08_hipercrecimientos

8/17/2019 08_hipercrecimientos

1/17

HIPERCRECIMIENTOS J Argente(1), JF Sotos(2)

(1)Catedrático y Director del Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid.

Jefe de Servicio de Pediatría y Endocrinología y Director del Laboratorio de Investigación, HospitalInfantil Universitario Niño Jesús. Madrid. España.

(2)Professor of Pediatrics, College of Medicine and Public Health, The Ohio State University. Chief,Pediatric Endocrinology and Metabolism, Nationwide Children's Hospital. Columbus, Ohio. USA.

Argente J, Sotos JF. Hipercrecimientos. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:87-103

INTRODUCCIÓN

En los últimos años ha habido un creciente in-terés sobre el hipercrecimiento. Se han descri-to nuevos síndromes y se han identificado ge-nes responsables del fenotipo-genotipo deciertas entidades sindrómicas.

Los síndromes con hipercrecimiento, cursancon talla alta, definida por una altura en bipe-destación mayor de 2 desviaciones estándar(DE) para la media de la misma población y se-xo o velocidad de crecimiento excesiva, prena-tal o postnatalmente.

El reconocimiento y el diagnóstico de los cua-dros clínicos que cursan con hipercrecimientoson relevantes para un adecuado tratamientomédico, correcto consejo genético y vigilanciade aparición de posibles procesos tumorales.

CLASIFICACIÓN

En la tabla 1 se reflejan las alteraciones quecursan con hipercrecimiento, enumerando losprincipales factores que regulan el crecimien-to (genéticos, nutricionales y hormonales). Lamayoría de estas anomalías son primarias,

existiendo un número aislado de casos de ma-

crosomía, que son difíciles de clasificar y no sehan incluido.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DE LA TALLA ALTA

Las manifestaciones clínicas de un buen nú-mero de síndromes de hipercrecimientopueden solaparse, haciendo difícil el diag-nóstico y requiriendo estudios de ADN. Unalgoritmo de ayuda para la evaluación diag-nóstica de pacientes con talla alta se reflejaen la figura 1.

• La historia clínica y el examen físico son degran importancia. El análisis de la curva decrecimiento y el peso, así como las tallasde sus padres, son de gran valor. En cual-quier caso, debe analizarse la edad ósea y

la predicción de talla adulta.

• El estudio bioquímico debe excluir anoma-lías metabólicas y disfunción orgánica.

• La determinación de los niveles séricos deIGF-I e IGF-II es precisa para descartar cua-dros clínicos de hipersecreción de hormo-na de crecimiento (GH).

87

©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172


2/17

Protocolos • Hipercrecimientos


ISSN 2171-8172

88

• Dado que la trisomía X en la mujer (XXX) yel síndrome de varones XYY pueden cursarcon talla alta, es preciso efectuar un cario-tipo para descartar estos síndromes.

• Es necesario determinar los niveles séricos y urinarios de homocisteína ante cualquierpaciente con retraso mental, anomalías

del sistema nervioso central o elementosmarfanoides; asimismo, es imprescindibleen niñas con talla alta antes de iniciar tra-tamiento con estrógenos.

• Dada la alta incidencia de retraso mentalen el síndrome X frágil, particularmente envarones, el estudio de ADN es necesario.

Tabla 1. Hipercrecimiento postnatal y prenatal.

I. Hipercrecimiento postnatalA. Variantes normales

• Talla alta familiar (genética)• Maduración rápida familiar (genética)

B. Nutricional• Obesidad

C. Hormonal1. Exceso de hormona de crecimiento (GH):

• Gigantismo hipofisario:– Adenoma hipofisario– Síndrome de McCune-Albright– Adenomatosis endocrina múltiple (MEN-1)

• Adenomas ectópicos (cavidad nasal-esfenoidea)

• Exceso de GHRH:

– Gangliocitomas intracraneales– Tumores extracraneales (carcinoide,pancreático, adenomas bronquiales, etc.)

2. Acromegaloidismo3. Receptores de factores de crecimiento:

• Trisomía del IGF1R• Alteración del FGFR3

4. Hipertiroidismo5. Hiperinsulinismo:

• Neonatos y lactantes• Lipodistrofia

6. Exceso prepuberal de hormonas sexuales:• Pubertad precoz isosexual

• Andrógenos o estrógenos suprarrenales• Andrógenos o estrógenos gonadales

7. Deficiencia o insensibilidad de hormonas sexuales:• Eunucoidismo:

– Varón: deficiencia testicularhipogonadotrópica

– Mujer: hipogonadotropico• Resistencia estrogénica y deficiencia

de aromatasa• Resistencia androgénica

• Disgenesisa fonadal XY(síndrome de Swayer)

• Deficiencia de 17-hidroxilasa XY8. Deficiencia glucocorticoidea familiar

(mutación en el gen del receptor de ACTH)D. Genético:

1. Cromosomopatías:• Trisomía X (mujeres 47,XXX).• Klinefelter XXY, XXYY.• Varones XYY.• Síndrome de cromosoma X frágil.• Deleción 22q13.3.

2. Síndromes y otros:• Síndrome de Marfan• Síndrome de Beals (CCA)

• Fibrillinopatías• Homocistinuria• Síndrome de Beckwith-Wiedemann• Hipercrecimiento somático (metilación H19)• Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel• Síndrome PTEN (hamartoma)• Síndrome de Partington• Síndrome de Sotos• Síndrome de Weaver• Neurofibromatosis Tipo I• Síndrome de Nevo• Síndrome de Elejalde

II. Hipercrecimiento prenatal• Hijo de madre diabética• Lactante gigante• Síndrome de Beckwith-Wiedemann• Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel• Lipodistrofia• Síndrome de Sotos• Síndrome de Weaver• Síndrome de Nevo• Síndrome de Marshall-Smith• Síndrome de Perlman• Síndrome de Elejalde


3/17


4/17


5/17



ISSN 2171-8172

91

Tabla 2. Bases moleculares y etiopatogenia del hipercrecimiento (establecidas o sugeridas).

