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Conferencia: Actualidades en la fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2, ¿Existen otros órganos endocrinos: hueso e intestino delgado?

R E S P Y NRevista Salud Pública y Nutrición

Edición Especial 3-2013ISSN1870-0160

Coordinación y edición:Magdalena Soledad Chavero Torres

Ana Elisa Castro Sánchez

Diseño gráfico:Jessica Alejandra Gómez Lozano Diana Estefanía Sánchez Gómez

MEMORIAS DEL

3 y 4 de octubre de 2013 CINTERMEX, Monterrey, N.L.

Salón: Estados Unidos-Canadá

2_1_conferencia_cesar_ochoa.pdf 1 21/05/2014 05:34:39 p.m.

Actualidades en la fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2, ¿Existen otros órganos endocrinos: hueso e intestino delgado?

César Ochoa

Western University of Health Sciences; Western Diabetes Institute, Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism, and Cardiovascular Medicine, College of Osteopa-

thic Medicine of the Pacific, Pomona, California.

Agradecimiento

Quiero expresar mi agradecimiento a la Licenciada María Hernández Partida, L.I, M.A. por su valiosa colaboración en la elaboración de este artículo, sin su ayuda, conocimiento, y experiencia no hubiera

sido posible editarlo.

Introducción

En las últimas décadas una serie de datos importantes relacionados con la fisiopatología de la Diabe-tes Mellitus han sido descritos ampliamente, lo que ha generado alternativas en el tratamiento de esta importante enfermedad, sin duda alguna la lectura Banting de la Asociación Americana de Diabetes (ADA siglas en inglés) en el 2008, del Dr. Ralph DeFronzo “El Octeto Ominoso”, Banting Lecture. (“From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes melli-tus”, Figura 1) nos demostró la importancia de conocer los diferentes órganos que tienen un papel determinante en la fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2. El tratar de describir cada uno de ellos tomaría sin lugar a dudas la necesidad de hacer una publicación muy amplia al respecto, y aun así no podríamos probablemente describir con exactitud los mecanismos ya que hasta el momento aún se desconoce la relación entre ellos, además de que a partir de esta lectura otros componentes se han descrito. Es vital para nosotros reconocer que la situación fisiopatológica de la DM tipo 2 ha sufrido una evolución muy importante en los últimos 25 años, actualmente se ha identificado la relación del Intestino Delgado con la DM2 explicado por la cirugía bariátrica y el sistema de las incretinas, también se ha establecido una relación importante entre el tejido óseo y la DM2 a través de la hormona osteo-calcina, pero no solamente es eso, otros participantes se han descrito como es la microbiota intestina, el glutatión (GSH), y recientemente la hormona betatrofina que controla la proliferación de las células Beta.


Una de nuestras intenciones principales será la de enfatizar la importancia del rol del intestino delga-do, y la microbiota en la fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2; el objetivo es explicar esta relación basándonos en dos alternativas de manejo para esta enfermedad que en los últimos años han tenido una evolución importante, como lo es el manejo del efecto de las incretinas, y la cirugía bariátri-ca o metabólica.

Figura 1(1)

Rol del intestino delgado en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), conocimiento del problema:

Tradicionalmente se describen 2 tipos de Diabetes Mellitus: Tipo I o insulinodependiente y Tipo 2 o no insulinodependiente (la más frecuente). En cuanto a esta última se acepta que es debido a 2 trastor-nos: 1. Alteración de la secreción de insulina por parte de las células beta del páncreas. 2. Resistencia a la insulina. Es decir el páncreas de estos pacientes aunque puede producir una canti-dad normal o mayor de esta hormona, debido a trastornos a nivel molecular, su función principal que es la de captar y acoplar la molécula de glucosa y transportarla del torrente circulatorio a la célula, está afectado en alguna de estas etapas; este trastorno es también complicado por la presencia de obesi-dad en estos individuos.


El tratamiento de la DM2 hasta ahora se ha basado en modificaciones del estilo de vida y la dieta, aso-ciado a tratamiento farmacológico con hipoglucemiantes orales o insulina. Estudios clásicos han de-mostrado los beneficios de un control estricto de la glicemia en términos de control de complicaciones de la DM2 y disminución de la mortalidad; sin embargo, el tratamiento actual logra estas metas en un número reducido de pacientes.

La meta de cualquier tratamiento es alcanzar una normalización de los niveles sanguíneos de glucosa, a fin de prevenir las complicaciones crónicas que afectan la calidad de vida y son las responsables del fallecimiento de estos pacientes; siendo fundamental el control de peso y el ejercicio. Los medicamen-tos hipoglucemiantes actúan estimulando al páncreas para que sintetice más insulina y de mejor cali-dad, disminuyendo la absorción intestinal de carbohidratos y reduciendo la gluconeogénesis hepática. Si tales medidas no logran alcanzar una glucohomeoestasis, esto será indicación suficiente para el uso de insulinoterapia.

