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Diario Internacional de Agentes antimicrobianos

Revision

Los nuevos frmacos para el tratamiento de infecciones intra-

abdominales complicadas en la era de la creciente resistencia a

los antimicrobianos

Resumen

El aumento continuo de organismos resistentes a mltiples frmacos (MDR) en todo el mundo ha

creado nuevos desafos en el tratamiento de infecciones intra-abdominales complicadas (Ciais). Un

nmero de nuevos agentes antimicrobianos se han desarrollado frente a patgenos resistentes. Para los

productores de lactmasas (BLEE), nuevos antibiticos betalactmicos, tales como ceftolozane /

tazobactam, ceftazidima / avibactam, aztreonam / avibactam, imipenem / relebactam y S-649266, son

alternativas antimicrobianas para Ciais. Dos nuevos frmacos, eravaciclina y plazomicina, tienen

actividad frente a la Klebsiella pneumoniae productore de carbapenemasas (KPC), K. pneumoniae

resistente al carbapenem, Acinetobacter baumannii y productores de BLEE. Nuevos lipoglicopeptidos y

oxazolidinonas ofrecen opciones viables frente a patgenos Gram positivos resistentes. Estos nuevos

antimicrobianos pueden desempear un papel en la mejora de los resultados clnicos de Ciais causadas

por MDR.

1. Introduccin

Las infecciones complicadas intra-abdominales (Ciais), se dan cuando el proceso infeccioso pasa ms all

de un solo rgano y hacen que se desarrolle una peritonitis localizada o difusa, son una causa

importante de morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados en todo el mundo. El manejo

adecuado de Ciais ha incluido la intervencin quirrgica para el control de la fuente y la administracin

de antibiticos apropiados. Las guas actuales sugieren que los antibiticos empricos para las Ciais

deben ser activos contra los bacilos gram negativos entricos y los estreptococos entricos Gram-

positivos y deben ser de acuerdo a la gravedad de la enfermedad y segn los informes de microbiologalocales.

Directrices anteriores recomiendan la monoterapia emprica (incluyendo cefoxitina, ertapenem,

moxifloxacina o tigeciclina) o combinacin de una cefalosporina con metronidazol para los pacientes con

Ciais aguda o moderada adquirida en la comunidad, y meropenem, imipenem, doripenem, piperacilina /

tazobactam, o cefepime ms metronidazol para los casos graves de la salud asociados a cIAIs. Sin

embargo, la eleccin ptima de los antibiticos empricos para Ciais puede ser muy complicada debido a

los diversos agentes patgenos y la creciente posibilidad de una infeccin causada por patgenos

resistentes en diferentes regiones de todo el mundo. La terapia inadecuada para Ciais aumentar en un

futuro el riesgo de fracaso del tratamiento, la mortalidad y los costes, as como la carga asistencial. Las

Ciais suelen ser polimicrobianas en la naturaleza y se derivan de la flora autctona del tracto

gastrointestinal, sobre todo enterobacterias. La tasa creciente de enterobacterias resistentes a los

medicamentos observado en las infecciones adquiridas en la comunidad, as como los complejos

patgenos de las cIAIs post-operatorios durante la hospitalizacin, especialmente los resistentes a los

medicamentos como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterococcus spp. y Candida

spp., plantea mayores desafos en el tratamiento de las cIAIs que antes. Patgenos resistentes pueden

causar infecciones graves y requieren cuidados intensivos, lo que aumenta las dificultades de

tratamiento, hospitalizacin y gastos mdicos. Para combatir estos patgenos altamente resistentes, los

regmenes tradicionales sugirieron que las directrices en cIAIs son insuficientes y nuevos antibiticos son

urgentemente requeridos.


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2. Emergentes problemas de resistencia en las infecciones intraabdominales complicadas : debido a

que las enterobacterias son los principales agentes patgenos en las cIAIs, una de las preocupaciones

globales primarias con respecto a la resistencia a los antibiticos en Ciais se dirige a los organismos

productores del espectro -lactamasa (BLEE). Un estudio en curso, el Estudio para la vigilancia de las

Tendencias de resistencia a los antimicrobianos(SMART), que se ha llevado a cabo desde 2002 en la

mayora de las regiones del mundo, report el aumento de la proporcin de productores de BLEE entreEscherichia coli (del 9% en 2003 al 18% en 2005- 2007) y Klebsiella pneumoniae (del 14% a 26,2%); no

hubo disminucin de la susceptibilidad a las fluoroquinolonas (del 79-81% en 2003 a 71-73% en 2005-

2007) y las cefalosporinas de tercera generacin (del 85-90% a 77-82%). La tasa de susceptibilidad al

cefepime entre los aislados de productores de BLEE fue 56,7% para E. coli y el 61,3% para K.

