Historia, Desarrollo y Evolución de la TOXICOLOGÍA

• Caza

• Exterminio de plagas

• Fines euforizantes

• Fines terapéuticos

• Homicidas y suicidas

Observación y experiencia

Papiro de Ebers. Siglo XVII A.C. Teofrasto (discípulo de Aristóteles): descripción

de plantas venenosas. (371-287 A.C.). Mitrídates, Rey de Ponto (132 – 36 A.C.),

tomaba mezclas de antídotos. (theriaka) Dioscórides (40 D.C.): agrupó venenos y

antídotos según su origen vegetal, animal y mineral.

Siglo XV: intención de aproximación científica.

Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (Paracelso)

1491-1541. “ Todas las sustancias son venenosas; no hay ninguna que no sea tóxica. La correcta dosis diferencia al veneno del remedio” .

Bernardo Ramazzini (1700): Padre de la

Toxicología del trabajo.

Orfila. 1787 – 1853. Padre de la Toxicología

Claude Bernard (1813 – 1878). Método

experimental

Zangger (1924): ... “los médicos tan sólo

diagnostican la cuarta parte de las

intoxicaciones”.

Fornier 1968 y Ministerio de Educación Nacional

Francés, reconocen la necesidad de una

enseñanza de Toxicología en Medicina.

EU 1952. Centro de lucha contra las

intoxicaciones.

Etimología: toxikon, griego significa “veneno”, logos “tratado” Ciencia de los venenos.

OTRAS DEFINICIONES. Ciencia que se ocupa de las intoxicaciones y de las sustancias que las provocan.

Ciencia centrada en el estudio, descripción y comprensión de las interrelaciones entre las sustancias químicas y los organismos, así como los efectos sobre los seres vivos.

TOXICOLOGIA

TOXICOLOGIACiencia

los

Origen y propiedades

Actividad tóxica y características de las intoxicaciones

Relaciones entre estructura química y actividad tóxica

Aspectos cualitativos de la actividad tóxica: exposición al

tóxico, biotransformación del tóxico, consecuencias prácticas

En resumen:

La toxicologia es parte de la ciencia que se ocupa del

estudio de las sustancias tóxicas desde distintos puntos

de vista:

Aspectos cuantitativos de la actividad tóxica: Relación

dosis-respuesta, efectos agudos y crónicos, etc.

Terapia antitóxica

Protección general frente a toda clase de intoxicaciones

Algunos factores condicionantesdel avance de la Toxicología

Incremento en el número y variedad de sustancias químicas

Cantidad excesiva de algunos productos

Mayor importancia de otros tipos de cuadros de intoxicación (crónica)

Incremento de la población expuesta

Otros

Sustancias Químicas. Panorama General

Se conocen más de 8 millones deproductos químicos

100,000 son de uso común(farmacéuticos, plaguicidas, etc.)

1,000 nuevos productos entran al mercado cada año

Se generan entre 300 y 400 millones de toneladas de desechos peligrosos por año

100,000 Sustancias primarias

4,000 Relativamente bien investigadas toxicologicamente

2,000 Sospecha de ser carcinógenos

59 Confirmación carcinogénica en humanos

1,600 Evaluación teratogénica y fetotóxica

800 Teratógenos en animales

50 Teratógenos en humanos

1,200 Frecuentemente asociadas con accidentes

Sustancias Químicas. Panorama General

Toxicidad aguda de algunas sustancias representativas

SUSTANCIA QUÍMICA DL50 (mg/Kg) Alcohol etílico 10,000 Cloruro de sodio 4,000 Sulfato ferroso 1,500 Sulfato de morfina 900 Sal sódica del fenobarbital 150 Picrotoxina 5 Sulfato de estricnina 2 Nicotina 1 d-tubocurarina 0.5 Hemicolinium-3 0.2 Tetrodotoxina 0.10 Dioxina (TCDD) 0.001 Toxina botulínica 0.00001.