Diabetes y tratamiento médico actual:

El tratamiento actual de la DM2 se basa en dieta, ejercicio y diferentes niveles de terapia farmacológi-ca. El tratamiento farmacológico no ha logrado modificar el curso progresivo de la enfermedad, exis-tiendo actualmente controversia en cuanto a la seguridad a largo plazo de las distintas clases farmacéuticas y de las metas de control glicémico.

En los últimos años también se ha mencionado el control de la Diabetes Mellitus Tipo 2 utilizando algo-ritmos publicados por diferentes organizaciones a nivel mundial, sin embargo debido a que en múlti-ples ocasiones la forma de presentación de la diabetes cuando es diagnosticada ya incluso presenta complicaciones estos algoritmos no han sido tan efectivos como se esperaba, por lo que el tratamiento de la DM2, actualmente también se le está dando mucha importancia de manejarla desde el punto de vista de la fisiopatología de la misma, por eso la importancia de conocer la relación del intestino delga-do con la DM2, y su relación con el efecto de las incretinas, y la cirugía bariátrica/metabólica.

Fisiología del intestino delgado:

Para entender el rol del intestino delgado en la DM2 es importante que nosotros revisemos el siguiente mecanismo: ¿Cómo se controla el proceso digestivo?

La función de los reguladores hormonales. Las principales hormonas que controlan las funciones del aparato digestivo se producen y se liberan a través de las células de la mucosa del estómago y del intestino delgado (Figura 2 – Wikipedia Octubre 2013, ADAM Medical Images). Estas hormonas se liberan en la sangre del tracto digestivo, regresan al corazón y por las arterias, y de nuevo hacia el aparato digestivo, en donde estimulan la producción de los jugos digestivos y provocan el movimiento de los órganos. Las principales hormonas que controlan la digestión son la gastrina, la secretina y la colecistocinina.


Figura 2 (2)

- La gastrina hace que el estómago produzca un ácido que disuelve y digiere algunos alimentos. Es necesaria también para el crecimiento celular normal de la mucosa del estómago, el intestino delgado y el colon.

- La secretina hace que el páncreas secrete un jugo digestivo rico en bicarbonato. El bicarbonato ayuda a neutralizar el contenido ácido del estómago cuando entran en el intestino delgado. Además estimula al estómago para que produzca pepsina, una enzima que digiere las proteínas, y al hígado para que produzca bilis.

- La colecistocinina (“CCK” en inglés) hace que el páncreas produzca las enzimas del jugo pancreáti-co, y hace que la vesícula biliar se vacíe. También fomenta el crecimiento celular normal del páncreas.

Otras hormonas del aparato digestivo que regulan el apetito:

- La grelina se produce en el estómago y el intestino delgado y estimula el apetito cuando no hay alimentos en el aparato digestivo.

- El péptido YY se produce en el tracto digestivo en respuesta al alimento e inhibe el apetito.


Ambas hormonas actúan sobre el cerebro para regular el consumo de alimentos para obtener energía. Los investigadores están estudiando otras hormonas que pueden participar en la inhibición del apetito, incluidos el péptido 1 similar al glucagón (“GPL-1” en inglés), la oxintomodulina (“OXM” en inglés) y el polipéptido pancreático (“PPY” en inglés).

Efecto de las incretinas:

La secreción de insulina después de la ingestión de alimentos no sólo depende de los niveles de glice-mia, también del efecto insulinotrópico de hormonas del tracto gastrointestinal denominadas incre-tinas.

Está establecido que la glucosa administrada por vía intestinal estimula la secreción de incretinas, lo que genera un estímulo a nivel pancreático para la secreción de insulina. Esta secreción de insulina estimulada por la glucosa enteral es mayor que si la misma dosis de glucosa se administra por vía endovenosa, lo que se ha denominado efecto incretina. Sin embargo, parece ser que la secreción de incretinas no sólo depende del estímulo enteral, ya que otros factores como el nivel de insulina pare-cen influir en su secreción (Figuras 3, 4 y 5).