pneumoniae segn los criterios clnicos y de laboratorio del Standards Institute (CLSI) en 2013. El

problema de la resistencia es especialmente grave en la regin de Asia Pacfico, donde la proporcin de

E. coli productora de BLEE causando Ciais aument dramticamente de 14.5% en 2002 a 40,4% en 2012.

Sin embargo, las cifras varan mucho de un pas y de las especies, que van desde 65,8 % en china hasta el

2,3% en Malasia para E. coli y del 45,7% en Tailandia hasta el 9,4% en Taiwn para K. pneumoniae. CTX-

M se encontr que era la BLEE ms comn, seguid de SHV y TEM. Aunque los carbapenems (ertapenem,

imipenem y meropenem) siguen siendo la primera opcin para el tratamiento de infecciones por

microorganismos productores de BLEE, la disminucin de la susceptibilidad a ertapenem en la se

observ con K. pneumoniae productor de BLEE. Por otra parte, en Amrica Latina la tasa de

susceptibilidad a ertapenem del k. pneumoniae productor de BLEE fue


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El tazobactam, un inhibidor de la -lactamasa bien establecido, inhibe la mayora de clases de -

lactamasas, incluyendo BLEE comunes tales como CTX, SHV y TEM, as como algunas de la clase C de

betalactamasas. Se ha utilizado en combinacin con piperacilina durante dcadas. La piperacilina /

tazobactam, inicialmente pensado para ser activo in vitro contra cepas productoras de BLEE, muestra

reducida actividad antibacteriana y plantea un riesgo importante de fracaso en el tratamiento de

enfermedades infecciosas debido a la produccin de BLEE en Enterobacterias.El Tazobactam en combinacin con una cefalosporina, ceftolozane, ampla la cobertura antibacteriana

para muchas Enterobacterias productoras de BLEE y P. aeruginosa resistente a mltiples frmacos

(MDR). Ceftolozane, estructuralmente similar a la ceftazidima, tiene un anillo de pirazol ms pesado, al

sustituirlo puede evitar la hidrlisis del sitio activo AmpC de la -lactamasa sobre la produccin de

betalactamasas de la P. aeruginosa. Adems, ceftolozane posee un anillo de aminotiazol y un grupo

oxima, que confieren estabilidad frente a betalactamasas y por lo tanto mejora la actividad inhibidora

frente a patgenos Gram negativos resistentes. Al igual que con las cefalosporinas, ceftolozane inhibe

las protenas de unin a penicilina y la sntesis de la pared celular bacteriana, resultando en la muerte

celular. Su eficacia est mejor correlacionada con el tiempo que la concentracin plasmtica del frmaco

es superior a la CMI (T> CIM) de un determinado patgeno y no requiere ajuste de dosis en pacientes

con deterioro de la funcin renal. Los estudios in vitro informan que ceftolozane / tazobactam tiene

actividad contra las bacterias Gram-negativas comunes, estreptococos y algunos patgenos anaerobios

tales como Bacteroides fragilis, Prevotella spp. y Fusobacterium spp., pero tiene una actividad limitada

contra Staphylococcus, Acinetobacter y Clostridium spp. Livermore et al. inform que ceftolozane /

tazobactam tena buena actividad in vitro para CTX-M-, SHV-, TEM- y PER-1-producida por E. coli y K.

pneumoniae, cepas MDR de AmpC desreprimido y P. aeruginosa, con una evaluacin MIC 90 de 8 / 8g /

ml. Sin embargo, su actividad antibacteriana era pobre para los patgenos K. pneumoniae

carbapenemase (KPC) o metalo--lactamasas (MBL) con CIM de 128g / ml. Se han realizado una serie

de ensayos clnicos del potencial teraputico contra patgenos resistentes sobre la eficacia del

tratamiento de ceftolozane / tazobactam en pacientes con Ciais. En un primer estudio aleatorizado, en

la fase 2 del ensayo doble ciego, se compar la eficacia de ceftolozane / tazobactam ms metronidazolcon la de meropenem en pacientes con Ciais durante el 2010 y 2011. La tasa de curacin clnica en la

prueba de curacin en la poblacin (PDC) fue mayor en el grupo de meropenem en la intencin de

tratar microbiolgica modificada(mMITT).Poblacin: [ceftolozane / tazobactam vs. meropenem: 83,6%

vs. 96,0%; diferencia de tratamiento -12.4%, intervalo de confianza 95% (IC), -34.9% a 11,1%] y la

poblacin microbiolgicamente evaluable (ME): (88,7% vs. 95,8%; diferencia de tratamiento, -7,1%; IC

del 95%: -30,7 % al 16,9%). Para las tasas de xito microbiolgico, ceftolozane / tazobactam presenta

una alta tasa de erradicacin en los casos de E. coli (89,5%; 34/38), K. pneumoniae (100%; 8/8) y P.

