FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS Y ANTIEPILÉPTICOS

Alexies Dagnino (PhD) Laboratorio de Neurociencia Conductual y Neurobiología

Unidad de Fisiología, Escuela de MedicinaUniversidad Católica del Norte

PARTE I

“ENFERMEDAD DE PARKINSON”

¿QUE ES LA ENFERMEDAD DE PARKINSON?

- La enfermedad de Parkinson es un síndrome neurodegenerativo idiopático.

- Descrito por James Parkinson en el año 1817.

- Originalmente esta síndrome fue llamado “Parálisis agitante” (rigidez y temblor).

- Síntomas: - Rigidez muscular- Temblores involuntarios (4-5 por segundo)- Bradiquinesia (Lentitud al iniciar los movimientos, inexpresividad facial).- Dificultad en el equilibrio y coordinación de los

movimientos.- Aquinesia o falta de movimiento.- Alteraciones cognitivas (depresión, demencia, trastornos

emocionales.

- Prevalencia: 1-1.5% de la población mundial. Chile: 1,9 casos por 1000 habitantes (30.000/90% > 60 años).

Manifestaciones Neuropsiquiátricas en la enfermedad de Parkinson

Trastornos afectivos y ansiedad

Trastornos del sueño

Trastornos cognitivos

Manifestaciones psiquiátricas inducidas por la medicación antiparkinsonina

Alucinaciones

Psicosis

Delirio

Demencia

CARACTERÍSTICA PRINSIPAL DE LA ENFERMEDADDE PARKINSON

- Degeneración, selectiva

y lentamente progresiva,

de las neuronas que

forman el sistema

dopaminérgico

nigroestriatal.

SISTEMA DOPAMINÉRGICO NIGROESTRIATAL

SUSTANCIA NEGRA

Control Parkinson

Neuronas dopaminérgicas

SUSTANCIA NEGRAControl

Parkinson

Cuerpos de Lewy

NEURONAS DOPAMINÉRGICAS

ORIGEN DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

?Factores de riesgo

Ambientales

Genéticos (10%)

PesticidasHerbicidasProductos químicosMetales (Mn, Fe, Cu)CN, CO, MPTP

PARK (1-8)

Α-Sinucleína

Farmacología del Parkinson’s

Estratégia Terapéutica

Potenciación de la actividad de DA del S.N.C.

Directa: L-dopa

Indirecta: IMAO e ICOMT

Bloqueo de la función colinérgica con anticolinérgicos centrales.

LevodopaLevodopa: Aminoácido precursor: Aminoácido precursor

LL--DOPA DOPA Neuronas (LAAD) inespecíficaNeuronas (LAAD) inespecífica

Hígado: 95% se Hígado: 95% se metabolizametaboliza la Lla L--dopa DAdopa DA

LL--DopaDopa DADA Receptores DA2 post y Receptores DA2 post y presinápticospresinápticos

OH

HO CH2-CH-NH2

COOH

Acciones FarmacológicasAcciones Farmacológicas

Mejora la Mejora la BradicinesiaBradicinesia

Mejora la RigidezMejora la Rigidez

Menos el TemblorMenos el Temblor

75% experimenta mejoría75% experimenta mejoría

La LLa L--dopa no frena el curso de dopa no frena el curso de la enfermedad la enfermedad

5 años en el 50% de los 5 años en el 50% de los pacientes, la Lpacientes, la L--dopa pierde la dopa pierde la eficacia terapéutica.eficacia terapéutica.