Figura 3 (3)


Existe evidencia de que mayores niveles de insulina circulante observados en pacientes con resisten-cia a la insulina generarían una disminución de la respuesta precoz de incretinas ante una comida mixta, planteando un posible feedback negativo de la insulina sobre la secreción de incretinas. La incretina más estudiada en la actualidad por el rol que jugaría en la fisiopatología de la DM2 correspon-de al GLP-1 (glucagón-like peptide-1), que es producida en el sistema nervioso central y las células L del íleon, producto del gen del prepro-glucagón, es rápidamente secretada después de la ingesta de alimentos, de manera proporcional a la ingesta calórica. Tiene efecto sacietógeno y posiblemente afecta el peso a largo plazo. Existe evidencia que sugiere que la secreción de GLP-1 en respuesta a la ingestión de alimentos está reducida en obesos y que la pérdida de peso normaliza estos niveles. Aparte del control del hambre, también aumenta la secreción de insulina, estimulando el gen de la insulina y potencia todos los pasos de su biosíntesis. Además reduce la motilidad gástrica y la secre-ción de glucagón. Evidencia experimental reciente en ratas, sugiere que el GLP-1 induce la proli-feración y neogénesis de la célula beta e inhibe su apoptosis, lo que sugiere un efecto protector sobre la reserva de células beta. Respecto al efecto del GLP-1 sobre la sensibilidad a la insulina, esta incre-tina mejora el uso de glucosa por las células y disminuye la producción hepática de glucosa, mejoran-do la respuesta insulínica ante una prueba de tolerancia a la glucosa endovenosa. Sin embargo, la infusión de GLP-1 en pacientes con clamp hiperinsulinémico euglicémico no ha mostrado un aumento directo en los niveles de sensibilidad a la insulina (2).

Para explicar la teoría de las antiincretinas, es necesario explicar que actualmente el llamado eje ente-ro-insular está basado únicamente en el concepto de las incretinas, las cuales son el péptido inhibidor gástrico (GIP) y el péptido parecido al glucagón (GLP-1). Las acciones de las incretinas incluyen el aumento en la secreción de insulina estimulada por la glucosa, crecimiento de las células beta (acción anti-apoptótica de las incretinas) y una mejor acción de la insulina (3) El sistema de las incretinas promueve acciones que podrían llevar eventualmente a la hipoglucemia (4, 5). Así, es razonable suponer la existencia de un mecanismo contra regulador estimulado por el mismo paso de los nutri-mentos por el intestino. Este sistema anti-incretinas tendría acciones opuestas a las incretinas, o sea, disminución de la secreción de insulina, disminución en la acción de la insulina (resistencia a la insuli-na) y reducción en el crecimiento de las células beta. Esto prevendría la hipoglucemia causada por las incretinas. Si el balance entre los dos sistemas se perdiera, y aumentara la producción de anti-incre-tinas, esto causaría resistencia a la insulina, disminución en la secreción de insulina, y disminución de células beta, en resumen, diabetes tipo 2 (4,5).

Hasta el momento, no se conocen moléculas que jueguen el papel de anti-incretinas. Pueden ser hormonas o factores cuyas funciones aún no se conocen bien. Más investigaciones en este campo serán necesarias, ya que esto puede abrir nuevas alternativas en el tratamiento de la diabetes.


Figura 4 (4)

Figura 5 (5)


Cirugía bariátrica y diabetes mellitus tipo 2:

Figura 6 (6)

Hipótesis acerca del mecanismo responsable del control de la diabetes posterior al bypass gástrico. La experiencia acumulada en el tratamiento quirúrgico de la obesidad mórbida ha mostrado que la DM2 puede ser controlada mediante cirugía. Buchwald mostró en un meta análisis que cerca del 85% de los pacientes obesos mórbidos con DM2 permanecían euglicémicos a más de 14 años de segui-miento, con remisión de esta patología en más del 75%, lo que fue más frecuente en la derivación biliopancreática (98,9%), seguida por el bypass gástrico (83,7%) y en menor proporción para las técni-cas sólo restrictivas (47,9% para banda gástrica) (7). La restricción gástrica y la derivación del tránsito intestinal son los principales cambios que explican la baja de peso y los cambios metabólicos después de una cirugía bariátrica. Las diferentes técnicas utilizadas se diferencian en la capacidad del estóma-go remanente y en el segmento y cantidad de intestino delgado que queda expuesto al tránsito alimen-tario. El bypass gástrico es una de las técnicas más frecuentemente utilizadas, incluye una restricción importante del volumen gástrico y un desvío del alimento hasta el yeyuno medio o distal, quedando gran parte del estómago, duodeno y yeyuno proximal excluidos del circuito alimentario. Los mecanis-mos fisiopatológicos responsables de los beneficios observados en el control metabólico de los diabéticos posterior a la cirugía se encuentran actualmente en estudio; sin embargo, existen ya algu-nas teorías que podrían explicar estos resultados:


- hipótesis del intestino proximal.