GENES DE CRECIMIENTO EXTRA

SECRECIÓN EXCESIVA DE GH (TUMORES HIPOFISARIOS)

BASES MOLECULARES

• Klinefelter (47,XXY)• Trisomía X (47,XXX)

• Varones 47,XYY

Gen SHOX extraGen SHOX extra

Gen específico de control del crecimientoY extra

Extra XExtra X

Extra Y

- Gigantismo/acromegalia

- McCune-Albright

Mutaciones en gen Gs αLOH (pérdida alélica) (sin mutacionesdel gen MEN1)Sobreexpresión de PTTGMutaciones en gen Gs α

20q12-q13.211q13

20q12-q13.2

• Esporádico:

Continúa en pág. siguiente

- MEN-1

- Acromegalia/gigantismo

Mutaciones en gen MEN1 y LOHde 11q.13LOH (pérdida alélica) (sin mutacionesde MEN-1)

11q13

11q13

FACTORES DE CRECIMIENTO EXTRA

- Beckwith-Wiedemann- Silenciamiento de H19- Simpson-Golabi-Behmel:Tipo 1Tipo 2

Sobreexpresión de IGF2Sobreexpresión de IGF2

Deficiencia de glipicano 3 - GPC3Mutación en CXORF5

11p15.511p15.5

Xq26Xp22

• IGF-II:

FACTORES DE CRECIMIENTO-RECEPTORES

• Trisomía de IGF-1R• Síndrome CATSHL• Síndrome de Partington

IGF-IR ExtraMutación inactivadora def FGFR3¿Gen FGFR3 extra?

Duplicación de 15q4p16.3

Duplicación de 4p16.3

DEFICIENCIA DE FACTORES NECESARIOS PARA DETENER EL CRECIMIENTO

• Deficiencia de aromatasa

• Deficiencia de receptor estrogénico

• Hipogonadismo

Deficiencia estrogénica-mutacionesGen Cyp19Deficiencia estrogénica-mutacionesreceptor estrógenos αDeficiencia estrogénica (secundaria)

15q21.1

6q25.1

Varias

- Obesidad- Lipodystrofia- Hijo de madre diabética- Lactantes gigantes con hipoglucemia

neonatal

Hiperinsulinismo-IGF-I libreHiperinsulinismoHiperinsulinismoHiperinsulinismo

VariasVarias

Varias

• IGF-I-insulina:

• Familiar:


6/17



ISSN 2171-8172

92

Tabla 2. Bases moleculares y etiopatogenia del hipercrecimiento (establecidas o sugeridas).

DEFICIENCIA DE FACTORES NECESARIOS PARA PREVENIR LA ELONGACIÓN DE LOS HUESOS

• Marfan I (MFS1)• Marfan II (MFS2)

• Fibrillinopatías• Beals (CCA)• Homocistinuria tipo 1

Anomalías de gen de fibrilina (FBN1)Mutaciones en TGFBR2

Mutación del gen de fibrilina (FBN1)Mutación en FBN2Mutaciones de CBS

15q21.13p24.1

15q21.15q23-3121q23

ALTERACIONES DE GENES RELACIONADOS CON LA REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR, CRECIMIENTO Y SUPRESIÓN TUMORAL

• Síndrome PTEN hamartoma- Bannayan-Riley-Ruvalcaba- Enfermedad de Cowden- Enfermedad de Lhermitte-Duclos

• Síndrome de Sotos• Neurofibromatosis tipo 1

CBS: cistationina-beta-sintetasa; CCA: aracnodactilia congénita contractural; Cyp19: citocromo P450, 19, aromatasa;

FBN1 o 2: gen de fibrilina 1 o 2; FGFR-3: receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos; GPC3: glipicano 3;Gsα: guanine nucleotide-binding protein, 1 stimulatory, alpha chain; IGF-I o –II: factor de crecimiento similar a la insulina I o II;LOH: pérdida de heterocigosidad; MEN1: neoplasia endocrina múltiple tipo 1; NF1: neurofibromatosis tipo1; NSD1: nuclear receptorbinding SET domain protein 1; PTEN: fosfatasa y homólogo de tensina; PTTG: pituitary tumor transforming gene; SHOX: short staturehomeobox containing gene; TGFBR2: transforming growth factor-beta receptor 2.

Mutaciones en PTENMutaciones en PTENMutaciones en PTENMutaciones en PTENMutaciones en NSD1Anomalías en NF1

10q2310q2310q2310q235q35

17q11.2

mas genéticas: mutaciones en homocigo-sis según patrón autosómico recesivo enlos genes KCNJ11 y ABCC8 (que codificanpara las subunidades del canal KATP de lascélulas b del páncreas (subunidades Kir6.2 y SUR1, respectivamente) (11p15.1); mu-taciones activadoras según patrón autosó-mico dominante del gen de la glucoquina-sa (GCK) (7p15-p13); hiperinsulinismo hi-peramoniémico según patrón autosómicodominante (mutaciones activadoras delgen de la glutamato deshidrogenasa[GLUD1] [10q23.3] y el gen de la enzima

mitocondrial de cadena corta 3-Hidroxi-acil-CoA que cataliza la oxidación de áci-dos grasos. Las anomalías focales en el cre-cimiento y función de las células b del pán-creas debidas a la pérdida del brazo cortomaterno del cromosoma 11, con la pérdi-da de los genes ABCC8/KCNJ11 y otros ge-nes supresores, pueden ser causa tambiénde hiperinsulinismo.

• Exceso o mutaciones de los receptores defactores de crecimiento: trisomía de IGF1R,en pacientes con trisomía del 15q; muta-ciones inactivantes del receptor número 3del factor de crecimiento de fibroblastos(FGFR3 en 4p16.3.); y en el síndrome dePartington (trisomía de 4p16.3).

• Deficiencia de factores necesarios para dete-ner el crecimiento: estrógenos (deficiencia dearomatasa [15q21.1], deficiencia del receptorestrogénico [6q25.1] e hipogonadismo).

