ARN viral, ensamblaje de la nucleocapside y de la envoltura del HBV, síntesis de ADN por la transcriptasa reversa y finalmente la síntesis del ADN por la enzima polimerasa1, 2.

La infección aguda por HBV genera hepatitis aguda, la cual puede ser grave o no grave. Los pacientes con hepatitis aguda no grave pueden evolucionar a la portación crónica o a la curación. En el caso de los pacientes con hepatitis aguda grave, las posibles evoluciones incluyen la forma fulminante y subfulminante de la enfermedad y la curación. Generalmente, la curación suele ser un parámetro serológico más que un parámetro viro-lógico. La curación consiste en la presencia de an-

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ticuerpos anti core (anti-HBc) y anticuerpos contra los antígenos de superficie (anti-HBsAg).

Los estadios de la infección crónica por HBV son los siguientes: • Inmunotolerancia• Inmunoeliminación• Baja tasa de replicación (HBV inactivo)• Reactivación.

Los estadios de la portación crónica del HBV se encuentran definidos por la carga viral del HBV, los niveles de transaminasas, los hallazgos histológi-cos y la cuantificación del antígeno de superficie (HBsAg)3. El estadio de inmunotolerancia se ca-racteriza por tener antígenos E positivo (HBeAg+), una carga viral de 2x108-2x1011 UI/mL, enzimas he-páticas normales y una lesión leve o estado nor-mal del tejido hepático. El estadio de inmunoeli-minación presenta HBeAg positivo, una carga viral de 200.000 a 2x109 UI/mL, aumento fluctuante de las enzimas hepáticas y una lesión hepática moderada a severa y cirrosis. El estadio de HBV inactivo (baja replicación) se caracteriza por te-ner HBeAg negativo y anticuerpos anti E positivo (anti-HBe+), una carga viral menor de 2.000 UI/mL, enzimas hepáticas normales y lesiones leves he-páticas o presencia de cirrosis inactiva. El estadio de reactivación también presenta HBeAg negativo y anticuerpos anti E positivo (anti-HBe+), aumen-

to de enzimas hepáticas, una carga viral mayor de 2.000 UI/ml y una lesión hepática moderada a severa, con franca cirrosis. Cabe destacar que las dos únicas indicaciones de tratamiento son los estadios de inmunoeliminación y la de hepa-titis crónica E negativo (reactivación). Por lo tan-to, se debe evaluar si los pacientes con infección crónica poseen lesión histológica, a través de la determinación del índice de actividad inflama-toria (IAI), para poder instaurar el tratamiento4, 5 (ver Cuadro 1).

Asimismo, es necesario diferenciar qué se mide cuando se cuantifica el antígeno de superficie (HBsAg) y el ADN del HBV. El antígeno de superfi-cie refleja la transcripción del ADNccc y la transla-ción del ARN viral, en cambio el ADN-HBV refleja la replicación viral. Por lo tanto, la reducción de los niveles de ADN-HBV significa que existe una dis-minución de la replicación viral y valores reduci-dos de antígenos de superficie (HBsAg) significan que se evidencia una disminución de la transcrip-ción del ADNccc y de la translación de ARNs6. Se ha observado que la edad y los diferentes esta-dios de la infección por HBV influyen en los nive-les de antígenos de superficie (HBsAg)7. A medida que aumenta la edad de los pacientes portadores, los niveles de HBsAg descienden. Por lo tanto, la edad y los niveles de ADN-HBV están asociados en forma independiente a los niveles de HBsAg7.

Estadios de la infección crónica por HBV Cuadro 1Inmunotolerancia Inmunoeliminación Baja replicación Reactivación

HBeAg+

ALT

Lesiónnormal o leve

Lesión severa a moderada Lesiónnormal/leve

Cirrosis inactiva

Tratar Tratar

Cirrosis Cirrosis

HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)

2 x 108 -2 x 1011 IU/mL

200,000 - 2 x 109 IU/mL

< 2000 IU/mL> 2000 IU/mL

Lesión moderada/severa

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Una revisión realizada por expertos define la utilidad de la medición del antígeno de superficie (HBsAg) cuantitativo en los pacientes con HBeAg positivo8. Existen valores altos de antígenos de superficie en pacientes inmunotolerantes e inmunoelimina-dores. Asimismo, los pacientes inmunotoleran-tes presentan niveles muy altos (100.000 UI/ml). Además, el HBsAg cuantitativo permite realizar el diagnóstico diferencial entre inmunotolerancia e inmunoeliminación cuando existen valores de ADN-HBV muy altos con valores normales o míni-mamente elevados de la enzima hepática ALT8. Si los pacientes presentan valores de HBsAg meno-res de 100.000 UI/ml, se puede sospechar que el paciente no es inmunotolerante y se debería efec-tuar una biopsia hepática. Otra utilidad del HBsAg es que permite predecir la seroconversión del HBeAg8. Un estudio recientemente presentado ha evaluado la relación entre los niveles de antíge-nos de superficie (HBsAg) y las lesiones fibróticas en el hígado9. Este estudio incluyó 198 pacientes, de los cuales el 11.1% tenían una mutación pre-core, los niveles de HBsAg se encontraban en un rango de 4.2+/-0.7 log10 IU/mL y los niveles de ADN-HBV entre 804+/-1.1 log10

copias/mL. Se ha observado que a mayor lesión hepática, más bajos eran los niveles del antígeno de super-ficie (HBsAg)9. Entre los desafíos de los próximos estudios sobre los pacientes con HBeAg positivo, se ha destacado la posible evaluación de la rela-ción entre la caída del HBsAg con la seroconver-sión del HBeAg y la asociación de bajos niveles de antígenos de superficie (HBsAg) con la severidad de las lesiones hepáticas8.