Características FarmacocinéticasCaracterísticas Farmacocinéticas

Se absorbe principalmente en el intestino delgado. La Se absorbe principalmente en el intestino delgado. La vida media muy rápida( t1/2 1 hora de la Lvida media muy rápida( t1/2 1 hora de la L--dopa.) Pero dopa.) Pero el efecto farmacológico depende de la cantidad de DA el efecto farmacológico depende de la cantidad de DA formada en el formada en el S:N:CS:N:C::La La levodopalevodopa de AP a un de AP a un phph gástrico tiene una duración gástrico tiene una duración de 2 a 6 horasde 2 a 6 horasMetabolismo: Es por Metabolismo: Es por DescarboxilaciónDescarboxilación( 80%) ( 80%) descarboxiladescarboxila a DA.(Intestino, a DA.(Intestino, hígado.riñónhígado.riñón y capilares)y capilares)Puede originar radicales tóxicos que agravan el curso de Puede originar radicales tóxicos que agravan el curso de la enfermedad.la enfermedad.MAObMAOb desaminadesamina la DA en el cerebrola DA en el cerebroSelegilinaSelegilina es IMAOes IMAOBB

Evolución Enfermedad de ParkinsonEvolución Enfermedad de Parkinson

Dx

Luna de

Miel

Rx

Inicio

0 3 8 15 20 años

Fluctuacionesmotoras

Complicaciones resistentes

Trastornos cognitivo

Muerte

Dx DiagnosticoRx inicio de la levodopaterapia

Adaptado de Fahn et al

Reacciones Adversas e InteraccionesReacciones Adversas e Interacciones

a)a) Digestivas: Nauseas y Vómitos CQDigestivas: Nauseas y Vómitos CQ

b) b) Cardiovasculares: Hipotensión posturalCardiovasculares: Hipotensión posturalTaquicardia auricularTaquicardia auricularExtrasistolesExtrasistoles ventricularesventriculares

c) c) DistoníasDistonías: Se producen a largo plazo.: Se producen a largo plazo.Se localizan en la musculatura Se localizan en la musculatura orofacialorofacial de los ancianos de los ancianos y en jóvenes se producen movimientos y en jóvenes se producen movimientos distónicosdistónicos de de tronco y extremidades.tronco y extremidades.Causa: No se conoce.Causa: No se conoce.

Alteraciones psiquiátricas: AncianosAlteraciones psiquiátricas: Ancianos

Alteraciones del sueño, alucinaciones visuales y otro Alteraciones del sueño, alucinaciones visuales y otro fenómenos fenómenos psicóticospsicóticos de tipo de tipo paranoideparanoide..

Usar Usar clozapinaclozapina 12,5 a 50 12,5 a 50 mgmg. (. (agonistasagonistas receptores receptores DD44))

InteraccionesInteracciones

La La PiridoxinaPiridoxina estimula la estimula la descarboxilacióndescarboxilación de la Lde la L--dopadopa

FenotiazinasFenotiazinas antagonizanantagonizan el efecto de la Lel efecto de la L--dopa.dopa.

IMAO bloquean el metabolismo de la DA.IMAO bloquean el metabolismo de la DA.

Aplicaciones TerapéuticasAplicaciones Terapéuticas

Aplicar tempranamente la LAplicar tempranamente la L--dopa asociada si dopa asociada si los síntomas se manifiestan en forma clara .los síntomas se manifiestan en forma clara .Se comienza con 50/12,5 cada 8 a 12 horas. Se comienza con 50/12,5 cada 8 a 12 horas. Esta cantidad se aumenta semanalmente hasta Esta cantidad se aumenta semanalmente hasta conseguir el beneficio terapéutico deseable.conseguir el beneficio terapéutico deseable.No se debe superar la dosis total diaria de No se debe superar la dosis total diaria de 2.000/200mg de 2.000/200mg de levodopalevodopa//carbidopacarbidopa..La dosis media está alrededor de 500La dosis media está alrededor de 500--750/50750/50--75 75 mgmg al día de al día de LevodopaLevodopa//carbidopacarbidopa..Al cabo de 5 años o más pierde su eficacia en Al cabo de 5 años o más pierde su eficacia en forma paulatina o bien aparecen los fenómenos forma paulatina o bien aparecen los fenómenos de oscilación ya descritos.de oscilación ya descritos.