• Deficiencia de factores para prevenir laelongación de los huesos y proporcionesdismórficas: síndrome de Marfan I (MFS1),por anomalías en el gen de la fibrilina(FBN1 en 15q21.1); síndrome de Marfan II(MFS2), por anomalías en TGFBR2 (en3p22); fibrilinopatías por anomalías deFBN1 (en 15q21.1) sin alteraciones clásicasdel síndrome de Marfan; síndrome de Be-


7/17



ISSN 2171-8172

93

als (mutación en el segundo gen de la fi-brilina, FBN2, en 5q23-31) y homocistinu-ria tipo 1 (deficiencia de cistationina b-sin-tetasa, CBS, en 21q22.3).

• Alteraciones en los genes que afectan al ci-clo celular, proliferación y crecimiento y su-presión tumoral: síndromes como el sín-drome PTEN hamartoma (alteraciones delgen PTEN, en 10q23.31), que incluye el sín-drome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, laenfermedad de Cowden y la enfermedadde Lhermitte-Duclos (todos ellos son sín-

dromes alélicos); síndrome de Sotos (ano-malías del gen NSD1, en 5q35) y neurofi-bromatosis tipo 1 (por anomalías en el genNF1, en 17q11.2).

VARIANTES NORMALES

Talla alta genética o familiar

Incluye cualquier niño con talla alta, por lo de-más normal, que madura adecuadamente ydesarrolla su pubertad normalmente en elmomento correcto, presentando una tallaadulta alta.

La etiología aún no ha sido establecida. La ta-lla adulta es uno de los rasgos humanos conmás componente hereditario, creyéndose que

es poligénica.

La secreción de GH es variable en los sujetosde talla normal, pero se aprecian diferenciassignificativas en la secreción de esta hormonadurante 24 horas, así como la de IGF-I entreadultos de talla anormal y talla alta habiendosugerido algunos estudios diferencias de sen-sibilidad en el receptor de GH.

Las concentraciones de IGF-I, IGFBP-3, y ALS,en niños altos, no son significativamente dife-rentes de las encontradas en los sujetos con-trol. Por el contrario, la concentración de IGF-II

e IGFBP-2 son significativamente mayores,mientras que las de IGFBP-1 son menores enniños prepuberales comparados con controles.La proporción molar IGF-I e IGF-II/IGFBPs 1, 2 y3 es significativamente mayor en niños altosque en controles, especialmente la ratio IGF-II/IGFBP, responsable del exceso del péptidoIGF en relación a las concentraciones deIGFBPs. Por consiguiente, existe una mayor

disponibilidad de IGF libre en los tejidos dianaque pudiera ser responsable del hipercreci-miento en los niños con talla alta.

Niñas altas normales

Habitualmente, no es difícil establecer el diag-nóstico de talla alta en una niña normal, conlos datos obtenidos de la historia clínica, elexamen físico, el desarrollo puberal normal, laausencia de rasgos dismórficos y la historia fa-miliar de talla alta.

La talla alta en mujeres es en la actualidadmejor aceptada y, habitualmente, no se consi-dera una limitación; sin embargo, la solicitudde tratamiento para disminuir la talla adultaes cada vez más frecuente. El tratamiento con-siste en el empleo de estrógenos a razón de

tres a diez veces la dosis utilizada como trata-miento de sustitución en caso de deficiencia.

La reducción de la talla depende de la dosis es-trogénica y del potencial de crecimiento exis-tente al inicio del tratamiento, pudiendo esta-blecerse entre 2,5 cm en una niña con 14 añosde edad ósea a 14 cm si la edad ósea se sitúaentre 10,5 u 11 años.


8/17



ISSN 2171-8172

94

Este tratamiento está contraindicado en pa-cientes con homocistinuria.

Niños altos normales

La talla alta en niños se acepta mejor social-mente, así como por el propio individuo, loque hace que sea un acto médico excepcional.

Habitualmente, el diagnóstico no es complejo,al estar ante un niño alto, con una historia clí-nica y examen físico normales, desarrollo pu-beral asimismo normal y ausencia de rasgos

dismórficos, con antecedentes familiares detalla alta. En cualquier caso, deberá valorarsela edad ósea y obtenerse la predicción de tallaadulta.

El tratamiento con ésteres de testosterona deacción prolongada puede reducir la talla adul-ta. No obstante, es excepcional que estos ni-ños requieran tratamiento o soliciten trata-miento para reducir su talla adulta. De utili-zarse, se aplica a niños con una predicción detalla adulta superior a 198 cm. Las preparacio-nes más habitualmente empleadas son el en-antato o cipionato de testosterona, a razón de200 mg cada dos semanas para adolescentes jóvenes y 500 mg cada dos semanas en ado-lescentes mayores.

La reducción de la talla dependerá de la edad

ósea al inicio del tratamiento (3,0 cm ± 2,29),en aquellos en los que la edad ósea es superiora 15 años al inicio del tratamiento, a 8,0 cm± 5,4 en varones con edad ósea de 12 a 14años. No obstante, estas cifras son variables.Así, en un varón de 12 años con una predicciónde talla adulta de 203 cm y una edad ósea de9,5 años, tratado con enantato de testostero-na (200 mg cada dos semanas) durante 1,5

años, la edad ósea avanzó seis años (cuatroaños por año de edad cronológica), obtenien-do una reducción de talla de 21,5 cm.

Este tratamiento puede aplicarse también apacientes con síndromes de hipercrecimiento,como el síndrome de Klinefelter (XXY), varo-nes XYY, eunucoidismo y síndrome de Marfan.

La bromocriptina disminuye el porcentaje decrecimiento, pero no avanza la edad ósea, porlo que su empleo en reducir la talla adulta noparece aconsejable.

El octreótido tampoco reduce la talla final deforma suficiente para justificar su empleo.

Una reducción de la talla adulta comparada asu predicción de 7 cm (1,2-13,8 cm), en pacien-tes con predicción de talla adulta excesiva,puede conseguirse mediante epifisiodesis per-cutánea bilateral en la rodilla. Este procedi-miento normaliza las proporciones corporales.