La cuantificación del antígeno de superficie (HBsAg) en los pacientes con HBeAg negativo, junto con la medición de ADN-HBV, permite identi-ficar a los pacientes que son verdaderos portado-res inactivos y predecir la pérdida de HBsAg8. Va-lores de antígeno de superficie (HBsAg) mayores a 1.000 UI/ml son necesarios pero no suficientes para identificar a los pacientes portadores inacti-vos. Cabe destacar que la mayoría de los estudios que avalan la afirmación anterior fueron realiza-dos en pacientes con el genotipo D8. En Latino-américa, el tipo de genotipo más frecuente es el F. Además, es necesario conocer las mediciones

del ADN-HBV, especialmente en los pacientes con HBeAg negativo y valores normales de enzima ALT, para diferenciar un paciente con infección por HBV inactivo y una hepatitis crónica. Si un paciente tienen un valor de antígeno de superficie (HBsAg) menor de 1.000 UI/ml y menor de 2.000 UI/ml de ADN-HBV, se puede decir con un 91% de sen-sibilidad y un 95.4% de especificidad que el pa-ciente tiene una infección inactiva (96.7% de va-lor predictivo negativo y 87.9% de valor predictivo positivo)6. Los desafíos en relación a la cuantifi-cación del HBsAg en pacientes con HBeAg nega-tivo incluyen la necesidad de validar la utilidad de este marcador en pacientes HBeAg negativo8. Hay que tener en cuenta que los niveles de HBsAg pueden disminuir con la edad y la progresión de la enfermedad y, por lo tanto, otros parámetros como la determinación de los niveles de ADN-HBV deben tomarse en consideración para definir a los portadores inactivos8.

Las medidas para detectar la presencia de infla-mación o fibrosis significativa incluyen la medi-ción de la carga viral del HBV, la cuantificación de las enzimas hepáticas, específicamente GPT (ALT) y otros métodos como la ultrasonografía y el fibroscan.

La carga viral (CV) no orienta sobre la severidad de la enfermedad en pacientes con HBeAg positivo. Asimismo, pueden existir altos niveles de carga viral y la existencia de escasa lesión tisular9, 10. Sin embargo, se ha observado que existe una re-lación directa entre los niveles de carga viral y la lesión en los pacientes con HBeAg negativo. Si los pacientes con HBeAg negativo presentan una carga viral mayor de 10.000 copias, es necesario efectuar una biopsia para determinar la presencia de lesiones9, 10 (ver Cuadro 2).

Los pacientes que presentan niveles normales de la enzima hepática ALT pueden tener enfermedad hepática11, 12. En un estudio se ha observado la evolución de 305 pacientes con HBsAg positivo con ALT persistentemente normal durante más de un año. Se evidenció que el 40% de los pacientes con HBeAg positivo presentaban un estadio 2 de fibrosis hepática (n=189) y el 14% de los pacien-

10

tes presentaban negatividad de HBeAg (n=116). El 37% de los pacientes con niveles de enzima ALT persistentemente normales presentaron fibrosis avanzada (estadio 2-4) o un índice de actividad inflamatoria (IAI) importante11, 12. Por lo tanto, es necesario conocer en profundidad las guías clíni-cas para detectar oportunamente las lesiones he-páticas en los pacientes.

Con respecto al fibroscan, la elastografía o elas-tometría por fibroscan, evalúa la rigidez del tejido hepático y se caracteriza por tener una duración de cinco a diez minutos aproximadamente, no re-quiere ayuno del paciente y se puede obtener un resultado inmediato. Es un buen método para estu-diar a los pacientes portadores de la infección por HBV. Existe un algoritmo propuesto para estudiar a los pacientes con valores normales de enzima hepática ALT13. Cuando el fibroscan da resultados menores o iguales a 5 kilopascales (kPa), existe un 91% de sensibilidad para excluir la presencia de fibrosis hepática, pero la sugerencia es repetir el estudio. En el caso de un valor mayor de 5 hasta 6 kPa, existe un 93% de sensibilidad para excluir fibrosis, por lo que la medida debe ser una obser-vación expectante. La biopsia hepática se debe efectuar ante valores mayores de 6 hasta 9 kPa. Se debe considerar instaurar un tratamiento en los casos de valores mayores de 9 (100% de espe-cificidad para detectar fibrosis en puente) hasta 12 kPa inclusive (95% de especificidad para de-

tectar la presencia de cirrosis). Sin embargo, el algoritmo difiere cuando los pacientes presentan valores elevados de la enzima ALT (mayores de 1-5 de los valores normales). Cuando se obtienen valores de 5 kPa, existe un 92% de sensibilidad para excluir la presencia de fibrosis hepática, con la consiguiente conducta de repetir el estudio. Los valores comprendidos entre 5 y 7.5 kPa tienen un 96% de sensibilidad para excluir fibrosis hepática en puente, por lo que se debe tener una actitud expectante y observadora. La biopsia hepática se debe realizar ante la presencia de valores mayo-res que 7.5 hasta 12 kPa. Es necesario considerar un tratamiento en los casos de valores mayores de 12 hasta 13.4 kPa (98% de especificidad para la detección de fibrosis en puente) y valores mayo-res de 13.4 kPa (93% de especificidad para detec-tar cirrosis)13. Ver Cuadros 3 y 4.

En relación a la ecografía, es un método que ayu-da a orientar al médico, en especial en aquellos casos de pacientes portadores inactivos donde se pueden evidenciar lesiones hepáticas. Asi-mismo, existen datos ecográficos que permiten pensar en la existencia de un proceso inflamato-rio, como es el caso de la presencia de un hilio regional hipertrofiado. La presencia de una ade-nopatía en el ligamento hepatoduodenal es un indicador de inflamación hepática, a pesar de que el paciente presente valores normales de la enzima hepática ALT. En un estudio prospectivo

Cuadro 21009080706050403020100

8 9

33.3

1/5 2/22

11/33

p: ns

p< 0.001

Knodell: fibrosis ≥4

> 100000< 10000 10000 -100000

Correlación entre la carga viral y la presencia de fibrosis avanzada en pacientes portadores crónicos con HBeAg negativo

Fainboim H, Schroder T, et al. 2009.