AgonistasAgonistas y Activadores y Activadores DopaminérgicosDopaminérgicos

Derivados Derivados ergóticosergóticosBromocroptina,PergolidaBromocroptina,Pergolida, , LisuridaYLisuridaY CabergolinaCabergolina

Acciones TerapéuticasAcciones TerapéuticasAgonista del receptor Agonista del receptor dopaminergicodopaminergico D2,D2, en el estriado en el estriado mejora la acinesia mejora la acinesia (h(hipoactividad psíquica y motora o parálisis muscular, acinesia es un signo de la enfermedad de Parkinson).

Eje Eje hipotalamohipotalamo--hipofisiario; reduce la liberación de hipofisiario; reduce la liberación de prolactina.prolactina.Corteza cerebral produce fenómenos Corteza cerebral produce fenómenos psicóticospsicóticos

Inhibidores del Catabolismo de Inhibidores del Catabolismo de LevodopaLevodopa y y DopaminaDopamina

Inhibidores de la MAO B: Inhibidores de la MAO B: SelegilinaSelegilina o o deprenilodepreniloCoadyuventeCoadyuvente de la de la levodopalevodopa..Inhibe la progresión de la enfermedad.Inhibe la progresión de la enfermedad.Mecanismo de Acción y Acciones Farmacológicas Mecanismo de Acción y Acciones Farmacológicas Bloquea la MAO B que bloquea grupo Bloquea la MAO B que bloquea grupo propinilpropinil de la de la selegelinaselegelina dando lugar a un intermediario que a su vez dando lugar a un intermediario que a su vez inactiva MAO B.inactiva MAO B.Luego Luego selegilinaselegilina aumenta la DA cerebral.aumenta la DA cerebral.Es útil porque retarda la progresión clínica del cuadro y Es útil porque retarda la progresión clínica del cuadro y la aparición de la sintomatología la aparición de la sintomatología incapacitanteincapacitante..NeuroprotectorNeuroprotector: Inhibe la oxidación, al disminuir la : Inhibe la oxidación, al disminuir la formación de radicales libres u otros productos de formación de radicales libres u otros productos de oxidación tóxicos.oxidación tóxicos.

Reacciones AdversasReacciones Adversas

A dosis elevadas se pierde la selectividad por la MAO B A dosis elevadas se pierde la selectividad por la MAO B aumentando las aumentando las R.AR.A. como:. como:

nauseas nauseas

sudoraciónsudoración

dilatación pupilardilatación pupilar

confusiónconfusión

alucinacionesalucinaciones

insomnioinsomnio

Aplicaciones TerapéuticasAplicaciones Terapéuticas

Dosis: 5 Dosis: 5 mgmg. 2 veces al día.. 2 veces al día.

a)a) Retrasa la progresión clínica de la enfermedad, no Retrasa la progresión clínica de la enfermedad, no se conoce su eficacia a largo plazo.se conoce su eficacia a largo plazo.

b)b) Para paliar los fenómenos de pérdida de respuesta Para paliar los fenómenos de pérdida de respuesta a la a la LevodopaLevodopa..

c)c) Permite reducción de la dosis de Permite reducción de la dosis de LevodopaLevodopa entre 10 entre 10 y 20 %. La eficacia clínica se reduce 1 y 20 %. La eficacia clínica se reduce 1 –– 2 años 2 años después.después.

Inhibidores de la COMTInhibidores de la COMT

CatabolizaCataboliza dentro y fuera del dentro y fuera del S.N.CS.N.C..

Fármacos: Fármacos: EntacaponeEntacapone y y tolcaponetolcapone son son nitrocatecolasnitrocatecolas..

Inhiben la degradación a nivel periférico.Inhiben la degradación a nivel periférico.

TolcaponeTolcapone inhibe la degradación a nivel inhibe la degradación a nivel cerebral.cerebral.

AntimuscarínicosAntimuscarínicos de Acción Centralde Acción CentralSon fármacos que poseen especial selectividad Son fármacos que poseen especial selectividad por receptores por receptores muscarínicosmuscarínicos centrales:centrales:AnticolinérgicosAnticolinérgicos: : trihexifenidilotrihexifenidilo, , biperidenobiperideno, , benzatropinabenzatropina..

MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓNBloqueo de receptores Bloqueo de receptores muscarínicosmuscarínicos mejora mejora algunos de los síntomas.algunos de los síntomas.El temblor y la rigidez son los más beneficiados.El temblor y la rigidez son los más beneficiados.

La La BenzatropinaBenzatropina también inhibe la también inhibe la recaptaciónrecaptación de de DA, mejorando la disponibilidad de las moléculas DA, mejorando la disponibilidad de las moléculas de DA.de DA.

Reacciones AdversasReacciones Adversas

Puede causar pequeños movimientos Puede causar pequeños movimientos bucolingualesbucolinguales y y Confusión mental con pérdida de la memoria reciente. Confusión mental con pérdida de la memoria reciente.

A medida que avanza la enfermedad en 1/3 los A medida que avanza la enfermedad en 1/3 los pacientes aparece demencia.pacientes aparece demencia.

Inhibidores de la LAAD: Inhibidores de la LAAD: carbidopacarbidopa y y benserazidabenserazida

Son sustancias relacionadas estructuralmente con sustratos Son sustancias relacionadas estructuralmente con sustratos

naturales de la enzima Lnaturales de la enzima L--aminoácido aromáticoaminoácido aromático--descarboxilasadescarboxilasa

(LAAD), a la que consiguen inhibir.(LAAD), a la que consiguen inhibir.

Al no atravesar ellas mismas la barrera Al no atravesar ellas mismas la barrera hematoencefálicahematoencefálica, ,

inhiben la LAAD en los tejidos periféricos: mucosa intestinal, inhiben la LAAD en los tejidos periféricos: mucosa intestinal,

hígado, células hígado, células endotelialesendoteliales de los capilares cerebrales; de de los capilares cerebrales; de

este modo impiden que la dopa se convierta en dopamina y, en este modo impiden que la dopa se convierta en dopamina y, en

consecuencia, consiguen aumentar la cantidad de dopa que consecuencia, consiguen aumentar la cantidad de dopa que

accede al cerebro y en éste se convierte en dopamina.accede al cerebro y en éste se convierte en dopamina.

AgonistasAgonistas y Activadores y Activadores DopaminérgicosDopaminérgicos

Derivados Derivados ErgóticosErgóticos

Son los Son los agonistasagonistas más empleados en la terapéutica más empleados en la terapéutica antiparkinsonianaantiparkinsoniana. . La La bromocriptinabromocriptina, el fármaco más , el fármaco más conocido y prototipo del grupo, deriva del alcaloide natural conocido y prototipo del grupo, deriva del alcaloide natural ergocriptinaergocriptina. . La La pergolidapergolida y la y la lisuridalisurida son son ergolinasergolinas que que mantienen el núcleo fundamental mantienen el núcleo fundamental ergóticoergótico, pero carecen de , pero carecen de cadena cadena peptídicapeptídica. Se encuentra en desarrollo la . Se encuentra en desarrollo la cabergolinacabergolina, un derivado de acción prolongada., un derivado de acción prolongada.

Acciones farmacológicas y mecanismo Acciones farmacológicas y mecanismo de acciónde acción

La mayor parte de las acciones derivan de su La mayor parte de las acciones derivan de su capacidad de capacidad de activar receptores activar receptores dopaminérgicosdopaminérgicos. La activación de estos . La activación de estos receptores en diversas estructuras explica sus acciones:receptores en diversas estructuras explica sus acciones:

a) a) en el estriadoen el estriado

b) en el eje b) en el eje hipotalamohipotalamo--hipofisiario, reduce la liberación de hipofisiario, reduce la liberación de prolactina, prolactina, puede producir fenómenos puede producir fenómenos psicóticospsicóticos..

Reacciones AdversasReacciones Adversas

Muchas de ellas, dependientes de la activación Muchas de ellas, dependientes de la activación dopaminérgicasdopaminérgicas, son similares a las descritas para la , son similares a las descritas para la levodopalevodopa; las ; las nauseas y los vómitosnauseas y los vómitos, controlables con , controlables con domperidonadomperidona y la y la hipotensiónhipotensión, que es producida en , que es producida en menor grado por la menor grado por la pergolidapergolida..