1. Teoría del intestino distal: las modificaciones del tránsito intestinal inducidas por el bypass gástri-co y otras variedades de cirugía bariátrica, producen una llegada precoz del alimento al intestino distal (yeyuno distal – íleon), generando una estimulación de las células L del epitelio intestinal, con pro-ducción de GLP-1 y PYY (péptido anorexígeno y con efecto incretina). Este perfil de secreción de enterohormonas se establece precozmente en el postoperatorio, antes de que se produzca variación significativa del peso corporal del paciente, hecho demostrado en un estudio clínico por (8) y posterior-mente refrendado en la literatura.

2. Teoría del intestino proximal: (9,10) fueron los primeros en señalar directamente la posible función de la exclusión del intestino proximal en la remisión de diabetes tipo 2 después de bypass gástrico en pacientes obesos, sugiriendo el exceso de producción de un “péptido diabetogénico” en duodeno y yeyuno proximal. Más tarde, el trabajo experimental realizado por Rubino y cols. en ratas Goto Kakizaky (ratas diabéticas no obesas) demostró con éxito esta hipótesis al inducir quirúrgica-mente una remisión de la DM2 mediante la exclusión del intestino proximal y luego revertir los cambios al restablecer el paso normal de los alimentos en este segmento. Este grupo también propuso la exis-tencia de “señales diabetogénicas” provenientes del intestino proximal denominándolas factores anti-incretinas. Investigación reciente en la teoría del intestino proximal propone al glucagón intestinal y al péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) como los posibles factores antiincretinas.

El seguimiento de los pacientes sometidos a distintas variedades de cirugía para la obesidad reveló una disminución sistemática del exceso de peso, y un efectivo control de las comorbilidades asociadas a la obesidad, incluyendo hipertensión arterial, insulinoresistencia, dislipidemia y diabetes mellitus tipo 2. Para el caso particular de la diabetes, los resultados postoperatorios muestran sistemáticamente un adecuado control glicémico, una normalización de la insulinemia y una disminución de hemoglobina glicosilada, efectos que se instalan precozmente y que ocurren en el 80 a 100% de los obesos opera-dos. Investigaciones posteriores han revelado la independencia de este efecto metabólico respecto a la baja de peso del paciente, hecho demostrado bajo distintos modelos experimentales en animales y posteriormente en humanos. Los mecanismos responsables de este efecto se encuentran en estudio y se sintetizan en la teoría actual que incluye la activación del eje enteroinsular, con exclusión del intestino proximal (duodeno – yeyuno) y estimulación del íleon distal.

Las altas tasas de remisión o mejoría objetiva de la DM2 obtenidas en los obesos severos con trata-miento quirúrgico, indican que la cirugía parece ser el mejor tratamiento disponible para la diabetes en este grupo de enfermos, hecho que se ha reflejado en la guía Standars of Medical Care in Diabetes 2009, publicada por la Asociación Americana de Diabetes que recomienda el tratamiento quirúrgico de los pacientes diabéticos con IMC > 35. A la luz de estos resultados, y dado que la cirugía parece tener un efecto sobre la diabetes que es primario, especifico e independiente de la baja de peso, distintos autores han planteado la posibilidad de extender la indicación a los obesos leves (IMC < 35) y a diabéticos con sobrepeso (IMC entre 25 y 30).


La cirugía digestiva para el tratamiento de la obesidad (cirugía bariátrica) ha conseguido contundentes resultados en cuanto a la mejoría o curación de los pacientes obesos, no sólo en cuanto a la pérdida de peso sino a la de las enfermedades producto de la obesidad, entre ellas la Diabetes Mellitus, hiper-lipidemia, hipertensión arterial; logrando una reducción de los porcentajes de complicaciones y muerte a los que están expuestos. En este sentido y dado el entusiasta interés a nivel mundial por dilucidar el dramático efecto de la cirugía bariátrica en la normalización precoz de los niveles de glicemia, en Noviembre del 2009, en la ciudad de Sao Paulo – Brazil, se celebró el Primer Simposium internacional de Cirugía de la Diabetes, donde fueron presentados los resultados de grandes series de pacientes operados, donde destacan los Dres. Francesco Rubino, Matías Fobi (USA) Nicola Scopinaro (Italia), Ricardo Cohen, Almino Ramos (Brazil), cuyos resultados demostraron que la Diabetes Mellitus tipo II, puede ser curada con cirugía (Cirugía Metabólica o Cirugía antidiabética).