Cuad

ro 3

Algoritmo para pacientes con enzima ALT normal

ALT normal

≤5.0 kPa91%

sensibilidadpara excluir

fibrosis

>5.0-6.0kPa93%


fibrosis en puente

>6.0-9.0 kPaZona gris

>9.0-12.0 kPa100%

especificidadpara dto de

fibrosis en puente

12.0 kPa95%


cirrosis

Considerartratamiento


Biopsiahepática

ObservarRepetir

Chan HL, Wong GL, Wong VW. A review of the natural history of chronic hepatitis B in the era of transient elastography. Antivir Ther. 2009; 14:489–499.

Cuad

ro 4

ALT elevada(> 1-5 x vn)

5.0 kPa92%


fibrosis

>5.0-7.5 kPa96%


fibrosis en puente


>12.0-13.4 kPa98%


fibrosis en puente

>13.4 kPa93%


cirrosis



Biopsiahepática

ObservarRepetir


Algoritmo para pacientes con enzima ALT elevada

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se evaluó la relación existente entre el volumen de las adenopatías del hilio hepático y el índice de actividad inflamatoria (IAI)14. Se incluyeron 170 pacientes portadores crónicos de la infección por HBV (62 pacientes con HBeAg+ y 108 pacien-tes con HBeAg-). Se observó que el 92.4% de los pacientes presentaban adenopatías regionales y una elevación de la enzima ALT, mientras que en el 79% de los pacientes presentaban elevación de la enzima ALT y el 73.5% de los pacientes tenían adenopatías mayores de 2 ml14.

Ante todo paciente HBeAg positivo, se debe eva-luar si dicho paciente es inmunotolerante y si pre-senta una hepatitis crónica con HBeAg positivo. Si el paciente es inmunotolerante es recomendable no tratar al paciente. Los pacientes con hepatitis crónica con HBeAg positivo deben ser tratados. Se debe sospechar una falsa inmunotolerancia en pacientes mayores de 40 años, sin una clara evidencia de contagio neonatal, pacientes con in-fección por HIV, pacientes hemodializados, trans-plantados, pacientes con tumores malignos y en

Cuad

ro 3

Algoritmo para pacientes con enzima ALT normal

ALT normal

≤5.0 kPa91%


fibrosis

>5.0-6.0kPa93%


fibrosis en puente


>9.0-12.0 kPa100%


fibrosis en puente

12.0 kPa95%


cirrosis



Biopsiahepática

ObservarRepetir


Cuad

ro 4

ALT elevada(> 1-5 x vn)

5.0 kPa92%


fibrosis

>5.0-7.5 kPa96%


fibrosis en puente


>12.0-13.4 kPa98%


fibrosis en puente

>13.4 kPa93%


cirrosis



Biopsiahepática

ObservarRepetir


Algoritmo para pacientes con enzima ALT elevada

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tratamiento con quimioterapia. Cabe destacar que la carga viral no se correlaciona con lesiones histológicas.

Ante todo paciente con HBeAg negativo, si la in-fección es inactiva, no es necesario instaurar un tratamiento. Sin embargo, si resulta tener una hepatitis crónica HBeAg negativa, se debe comen-zar tratamiento. Ante un paciente portador de la infección por HBV y con HBeAg negativo, la carga viral orienta hacia una lesión hepática (mayor de 10.000 copias/mL) o más de 2.000 UI de HBsAg. Asimismo, son orientadores valores normales de enzima ALT cercanos al límite superior, una eco-grafía compatible con una lesión y datos positivos de la fibroscan. Ante estos datos se debe realizar la biopsia hepática. Es necesario realizar determi-naciones de carga viral (CV) y dosaje de enzimas hepáticas (ALT) para diferenciar entre un paciente portador negativo y un paciente con infección cró-nica con HBeAg negativo.

Los casos de reactivación de la infección por el vi-rus de la hepatitis B se observan cuando el recuen-to de ADN-HBV se eleva por más de un logaritmo (log), tanto en forma espontánea como provoca-da. Los casos más frecuentes de la reactivación de la infección son en los pacientes con infección inactiva y los casos de infecciones ocultas. En los casos de pacientes con infección inactiva, existen niveles detectables de ADNccc del virus HBV14. La infección está controlada por el sistema inmune, pero en ocasiones donde existe una ruptura de este equilibrio, por ejemplo en los casos de in-munosupresión, el ADN viral puede reactivarse y generar una infección aguda. También se observa reactivación de la infección por HBV en los casos de hepatitis agudas autolimitadas15.

Con respecto al tratamiento, se deben distinguir diferentes poblaciones de pacientes con infección por el virus HBV: pacientes “naive” o vírgenes de tratamiento, grupos especiales de pacientes (coinfección con HIV, cirrosis, entre otros) y los pa-cientes que han recibido tratamientos previos15. Existen diferentes estrategias de replicación del virus HBV, por ende existen distintos objetivos de tratamiento. Dado que hasta la actualidad no hay

una terapia que genere la curación de los pacien-tes infectados por el virus HBV, el objetivo más real es la supresión de la replicación viral.

Dentro de los objetivos del tratamiento, el objeti-vo principal consiste en la ausencia de detección de ADN del HBV en suero (menos de 10-15 UI/ml o lo más bajo posible durante la terapia con interfe-rón)16. Los objetivos secundarios son alcanzar la seroconversión del HBeAg y la pérdida de antíge-nos de superficie (HBsAg) con o sin anticuerpos anti-HBs. Existen dos grupos de fármacos para el tratamiento de estos pacientes: interferón (in-terferón pegilado alfa-2a) y los análogos de los nucleós(t)idos16. Los beneficios de la reducción de la replicación viral incluyen la regresión de la fibrosis hepática, disminución del riesgo de de-sarrollo de hepatocarcinoma e incremento de la sobrevida de los pacientes17, 18, 19, 20, 21, 22.