NUTRICIÓN-SOBRENUTRICIÓN (OBESIDAD)

Los niños obesos tienden a incrementar su ve-locidad de crecimiento, a ser más altos que losniños delgados de su edad y a presentar unamaduración esquelética más avanzada. Las ni-ñas presentan pubertad y menarquia preco-

ces. El procentaje de maduración sexual en va-rones es variable. Aunque los niños prepube-rales obesos sean más altos que los delgadosde su edad, no alcanzan una talla adulta alta oexcesiva.

Aunque son excepcionales, se han descritoanomalías monogénicas que cursan con obe-sidad, debidas a mutaciones en los genes de


9/17



ISSN 2171-8172

95

leptina, receptor de leptina, POMC y, las másfrecuentes entre ellas, por afectación del re-ceptor 4 de melanocortina (MC4R).

La talla alta y la velocidad de crecimiento ace-lerada en estos pacientes están probablemen-te mediada por la insulina y el IGF-I. En efecto,los niños obesos presentan niveles elevadosde IGF-I, a pesar de tener suprimidos sus nive-les de GH, comparado a los niños de peso nor-mal y de su misma edad. La hiperinsulinemiaes frecuente en pacientes obesos, cursandocon niveles séricos disminuidos de IGFBP-1 y

elevados de IGF-I libre. Por consiguiente, el in-cremento de la velocidad de crecimiento enlos niños obesos es probablemente debido a lahiperinsulinemia y al aumento de los nivelesde IGF-I libre.

HORMONAL

Secreción excesiva de GH

Gigantismo hipofisario y acromegalia

El gigantismo se caracteriza por talla alta yalargamiento desproporcionado de las partesacras, las manos y los pies, acompañado defactores faciales anómalos (alargamiento delos arcos supraorbitarios, la nariz, los pabello-nes auriculares, los labios y los pliegues naso-

labiales).

Tanto el gigantismo como la acromegalia pue-den deberse a una secreción excesiva de GH,por la existencia de una hiperplasia o un adeno-ma eosinofílico o cromófobo de la adenohipófi-sis, la existencia de secreción ectópica de GHRHcentral, por tumores hipotalámicos (ganglioci-tomas), o periférica (adenomas pancreáticos y

tumores carcinoides y bronquiales). Además, enciertos adenomas y en pacientes con síndromede McCune-Albright, se detectan mutacionesen el gen GNAS (OMIM 139320 y OMIM

174800). En pacientes con complejo de Carney,se aprecian mutaciones en PRKAR1A (OMIM188830). Finalmente, los pacientes con neopla-sia endocrina múltiple (MEN1) (OMIM 131100),presentan mutaciones en el gen MEN1.

El diagnóstico se basa en la demostración deuna secreción excesiva de GH, así como en lapresencia de un adenoma hipofisario o hiper-

plasia hipofisaria con alargamiento selar.

La cirugía transesfenoidal es el tratamiento deelección. Si la secreción de GH no se normaliza,puede recurrirse a la radiación hipofisaria y altratamiento médico con octreótido (un análogode somatostatina de acción prolongada[SMS201-995]) o bromocriptina o ambos. El oc-treótido, además, puede emplearse preoperato-riamente para disminuir el tamaño del tumor.

Un nuevo tratamiento está basado en el em-pleo de pegvisomant, antagonista del recep-tor de GH. Este normaliza los niveles séricos deIGF-I en más del 90% de los pacientes, repre-sentando el tratamiento médico más eficaz dela acromegalia, aunque la seguridad a largoplazo, en especial en relación con el crecimien-to del tumor hipofisario y la toxicidad hepáti-

ca, aún deban determinarse.

Acromegaloidismo

Grupo heterogéneo de alteraciones que afec-tan a niños y adultos y que se caracteriza portalla alta, crecimiento excesivo y elementos deacromegalia, sin secreción elevada de GH niIGF-I y sin adenoma hipofisario o hiperplasia.


10/17



ISSN 2171-8172

96

Las manifestaciones clínicas se asemejan a lasque presentan los pacientes con gigantismo yacromegalia con secreción excesiva de GH: ta-lla alta, crecimiento rápido en niños, alarga-

miento de las partes acras, facies acromegaloi-de, cefaleas, astenia, hiperhidrosis, artralgias ehipertensión en más de la mitad de los casos.Manifestaciones clínicas menos frecuentesson hipertricosis, parestesia, piel grasienta ymaloliente y disfonía.

Aunque infrecuente, se han descrito niños sinexceso de GH con acromegaloidismo.

Receptores de factores de crecimiento

Trisomía del receptor de IGF-I

Descrita en un número pequeño de niños, seasocia frecuentemente con talla alta y retrasomental. En 2002, Faivre L et. al publicaron cua-tro niños de dos familias no relacionadas, quecursaban con hipercrecimiento y una duplica-ción terminal del brazo largo del cromosoma15. En ambos casos, el análisis cromosómicode sus padres mostró una translocación balan-ceada de 15q26.1-qter. Los estudios molecula-res y citogenéticos mostraron tres copias delgen IGF1R, lo que sugería que este síndromede hipercrecimiento podría estar relacionadocon un efecto de dosis del gen IGF1R, en con-traposición a lo que acontece en pacientes con

retraso del crecimiento severo con deleción de15q. Se han descrito diferentes casos.

Alteraciones de FGFR3-síndrome de CATSHL

El receptor 3 del factor de crecimiento fibro-blástico (FGFR3) es un regulador negativo delcrecimiento óseo endocondral. Las mutacio-nes activadoras de FGFR3 causan una variedad

de displasias óseas y síndromes de craneosi-nostosis, entre los que se incluyen la acondro-plasia, la hipocondroplasia, la displasia tana-tofórica tipo I y tipo II, el síndrome de acondro-

plasia severa con retraso del desarrollo y acan-tosis nigricans (SADDAM) y el síndrome lácri-mo-aurículo-dental-digital (LADD).

Hipertiroidismo

La talla alta se ha observado en muchos niñoscon hipertiroidismo. Se desconoce aún si lashormonas tiroideas tienen un efecto sinérgico

sobre IGF-I para estimular el crecimiento.

El crecimiento se normaliza con el tratamientodel hipertiroidismo.