TOXICOLOGÍA

Química Biología

Bioquímica

Química analítica

Química clínica

Sociología

Farmacología

Subdisciplinas de la toxicología

Toxicología ambiental Toxicología ocupacional (industrial) Toxicología reglamentaria Toxicología de los alimentos Toxicología clínica, Toxicología descriptiva Toxicología forense Toxicología analítica Toxicología mecanicista

Toxicología ambiental Estudia las sustancias químicas

que contaminan los alimentos, el agua, el suelo o la atmósfera.

Aborda sustancias tóxicas que ingresan a masas de agua como lagos, arroyos, ríos y océanos.Dato: Los problemas más comunes incluyen bacterias y virus llevados

por el agua, efluentes termales de plantas generatrices de electricidad, desperdicios radiactivos, aguas residuales, y contaminación industrial.

Toxicología ocupacional (industrial)

Protege a los trabajadores de las sustancias

tóxicas y hace su ambiente de trabajo más

seguro.

Dato: Las enfermedades ocupacionales causadas por sustancias químicas industriales explican aproximadamente 50,000 a 70,000 muertes y 350,000 nuevos casos cada año en los EE.UU.

Toxicología reglamentaria

Recopila y evalúa

información toxicológica

existente, para establecer

normas basadas en

concentraciones para

exposición “segura”.

Toxicología de los alimentos

Comprende la entrega de una fuente segura y comestible de alimentos al consumidor.

Un segundo ámbito de interés es el de las alergias a los alimentos.

Toxicología clínica

Analiza enfermedades y males relacionados con la exposición a sustancias químicas tóxicas a corto y a largo plazo.

Toxicología descriptiva Recopila información toxicológica

mediante la experimentación con animales.

Estos tipos de experimentos se utilizan para establecer la dosis química que podría causar enfermedad y muerte.

Toxicología forense Ayuda al establecimiento de relaciones causa-

efecto entre la exposición a un medicamento o a una sustancia química y los efectos tóxicos o mortales que pueda causar esa exposición.

Toxicología analítica Identifica la sustancia tóxica a través del

análisis de los líquidos corporales, el contenido

estomacal, los excrementos, la piel o envases

dudosos.

Toxicología mecanicista

Realiza observaciones sobre la manera en que las sustancias tóxicas producen sus efectos.

TOXICO:

Tiene sus raíces tanto en latín

como en griego y significa flecha.

Sustancia química de origen

endógeno que bajo ciertas

condiciones puede producir algún

efecto nocivo sobre un ser vivo,

alterando los equilibrios vitales.

Veneno

(Del lat. venēnum). Sustancia que,

incorporada a un ser vivo en pequeñas

cantidades, es capaz de producir graves

alteraciones funcionales, e incluso la

muerte

Toda sustancia química que incorporada al organismo vivo

a determinada concentración produce en virtud de su

estructura química y a través de mecanismos fisicoquímicos y

bioquímicos alteraciones de la fisicoquímica celular, que

pueden ser transitorios o permanentes, siempre incompatibles

con la salud y en algunos casos con la vida.

Xenobiótico: Cualquier sustancia externa que se incorpora al organismo

Criterios para clasificar

a los XENOBIÓTICOS

Inorgánicos y Orgánicos.

Animal, vegetal, bacteriano y mineral

Fijos

Volátiles

MetalesCompuestos orgánicos

GaseososArrastrables por vapor

Medio ambiente

En el lugar de trabajo (Laborales)

En los alimentos

AireAguaSuelo

r

Sólido

Líquido

Gaseoso

NEUROTÓXICO CARDIOTÓXICO HEPATOTÓXICO NEFROTÓXICO

Acción local o por contacto: 1. Ejercen instantáneamente su efecto sobre

piel, mucosas, árbol respiratorio etc.

2. Destruyen la arquitectura celular.

Ejs.: ácidos, alcalis, óxidos nítricos y sulfúricos, disolventes orgánicos como éter, cloroformo, CCl4.

Sistémica:1. El producto penetra al organismo y se

desplaza hasta el/los sitios de acción.