El interferón alfa presenta dos maneras de actuar. Una de ellas es a través de la inhibición de la repli-cación viral (escaso efecto)23, 24. El otro mecanis-mo incluye la estimulación inmunológica, gene-rando citólisis del hepatocito y una inhibición no citolítica de la replicación viral23, 24. El tratamiento de los pacientes con HBeAg negativo con interfe-rón pegilado ha demostrado generar una serocon-versión de HBeAg en el 40% de los pacientes25. Esta respuesta es sostenida al año de finalizar el tratamiento. Se observó que la seroconversión aumentaba a medida que transcurría el tiempo, evidenciándose en el 31% de los pacientes en la semana 48 del estudio, en el 39% de los pacien-tes en la semana 72 y en el 40% a la semana 96. Cabe destacar que la respuesta sobre la serocon-versión y en la replicación viral con la administra-ción de interferón pegilado es menor que con la terapia con análogos de los nucleós(t)idos25. Para que el interferón pueda actuar eficientemente, debe existir una respuesta inmune. Por lo tanto, se debe evaluar la existencia de predictores de respuesta en pacientes con HBeAg negativo. Es-tos incluyen la presencia de niveles elevados de enzima ALT, bajos niveles de ADN-HBV, marcada actividad inflamatoria en la biopsia hepática con abundantes linfocitos, presencia de infección en la etapa adulta, ausencia de coinfección con vi-

13

rus de la hepatitis C (HCV), virus de la hepatitis D (HDV) o HIV, el genotipo y el IL-28b. Los factores predictores durante el tratamiento incluyen los “flares” de la enzima ALT, los niveles de ADN-HBV y la cuantificación de los antígenos de superficie (HBsAg).

Con respecto a la distribución global de los ge-notipos en Buenos Aires, se ha observado que el más frecuente es el genotipo F (43%), seguido del genotipo A (28%), D (22%) y finalmente por los genotipos C (2%) y B (0.8%)26. Sin embargo, la frecuencia evidenciada en la ciudad de Rosario (Argentina) destacó el genotipo A (55%), seguido del genotipo F (36%)27. El genotipo más frecuente en nuestro medio en pacientes con hepatitis cró-nica con HBeAg positivo es por lejos el F (47%), seguido del genotipo A (31%)26.

Con respecto al polimorfismo del IL-28 y su rela-ción con el HBV, se ha observado que el polimor-fismo CC del IL-28B no se correlaciona con la fase de la infección por HBV, los niveles basales del HBsAg cuantitativo y los niveles de ADN-HBV28. Asimismo, este polimorfismo no se encuentra relacionado con la seroconversión espontánea de HBeAg ni de antígenos de superficie (HBsAg) en pacientes con HBeAg negativos29. El polimor-

fismo del IL-28 no influencia la negativización del antígeno de superficie (HBsAg) luego del trata-miento con interferón pegilado o análogos de los nucleós(t)idos. Se ha observado que durante las primeras 12 semanas de tratamiento con inter-ferón pegilado, la reducción de la carga viral es mayor en el polimorfismo CC del IL-28, aunque no está asociado a una mayor seroconversión29.

Los niveles de antígenos de superficie (HBsAg) se encuentran asociados con la respuesta viro-lógica de los pacientes con HBeAg positivo bajo tratamiento con interferón pegilado alfa-2a. En un estudio se observó que, luego de seis meses de finalizado el tratamiento, los pacientes tuvieron mejores respuestas virológicas que en la semana 12 de tratamiento con interferón pegilado (valores entre 20.000 y menos de 1.500 UI/ml de HBsAg)30. Se observó que estos pacientes presentaron una mayor tasa de seroconversión de HBeAg (42-58%), reducción de los niveles de ADN-HBV entre un 31% y un 52% (menos de 2.000 copias(mL) y un mayor clearence de los antígenos de superficie (HBsAg)30. Asimismo, los pacientes con altos ni-veles de antígeno de superficie (HBsAg), general-mente mayores de 20.000 UI/ml, tenían 0% de generar seroconversión de HBeAg, reducción del ADN-HBV y clearence de HBsAg30 (ver Cuadro 5).

Niveles de HBsAg asociado con respuesta virológica en pacientes HBeAg positivo tratados con peginterferón

Cuad

ro 5

Grá�co 5 (05:11 minutos, video 2)Titulo: Niveles de HBsAg asociado con respuesta virológica en pacien-tes HBeAg positivo tratados con peginterferónOrdenadas: Respuesta a los 6 meses post-tratamiento (%)Abscisas: HBeAg, ADN-HBV, HBsAg, seroconversión, UI/mL, clearenceNo poner los números de arriba del gra�co!!!Referencias: Marcellin P, Xie Q, Sung J, et al. Highest rates of response at week 72 of the NEPTUNE Study are achieved with Peginterferon alfa-2a 180 µg for 48 weeks. Neptune Study. EASL, 46th Annual meeting. 2011, Berlin, Germany.

70

60

50

40

30

20

10

0

58

42

0

10

0 0

52

31

0

HBeAgseroconversión

ADN-HBV <2000UI/mL

HBsAgclearence

Resp

uest

a a

los

6 m

eses

po

st-t

rata

mie

nto

(%)

Marcellin P, Xie Q, Sung J, et al. Highest rates of response at week 72 of the NEPTUNE Study are achieved with Peginterferon alfa-2a 180 µg for 48 weeks. Neptune Study. EASL, 46th Annual meeting. 2011, Berlin, Germany.