Lipodistrofia

Incluye un grupo infrecuente de enfermeda-des caracterizadas por ausencia generalizadao parcial de los depósitos de tejido adiposo, re-sistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hiper-lipidemia y diabetes mellitus no cetósica. Sehan identificado algunas mutaciones en ge-nes en la forma generalizada congénita con unpatrón autosómico recesivo, descrito comosíndrome de Berardinelli-Seip (BSCL1) en9q34.3, que codifica 1-acilglicerol-3-fosfato 0-aciltransferasa 2 (AGPAT2), y en 11q13 (BSCL2)que codifica seipina; en la lipodistrofia fami-

liar parcial (tipo Dunnigan) por mutaciones enel gen lamina A (LMNA) en 1q21.2; y en la va-riante de lipodistrofia familiar parcial por mu-taciones en el gen PPARg. Observaciones re-cientes en ratones transgénicos y en humanoshan demostrado que la resistencia a la insuli-na, la hiperinsulinemia y la diabetes mellitusson consecuencia de la ausencia de grasa re-sultante de la deficiencia de leptina, adiponec-


11/17



ISSN 2171-8172

97

tina y otras adipoquinas. La leptina desempe-ña un papel relevante en la ingesta de alimen-tos, gasto energético y funciones neuroendo-crinas.

Los pacientes con lipodistrofia generalizadacongénita autosómica recesiva (BSCL) pre-sentan gigantismo, velocidad de crecimientoacelerada, elementos acromegaloides, ma-nos, pies y orejas grandes, mandíbula promi-nente y edad ósea acelerada. Pueden presen-tar macrosomía al nacimiento o gigantismopostnatal. La hiperinsulinemia puede ser res-

ponsable de hipertrofia muscular, síndromede ovario poliquístico e incremento del creci-miento. La secreción de GH es normal o baja;sin embargo, la insulina puede activar el re-ceptor de IGF-I, generando el crecimientoacelerado, así como los cambios acromega-loides.

En ausencia de depósitos de tejido adiposo,el exceso de lípidos se acumula en tejidos noadiposos, como hepatocitos, cardiomiocitos,células esqueléticas o células b. Estas célulasalmacenarán la grasa para su empleo comoenergía en momentos de necesidad. La este-atosis hepática y los triglicéridos miocelula-res se asocian con resistencia a la insulina de-bido a alteración en la oxidación de los áci-dos grasos.

Todos los pacientes con lipodistrofia presentanniveles séricos bajos de leptina y de adiponecti-na, así como grados variables de resistencia a lainsulina. Se ha comunicado una gran mejoríaen el control glucémico, de la hipertrigliceride-mia y de la esteatosis hepática en pacientes tra-tados con leptina recombinante (0,04 to 0,08mg/kg/día) durante cuatro meses.

Exceso prepuberal de hormonas sexuales

La secreción prepuberal de andrógenos o es-trógenos, con independencia de su causa, es,

probablemente, la razón más común de velo-cidad de crecimiento excesiva y de talla altaen la infancia. La pubertad precoz (completao incompleta, isosexual) cursa con un incre-mento de la secreción de andrógenos de lasglándulas suprarrenales (hiperplasia suprare-nal congénita, hiperplasia suprarenal congé-nita no clásica, resistencia periférica a gluco-corticoides, tumores) o testicular (tumores

de las células de Leydig), o con un incrementoen la secreción de estrógenos desde las glán-dulas suprarrenales o los ovarios (quistes otumores).

Aunque la talla alta está presente en la infan-cia, como consecuencia de la edad ósea avan-zada, la talla adulta suele ser inferior a la nor-mal si el proceso patológico no es tratado ade-cuadamente.

Las manifestaciones clínicas de este grupo deenfermedades son distintas.

Deficiencia o resistencia de hormonas sexuales

Deficiencia permanente de testosteronaen el varón y de estrógenos en la mujer

Genera retraso en la maduración esqueléti-ca, crecimiento prolongado en el tiempo, ta-lla alta y proporciones eunucoides, con pier-nas alargadas y disminución de la ratio seg-mento superior-inferior. Naturalmente, ex-cluyendo los cuadros clínicos de deficienciade GH, síndrome de Turner u otra enferme-dad que afecte el desarrollo del crecimientonormal.


12/17



ISSN 2171-8172

98

La deficiencia de testosterona en el varón pue-de ser el resultado de la existencia de deficien-cia en gonadotrofinas de diferentes orígenes,alteración en su propia producción o anoma-

lías enzimáticas en la síntesis de testosterona.La deficiencia de céulas de Leydig o la anor-quia son, asimismo, causas de deficiencia detestosterona.

La deficiencia estrogénica en la mujer puedeser el resultado de la existencia de deficienciade gonadotrofinas, alteración en su propiaproducción o anomalías enzimáticas en la sín-

tesis de estrógenos (por ejemplo, deficienciade 17-alfa-hidroxilasa, deficiencia de aroma-tasa), o ausencia de ovarios.

En varones con deficiencia de testosterona,para prevenir la ausencia de desarrollo pube-ral, problemas psicológicos y proporcioneseunucoides, debe iniciarse tratamiento contestosterona después de que el paciente al-cance una edad ósea de 11 a 12 años. Se pre-fiere el empleo de inyectables de acción pro-longada de ésteres de testosterora (enantatoo cipionato). Pueden emplearse diferentespautas, si bien lo importante consiste en al-canzar un desarrollo puberal completo en unperiodo de 4-5 años, a la misma edad que suscompañeros, alcanzando su potencial genéti-co de talla, sin talla alta ni proporciones eu-nucoides.

Las formas transdérmicas de testosterona, yasean parches o geles, están ya disponibles.Aún se precisa de una mayor información so-bre las concentraciones de testosterona obte-nidas con 2,5 mg de parche o gel en adoles-centes jóvenes, así como el efecto sobre lamaduración y los cambios puberales antes derecomendarlos.

En mujeres con deficiencia estrogénica, el tra-tamiento con estrógenos debe iniciarse cuan-do alcancen una edad ósea de 10-11 años. Ini-cialmente, debe administrarse una dosis baja

de etinil-estradiol (100 ng/kg/día). Como en elcaso de los varones, el fundamento radica enque el desarrollo puberal completo se adquie-ra en un periodo de 4-5 años, alcanzando sutalla genética y previniendo las proporcioneseunucoides.