2. Toxicocinética. Experimenta la molécula transformaciones metabólicas.

Medicamentos.

Productos cosméticos / higiene personal.

Sustancias de abuso.

Alimentos y/o bebidas.

Ponzoña de animales o plantas tóxicas.

Productos de uso doméstico o general.

Contaminante ambiental

Plaguicidas.

Escala Hodge y Sterner Rutas administración

Oral LD50 Inhalación LC50 Dermal LD50

Clasificación de toxicidad Una sola dosis para ratas

Exposición de ratas por 4 horas

Una única aplicación a la piel de conejos

Probable dosis letal para el

hombre

mg/kg ppm mg/kg1

Extremadamente tóxico 1 o menos 10 o menos 5 o menos1 grano (una probada, una

gota)2

Altamente tóxico 1-50 10-100 5-43 4 ml

3Moderadamente tóxico 50-500 100-1000 44-340 30 ml

4Ligeramente tóxico 500-5000 1000-10,000 350-2810 600 ml

5Prácticamente no-tóxico 5000-15,000 10,000-100,000 2820-22,590 1 litro

6Relativamente nocivo 15,000 o más 100,000 22,600 o más 1 litro

Escala Gosselin, Smith y Hodge

Clasificación de toxicidad

Probable dosis letal oral (Humanos)

DosisPara personas de 70-kg (150 lbs)

6 Súper Tóxico Menos de 5 mg/kg 1 grano (una probada- menos de 7 gotas)

5 Extremadamente

Tóxico5-50 mg/kg 4 ml (entre 7 gotas y 1 cucharadita)

4 Muy Tóxico 50-500 mg/kg 30 ml (entre 1 cucharadita y 1 onza)

3 Moderadamente

Tóxico0.5-5 gm/kg 30-600 ml (entre 1 onza y 1 pinta)

2 Ligeramente Tóxico 5-15 gm/kg 600-1200 ml (entre 1 pinta a 1 cuarto)

1 Prácticamente no-

tóxicoPor encima de 15 gm/kg Más de 1200 ml (más de 1 cuarto)

Tóxico: Tiene sus raíces tanto en latín

como en griego y significa flecha.

Sustancia química de origen endógeno

que bajo ciertas condiciones puede

producir algún efecto nocivo sobre un ser

vivo, alterando los equilibrios vitales.

Toda sustancia química que incorporada al organismo vivo

a determinada concentración produce en virtud de su

estructura química y a través de mecanismos fisicoquímicos y

bioquímicos alteraciones de la fisicoquímica celular, que

pueden ser transitorios o permanentes, siempre incompatibles

con la salud y en algunos casos con la vida.

Xenobiótico: Cualquier sustancia externa que se incorpora al organismo

Veneno

(Del lat. venēnum). Sustancia que,

incorporada a un ser vivo en pequeñas

cantidades, es capaz de producir graves

alteraciones funcionales, e incluso la

muerte

Toxicocinética: Área de la toxicología que estudia el

curso temporal del xenobiótico desde que se absorbe,

hasta que se elimina

Toxicodinamia: Área de la toxicología que estudia la

manera de cómo los xenobióticos ejercen sus efectos

sobre los organismos vivos

Toxicidad. La capacidad intrínseca que posee un

agente químico de producir efectos adversos sobre un

órgano

Efecto tóxico: cualquier efecto pernicioso sobre el

cuerpo reversible o irreversible.

Peligro. La posibilidad de que la toxicidad sea efectiva

en un contexto o situación determinados.

Riesgo. La probabilidad de que se produzca un efecto

adverso específico. Suele expresarse como el porcentaje

de casos de una población dada durante un

determinado período de tiempo. La estimación del

riesgo puede basarse en casos reales o en una

proyección de casos futuros a partir de extrapolaciones.

Dosis se define como la cantidad de un xenobiótico que entra

en un organismo (en unidades como mg/kg de peso corporal)

tcD

El aspecto temporal suele ser más importante para

comprender las exposiciones reiteradas y los

efectos crónicos que en el caso de las

exposiciones únicas y los efectos agudos

Efectos aditivos se producen cuando hay una exposición a una

combinación de sustancias químicas en las que se suman las

diversas toxicidades individuales (1+1= 2).