aeruginosa (100%; 4 / 4). Slo tres pacientes tuvieron infecciones por enterobacterias productoras de

BLEE, que demostraron una tasa de curacin clnica del 66% cuando son tratados con ceftolozane /

tazobactam. En los subgrupos basados en los factores de riesgo de mal pronstico, la terapia con

tazobactam / ceftolozane todava dio lugar a respuestas favorables. Las tasas de curacin clnica con la

terapia ceftolozane / tazobactam para pacientes


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4,2%; IC del 95%: -8,9% a 0,5%). En el grupo ME, las tasas de curacin clnica fueron el 94,2% (259/275) y

94,7% (304/321) (diferencia ponderada, -1,0%, IC del 95% -4.5% a 2,6%). No se encuentra inferioridad

estadstica entre los dos grupos. Para los pacientes con infecciones debido a enterobacterias

productoras de BLEE, la tasa de curacin clnica fue del 95,8% (23/24) en el grupo de ceftolozane /

tazobactam ms metronidazol y el 88,5% (23/26) en el grupo meropenem. Una mitad de

enterobacterias productoras de BLEE aisladas en la lnea base tena CTX-M-14or CTX-M-15. Es dedestacar que ceftolozane / tazobactam ms metronidazol presentaron mayor actividad frente a estas

cepas resistentes a meropenem [100% (13/13) frente a 72,7% (8/11)]. Sin embargo, en este estudio no

fueron aisladas bacterias productoras de Klebsiella neumoneae carbapenemasa. A diferencia de la fase 2

del ensayo mencionado anteriormente, ceftolozane / tazobactam no mostr una respuesta favorable en

los grupos de alto riesgo (edad 65 aos, puntuacin APACHE II 10 o la funcin renal


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[45% (14/31) vs.74% (26/35)]. La Administracin de Alimentos y Frmacos de Estados Unidos (FDA) ha

aprobado su uso clnico en 2014 y fue clnicamente disponible en el comienzo de febrero de 2015 en

EE.UU. Otra cuestin que debe abordarse es que la infeccin por Clostridium difficile puede

desarrollarse despus del tratamiento con ceftazidima / avibactam.

3.3. Aztreonam / avibactamEl aztreonam es un antibitico -lactmico monocclico que est dirigido a organismos Gram-negativos y

es estable frente a la clase B de MBL. Debido a que tanto ceftolozane / tazobactam y ceftazidima /

avibactam tienen poca actividad frente a MBL, aztreonam en combinacin con avibactam podra

proporcionar actividad contra los patgenos resistentes a mltiples frmacos que expresan BLEE, MBL o

carbapenemasas basadas en serina. Un estudio in vitro demostr que el aztreonam / avibactam inhibe

el 99% de enterobacterias productoras de Imp, VIM y NDM, pero no mostr actividad contra A.

baumannii. El Aztreonam / avibactam puede jugar un papel importante en las infecciones por K.

pneumoniae con mltiples factores de resistencia que tienen las MICs altas de carbapenem (ertapenem

CIM> 0,5 mg / ml; imipenem o meropenem PRM> 1g / ml). Un estudio de fase 1 para evaluar la

seguridad y tolerabilidad se ha completado, pero los resultados an no han sido publicados.

3.4. Imipenem / relebactam (MK-7655)

Relebactam, inhibidor de la -lactamasa no betalactmico, tiene una estructura similar a la de

avibactam excepto por la adicin de un anillo de piperidina. Muestra actividad contra clase A y C de las

betalactamasas.

Imipenem / relebactam podra reducir la MIC de la KPC de K. pneumoniae a 64 veces, el nico lugar

donde imipenem mostr valores CIM50 / CIM90 de 16> 16g / / ml e imipenem / relebactam mostraron

valores de CIM50 / CIM90 de 0,25 / 1g / ml. Un estudio in vitro tambin confirm la actividad de

imipenem / relebactam contra imipenem-no susceptible a P. aeruginosa (debido a la eliminacin de

OprD porina y la sobreexpresin de la AmpC -lactamasa). Los ensayos clnicos sobre la eficacia,

seguridad y tolerabilidad de relebactam ms imipenem / cilastatina en comparacin con imipenem /cilastatina solo para tratar Ciais se han terminado, pero an no han sido publicados.