Deficiencia de aromatasa-resistenciaestrogénica

Recientemente, se han descrito algunos varo-nes y mujeres con deficiencia estrogénica de-bida a deficiencia de aromatasa por mutacio-nes en el gen CYP19 o resistencia estrogénica,como consecuencia de mutaciones en el gendel receptor de estrógenos a (ERa).

La deficiencia de aromatasa es rara en el serhumano. Dicha enzima cataliza la conversiónde andrógenos a estrógenos. Los sujetos afec-tos, en consecuencia, no pueden sintetizar es-trógenos. Si el feto carece de actividad aroma-tasa, el sulfato de dehidroepiandrosteronaproducido en sus glándulas suprarrenales nopuede convertirse en estrógenos en la placen-ta, convirtiéndose en testosterona periférica-mente y generando virilización del feto y de sumadre. Esta virilización se manifiesta como un

pseudohermafroditismo en la niña e hirsutis-mo y acné en la madre.

Hasta la fecha, únicamente se han descritosiete varones y siete mujeres con deficienciade aromatasa.

Las niñas afectas se diagnostican al nacimien-to al presentar pseudohermafroditismo, y


13/17



ISSN 2171-8172

99

pueden presentar quistes ováricos y retraso enla maduración ósea durante la infancia y laadolescencia. En el momento de la pubertad,presentan talla alta, amenorrea primaria, au-

sencia de desarrollo mamario, virilización e hi-pogonadismo hipergonadotrófico.

Por el contrario, los varones afectos no mues-tran datos claros al nacimiento, por lo que sondiagnosticados con posterioridad. Los sínto-mas clínicos, incluyen talla alta, retraso en lamaduración esquelética, retraso en el cierreepifisario, dolor óseo, proporciones corporales

eunucoides y exceso de adiposidad, al tiempoque presentan alteraciones en el metabolismolipídico e insulínico. Morishima et al. publica-ron un varón de 24 años que medía 204 cm ycontinuaba creciendo, mostrando una edadósea de 14 años, a pesar de mostrar una pu-bertad normal y un grado completo de viriliza-ción a dicha edad. La densidad mineral ósea seencontraba marcadamente disminuida.

La investigación de este paciente demostróque presentaba una deficiencia severa de aro-matasa, debida a una nueva mutación en ho-mocigosis del gen CYP 19 que codifica la aro-matasa P-450. Los niveles plasmáticos de an-drógenos y gonadotrofinas estaban elevados,mientras que los niveles de estrógenos eranindetectables.

El tratamiento con estrógenos modifica lossíntomas en los varones y las mujeres.

Como consecuencia de la ausencia de estróge-nos o del efecto estrogénico, el cierre de loscartílagos epifisarios se retrasa extraordina-riamente y el periodo de crecimiento se pro-long, alcanzando los pacientes una talla altaexcesiva.

Smith et al. publicaron el primer caso de resis-tencia estrogénica en un varón de 28 años quemedía 204 cm, que había efectuado un normaldesarrollo puberal y se afeitaba regularmente

a la edad de 17-18 años. Las concentracionesséricas de testosterona eran normales y el ta-maño de sus genitales y su espermatogénesiscorrespondían a un adulto normal; sin embar-go, las epífisis no estaban cerradas y su edadósea se situaba en torno a los 15 años. Final-mente, su densidad mineral ósea se encontra-ba marcadamente disminuida. La investiga-ción demostró que presentaba una mutación

en el gen ERa

, responsable de la resistencia es-trogénica. Las concentraciones plasmáticas deestrógenos y gonadotropinas se encontrabanelevadas.

Este caso clínico, así como los debidos a defi-ciencia de aromatasa, han demostrado conclaridad la función crítica y relevante de los es-trógenos en la maduración y el cierre epifisa-rio, el estirón de crecimiento puberal, la regu-lación de gonadotropinas y la mineralizaciónósea.

Otros cuadros clínicos

Puede ser necesario prevenir la inusual tallaalta en pacientes con resistencia androgénicacompleta o incomplete (mujeres XY) y disge-nesia gonadal XY (síndrome de Swyer). El tra-

tamiento preventivo de talla alta, si se desea,será similar al empleado en las niñas altasnormales.

Los pacientes con deficiencia de 17-alfa-hidro-xilasa son genéticamente varones (XY) y po-drían ser fenotípicamente mujeres, pudiendono presentar secreción de andrógenos ni es-trógenos y, en consecuencia, ausencia de cam-


14/17



ISSN 2171-8172

100

bios puberales. La edad ósea se encuentra re-trasada y el periodo de crecimiento se prolon-ga. Estos pacientes necesitan estrógenos paraproporcionar los cambios puberales y prevenir

su talla alta.

Deficiencia glucocorticoidea familiar (DGF)

Se trata de una enfermedad infrecuente quese hereda con un patrón mendeliano autosó-mico recesivo de falta de respuesta de lasglándulas suprarrenales a la ACTH. La talla al-ta y la edad ósea avanzada son hallazgos fre-

cuentes. Esta enfermedad cursa con deficien-cia glucocorticoidea en presencia de nivelesséricos elevados de ACTH, pero con producciónnormal de mineralocorticoides, excepto, oca-sionalmente, en situaciones de estrés. Habi-tualmente, presentan en la lactancia y en lainfancia hiperpigmentación, con electrolitosnormales en suero, episodios de hipogluce-mia, vómitos y fallo de medro. La edad de co-mienzo de los síntomas y la severidad clínicade la enfermedad pueden variar entre los ca-sos, sugiriendo que se trata de una enferme-dad heterogénea de origen genético. Entre los50 casos descritos, 18 fallecieron como conse-cuencia de la enfermedad.

Clark et al. publicaron una mutación puntualen la región codificante del gen del receptor demelanocortina 2 (MC2R) (cromosoma18p11.2)

en una familia con esta enfermedad. Algunoscasos, no obstante, son homocigotos para lamisma mutación y, otros, heterocigotos.