Antagonismo la interacción de varias sustancias puede resultar en

una inhibición y el efecto es menor que la suma de los efectos

individuales (1+1< 2).

Sinergismo el efecto es mayor que la suma de los efectos

individuales (1+1>2).

Dosis de exposición, es la concentración en el aire del

contaminante que se inhala durante un determinado período

de tiempo (en el ámbito de la higiene industrial,

normalmente ocho horas)

Dosis absorbida o retenida (llamada también carga corporal

en higiene industrial), que es la cantidad presente en el

cuerpo en un determinado momento durante la exposición o

después de ella

Dosis tisular es la cantidad de sustancia en un determinado tejido

Dosis diana es la cantidad de sustancia (por lo general un

metabolito) unida a la molécula crítica. Para la aplicación de este

concepto se precisa información sobre el mecanismo de la acción

tóxica a nivel molecular

La relación dosis-efecto es la relación entre la dosis y el

efecto a nivel individual. Un incremento de la dosis puede

incrementar la intensidad de un efecto o su gravedad. Puede

obtenerse una curva de dosis-efecto a nivel de todo el

organismo, de la célula o de la molécula diana. Hay algunos

efectos tóxicos, como la muerte o el cáncer, que no tienen

grados, sino que son efectos “de todo o nada”.

La relación dosis-respuesta es la relación entre la dosis y el

porcentaje de individuos que presentan un determinado

efecto. Al incrementarse la dosis, lo normal es que aumente el

número de individuos afectados en la población expuesta.

Tiempo de latencia es el tiempo que transcurre entre la

primera exposición y la aparición de un efecto o respuesta

observable.

 

Umbral de dosis es el nivel de dosis por debajo del cual no

hay ningún efecto observable.

Se cree que existen umbrales en el caso de determinados efectos,

como los efectos tóxicos agudos, pero no en el de otros, como los

efectos carcinógenos (por iniciadores de la formación de aductos de

DNA).

DL50: causan la muerte al 50% de los individuos que la

reciben.

DE50 (dosis efectiva) es la dosis que produce en el 50% de

los animales un efecto específico no letal

DLm: dosis más baja a la que se haya producido la muerte.

MAC: concentración máxima que no debe estar

sobrepasada en ningún momento.

NOEL (NOAEL) es la dosis más alta que no produce efecto

tóxico.  

LOEL es la dosis mínima efectiva observada en una curva

de dosis-respuesta, (es decir, la dosis mínima que produce un

efecto)

Para establecer un NOEL se necesitan múltiples dosis, una población amplia

e información complementaria para garantizar que la ausencia de respuesta

no es un mero fenómeno estadístico.

IDA: ingesta diaria admisible – máxima cantidad

de sustancias (contaminantes etc.) que, según los

conocimientos actuales, pueden ingerirse

diariamente sin que se produzcan efectos tóxicos a

largo plazo -.

TLV: concentración a la que se supone puede

permanecer un trabajador expuesto, durante 8 hrs

diarias, 5 días por semana.

pT: Potencial de toxicidad pT= - log T

Potencial de toxicidad

Lesión celular

La lesión celular se define como un hecho o

estímulo, (por ejemplo una sustancia química

tóxica), que perturba la homeostasis normal de la

célula, lo que hace que se produzcan diversos

acontecimientos

Las lesiones letales acaban en la muerte de la célula

al cabo de un período de tiempo variable, que

depende de la temperatura, el tipo de célula y el

estímulo; pero también pueden producirse lesiones

subletales o crónicas que provocan un estado de

alteración de la homeostasis que, aunque anómalo,

no desemboca en la muerte de la célula

Durante la fase preletal se producen principalmente dos

tipos de alteraciones, dependiendo de la célula y del tipo

de lesión. Esos dos tipos de alteraciones se denominan

apoptosis y oncosis.