<1500 (n=31)

<1501-19999 (n=62)

>20000 (n=21)

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Las sugerencias de tratamiento de los pacientes con HBeAg positivo se basan en la observación que con el tratamiento con interferón pegilado la disminución de anticuerpos de superficie (HBsAg) en la semana 12 y 24 es un marcador subrogante para predecir la respuesta o identificar los pacien-tes no respondedores31. Una pobre respuesta en la semana 12 de tratamiento identifica aquellos pacientes que finalmente no van a tener una res-puesta terapéutica favorable, mientras que los pacientes que tienen una buena respuesta en la semana 24 determinarán una buena respuesta te-rapéutica31.

El tratamiento con interferón pegilado en pacien-tes con HBeAg negativo ha mostrado resultados similares con análogos de nucleós(t)idos. En un estudio se observó que el 19% de los pacientes con HBeAg tratados con interferón pegilado alfa-2a (180 µg/semana) y 20% de los pacientes tra-tados con 100 mg/día de lamivudina alcanzaban menos de 400 copias de ADN-HBV/ml (p<0.001) en el periodo de seguimiento post-suspensión32. Este estudio tuvo 48 semanas de duración y luego tuvo un periodo de seguimiento post-suspensión de la terapia de 24 semanas de duración. Se evi-denció que a los cuatro años de una terapia de 48 semanas con peginterferón y lamivudina, el 17% de los pacientes tratados con interferón pe-

gilado alfa-2a presentaban menos de 400 copias de ADN-HBV/ml, en comparación con el 7% de los pacientes tratados con lamivudina (p=0.042). Asimismo, se observó que el 11% de los pacientes tratados con peginterferón tenían una pérdida de HBsAg, en comparación con el 2% de los pacien-tes tratados con lamivudina33 (ver Cuadro 6).

La respuesta viral sostenida (RVS) de los pacien-tes con HBeAg negativo (menos de 20.000 copias de ADN-HBV/ml a las 72 semanas) se observa más frecuentemente en pacientes jóvenes, mujeres, enzima hepática ALT elevada por 2, bajas cargas virales, genotipo no D, ausencia de cirrosis34. En este tipo de pacientes toma especial relevancia la cuantificación de los antígenos de superficie (HBsAg). En una revisión de los distintos geno-tipos en los pacientes con hepatitis crónica con HBeAg negativo, se ha observado que el 43% de los pacientes presentan el genotipo D, seguido en orden decreciente de frecuencia por el genotipo F (28%) y el genotipo A (25%)26. Cabe destacar que el genotipo D es el que tiene menor tasa de res-puesta terapéutica.

Según las guías prácticas, luego de 12 semanas de administración de interferón pegilado en pa-cientes con HBeAg negativo, se deben evaluar los niveles de caída del antígeno de superficie

Cuadro 6

30

25

20

15

10

5

0

Paci

ente

s

27

18

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16 17

7

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2

p=0.021

p=0.042

PEG-IFnα-2a +/-LAM (n=230)LAM (n=85)

Marcellin P, Bonino F, et al. Kinetic of HBsAg decline in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alfa-2a according to genotype and its association with sustained HBsAg clearance 4 years post-treatment. Hepatology. 2008;48(4):965ª.

Respuesta a cuarto año luego de 48 semanas de administración de perginterferón asociado o no con lamivudinaReferencias: Marcellin P, Bonino F, et al. Kinetic of HBsAg decline in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alfa-2a according to genotype and its association with sustained HBsAg clearance 4 years post-treatment. Hepatology. 2008;48(4):965ª.

Respuesta al cuarto año luego de 48 semanas de administración de peginterferón asociado o no con lamivudina

<400 cp/mL<~100 IU/mL

Normal Pérdida de HBsAg

<20000 cp/mL

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(HBsAg) y el ADN-HBV35. Si no existe una caída de los niveles de antígeno de superficie y los nive-les de ADN-HBV (medida en copias/ml) no han caído en más de dos logaritmos (log), la tasa de respuesta es cero (medida como valores de ADN-HBV menores de 400 copias/ml). Sin embargo, la caída del ADN viral en estos pacientes es ma-yor de dos log, la tasa de respuesta es de 24%. Si los pacientes tuvieron una caída de los niveles de antígenos de superficie y una caída del ADN-HBV, mayor de dos log, la tasa de respuesta es de aproximadamente 40%35. De acuerdo a los niveles de HBsAg y ADN-HBV en la semana 12 se puede suspender el tratamiento, especialmente en los pacientes con genotipo D31. Dentro de los desa-fíos del tratamiento de los pacientes con HBeAg negativo, es necesario definir los niveles del valor predictivo positivo y efectuar estudios en otros ge-notipos de pacientes, que no sean el genotipo D31.

Con respecto a la asociación de interferón pegi-lado con análogos de los nucleós(t)idos, un es-tudio evaluó la asociación de 0.5 mg entecavir e interferón pegilado alfa-2a en pacientes HBeAg positivos36. Luego de un periodo de tratamiento de los pacientes con 0.5 mg de entecavir durante 1-3 años, cuando alcanzaban valores de ADN-HBV menores de 1.000 copias/ml y HBsAg menor de 100 UI/ml, se asignaba a los pacientes la terapia con interferón pegilado alfa-2a (n=53) asociado con entecavir y otro grupo de pacientes tratados solamente con 0.5 mg de entecavir (n=49)36. Los resultados luego de ocho semanas con estas te-rapias demostraron que siete de los 53 pacientes tratados con interferón pegilado (13%) tuvieron una reducción de los antígenos de superficie (HBsAg), comparado con el 0% en el grupo de pacientes tratrados con entecavir. Asimismo, tres de los 53 pacientes tratados con interferón pegi-lado (6%) perdieron los antígenos de superficie y desarrollaron anticuerpos de superficie (anti- HBsAg). Los pacientes con niveles de HBsAg me-nor de 3.000 UI/ml y quienes tenían HBeAg negati-vos al comienzo del tratamiento tuvieron chances

más altas de presentar una limpieza o clearence de antígenos de superficie (HBsAg)36. Por lo tanto, los pacientes con HBeAg positivo con carga viral baja que no han respondido a la administración de entecavir como monoterapia, es necesario ins-taurar el tratamiento con peginterferón.