El fundamento de esta cirugía se basa en el descubrimiento de productos hormonales aislados en el intestino delgado distal llamados incretinas (GLP1, PYY, GIP), que al ponerse en contacto con los nutrientes estimulan favorablemente la síntesis de insulina de buena calidad, disminuyen el vacia-miento gástrico y el apetito; y por otro lado, la presencia de una sustancia descubierta en el duodeno de pacientes diabéticos (Rubino´s factor) que tiene un efecto contra regulador de la insulina (promueve la resistencia de la insulina y disminuye la producción pancreática de la misma), que sólo se activa con el paso de los alimentos por el duodeno; a lo que Rubino llamó Hipótesis del Intestino Proximal. De esta manera la cirugía de bypass gástrico y derivación biliopancreática, al desviar el paso de los alimentos por el duodeno y un segmento proximal del intestino delgado, llevándolos a un seg-mento distal del mismo, mejoran la tolerancia a la glucosa (glicemia en ayunas menor de 110 mg/dl y postprandial menor de 130 mg/dl), aumentan la producción de incretinas (GLP1), reduciendo la gluco-toxicidad y lipotoxicidad, mejorando la función de las células Beta pancreáticas (Hemoglobina glicosi-lada menor de 7 % y Péptido C menor de 1).

Dado que un gran número de pacientes diabéticos, no son obesos o sólo tienen un sobrepeso leve o moderado (IMC menor 34), y que lo que se persigue con la cirugía metabólica es establecer un puente directo o bypass de los alimentos, evitando el paso de los mismos por el duodeno, se les realiza el procedimiento de bypass duodenoyeyunal, el cual preserva la indemnidad anatómica del estómago, de manera que no se reduce su capacidad o volumen, puesto que en estos pacientes el objetivo no es la reducción de peso. Lo que trae beneficios adicionales ya que la absorción de nutrientes tales como Hierro, Acido fólico, Vitamina B12 y calcio es completa, evitándose probables estados anemia y hipo-calcemia. En nuestro país, son cientos los pacientes que pueden dar fe de tales resultados, siendo incluso necesario la suspensión de los medicamentos hipoglucemiantes antes de la primera semana postoperatoria, lo que sorprendentemente equilibra su metabolismo y repercute favorablemente en su aptitud mental y calidad de vida. Es importante y no se debe dejar de resaltar que el principal objetivo de la cirugía bariátrica es llevar al paciente morbiobeso a un peso que le permita disminuir los riesgos de complicaciones y fallecimiento temprano a que están expuestos, y que con el apoyo y recomenda-ciones del equipo médico puedan alcanzar un nuevo y mejor estilo de vida.


Cirugía bariátrica:

La cirugía bariátrica comenzó a desarrollarse en la década de los años 1950 como técnica dirigida a la pérdida de peso (11). Las técnicas iniciales fueron las derivaciones (bypass) yeyuno ileal y yeyuno cólica; ambas causaban una considerable pérdida de peso y adquirieron gran popularidad. Sin embar-go, a largo plazo, los pacientes desarrollaban complicaciones variadas, como insuficiencias hepática y renal, además de diversas deficiencias nutricionales (12). Por ello fue necesario buscar nuevas técnicas quirúrgicas que lograran una adecuada pérdida de peso sin las complicaciones metabólicas de estos procedimientos.A mediados de los años 60 se desarrollaron las primeras versiones del bypass gástrico, el cual se fue modificando con una anastomosis en Roux en Y, logrando una técnica con la cual el paciente perdía peso con menos complicaciones. Posteriormente se desarrollaron nuevas técnicas, como se puede observar en la Tabla 1:

Estas técnicas se dividen, según sus mecanismos de acción, en tres grandes grupos:

Procedimientos restrictivos: Estas técnicas limitan la cantidad de alimento que puede ingerirse, ya sea por una reducción física en la capacidad del estómago o por la colocación de un dispositivo que produce este efecto. Ejemplos de este procedimiento son la banda gástrica ajustable, la gastroplastía vertical con banda y la manga gástrica (ver figuras 6, 7, y 8) (13). Por lo general, son procedimientos bien tolerados, que producen una adecuada pérdida de peso y con poco riesgo de desarrollar deficien-cias nutricionales (14). Nuevas técnicas de este grupo son la plicatura gástrica y el globo gástrico.

Tabla 1. TÉCNICAS DE CIRUGÍA BARIÁTRICA

Fecha Procedimiento Autor

1954 Derivación yeyuno ileal Dr. John H. Linnear 1963 Derivación yeyuno cólica Dr. Loren T. DeWind 1967 Bypass gástrico en "Y" de Roux Dr. Edward E. Mason 1979 Derivación biliopancreática Dr. Nicola Scopinaro 1982 Gastroplastía vertical con banda Dr. Edward E. Mason 1987 Derivación biliopancreática con switch duodenal Dr. Tom R. DeMeester 1990 Colocación de banda gástrica ajustable Dr. Lubomyr Kuzmak 1994 Bypass gástrico en "Y" de Roux laparoscópico Dr. Alan Wittgrove 1998 Creación del sistema Lap-Band Dr. Mitika Belachew 1999 Derivación biliopancreática-Switch duodenal laparoscópico Dr. Michel Gagner 2005 Manga gástrica laparoscópica Dr. Aniceto Baltasar