3.5. Carbavance (meropenem / RPX2009)

RPX2009, un nuevo inhibidor de -lactamasa bornico cido base, puede inhibir la clase A de las -

lactamasas, principalmente enzimas KPC y la mayora de las betalactamasas AmpC. Carbavance, la

combinacin de meropenem y RPX2009, es activo contra Enterobacterias resistentes a carbaenem y

resistente Enterobacter cloacae resistente a cefepime con hiperproduccin de AmpC. Por otra parte,

meropenem / RPX2009 puede disminuir la MIC de K. pneumoniae productora de KC por 64-512 veces

(MIC50 / 90, meropenem 8 / 64g / ml vs. meropenem / RPX2009, 0,06 / 2g / ml). Meropenem /

RPX2009 exhibe una potencial actividad antibacteriana frente a P. aeruginosa y A. baumannii, pero no a

P. aeruginosa y A. baumannii carbaenem resistentes.

Un ensayo clnico de fase 3 para evaluar la eficacia y tolerabilidad en el tratamiento de infecciones

complicadas del tracto urinario (cutis) y pielonefritis agudas y graves debido a enterobacterias

resistentes al carbapenem est actualmente en curso, pero las cIAIs no estn incluidas. Los antibiticos

-lactmicos con actividad antimicrobiana de amplio espectro han sido los frmacos de eleccin a

menudo recomendadas por las guas. Estos nuevos inhibidores de -lactmicos / -lactamasa con su

actividad adicional contra BLEE y AmpC que producen cepas MDR y P. aeruginosa pueden ser opciones

alternativas en el tratamiento de Ciais graves, especialmente en la regin de Asia y el Pacfico, Oriente

Medio y Amrica Latina, donde las tasas de cepas productoras de BLEE son altas.

3.6. S-649266S

649266 es una nueva cefalosporina siderfora con un resto de catecol en la cadena lateral 3, posicin

que puede formar un complejo quelante con el hierro frrico. Cuando se une con el hierro, el uso del


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sistema de absorcin de hierro en las bacterias Gram-negativas permite que S-649 266 en el espacio

periplsmico, destruya la sntesis de la pared celular bacteriana. Un estudio in vitro demostr que la S-

649266 acta contra E. coli productora de BLEE, principalmente CTX-M- o SHV con una MIC de 4g /

mL, K. pneumoniae productora de KPC con una MIC de 1g / mLy K. pneumoniae productora de NDM-

1 con una MIC de 2g / mL. Incluso en un ambiente deficiente de hierro que imita el entorno biolgico

en los seres humanos, S-649266 mostr actividad contra P. aeruginosa resistente (meropenem MIC 9016g / ml) con una MIC90 1g / mL y A. baumannii resistente a meropenem (meropenem MIC90

meropenem 16g / ml) con una MIC90 2g / mL. Un ensayo clnico para evaluar la eficacia y

seguridad de S-649266 frente a imipenem / cilastatina en cutis est actualmente reclutando

pacientes. Con un potencial antibacteriano contra patgenos resistentes a mltiples frmacos, la

aplicacin de S-649266 en el tratamiento de Ciais se pueden anticipar en el futuro.

3.7. BAL30072

BAL30072 es un monosulbactam siderforo y, al igual que los monobactamicos, tiene una cobertura

potencial in vitro frente a patgenos gram negativos resistentes a mltiples frmacos, incluyendo P.

aeruginosa resistente a carbapenem, A. baumannii resistente a carbapenem y K. pneumoniae

productora de PKC. Sin embargo, su actividad contra este ltimo estaba limitada por la co-existencia

comn de BLEE. En combinacin con meropenem, demostr una mayor actividad contra P. aeruginosa

resistente a carbapenem y algunas BLEE y K. pneumoniae productora de MBL. Hasta el momento,

ningn estudio clnico en Ciais ha sido anunciado.

4. Nueva tetraciclina fluorociclina: eravacycline (TP-434)

Eravaciclina, la primera fluorociclina, es un antibitico totalmente sinttico que contiene la estructura

de tetraciclina anterior con la adicin de un tomo de flor en C7 y un grupo pyrrolidinoacetamido en

C9. Estas diferencias hacen que eravaciclina sea capaz de evadir mecanismos de resistencia especfica

ms que la tetraciclina, tales como bombas de expulsin activa y la hidrlisis del ribosoma. Las

caractersticas estructurales anteriores de eravaciclina por lo tanto hacen que sea activa contra lasbacterias Gram-negativas y Gram-positivas resistentes a mltiples frmacos, incluyendo Staphylococcus

aureus meticilino resistente (MRSA) y enterococos resistentes a vancomicina (VRE). Eravaciclina

presenta una buena actividad frente a las enterobacterias tetraciclina resistentes, productores de BLEE y

carbapenem resistentes. Para A. baumannii aislados resistentes a carbapenems, fluoroquinolonas y

aminoglucsidos, los valores de CIM50 / CIM90 para eravaciclina fueron 0,5 / 2g / ml. En comparacin

con tigeciclina, eravaciclina exhibe poca actividad frente a P. aeruginosa (CIM50 / CIM 90, 8 / 32g / ml),

pero est activa el 87% en los aislamientos de A. baumannii y el 92% en P. mirabilis. Adems,

eravaciclina tiene una buena potencia contra el SARM y ERV.