Entre el 25 y el 40% de los pacientes con estaenfermedad presentan una mutación con pér-dida de función del gen MC2R, que codifica elreceptor de la proteína acopladora ACTH-G(DGF tipo 1, OMIM 202200).

También se han encontrado mutaciones conpérdida de función en un gen (cromosoma21q22.1) que codifica la proteína accesoriaMC2R (MRAP) (DGF tipo 2). El gen MRAP ayuda

en el proceso de “movilidad” del receptor deACTH desde el retículo endoplásmico a lasmembranas plasmáticas de las células pro-ductoras de glucocorticoides en la zona fasci-culada del córtex suprarrenal.

Un tercer cromosoma (8q11.2-q13.2) se ha de-tectado en otros sujetos con esta enfermedad,habiéndose denominado DGF tipo 3 (OMIM

609197). El gen mutado aún no ha sido identi-ficado, si bien probablemente codifica un pro-ducto en relación con la función del receptorde ACTH.

Los nieveles séricos basales de cortisol puedenser normales en algunos pacientes y bajos enotros; sin embargo, la respuesta a la estimula-ción con ACTH es anormalmente baja.

Los pacientes con mutaciones en gen del re-ceptor de ACTH habitualmente presentan ta-lla alta. El peso y la longitud al nacimiento sesitúan entre los percentiles 75 y 97 y la talladurante la lactancia e infancia precoz se detec-ta entre +4 a +5,6 DE. No existe ninguna evi-dencia de secreción excesiva de GH y, los nive-les séricos de IGF-I e IGFBP-1 son normales. Laedad ósea se encuentra acelerada. La causa de

la talla alta no está suficientemente aclarada.

CROMOSOMOPATÍAS

La trisomía X (mujeres 47,XXX), los varones47,XYY y el cromosoma X frágil constituyenlas cromosomopatías numéricas más frecuen-tes que cursan con talla alta.


15/17



ISSN 2171-8172

101

T a b l a 3 .

C a r a c t e r í s t i c a s a l n a c e r d e a n o m a l í a s c o n h i p e r c r e c i m i e n t o p r e n a t a l ( m a c r o s o m í a ) .

E n f e r m e d a d

H i j o d e m a d r e d i a b é t i c a

L a c t a n t e s g i g a n t e s

S . B e c k w i t h - W i e d e m a n n

S . S

i m p s o n - G o l a b i - B e h m e l

S . P e r l m a n

S . S o t o s

S . W e a v e r

S . N e v o

S . M a r f a n , n e o n a t a l , s e v e r o

L i p o d i s t r o f i a

S . E

l e j a l d e

S . M a r s h a l l - S m i t h

A n o m a l í a s

↑

g r a s a y m

a s a m u s c u l a r

D i s t r é s r e s p

i r a t o r i o

H i p e r b i l i r r u

b i n e m i a

T r o m b o s i s d

e l a v e n a r e n a l

P o l i c i t e m i a

N i n g u n a

M a c r o g l o s i a

O n f a l o c e l e

O j o s p r o m i n e n t e s

V i s c e r o m e g

a l i a

P l i e g u e d e l l ó b u l o d e l a o r e j a

M a c r o g l o s i a

V i s c e r o m e g

a l i a

H i p e r t e l o r i s

m o

P l i e g u e d e l l ó b u l o d e l a o r e j a

F a c i e s i n u s u

a l

H i p o t o n í a

A b d o m e n d

i s t e n d i d o

E n t r a d a s e n

e l c a b e l l o

L a b i o s u p e r i o r e n V I n v e r t i d a

M i c r o g n a t i a

F r e n t e p r o m

i n e n t e


m o

M e n t ó n p u n t i a g u d o

H i p o t o n í a

F r e n t e p r o m

i n e n t e


m o

D o r s i f l e x i ó n

d e p i é s

E d e m a

B r a z o s y p i e

r n a s l a r g o s y d e l g a d o s

P é r d i d a d e p i e l r e d u n d a n t e

G r a s a s u b c u

t á n e a d i s m i n u i d a

M a n o s , p i é s

y o r e j a s g r a n d e s

F e t o s y r e c i é n n a c i d o s d i s m ó r f i c o s

C u e r p o g l o b

u l a r r e d o n d e a d o

P o l i d a c t i l i a

O j o s y f r e n t

e p r o m i n e n t e s

E d a d ó s e a m

u y a v a n z a d a

M e t a c a r p i a n o s y f a l a n g e s p r o x i m a l e s

y d i s t a l e s a n c h a s

T a m a ñ o c r a n e a l

N o r m a l

P e q u e ñ o

P e q u e ñ o

M a c r o c e f a l i a

N o r m a l


D o l i c o c e f a l i a


( o c c i p u c i o p l a n o )



N o r m a l


N o r m a l

C r a n e o s i n o s t o s i s ( t u

r r i c e f a l i a )

M a c r o c e f a l i a ( d o l i c o

c e f a l i a )

H i p o g l u c e m i a

P r e c o z : 7 5 %

T r a n s i t o r i a

S e v e r a - p e r s i s t e n t e

( h i p e r i n s u l i n i s m o )





S e v e r a

( h i p e r p l a s i a d e c é l u l a s ß )

N o

N o

N o

N o

N o

N o

N o

H e r e n c

i a

– E s p o r á d i c a ( l a m a y o r í a )

O t r a s : A R o A D

E s p o r á d i c a : 8 5 %

F a m i l i a

r : 1 5 %

L i g a d a

a l c r o m o s o m a X

R e c e s i v

a

A u t o s ó

m i c a r e c e s i v a

A u t o s ó

m i c a d o m i n a n t e o e s p o r á d i c a

E s p o r á d i c a o a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e

A u t o s ó


E s p o r á d i c a o a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e

A u t o s ó


¿ A u t o s ó m i c a r e c e s i v a ?