Procedimientos malabsortivos: Utilizan técnicas que interfieren con la absorción de los alimentos en intestino, con lo que disminuye la cantidad de nutrimentos que pasan a la circulación portal, y se produce la eliminación fecal del resto. Esto se logra mediante distintos circuitos o derivaciones en el tubo digestivo. El primero que se realizó fue el bypass yeyuno ileal en los años 70, pero los efectos secundarios a largo plazo eran numerosos y graves. Actualmente este tipo de técnicas se han elimina-do de los protocolos de cirugía bariátrica, debido a sus efectos secundarios asociados (16). Procedimientos mixtos: Son técnicas que combinan la reducción gástrica con algún tipo de bypass intestinal, reduciendo así la capacidad del estómago y modificando la absorción de los alimentos a nivel intestinal. De esta manera se busca minimizar las complicaciones asociadas de cada una de las técnicas previas y obtener mejores resultados. Son las técnicas más empleadas en la actualidad (17). De ellos, el más utilizado es el bypass gástrico (Figura 10), que consiste en crear una pequeña cámara gástrica, a la que se conecta la parte distal del yeyuno, y una yeyunoyeyunostomía a 50-150 cm de la unión gastroyeyunal. En la mayoría de los casos se consigue una disminución del 60-70% del exceso de peso. Los efectos secundarios más importantes son los vómitos y el déficit de vitamina B12 (6,8).

Figura 8. Manga gástrica (14).


Otra técnica mixta es la derivación biliopancreática; el componente malabsortivo es mayor. Consiste en una gastrectomía con anastomosis gastrointestinal en Y de Roux y una derivación biliodigestiva, formando un canal alimentario común a 50-75 cms. de la válvula ileocecal (Figura 10). Otra técnica es el cruce duodenal, semejante a la técnica descrita por Scopinaro, excepto en que sustituye la gastrec-tomía distal por una longitudinal, manteniendo la inervación gástrica y la función pilórica íntegras (20). Actualmente, tanto las técnicas restrictivas como las mixtas se desarrollan mediante abordaje lapa-roscópico. En México, los únicos procedimientos bariátricos autorizados por la Secretaría de Salud son la derivación o bypass gástrico, la gastroplastía vertical, y la banda gástrica, así como las respecti-vas variantes de cada uno. El médico tratante debe trabajar en coordinación con un equipo multidisci-plinario, llevando un seguimiento del paciente intervenido quirúrgicamente. El tiempo, frecuencia y características del seguimiento, dependerán de la técnica quirúrgica utilizada y de la respuesta del paciente (Norma Oficial Mexicana NOM-008-SSA3-2010).

Roux en Y. (18). de Roux, con canal alimentario común (19).


Cirugía bariátrica en el tratamiento de la diabetes:

La diabetes tipo 2 es el tipo más frecuente de diabetes en México y en el mundo, y es una epidemia que amenaza con una severa carga económica a los sistemas de salud de nuestro país (21,22). Por lo relevante del problema, es de vital importancia encontrar nuevas opciones para el tratamiento de esta enfermedad, más allá del manejo tradicional, el cual está basado en medidas dietéticas, trata-miento farmacológico, educación y ejercicio.

En años recientes, se ha observado que la cirugía bariátrica en personas obesas con diabetes mejora dramáticamente el control de la enfermedad, resultando en niveles normales de glucosa y de hemo-globina glicosilada, e incluso llegando a descontinuarse el tratamiento farmacológico (23,24).

El regreso a la euglicemia y a los niveles normales de insulina se observan incluso días después de la cirugía, sugiriendo que la pérdida de peso por sí misma no puede explicar completamente el por qué la cirugía mejora el control de la diabetes. Estudios recientes apuntan hacia un reordenamiento de la anatomía del sistema digestivo como un mediador en el control de la diabetes, sugiriendo un papel importante del intestino en la fisiopatología de la enfermedad (25).

La rápida resolución de la diabetes después del bypass gástrico con Roux en Y, sugieren que el con-trol de la diabetes es una consecuencia directa del reacomodo de la anatomía gastrointestinal, y no sólo el resultado de la disminución en la ingesta calórica y la pérdida de peso. Estos resultados apoyan el conocimiento actual de que el tracto gastrointestinal juega un papel importante en la homeostasis de la energía y es consistente con la evidencia de que varias hormonas intestinales están involucradas en la regulación de la homeostasis de la glucosa (26).