Otro estudio que incluyó diez pacientes con HBeAg negativo, quienes fueron tratados con di-ferentes análogos de nucleós(t)idos (lamivudina, adefovir, entecavir, lamivudina más adefovir y en-tecavir mas adefovir), evaluó diferentes paráme-tros de eficacia de respuesta virológica37. Este es-tudio duró más de tres años y tuvo los siguientes parámetros de respuesta: ADN-HBV no detectable (menor de 20 UI/ml) y niveles cuantitativos de HBsAg (50-1754 UI/ml). A estos pacientes se les administró interferón pegilado durante 96 sema-nas asociado a análogos de los nucleós(t)idos. Se evidenció una pérdida gradual de HBsAg en nue-ve de los diez pacientes con un 40% de pérdida de HBsAg y sólo un paciente desarrolló anticuer-pos de superficie (anti-HBsAg)37. Estos resultados permiten pensar en una posible futura asocia-ción del interferón pegilado con los análogos de nucleós(t)idos.

En conclusión, de acuerdo a la historia natural de la infección por HBV, se deben identificar adecuada-mente los pacientes candidatos al tratamiento. Es necesario evitar instaurar tratamientos innecesa-rios. El principal objetivo del tratamiento es impe-dir la progresión histológica, conocer el daño ba-sal para decidir el comienzo del tratamiento. Si se decide tratar a un paciente, se debe tener en cuen-ta que es importante comenzar una terapia con interferón pegilado o análogos de nucleós(t)idos que presenten alta potencia y una alta barrera ge-nética (entecavir, tenofovir). Asimismo, es impor-tante monitorear la respuesta antiviral y cambiar el esquema si la respuesta no es la adecuada, para conseguir una supresión viral sostenida y evitar así la emergencia de cepas resistentes a los fármacos antivirales.

Cuadro 6

30

25

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15

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0

Paci

ente

s

27

18

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16 17

7

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p=0.021

p=0.042

PEG-IFnα-2a +/-LAM (n=230)LAM (n=85)

Marcellin P, Bonino F, et al. Kinetic of HBsAg decline in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alfa-2a according to genotype and its association with sustained HBsAg clearance 4 years post-treatment. Hepatology. 2008;48(4):965ª.

Respuesta a cuarto año luego de 48 semanas de administración de perginterferón asociado o no con lamivudinaReferencias: Marcellin P, Bonino F, et al. Kinetic of HBsAg decline in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alfa-2a according to genotype and its association with sustained HBsAg clearance 4 years post-treatment. Hepatology. 2008;48(4):965ª.

Respuesta al cuarto año luego de 48 semanas de administración de peginterferón asociado o no con lamivudina

<400 cp/mL<~100 IU/mL

Normal Pérdida de HBsAg

<20000 cp/mL

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17

La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) se define como una acumulación de gra-sa en el tejido hepático mayor o igual al 5% de los hepatocitos. Esta no se encuentra asociada a un consumo de alcohol u otras causas de enfermeda-des hepáticas (infecciones, drogas). La EHGNA se evidencia a partir de una biopsia compatible con esteatosis macrovesicular con/sin inflamación lo-bulillar, ingesta alcohólica menor de 140 gramos a la semana y menor de 20 gramos al día y la pre-sencia de estudios negativos para otras causas de enfermedades hepáticas1.

La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) se clasifica en primaria y secundaria2. La EHGNA primaria se encuentra asociada con el sín-drome de resistencia insulínica (diabetes mellitus tipo 2, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión ar-terial), mientras que la EHGNA secundaria se pue-de deber a la utilización de drogas (estrógenos, amiodarona, nifedipina, metotrexato, tamoxi-feno), cirugías (by-pass yeyuno-ileal, resección intestinal, derivación bilio-pancreática) y otras causas (abetalipoproteinemia, enfermedad de Christian-Weber, toxinas ambientales)2. La preva-lencia de la EHGNA en la población general es de 20%, mientras que en pacientes con patologías metabólicas es mayor (85% en pacientes con obe-sidad mórbida, 50% en pacientes con hiperlipide-mia y 50% en pacientes con diabetes mellitus)3.

Asimismo, se ha observado que la prevalencia de EHGNA es mayor en pacientes con infección por HBV, HVC y esteatosis alcohólica, entre otras4.

En un estudio realizado durante cinco meses del año 2010, se evidenció que la EHGNA es uno de los principales diagnósticos en pacientes hepa-tológicos ambulatorios (33%), seguido por la he-patitis autoinmune (10%), cirrosis biliar primaria (9%), hepatitis crónica por HCV (9%), síndrome de Gilbert (6.5%) y hepatitis aguda/crónica por HBV (5.5%)5. En este mismo estudio se evaluaron los factores de riesgos asociados a los casos de enfermedad de hígado graso no alcohólico. Entre los principales factores de riesgo se destacaron la dislipidemia (75% de los casos), intolerancia a los hidratos de carbono, resistencia a la insulina y/o diabetes mellitus (65%), sobrepeso (54%) y obesidad (29%)5. Asimismo, la EHGNA es una de las principales causas de transplante hepático en pacientes adultos (28%), seguidos por las compli-caciones de la infección por HCV (22%) y hepatitis autoinmune (19%).

El modelo de la EGHNA se basa en la presencia de factores de riesgo (diabetes mellitus, obesidad, sobrepeso), los cuales generan una resistencia a la insulina con la consecuente esteatosis. Pos-teriormente, el estrés oxidativo y la acción de las citoquinas inflamatorias producen la esteatohe-

Enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA)Dr. Javier BrahmGastroenterólogo, hepatólogo, jefe de la sección de gastroenterología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.2do. Vicepresidente de la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado.