Un ensayo de fase 2 que compar dos regmenes de dosificacin de eravaciclina y ertapenem para Ciais

se ha realizado y ha producido eficacia clnica favorable. La respuesta clnica en el grupo ME fue> 90% en

todos los grupos [eravacycline 1,5 mg / kg / da vs eravacycline 1,0 mg / kg cada 12 horas frente a

ertapenem 1 g al da, 92,9% vs. 100% vs. 92,3%]. Es de destacar que las tasas de respuesta de xito para

el subgrupo de patgenos productores de BLEE fueron del 80% y 100%, respectivamente. Este ensayo

iclnico tambin est dedicado al tiempo que el grupo recibi eravaciclina 1,5 mg / kg / da (60 h),

aunque el resultado no fue estadsticamente significativa (15,7 h para eravacycline 1,0 mg / cada 12

horas kg; 31,3 h para ertapenem 1 g al da ). Este ensayo de fase 2 confirm que la dosis eficaz de

eravaciclina fue de 1,0 mg / kg cada 12 horas, que dirigi el estudio de fase 3 para incluir ms pacientes

para comparar eravaciclina (1,0 mg / kg cada 12 horas) con ertapenem. Este estudio de fase 3 se ha

completado y la recopilacin de datos para las medidas de resultado primarios y anlisis finales estn en

progreso. Con su biodisponibilidad oral aceptable, un estudio para confirmar el efecto teraputico de la

terapia eravaciclina oral est bajo investigacin. El uso clnico de la tetraciclina fue limitada debido a la

resistencia generalizada hasta la aparicin de nuevos anlogos de la clase de las tetraciclinas (tigeciclina


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y eravaciclina) que extendi el uso clnico del medicamento, en especial frente a organismos

productores de BLEE, enterobacterias carbapenem resistentes, MRSA y VRE. El uso de eravaciclina en

lugar de la combinacin de rgimenes de carbapenem contra los patgenos resistentes a mltiples

frmacos puede ser til para frenar la oleada de enterobacterias resistentes a carbapenem.

5. Nuevo aminoglucsido en fase de desarrollo: Plazomicin (ACHN-490)

Plazomicin (ACHN-490), un nuevo aminoglucsido sinttico, tiene una estructura qumica similar a la de

los aminoglucsidos tradicionales (amikacina, tobramicina y gentamicina), pero se distingue de ellos por

tener instaurada una cola hidroxietilo y un grupo amino en el anillo de gentamicina, que no proporciona

ningn sustrato para las conocidas enzimas modificadoras de aminoglucsidos a menudo presentes en

productores de ESBL y en Enterobacteriaceae resistentes a Cambapenem. Plazomicin demostr buena

actividad in vitro contra Enterobacteriaceae comn, P. aeruginosa, A. baumannii y MRSA, pero era

menos eficaz contra Proteus spp. Adems, plazomicin retiene actividad contra todos los aislados de

ESBL- y KPC-producidas por K. pneumoniae, E. coli (MIC 4g / ml) y Enterobacter spp. (CIM50 / CIM 90,

1 / 2g / ml), pero tuvo menos actividad para los aislados con la enzima NDM-1 (CIM 64g / ml). La

coexistencia de 16S rRNA metilasa en estas cepas podra dar lugar a la resistencia a plazomicin. Los

aminoglucsidos han sido conocidos por sus efectos nefrotxicos y ototxicos, lo que limita su uso

clnico. Los estudios en animales y en el estudio clnico de fase 1 no mostraron deterioro de la funcin

renal y slo leve prdida de clulas ciliadas del sistema coclear/vestibular, que es incompatible con la

dosis de plazomicin. Por el contrario, la prdida de audicin se relacion con altas dosis de gentamicina

o amikacina. Un ensayo de superioridad de fase 3 que tena como objetivo Enterobacterias resistentes a

carbapenem en bacteriemia y neumona en marcha, pero no hay ningn estudio clnico de plazomicin

para el tratamiento de las IAIs hasta la fecha. Aunque las guas actuales de tratamiento no aconsejan un

aminoglucsido como monoterapia o como un componente de la terapia de combinacin para cIAIs

debido a la disponibilidad de otros antibiticos potenciales y la ototoxicidad y nefrotoxicidad bien

descritas, las ventajas de plazomicin, incluyendo evadir clnicamente las enzimas modificadoras deaminoglucsidos y menor toxicidad, podra destacar su papel teraputico en el tratamiento de cIAIs.