Estudios realizados por Pender y colaboradores han mostrado que el bypass gástrico parece estabili-zar los niveles de insulina basal, pero no los picos de insulina. Asimismo, sus estudios muestran que el control de la diabetes por la cirugía no está asociado a una mejoría en la habilidad de las células beta para producir insulina (27).

Otros investigadores, como Poumaras y colaboradores, han estudiado cuál es el mecanismo por el cual se produce la remisión de la diabetes después de la cirugía bariátrica, específicamente, después de bypass gástrico y banda gástrica. En ambos grupos, encontraron similar pérdida de peso, pero el 72% de los que se realizaron bypass gástrico llenaron los criterios de remisión de diabetes (glucosas en ayunas menores a 7 mmol/L, 2 horas postprandiales menores a 11.1 mmol/L, y HbA1c menor a 6%). Sólo el 17% de los pacientes en los que se realizó banda gástrica alcanzaron estos criterios de remisión. Sólo los pacientes con bypass gástrico tuvieron mejoría estadísticamente significativa en su producción de insulina, mejoría en la resistencia a la insulina y en respuesta a GLP-1.


Este estudio sugiere que la exclusión del duodeno y el yeyuno proximal pueden reducir la resistencia a la insulina. El segundo mecanismo, involucra una respuesta exagerada del intestino delgado distal a los nutrimentos. En esta última hipótesis, las hormonas intestinales tales como el GLP1 pueden actuar como incretinas, estimulando a las células beta del páncreas para restaurar la respuesta normal de la primera fase de producción de insulina. Sin embargo, la mejoría a la resistencia a la insulina se observa aún en los pacientes que se mantienen en ayuno total, en los cuales no se aumenta la pro-ducción de GLP (28).

Para explicar estos mecanismos, Francesco Rubino propone la hipótesis de las antiincretinas, así como la interesante idea de que la diabetes es una enfermedad de origen intestinal (29). La inter-posición ileal, una cirugía que consiste en la interposición de un segmento aislado del íleo en el yeyuno, aumenta las concentraciones de GLP-1 y del péptido YY en ratones de laboratorio, posible-mente por la estimulación temprana del intestino delgado distal con nutrimentos relativamente poco digeridos. El aumento del GLP-1 y del péptido YY puede mejorar la secreción y acción de la insulina. De Paula y sus colaboradores recientemente reportaron resultados de esta cirugía en humanos, sugi-riendo que puede mejorar el control de la diabetes (30).

Algunos sugieren que el bypass gástrico con Roux en Y puede controlar la diabetes por el mismo mecanismo, la complejidad de la técnica sugiere adicionales mecanismos. Una hipótesis alterna es que la exclusión del duodeno y del yeyuno proximal del tránsito de nutrimentos puede prevenir la secreción de una posible señal que promueve la resistencia la insulina y la diabetes tipo 2 (hipótesis del intestino proximal) (31). Aunque no hay moléculas que hayan sido identificadas hasta el momento como las posibles señales, esta hipótesis implica un papel directo del intestino delgado proximal en la etiología de la resistencia a la insulina (32).

Si el bypass gastrointestinal funcionara solamente por mecanismos que influyan positivamente en la sensibilidad a la insulina o en la secreción de la misma (GLP-1, reducción en la absorción de glucosa, pérdida de peso), sería de esperarse que esta cirugía siempre mejorara la homeostasis de la glucosa, tanto en individuos con diabetes, como en individuos sanos. En contraste con esta expectativa, los estudios en ratas demostraron que cuando la derivación se hace en sujetos no diabéticos, la tolerancia a la glucosa empeora. Estos hallazgos son consistentes con la posibilidad de que el bypass del intesti-no delgado proximal revierte un mecanismo anormal intestinal característico de pacientes diabéticos, que los individuos normales no tienen. Si esto fuese así, la diabetes tipo 2 estaría caracterizada por un componente de disfunción duodeno-yeyunal (33).


Rol de la osteocalcina en la fisiopatología de la DM2:

Osteocalcina es una hormona secretada por los osteoblastos en los huesos que ayuda en la regu-lación de la glucosa sanguínea y los depósitos de grasa. Hasta ahora el mecanismo metabólico con-tinúa en la obscuridad, recientes descubrimientos podrán servir para poder ver la forma en cómo estas moléculas se comportan en la fisiopatología de la DM2. La participación del sistema esquelético fue sugerida hace más 80 años, impulsado por los hallazgos radiológicos de retardo del desarrollo de los huesos y la atrofia de los huesos en niños con diabetes tipo 1 (34).