Sin relación con la dopamina, pueden aparecer Sin relación con la dopamina, pueden aparecer cefaleascefaleas, , congestión nasalcongestión nasal incremento de crisis de incremento de crisis de angina y otros síntomas angina y otros síntomas ergóticosergóticos; en ocasiones se ; en ocasiones se observa observa eritromelalgiaeritromelalgia con eritema, con eritema, edema y dolor de edema y dolor de extremidadesextremidades. .

OTRAS TERAPIAS

Terapia Génica

PARTE II

“EPILEPSIA”

La Comisión de Epidemiología y Pronóstico de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE): “Condición caracterizada por crisis epilépticas recurrentes (dos o más) no provocadas por alguna causa inmediatamente identificable”.

La Organización Mundial de la Salud (1973), define a la Epilepsia como: "una afección crónica de etiología diversa, caracterizada por crisis recurrentes, debidas a una descarga excesiva de las neuronas cerebrales (crisis epilépticas), asociadas a manifestaciones clínicas".

DEFINICIÓN

Comisión de Epidemiología y Pronóstico de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE): “Condición caracterizada por crisis epilépticas recurrentes (dos o más) no provocadas por alguna causa inmediatamente identificable”.

CRISIS EPILÉPTICA 

Diccionario de epilepsia de la OMS: “Crisis cerebral consecuencia de una descarga neuronal excesiva”. 

CRISIS EPILÉPTICA  Comisión de Epidemiología y Pronóstico de la Liga

Internacional contra la Epilepsia (ILAE):

“Manifestación clínica presumiblemente originada

por una descarga excesiva de neuronas a nivel

cerebral. Ésta consiste en fenómenos anormales

bruscos y transitorios que incluye alteraciones de la

conciencia, motora, sensorial, autonómica,

psicológica, que son percibidos por el paciente o un

observador”.

- La incidencia de epilepsia en la población general se calcula de 1.7 al 2% de la población general.

- Son múltiples los estudios sobre prevalencia de la epilepsia y también son muy variadas las cifras al respecto, oscilando entre 1,5 y 57 casos por 1.000 habitantes.

- Las causas de la epilepsia son muy variadas, no se hereda.

- Tampoco puede especificarse la edad a la que dará, debido a que pude presentarse en diferentes edades; no respeta el color, raza, credo o condición social.  

EPILEPSIA

EPILEPSIA SINTOMATICA

EPILEPSIA CRIPTOGENICA

EPILEPSIA IDIOPATICA

Causas de Epilepsia Según la Edad

Epilepsias neonatales y de la primera infancia

- Agresión cerebral perinatal

- Anomalías congénitas

- Trastornos metabólicos

- Meningoencefalitis

- Convulsiones neonatales benignas (familiares o no) Espasmos infantiles

En la infancia (6 meses a 3 años)

- Convulsiones febriles

- Agresión cerebral perinatal

- Infecciones

- Otros traumatismos

- Tóxicos y defectos metabólicos

- Enfermedades degenerativas cerebrales

Niños y adolescentes

- Epilepsias idiopáticas

- Agresión cerebral perinatal

- Infecciones

- Enfermedades degenerativas cerebrales

- Síndromes neurocutáneos (facomatosis)

Jóvenes

- Traumatismos

- Tumores

- Epilepsias idiopáticas

- Agresión cerebral perinatal

- Infecciones

- Enfermedades degenerativas cerebrales

Adultos y ancianos

- Enfermedades cerebrovasculares

- Tóxicos (alcoholismo)

- Tumores

- Demencias (Alzheimer)

El diagnóstico de la epilepsia es eminentemente clínico, las

pruebas complementarias pueden ayudarnos a confirmar

la sospecha clínica o a identificar una causa responsable

del cuadro. Ante la sospecha de encontrarnos frente a un

paciente con epilepsia es importante: 

- Confirmar mediante la historia clínica que los episodios que sufre son

verdaderamente crisis epilépticas.