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patitis no alcohólica (EHNA). Los factores pato-génicos de la EHGNA se clasifican en exógenos (incremento de la entrada de grasa, aumento de la entrada de glucosa, fructosa y galactosa) y en endógenos (movilización aumentada de grasa en el tejido graso periférico, el cual es captado por el hígado, reducción del metabolismo graso en el he-patocito, acumulación de grasa, incremento de la síntesis de grasa en los hepatocitos y disminución de la excreción de grasa por los hepatocitos)7. Con respecto a la relación de la genética en la patoge-nia de la EHGNA, se postula que existirían genes que tendrían una influencia en la extensión del estrés oxidativo, en el grado de la esteatosis, en la regulación de la apoptosis celular y codificarían proteínas involucradas en la inmunoregulación8, 9.

Casi todos los pacientes que presentan enferme-dad de hígado graso no alcohólico (EGHNA) tie-nen resistencia a la insulina (aproximadamente el 80%), sin embargo no todos los pacientes con resistencia a la insulina desarrollan una EGHNA (50%)10. Asimismo, la EHGNA es una de las causas frecuentes de cirrosis criptogénica. En un estudio se observó que de 56 pacientes con diagnóstico de cirrosis criptogénica, el 45% tenía sobrepeso, el 30% diabetes y el 28% hipertrigliceridemia11.

Los factores predictores de la esteatosis y la fi-brosis en la EHGNA incluyen la obesidad (medida a través del índice de masa corporal), diabetes, edad mayor de 45 años, hipertensión arterial, re-lación de enzimas hepáticas AST/ALT mayor de 0.8, aumento de los triglicéridos, aumento de la enzima hepática ALT y la resistencia a la insulina12. La EHGNA no es una patología benigna y presenta una alta prevalencia. El 30% de las cirrosis com-pensadas termina descompensándose. Una de las complicaciones de la EHGNA es el desarrollo del hepatocarcinoma. Constituye una indicación de transplante hepático. Asimismo, la EHGNA se caracteriza por tener altas tasas de recurrencia luego del tratamiento13.

El tratamiento farmacológico de la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) se basa en dos líneas de estudio. Una se relaciona con la reducción de la resistencia a la insulina con la

posible eficacia de las tiazolidinedionas (agonis-tas de los receptores PPAR-γ) y la metformina. La otra línea de estudio se relaciona con los efectos hepatoprotectores-antioxidantes de la vitamina E, betaína, N-Acetilcisteína y el ácido ursodesoxicó-lico. En diversos estudios se ha demostrado que con el cambio en el estilo de vida (dieta y ejercicio) se obtiene una mejoría de la patología. La racio-nalidad de la terapia farmacológica de la EHGNA se basa en que las drogas sensibilizadoras a la in-sulina actúan sobre el estado de resistencia a la insulina, reduciendo los factores que favorecen el estrés oxidativo, las lesiones mitocondriales que llevan a la posterior fibrosis del tejido hepático. Asimismo, las sustancias antioxidantes genera-rían un efecto protector sobre el estrés oxidativo, reduciendo la activación del proceso inflamatorio y la inducción de la muerte celular y apoptosis, con la consecuente fibrosis hepática.

Se realizó un estudio clínico en pacientes con EHG-NA sin diabetes para evaluar la eficacia de la pio-glitazona, vitamina E o placebo14. Este estudio in-cluyó 247 pacientes con diagnóstico de EHGNA, los cuales fueron asignados en forma aleatoria a tres grupos terapéuticos: un grupo tratado con 30 mg por día de pioglitazona (n=80), otro tratado con 800 UI diarios de vitamina E (n=84) y un tercer grupo de pacientes tratados con placebo (n=83). El objetivo primario del estudio fue la determina-ción de la mejoría de los hallazgos histológicos de la esteatohepatitis no alcohólica, medida a través del uso de escalas estandarizadas para esteato-sis, inflamación lobular, balonamiento hepatoce-lular y fibrosis14. Se observó que solamente el gru-po de pacientes tratados con vitamina E alcanzó el objetivo primario (36/84), en comparación con los grupos de pacientes tratados con pioglitazona (26/80) y el grupo tratado con placebo (16/83). Ver Cuadro 1.

Se ha evidenciado que tanto la vitamina E como la pioglitazona incrementaron la proporción de pacientes que tenían una resolución de la EHGNA (43% y 34%, respectivamente). Tanto la vitamina E como la pioglitazona mejoraron los niveles de transaminasas hepáticas (p<0.001), la reducción de la esteatosis hepática (p=0.005 y p<0.001, res-

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pectivamente) y la inflamación lobulillar (p=0.02 para vitamina E y p=0.004 para pioglitazona). Cabe destacar que la pioglitazona y la vitamina E no mejoraron los índices de fibrosis (p=0.24 para la vitamina E y p=0.12 para la pioglitazona). Los pacientes que fueron tratados con pioglitazona tuvieron un incremento del peso corporal, en com-paración con los pacientes tratados con vitamina E o placebo (ver Cuadro 2).

Se ha observado una mejoría significativa de la re-sistencia a la insulina solamente en el grupo de pa-cientes tratados con pioglitazona (ver Cuadro 3).

Un estudio clínico ha demostrado que la adición de suplementos de ácidos grasos poliinsaturados reduce los niveles de enzima hepática ALT en los pacientes con EHGNA, en comparación con un grupo de pacientes control15.

Con respecto a la eficacia de la utilización de la pentoxifilina en la EHGNA, se ha observado en un estudio clínico que, luego de seis meses de tra-tamiento, la administración de pentoxifilina no modificó diversos parámetros bioquímicos (coles-terol total, triglicéridos), como así tampoco mejo-ró los valores del índice de masa corporal (IMC)16.