6. Nuevas fluoroquinolonas

6.1. Delafloxacin

Delafloxacin, un prometedor 8-cloro-fluoroquinolona, se diferencia de otras fluoroquinolonas, porque

tiene una 6-amino-3,5-difluoro-piridina en la posicin 1 y un 3-hidroxiazetidina-1-y 1 sustituyente en la

posicin 7 de la 6-fluoroquinolona ncleo, que extiende su potencia en entornos cidos. Presenta

actividad frente a patgenos Gram-negativos similares a levofloxacino y ciprofloxacino, pero fue ms

activa contra los patgenos Gram-positivos resistentes a las quinolonas (incluyendo MRSA,

estreptococos y enterococos). Pocos datos se han ocupado de los efectos de delafloxacin contra los

patgenos productores de BLEE, y su MIC ha permanecido sin cambios frente a P. aeruginosa y A.

baumannii resistentes a la quinolona. Slo ensayos clnicos de la infeccin de tejidos blandos se han

completado.

6.2. Finafloxacin

Finafloxacin, una 8-ciano-fluoroquinolona que es similar a delafloxacin porque presenta actividad

antimicrobiana contra patgenos Gram-positivos y Gram-negativos, presenta caractersticamente ms

eficacias para patgenos anaerbicos en comparacin con moxifloxacino. Aunque finafloxacin slo se ha

evaluado en un estudio de fase 2 de la UTI no complicada, podra desempear un papel como

monoterapia en el tratamiento de las IAIs adquirida en la comunidad.


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7. Nuevos lipoglicopeptidos: telavancina, dalbavancina y oritavancina

Telavancina, dalbavancina y Oritavancina son novedosos lipoglycopeptides sintticos. Todos tienen el

ncleo heptapptido comn a los glicopptidos naturales, como la vancomicina y teicoplanina. Este

ncleo heptapptido es el sitio principal para unirse a la C-terminal D-alanil-D-alanina (D-Ala-D-Ala) decrecimiento de cadenas de peptidoglicano para impedir transglicosilacin y transpeptidacin y por lo

tanto para inhibir la sntesis de la pared celular. Telavancina se diferencia de la vancomicina mediante la

adicin de una cadena decilaminoetil lipfilo, lo que mejora la afinidad de unin para el sitio diana D-

Ala-D-Ala, y un grupo hidrfilo con carga negativa, lo que mejora la capacidad de distribuir en los tejidos

y promueve la separacin para reducir la nefrotoxicidad. Dalbavancina se deriva de teicoplanina con la

ausencia del grupo acetilglucosamina, la adicin de un grupo dimetilaminopropilamida, y la sustitucin

de un acylaminoglucuronate en el anillo 4. En lugar de extender su actividad contra aislados de VRE con

el fenotipo VanA, estas diferencias mejoran su afinidad de unin y prolongan su vida media, y que

justifican la administracin una vez a la semana. Oritavancin tiene una alteracin estructural mediante la

adicin de un monosacrido 4-epi-vancosamina para el residuo de aminocido en el anillo 6 y la

sustitucin de la vancosamina por una porcin 4-epi-vancosamina, lo que aumenta la afinidad de unin

a enterococos VanA. Adems, oritavancina tiene una larga vida media de ca. 393 h y, posiblemente, son

prescritos como una dosis para tratamiento. Los tres lipoglycopeptides exhiben una excelente actividad

frente a patgenos Gram-positivos y una reduccin de 8 16 veces en el MIC de S. aureus sensible a

meticilina, MRSA, Staphylococcus epidermidis susceptibles a la meticilina y S. epidermidis resistente a la

meticilina en comparacin con vancomicina y daptomicina. Slo oritavancina tiene actividad contra S.

aureus resistentes a la vancomicina (VRSA) y VanA fenotipo VRE, pero los tres lipoglycopeptidos son

activos frente a S. aureus intermedio a vancomicina (VISA) y VanB fenotipo VRE. Un nmero de ensayos

clnicos de fase 3 conducido a estos agentes estn aprobados por la FDA para infecciones de la piel y las

infecciones de estructuras de la piel. Con la aparicin de cocos Gram positivos de gran resistencia, estos

lipoglycopeptidos pueden desempear un papel para la terapia de combinacin en el tratamiento decIAIs asociada a la salud.

8. Las nuevas oxazolidinonas: tedizolid y radezolid

Tedizolid, un agente bacteriosttico frente a organismos Gram-positivos, comparte un espectro similar a

la de linezolid, pero tena menos sndrome de serotonina cuando se administra conjuntamente con

inhibidores de la monoamino oxidasa en un modelo murino y menos trombocitopenia en un ensayo

clnico de fase 1. Un estudio in vitro confirm que era ms potente que el linezolid frente a

estafilococos, estreptococos y enterococos, incluyendo cepas resistentes a mltiples frmacos Gram-

positivas (MRSA, VRE y enterococos resistentes a linezolid). Dos estudios de fase 3 (ESTABLECER-1, as

como-2) demostraron la no inferioridad de tedizolid a linezolid en infecciones complicadas de tejidos

blandos y una buena respuesta en el subgrupo de bacteriemia. Un ensayo clnico para el tratamiento de

la neumona asociada a la salud y la neumona asociada al ventilador est actualmente reclutando

participantes. Radezolid comparte muchas similitudes con tedizolid, pero limitados datos

antibacterianos in vitro estn disponibles hasta la fecha. Tericamente, tiene el mismo espectro

antimicrobiano como tedizolid contra MRSA, VRE y enterococos resistentes a linezolid y tiene una buena

biodisponibilidad oral. Ensayos clnicos Fase 2 de Radezolid en neumona adquirida en la comunidad y en

la infeccin de tejidos blandos sin complicaciones se han completado y puesto de manifiesto la no

inferioridad de linezolid.