APOPTOSIS

Este término se deriva del griego

apo, “lejos de”, y ptosis, “caer”.

La célula se retrae y se forman

en su periferia numerosas

vesículas que después se

desprenden y se alejan flotando.

Oncosis

Derivado del griego onkos, “hincharse”, porque la

célula empieza a aumentar de tamaño casi

inmediatamente después de la lesión debido al

aumento de cationes en el agua intracelular.

MUERTE CELULAR se ha dividido en “accidental”, es

decir, causada por agentes tóxicos, isquemia, etc., y

“programada”, que es la que se produce en el

desarrollo embriológico, como por ejemplo la formación

de los dedos o la resorción de la cola en el renacuajo.

Si en la “fase preletal” se elimina el estímulo causante, la

célula se recupera

Si a pesar de eliminarse la causa de la lesión la célula no

puede recuperarse, pasa por un proceso de degradación

e hidrólisis hasta llegar finalmente al equilibrio

fisicoquímico con el entorno. Es la fase que se conoce

como necrosis o muerte celular patológica

Necrosis

Con el término necrosis se designa una serie de

alteraciones que se producen después de la muerte

celular, cuando la célula se convierte en detritos que son

típicamente eliminados por la respuesta inflamatoria.

Mutagénesis

Inducción de cambios en la información genética que puede expresarse o no

Carcinogénesis

Inducción de reproducción celular descontrolada

Teratogénesis

Inducción de malformaciones en el feto

Vías de exposición Inhalatoria Digestiva Cutánea Placentaria Leche materna Vía parenteral Ojo Intramuscular

Fenómenos de la exposición

IatrogeniaAutomedicación Error de prescripción médica

AmbientalesProfesionalesMedicamentosasAlimentariasDomésticas, infantiles

SuicidioHomicidio (Voluntad de otros!!!)

Toxicofilias. Farmacodependencia

Accidental

Acciones voluntarias

Medicamentosas

Producto, frascoFórmula o componenteDosis (de adulto a niño)

Por interacción

Por intolerancia:

Por error en:

Ambientales

Profesionales

Alimentarias

barbitúricos, procaína, penicilina, sulfamidas, fenotiazinas.

ACCIDENTALES

Domésticas

Ambientales

Profesionales

Profesionales

Alimentarias por:

Alimento tóxico Pescado, vegetales.

Envase Plomo, plástico

Contaminación biológica:

Contaminación química

PlaguicidasHormonasDiversos

AditivosAutorizadosFraudulentosAccidentales

ACCIDENTALES

Intoxicación: botulismo, aflatoxinas.Toxiinfección: Stafilococcus, Salmonellas, E. Coli.

- Colocación de sustancias peligrosas al alcance de los niños.

-Intercambio de envases.

Domésticas. Infantiles

Descuido de los Padres

Voluntar ias

Homicidios (Voluntad de otros!!!)

Suicidios – abortos

Toxicofilias. FarmacodependenciaAlcohol, Cannabis, opio, anfetaminas, LSD, solventes.

Doping

Afrodisiacos. Yohimbina, alucinógenos, euforizantes

Aguda: aparición de un cuadro clínico patológico dentro de las primeras 24 hrs. después del contacto con un agente.

Crónica: es la consecuente por repetidas exposiciones (recidivantes). Suele presentar cuadros clínicos difusos, poco claros, haciéndose evidente después de los tres meses de exposición

Clasificación de las intoxicaciones

Agudas sobre crónicas: exposición aguda

sobre una base de exposición crónica al

mismo agente, se hace evidente entre uno y

tres meses de exposición

Desconocidas

Por ejemplo el oxígeno puro

afecta a cualquier mamífero,

consume rápidamente el ácido

g-aminobutírico, (moderador de

la transmisión nerviosa cerebral)

y como consecuencia, se

producen graves alteraciones

nerviosas que llevan a

convulsiones y a muerte

Carácter del xenobiótico

Como Paracelso

mencionó: “ Todas las

sustancias son

venenosas; no hay

ninguna que no sea

tóxica. La correcta dosis

diferencia al veneno del

remedio”