Efectos de la vitamina E, pioglitazona y placebo sobre el objetivo primario

Cuad

ro 1

Titulo: Efectos de la vitamina E, pioglitazona y placebo sobre el objetivo primarioOrdenadas: Proporción de sujetos (%)Abscisas: Vitamina E, Placebo, Pioglitazona, Grupos de tratamientoReferencias: Sanyal A, Chalasani N, Kris BS, et al. Pioglitazone, vitamin E or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Eng J Med. 2010, 362: 1675-1685.

Sanyal A, Chalasani N, Kris BS, et al. Pioglitazone, vitamin E or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Eng J Med. 2010, 362: 1675-1685.

p< 0.001 p< 0.04

Prop

orci

ón d

e su

jeto

s (%

) 50

40

30

20

10

0Vitamina E Placebo Pioglitazona

Grupos de tratamiento

36/84NNT=4.4

16/83

26/80NNT=6.6

Efectos de la pioglitazona y vitamina E sobre las escalas de fibrosis

Cuad

ro 2


n.s.n.s.

Pro

porc

ión

de s

ujet

os (%

)

Mej

oría

Empe

oram

ient

o

60

40

20

-20

-40

-60

0

Placebo PioglitazonaVitamina E

Δ Grado 0.3 Δ Grado

0.1

Δ Grado 0.4

Mejoría de la severidad de las escalas de fibrosis:Vitamina E vs. placebo, p=0.19Pioglitazona vs. placebo, p=0.1


20

Cabe destacar las modificaciones evidenciadas en los niveles de enzimas hepáticas (ALT y AST); se observó una reducción significativa en el pri-mer, segundo y sexto mes. Además, se evidenció una mejoría de la resistencia medida a través del HOMA y una mejoría significativa de los niveles serios de TNF-alfa16. La pentoxifilina fue bien tole-rada por los pacientes (ver Cuadro 4).

Se ha sugerido un algoritmo de tratamiento en los pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico. En los pacientes con diagnóstico de EHGNA, se debe determinar si presenta diabe-

tes mellitus. En el caso de pacientes con diabetes mellitus, se sugiere determinar el índice de masa corporal (IMC). Si el IMC es mayor de 35, se debe indicar fármacos sensibilizadores a la insulina y cirugía bariátrica. En los casos de IMC menor de 35, se debe instaurar la administración de drogas sensibilizadoras a la insulina y vitamina E. En los pacientes que no tienen diabetes mellitus, tam-bién se debe medir el índice de masa corporal. Si el IMC es mayor de 40, se debe administrar vita-mina E y realizar la cirugía bariátrica. En el caso de que IMC sea menor de 40, los pacientes deben recibir vitamina E. Una vez instauradas cada una

Resistencia a la insulina Cuadro 3


1

0

-10 48 48

Placebo PioglitazonaVitamina E

Titulo: Resistencia a la insulinaOrdenadas: Cambio (mg/dL x µU/mL)/405

Abscisas: Semanas, Placebo, Vitamina E, PioglitazonaReferencias: Sanyal A, Chalasani N, Kris BS, et al. Pioglitazone, vitamin E

or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Eng J Med. 2010, 362: 1675-1685.

Cam

bio

(mg/

dL x

µU/m

L)/4

05

Semanas


Efectos de la pentoxifilina en la enfermedad de hígado graso no alcohólico Cuadro 4

200

100

*

*

0

ControlPentoxifilina (400 mg tid)

Titulo: Efectos de la pentoxifilina en la enfermedad de hígado graso no alcohólicoOrdenadas: Enzima hepática ALT (UI/L) o TNF-alfa (pg/ml)Abscisas: Enzima hepática ALT, TNF-alfaReferencias: Satapathy SK, Garg S, Chauhan R, et al. Beneficial effects of tumor necrosis factor-alfa inhibition by pentoxifyline on clinical, biochemical and metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis benefits of pentoxifyline therapy in NASH. Am J Gastroenterol. 2004, 99: 1946-1952.

Enzi

ma

hepá

tica

ALT

(UI/

L)

o TN

F-α

(pg/

ml)

Enzima hepática

ALT

TNF-α

Satapathy SK, Garg S, Chauhan R, et al. Beneficial effects of tumor necrosis factor-alfa inhibition by pentoxifyline on clinical, biochemical and metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis benefits of pentoxifyline therapy in NASH. Am J Gastroenterol. 2004, 99: 1946-1952.

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17. Sanyal, 2011.

de estas opciones terapéuticas, se debe evaluar la respuesta terapéutica, en especial en los pa-cientes no respondedores a los fármacos sen-

sibilizadores a la insulina asociado a vitamina E (ver Cuadro 5).

Algoritmo de tratamiento de la EHGNA

Cuad

ro 5

Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

Gráfico 5 (Imagen DSCN8320)Titulo: Algoritmo de tratamiento de la EHGNAEsteatohepatitis no alcohólica (EHNA)¿Está presente la diabetes?SiIMC mayor de 35, cirugía bariátrica, sensibilizadores a la insulinaIMC menor de 35, sensibilizadores a la insulina, vitamina ENOIMC mayor de 40, vitamina E, cirugía bariátricaIMC menor de 40, vitamina EReferencias: Sanyal, 2011

¿Está presente la diabetes?

Cirugía bariátrica Sensibilizadores

a la insulina

Sensibilizadores a la insulina Vitamina E

Vitamina E Cirugía bariátrica

Vitamina E

SI NO

IMC > 35 IMC < 35 IMC > 40 IMC < 40

Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

¿Está presente la diabetes?

Cirugía bariátrica Sensibilizadores

a la insulina

Sensibilizadores a la insulina Vitamina E

Vitamina E Cirugía bariátrica

Vitamina E

SÍ NO

IMC > 35 IMC < 35 IMC > 40 IMC < 40

Sanyal, 2011

Buenos Aires Argent ina

P R E S SLos datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos.

Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.

Banco de imagen: Shutterstock

10.13D

502

3 simposio internacional de virología & inmunología

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