9. Resumen


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Todos los agentes antimicrobianos mencionados anteriormente se centran en la resistencia de

patgenos (Tabla 1), los cuales son el problema que est surgiendo en el tratamiento de cIAIs. Algunos

agentes demostraron su eficacia con los ensayos clnicos en el tratamiento de cIAIs (Tabla 2) y otros

haban completado los ensayos clnicos para el tratamiento de otras enfermedades infecciosas. Pocos

frmacos tenan solo estudios in vitro que sugieren su actividad frente a patgenos resistentes. Estos

nuevos agentes son opciones alternativas cuando los organismos altamente resistentes se identificarona partir de cultivos peritoneales en cIAIs. Con menos efectos adversos en comparacin con los

antibiticos tradicionales, estos nuevos agentes deben ser prometedores en el uso clnico, y los ensayos

clnicos adicionales o la vigilancia posterior a la comercializacin son necesarios en el futuro. De acuerdo

con el informe de vigilancia de resistencia global liberado por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)

en 2014, Cepas de E. coli resistente a las fluoroquinolonas urinarias estn extendidas y proporciones

crecientes de K. pneumoniae son resistentes a carbapenemicos. Por otra parte, los individuos con

infeccin por MRSA estiman un 64% ms de probabilidades de morir que los que tienen una forma no

resistente de la infeccin. Estos organismos difciles de tratar contribuyen a cargas pesadas de la salud y

costos econmicos para muchas enfermedades infecciosas, incluyendo las IAI. Tres nuevos inhibidores

de -lactmicos / -lactamasas presentan buena actividad frente a patgenos y ESBL- KPC-productores,

y un agente tiene actividad adicional frente a patgenos productores de MBL. Eravacyclina y

plazomicina demostraron actividad frente a patgenos resistentes a carbapenem, pero su efecto

especial contra productores de MBL sigue siendo incierta. Todos los frmacos anteriores, a excepcin de

eravacyclina, fueron efectivos frente a P. aeruginosa, y todos tenan mejor o idnticos MICs a cepas de

P. aeruginosa resistente a carbapenem. Debido a que los MRSA y VRE son todava problemas molestos

en todo el mundo, los nuevos lipoglycopeptidos y oxazolidinonas proporcionan ms opciones distintas

de glicopptidos tradicionales con un perfil ms seguro, y la terapia de oxazolidinona oral puede ser una

alternativa. Una serie de estrategias se han desarrollado para combatir estos patgenos resistentes,

incluyendo el ajuste de la dosis de los antibiticos disponibles en la actualidad y la terapia de

combinacin. Tigeciclina en dosis altas (100 mg cada 12 horas) en las IAI severa mostraron menores

tasas de mortalidad que la dosis aprobada de tigeciclina (50 mg cada 12 horas).Sin embargo, este estudio de observacin tena un pequeo tamao de la muestra (30 pacientes) y no

fue aleatorizado. Regmenes de combinacin, incluyendo adems la colistina mas tigeciclina, colistina

ms carbapenem o dobles carbapenemicos, son las alternativas para los patgenos resistentes a

carbapenem, pero con precaucin para los efectos de inculo y efectos adversos nefrotxicos de

colistina. Incluso con el desarrollo prometedor de nuevos antibiticos, las bacterias desarrollan

resistencia a causa de la evolucin natural, que se acelera bajo la presin selectiva de prescripcin de

antibiticos de amplio espectro. Adems del desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos, otra manera

de reducir estos problemas de resistencia en el tratamiento antibitico cIAI es la administracin

adecuada. Un ensayo de terapia antimicrobiana de corta duracin para las IAI que compar un curso

corto de antibiticos fijo durante 4 das con un curso tradicional durante 2 das despus de la resolucin

de la sepsis, con un mximo de 10 das, concluy que la duracin fija no condujo a una peor evolucin

bajo el control adecuado. Evitar el uso prolongado de antibiticos y la terapia escalada definitiva son

importantes en la prevencin de la aparicin de patgenos resistentes a los antimicrobianos.

Financiacin: Ninguna.

Conflicto de intereses: Ninguno declarado

La aprobacin tica: No es necesario.