Toxicidad aguda de algunas sustancias representativas(Tomado de Klaassen et al, 1986)

SUSTANCIA QUÍMICA DL50 (mg/Kg)*

Alcohol etílico 10,000Cloruro de sodio 4,000Sulfato ferroso 1,500Sulfato de morfina 900Sal sódica del fenobarbital 150Picrotoxina 5Sulfato de estricnina 2Nicotina 1d-tubocurarina 0.5Tetradotoxina 0.10Dioxina (TCDD) 0.001Toxina botulínica 0.00001

Matemáticamente, pT se expresa como el logaritmo de base 10 del inverso de la dosis de una sustancia (que produce un efecto tóxico dado) expresada en mol/Kg

“ Potencial de Toxicidad” (pT) - Luckey y Venugopal 1977; Repetto, 1981-

Parámetro que evalúa la toxicidad de las sustancias en forma más exacta que la DL50

Depende entre otros factores: Especie animal experimentada y Vía de administración.

pT = -log TT = dosis tóxica molar

Conociendo el peso molecular (PM) del compuesto o agente xenobiótico es fácil poder calcular el pT

TÒXICO PM mg/Kg mol/Kg pT

Toxina botulínica A

900,000 3.2x10-6 1.27x10-15 14.90

Toxina de Shigella

82,000 1.35x10-3 1.65x10-11 10.78

Toxina de Perfringens

40,500 3.20x10-3 7.90x10-11 10.10

Toxina estreptocócica

80,000 1.00x10-1 1.25x10-9 8.90

HCN 27.0 3 1.11x10-4 3.95

Cafeína 194.2 250 1.29x10-3 2.89

Los organismos presentan diferentes respuestas frente a los xenobióticos y así tenemos:

Variación inter-especie

Variación intra-especie

Entre los factores más importantes que contribuyen a la

diferente sensibilidad entre las especies animales

tenemos las siguientes:

a) Grado de diferenciación o complejidad del

Sistema Nervioso Central,

Variación inter-especie

b) Nivel de evolución de los mecanismos reguladores

de las funciones corporales como son temperatura,

respiración, etc. (homeostásis)

c) Estructuración y diferenciación del sistema

digestivo y respiratorio

d) Característica y diferenciación de la piel.

Evaluación de la presión sanguínea

Ratón, rata Hipertensión

Arteriosclerosis Paloma, cerdo, gato ArteriosclerosisLesiones de Miocardio Ratón Fibroplasia

miocardialDiabetes mellitus Perro, hamster, rata Diabetes mellitusDeficiencia de la hormona antidiuréica

Ratón, perro Diabetes insipidus

Bocio congénito Bovinos BocioHepatitis viral Perro, pavo

americano, primates subhumanos

Hepatitis viral

Deficiencia de selenio y vitamina E

Bovinos Necrosis hepática nutricional

MODELO ANIMAL

CONTRAPARTE HUMANADETERMINACIÓN

Se presenta bajo las mismas

condiciones ambientales, está

influenciada principalmente por dos

parámetros que son:

Variación intra-especie

Edad y Sexo.

Referente a la edad o desarrollo, se ha

observado que al nacimiento de los mamíferos

hay un incremento continuo de la actividad

enzimática del hígado, observándose que el

nacimiento prematuro o gestación prolongada

pueden afectar la actividad normal de ciertas

enzimas hepáticas.

Un mismo xenobiótico puede producir efectos muy

diferentes, dependiendo de la ruta por la cual el sistema

biológico lo absorba.

Ejemplo: El hexano, puede ser inhalado durante 1 a 3

minutos ocasionando pérdida del conocimiento; sin

embargo, es posible beber hasta algunas decenas de

mililitros sin que se observe efecto alguno de toxicidad

aguda.

Para que un agente xenobiótico produzca su

efecto tóxico debe llegar a los receptores

específicos, atravesando una o varias

membranas tisulares.