La osteocalcina influencia los niveles de insulina, tolerancia a la glucosa sensibilidad a la insulina, masa adiposa, proliferación de las células beta, y desgaste de energía. La reabsorción de la matriz de los huesos da como resultado la liberación y descarboxilacion del segmento carboxilado de la osteo-calcina. Este proceso, que activa la osteocalcina, está involucrado en la regulación del metabolismo de la glucosa en el cuerpo entero. El metabolismo de la intolerancia a la glucosa comúnmente con-tribuye para el riesgo de la diabetes, y las enfermedades cardiovasculares. Eliminación de los genes derivados de las proteínas de los osteoclastos como la osteolcalcina, produce una resistencia a la insulina en los ratones, por otro lado la agregación de osteocalcina incrementa la secreción a la insuli-na por las células beta del páncreas, y la expresión de la adiponectina en los adipositos.

Figura 12 (35)


La Diabetes tipo 2 se está reconociendo cada vez más como un trastorno del sistema inmunológico innato caracterizado por un bajo nivel crónico de inflamación. El glutatión (GSH) es un tripéptido no proteínico que se deriva de los aminoácidos. Contiene un enlace peptídico inusual entre el grupo amino de la cisteína y el grupo carboxilo de la cadena lateral del glutamato. Aunque todas las células del cuerpo humano son capaces de sintetizar el glutatión, la síntesis de glutatión del hígado se ha demostrado que es esencial. Es esencial en el sistema inmunológico para ejercer todo su potencial, por ejemplo, la modulación de la presentación de antígenos a los linfocitos, lo que influye en la pro-ducción de citoquinas y el tipo de respuesta (celular o humoral) que se desarrolla, aumentar la proli-feración de los linfocitos, lo que aumenta la magnitud de la respuesta, aumentar la actividad de elimi-nación de las células T citotoxicas y las células NK, y la regulación de la apoptosis, manteniendo así el control de la respuesta inmune. Desempeña un papel fundamental en numerosas reacciones metabólicas y bioquímicas como la síntesis y reparación del ADN, la síntesis de proteínas, la síntesis de prostaglandinas, el transporte de aminoácidos y la activación de la enzima. Por lo tanto, todos los sistemas del cuerpo pueden ser afectados por el estado del sistema de glutatión, especialmente el sistema inmunitario, el sistema nervioso, el sistema gastrointestinal y los pulmones (37).

Figura 13 (36)


Rol de la betatrofina en la fisiopatología de la DM2:

Betatrofina = una hormona que controla la proliferación de células beta pancreáticas (hígado y grasa). La betatrofina hace que las células del páncreas que producen insulina se reproduzcan 30 veces más rápido de lo normal. Esta molécula también es la responsable de que las mujeres gestantes puedan hacer frente a la mayor demanda de glucosa durante el embarazo. Hasta ahora, todos los intentos por regenerar las células beta-pancreáticas encargadas de producir la insulina que el organismo necesita habían fallado. Sin embargo, la clave para descubrir la betatrofina la encontraron en el embarazo. Durante la gestación, el organismo multiplica de manera natural su producción de insulina para cubrir

neonatal en humanos y ratones, pero su crecimiento tiene una caída dramática en los adultos. Inye-cciones de Betatrofina una vez al mes, o tal vez una vez al año, podrían inducir suficiente actividad en

para las personas con Diabetes Tipo 2 como lo hacen las inyecciones de insulina (38).

Conclusiones:

- Es definitivo, la función del intestino delgado como un componente importante en la fisiopatología de la diabetes mellitus, ya que al modificar su anatomía se presentan importantes cambios metabólicos.

- El efecto de las incretinas demuestra con evidencia que el intestino delgado forma parte de la fisiopa-tología de esta importante enfermedad crónica, los inhibidores del DPP-4 han ayudado a evitar la rápida metabolización de las incretinas GLP-1, y GIP, mejorando la DM. Un efecto semejante sucede con la cirugía bariátrica.

- La identificación de la osteocalcina como una hormona reguladora del metabolismo de la glucosa nos indica que el hueso es un órgano endocrino.

- La función del glutatión en el proceso inflamatorio o inmunitario se desconoce, pero probablemente podría tener una relación a nivel del endotelio vascular que podría involucrar el metabolismo de la glucosa.

- La betatrofina podría ser una alternativa en el manejo de la DM, pero para tener resultados habrá que realizar estudios en humanos; probablemente en los próximos 5-10 años habrá más datos.


Después de 25 años qué cambios vemos en la fisiopatología de la DM2:

Figura 14 (Modificado por Cesar Ochoa, MD, PhD - 2011(39,40,42,42,43)


Referencias

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100 2_1_conferencia_cesar_ochoa.pdf 23 21/05/2014 05:34:46 p.m.

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