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TABLA 1

Espectro antimicrobiano de nuevos antibiticos en el desarrollo

Antibiotico

Enterobacteriac

eae

productoras

de ESBL

Klebsiella

Pneumoniae

productoras

de KPC

Enterobacteri

aceae

productora

de MBL

Enterobacteriace

ae productora

de AMPc

Pseudomona

aureginosa

(incluyendo

MDR)

Acinetobacter

baumanni

(incluyendo

cepas

resistentes a

carbapenemicos

)

Anaerobios

Ceftolazone/tazobactam x x X LIMITED

Ceftazidime/avibactam LIMITED x X LIMITED

Aztreonam/avibactam X X N/D

Imipenem/relebactam x N/D N/D

Meropenem/Rpx7009 x X X

Eravaciclyna N/D X

Plazomicina x

S-649266 N/D X

BLEE, lactamasa de espectro extendido; KPC, Klebsiella pneumoniae carbapenemase; MLB,metalo - lactamasa; MDR, resistente a mltiples frmacos; N / D, no hay datos disponibles en la

actualidad.

Los estudios in vitro indicaron tasas de sensibilidad de> 90%.

Los estudios in vitro indicaron tasas de sensibilidad de


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TOC, la prueba de curacin; BLEE, lactamasa de espectro extendido; cada 8 horas, cada 8 h.

mMITT, microbiolgica modificada intencin de tratar; ME, microbiolgicamente evaluables;

Gramo. I AE, grado I evento adverso (incluyendo nuseas, vmitos, diarrea o dolor abdominal);

N / A: no disponible; cada 12 horas, cada 12 h.

Tabla 2

Tipo de pruebaN de

pacientesComparadores

tasa de curacin

clnica

en la tabla de

contenidovisitar

Las infecciones

debidas a

ESBL-productores o

Pseudomonasaeruginosa

seguridad y

tolerabilidad

Ceftolozane /

tazobactam (1,5 g

cada 8 horas) ms

metronidazol (500

mg cada 8 horas)

Fase 2

122

Meropenem

(1 g cada 8

horas)

grupo mMITT, 51/61

(83,6%) frente a

24/25 (96,0%)

ME grupo, 47/53

(88,7%)

vs 23/24 (95,8%)

ESBL-productores, 2/3

(66,7%) frente a 1/1

(100%)

P. aeruginosa, 4/4

(100%) vs. 3/3 (100%)

Pirexia, 12/82

(14,6%)

vs. 4/39 (10,3%)

Gramo. YO SOY,

13/82 (15,9%)

vs. 10/39 (25,6%)

Fase 3

(ASPECTO-cIAI)

[31]

993

meropenem

(Cada 8 horas 1

g)

grupo mMITT,

323/389

(83%) vs. 364/417

(84.7%)

grupoME 259/275

(94.2%) vs 304/321

(94.7%)

ESBL-productores:

23/24

(95,8%) frente a 23/26

(88,5%)

P. aeruginosa, 26/26

(100%) vs. 27/29

(93,1%)

Pirexia, 25/482

(5,2%)

vs. 20/497 (4,0%)

Gramo. I AE84 /482 (17,4%)

frente a 74/497

(14,9%)

Ceftazidime/avibacta

m (2.5 g q8h)

masmetronidazole

(500 mg q8h)

Fase 2[39]

204Meropenem

(1 g q8h)

grupo del MIT,

70/85

(82,4%) frente a

79/89 (88,8%)

ME grupo, 62/68

(91,2%)

vs. 71/76 (93,4%)

A

P. aeruginosa, 5/5

(100%) vs. 5/5 (100%)

La ceftazidima no

susceptibles

patgenos,

25/26 (96,2%) frente a

Pirexia, 9/101

(8,9%)

vs. 11/102 (10,8%)

Gramo. Me AE,

32/101 (31,7%)

vs. 14/102 (13,7%)

Fase 3

(RECLAME-1 y

RECLAME-2)

[40]

1046

meropenem

(Cada 8 horas 1

g)

Estadstica no inferioridad

Todos los EA,45,9% frente a

42,9%

AA graves, 7.9%

vs.

7,6%

Eravacycline (1,5 mg /

kg cada da o 1 mg / kg

cada 12 horas)

Fase 2

(Adquirida en la

comunidad

infecciones) [63]

143

Ertapenem (1 g

cada da)

ME grupo, 39/42

(92,9%)

vs. 41/41 (100%)

vs.

24/26 (92,3%)

ESBL-productores, 8/10

(80%) vs. 10/10 (100%)

vs. 4/4 (100%)

P. aeruginosa, N / A

Gramo. Me AE,

8/53 (15,1%)

vs. 7/56 (12,5%)

vs.

2/30 (6,7%)

Resumen de los ensayos clnicos con nuevos antibiticos en el tratamiento de infecciones intra-abdominales

complicadas (cIAI).

1.4 traducido.pdf

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