- Identificar el tipo de crisis que padece.

- Definir el tipo de epilepsia o síndrome epiléptico.

- Identificar la etiología del cuadro.

Pruebas complementarias: comprenden técnicas neurofisiológicas [Electroencefalograma (EEG)] y técnicas de neuroimagen [tomografía computerizada craneal (TAC), resonancia magnética craneal (RM), tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía computerizada por emisión de fotón simple (SPECT)]

Principios básicos en el tratamiento de la epilepsia:

Debe utilizarse un solo fármaco

- La monoterapia obtiene mejores resultados que la

combinación de varios fármacos. Es importante utilizar

la dosis eficaz mínima.

- El uso de un solo medicamento reduce el riesgo de efectos

adversos, de interacciones entre fármacos, de reacciones

idiosincrásicas, facilita el cumplimiento terapéutico y

reduce costos.

CLASIFICACION

1. Antiepilépticos clásicos:

– Fenobarbital (barbitúrico)

– Primidona

– Fenitoína

– Carbamacepina

– Acido valproico

– Etosuximida

– Benzodiacepinas.

2. Nuevos antiepilépticos:

– Lamotrigina

– Gabapentina

– Vigabatrina

– Tiagabina

– Topiramato

– Oxcarbamacepina

– Levetiracetam

1. Tipo de Crisis 1ª Elección 2ª Elección Otros  No Indicado

Epilepsias Generalizadas

IdiopáticasÁcido Valproico Lamotrigina 

Carbamazepina Fenobarbital

FenitoínaClonacepánClobazam

Topiramato 

GabapentinaVigabatrina

Epilepsias Parciales

(Incluyendo Secundariamente Generalizadas)

Carbamazepina 

Ácido Valproico

TopiramatoLamotriginaVigabatrinaGabapentina

Tiagabina

ClobazamFenitoína

FenobarbitalPrimidona

Epilepsias Mioclónicas

Ácido Valproico Clonacepán

ClobazamPrimidona

Fenobarbital

VigabatrinaGabapentina

Carbamazepina

Ausencias  Etosuximida

Ácido Valproico Clonacepán  Lamotrigina 

Vías de administración según indicación

A)Administración oral: 1 ó 2 dosis al día.

B) Administración intravenosa: • Diacepam, fenitoina, fenobarbital o ácido valproico.

Tratamiento de una convulsión prolongada o crisis convulsivas repetidas.

C) Vía rectal: • benzodiacepinas

Prevención o tratamiento de convulsiones febriles.

Farmacocinética e interacciones

- Eliminación por metabolización hepática en la gran mayoría de los casos.

- Vigabatrina y la gabapentina se eliminan por vía renal.

- Casi todos los antiepilépticos clásicos ejercen efecto inductor o inhibidor enzimático

El tratamiento quirúrgico estará indicado en aquellos casos en

los que la terapia farmacológica ha fracasado;

aproximadamente un 30% de los pacientes epilépticos

continúa sufriendo crisis a pesar de recibir un

tratamiento farmacológico correcto. Es decir, la cirugía

será el tratamiento adecuado en las epilepsias

fármacorresistentes.

La cirugía de la epilepsia incluye cualquier intervención

dirigida a curar o aliviar la epilepsia.

- Bloquea los canales de sodio.

- Inhibe la generación repetitiva de potenciales de acción en el foco epiléptico.

- Reduce la propagación anormal del impulso sináptico

MECANISMOS DE ACCIÓN CARVAMAZEPINA

- Aumenta la actividad GABAérgica inhibitoria en el

cerebro.

- Inhibe la generación repetitiva de potenciales de acción en el foco epiléptico.

- Reduce la propagación anormal del impulso sináptico

MECANISMOS DE ÁCIDO VALPROICO

- Bloquean la iniciación y la propagación de descargas anormales en las neuronas post sinápticas.

- Estabilizan las membranas neuronales reduciendo la entrada excesiva de Ca2+

MECANISMOS DE ACCIÓN FENITOINA