E s p o r á d i c a

O t r o s

C a r d i o m e g a l i a

E s t e n o s i s s u b a ó

r t i c a

S í n d r o m e d e c o

l o n i z q u i e r d o

A g e n e s i a l u m b o s a c r a

– D i s p l a s i a r e n a l

H e m i h i p e r t r o f i a

C i t o m e g a l i a d e

l a c o r t e z a s u p r a r r e n a l

T u m o r e s : W i l m s

C a r d i o p a t í a

U ñ a s h i p o p l á s i c a s d e l o s d e d o s í n d i c e

D i s p l a s i a r e n a l

T u m o r d e W i l m

s

V i s c e r o m e g a l i a : r i ñ ó n - h í g a d o

P r o b l e m a s d e a l i m e n t a c i ó n

D i f i c u l t a d r e s p i r a t o r i a

E d a d ó s e a a v a n

z a d a

E d a d ó s e a m u y

a v a n z a d a


z a d a

P a l a d a r a l t o a r q

u e a d o

E n f i s e m a p u l m o n a r


z a d a

T e j i d o c o n e c t i v o

e x c e s i v o

R i ñ o n e s p o l i q u í s t i c o s

H i p o p l a s i a p u l m

o n a r

D i f i c u l t a d r e s p i r a t o r i a s e v e r a


16/17



ISSN 2171-8172

102

SÍNDROMES

El síndrome de Marfan (FBN1), el síndromede Beals (FBN2), la homocistinuria (CBS), el

síndrome de Beckwith-Wiedemann, el hiper-crecimiento somático (metilación y silencia-miento de H19), el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS1 y SGBS2), el síndromePTEN hamartoma (que incluye síndrome deBannayan-Riley-Ruvalcaba, la enfermedadde Cowden y la enfermedad de Lhermitte-Duclos), el síndrome de Partington, el síndro-me de Sotos (NSD1), el síndrome de Weaver,

la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), el síndro-me de Nevo y el síndrome de Elejalde confor-man las entidades sindrómicas más frecuen-tes con hipercrecimiento postnatal.

Las causas más frecuentes de hipercrecimien-to prenatal, quedan reseñadas en la tabla 1, y

sus características clínicas se representan enla tabla 3.

CONCLUSIONES

Los cuadros clínicos de hipercrecimiento, yaprenatales, ya postnatales, son complejos ytienen orígenes heterogéneos. Los estudiosmoleculares están proponiendo explicacio-nes, al menos parciales, a diferentes entida-des sindrómicas cuya causa era ignorada.Clínicamente, pueden expresar una patolo-

gía florida, y algunos de ellos pueden cursarcon procesos tumorales en el tiempo. El tra-tamiento hormonal puede emplearse paradisminuir la talla adulta, lo que puede supo-ner un gran alivio para estos pacientes y, enparticular, si cursan con anomalías esquelé-ticas.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

• Argente J, Caballo N, Barrios V, Pozo J, Muñoz

MT, Chowen JA et al . Multiple endocrine abnor-

malities of the growth hormone and insulin-li-

ke growth factor axis in prepubertal children

with exogenous obesity; effect of short-and

long-term weight reduction. J Clin Endocrinol

Metab. 1997;82(7):2076-83.

• Argente J, Pérez-Jurado LA, Sotos JF. Molecular

bases of pathological growth. J Endocr Genet.

2000;1(4):179-210.

• Benito-Sanz S, Thomas NS, Huber C, et al. A no-

vel class of Pseudoautosomal region 1 dele-

tions downstream of SHOX is associated with

Leri-Weill dyschondrosteosis. Am J Hum Genet.

2005;77(4):533-44.

• Drop SLS, DeWaal WJ, De Munick Keizer-SchramaSMPF. Sex Steroid Treatment of Constitutionally

Tall Stature. Endocr Rev. 1998;19(5):540-58.

• Faivre L, Gosset P, Cormier-Daire V, Odent S,

Amiel J, Giurgea I et al. Overgrowth and tri-

somy 15q26.1-qter including the IGF1 recep-

tor gene: report of two families and review of

the literature. Eur J Hum Genet. 2002;10(11):

699-706.

• Milewicz DM, Grossfield J, Cao SN, Kielty C, Co-

vitz W, Jewett T. A mutation in FBN1 disrupts

profibrillin processing and results in isolated

skeletal features of the Marfan syndrome. J Clin

Invest. 1995;95(5):2373-8.

• Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, Fis-

her C, Qin K. Aromatase deficiency in male and


17/17


©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.P l li d l ñ 2011 C l di i d ibl li i d / l /

103

female siblings caused by a novel mutation and

the physiological role of estrogens. J Clin Endo-

crinol Metab. 1995;80:3689.

• Opitz JM, Weaver DW, Reynolds J F Jr. The

syndromes of Sotos and Weaver: reports and

review. Am J Med Genet. 1998;79(4):294-304.

• Oral EA, Simha V, Ruiz E, Andewelt A, Premku-

mar A, Snell P et al . Leptin-replacement therapy

for lipodystrophy. N Engl J Med. 2002;346(8):

570-8.

• Rao E, Weiss B, Fukami M, Rump A, Niesler B,

Mertz A et al . Pseudoautosomal deletions en-compassing a novel homeobox gene cause

growth failure in idiopathic short stature and

Turner syndrome. Nat Genet. 1997;16(1):54-63.

• Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen

RM, Specker B et al . Estrogen resistance caused

by a mutation in the estrogen-receptor gene in

a man. N Engl J Med. 1994;331:1056-61.

• Sotos JF, Argente J. Beckwith-Wiedemann

Syndrome. In: Martini L (ed.). Encyclopedia of

Endocrinology and Endocrine Diseases, Vol. 1.

San Diego, CA: Academic Press; 2004. p. 336-40.

• Sotos JF, Argente J. Postnatal Non-Endocrine

Overgrowth. In: Martini L (ed.). Encyclopedia of

Endocrinology and Endocrine Diseases, Vol 4.

San Diego, CA: Academic Press; 2004. p. 7-24.

• Sotos JF. Overgrowth–Section I Overgrowth Di-

sorders. Clin Pediatr. 1996;35(10):517-29.

• Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubo-

ta N, Hara K et al . The fat-derived hormone adi-

ponectin reverses insulin resistance associated

with both lipoatrophy and obesity. Nat Genet.

2001;7(8):941-6.

08_hipercrecimientos

Documents