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Ernesto Vera Sánchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011

FARMACOVIGILANCIA EN ENSAYOS CLINICOS

GESTION DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS EN ENSAYOS

CLINICOSDr. Ernesto Vera Sánchez

Jefe de ServicioÁrea de Inspección de Normas de BPC y BPFV

Subdirección General de Inspección y Control de MedicamentosAgencia Española de Medicamentos y

Productos SanitariosAEMPS


AGENDA

1. Marco Legal2. Glosario de términos3. Definiciones4. Protocolo/Plan de notificación5. Notificación de AA


MARCO LEGAL

� Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y de uso racional de los medicamentos y productos sanitarios

� RD 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos

� ORDEN SCO/256/2007, de 5 de febrero, por las que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena práctica clínica

� Aclaraciones de la AEMPS sobre la aplicación de la normativa de ensayos clínicos con medicamentos de uso humano. Versión nº 6, mayo de 2008.


MARCO LEGAL

� Directiva 2001/20/CE …de aplicación de buena práctica clínica en la realización de ensayos clínicos…

� Directiva 2005/28/CE DE LA COMISIÓN, de 8 de abril de 2005, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de las buenas prácticas clínicas respecto a los medicamentos en investigación de uso humano…

� Directiva 75/318/EEC: Guidelines Good Clinical Practice: versión julio 1996.

� Volumen 10. Guía detallada de recogida, verificación y presentación de notificaciones de reacciones adversas provenientes de un ensayo clínico


GLOSARIO DE TÉRMINOS

� AA: Acontecimiento adverso� AE: Evento adverso� AAG: Acontecimiento adverso grave� SAE: Serious Adverse event� EECC: Ensayos clínicos� MI: Manual del investigador� ICSR: Individual Case Safety Report (notificación individual de

sospecha de reacción adversa)� RAGI: Reacción adversa grave e inesperada� SUSAR: Suspected unexpected Serious Adverse Reaction� Promotor� Investigador


Acontecimiento Adverso

cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto de ensayoclínico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación causal con dicho tratamiento.

Fuente: RD 223/2004


Reacción Adversa

Cualquier respuesta a un medicamentoque sea nociva y no intencionada, y que tengalugar a dosis que se apliquen normalmente en el serhumano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamientode enfermedades, o para la restauración, corrección omodificación de funciones fisiológicas. Este términoincluye también todas las consecuencias clínicas perjudicialesderivadas de la dependencia, abuso y uso incorrectode medicamentos, incluyendo las causadas por eluso fuera de las condiciones autorizadas y las causadaspor errores de medicación.

Fuente: RD 1344/2007


Acontecimientos adversos vs Reacciones Adversas

Acontecimientos adversos Reacciones adversas


Acontecimiento adverso o Reacción adversa grave

� ocasione la muerte, � pueda poner en peligro la vida, � hospitalización del paciente o la prolongación de la

hospitalización ya existente,� ocasione una discapacidad o invalidez significativa o

persistente � constituya una anomalía congénita o defecto de

nacimiento. � consideren importantes desde el punto de vista

médico, � transmisión de un agente infeccioso a través de un

medicamento.


“Amenaza la vida”

� El AAG (SAE) que a juicio del investigador, sitúa al sujeto en riesgo inmediato de muerte

(no es aquel que si hubiese sido más intenso hubiese situado al paciente en riesgo inmediato de muerte…)


“Incapacidad persistente o significativa”

…..no necesariamente permanente……

� El AAG (SAE) que interrumpe sustancialmente la capacidad del sujeto para realizar correctamente sus funciones vitales


“Clínicamente relevante”

� Los episodios adversos importantes que:

- no ponen en peligro inmediato la vida- no ocasionan la muerte ni la hospitalización del paciente

Pero que se juzgan clínicamenterelevantes

� El criterio de gravedad “clínicamente relevante”requiere juicio médico


“Que produce la muerte”

� Que produce la muerte se trata de una clasificación de la reacción. El acontecimiento adverso no es la muerte, sino la causa que provoca la muerte. Debe especificarse la causa de la muerte


“Que resulte en una anomalía congénita o defecto de nacimiento”

� Se trataría de un AAG (SAE) que ocurriera en el caso de que una persona (varón o mujer), tras haber estado expuesta al medicamento tuviera un hijo o hija con una anomalía o defecto de nacimiento

� En caso de exposición accidental durante el embarazo…debe seguirse el embarazo hasta el nacimiento del hijo o hija y así recoger los datos


“HOSPITALIZACIÓN-1”

Cuando se trata de un AAG (SAE) :

� Un acontecimiento motiva la hospitalización del sujeto� El empeoramiento de una condición preexistente (sea o

no la condición del estudio) motiva una hospitalización.

Debe distinguirse entre tratamiento del AAG y el AAG(paciente que ingresa para prostatectomía; por empeoramiento de cáncer de próstata; o si es un procedimiento planificado previamente)


“HOSPITALIZACIÓN-2”Cuando no se trata de un AAG (SAE):

� Cuando estaba planeado antes de entrar en el estudio, debe quedar reflejado en la historia (ej. Apendicectomía programada)

� Cuando forma parte del tratamiento habitual de la enfermedad en estudio, en ausencia de empeoramiento (ej. Diálisis)

� Cuando se produce de forma electiva. Los procedimientos incluidos en protocolo no se consideran AAGs.Puede considerarse el empeoramiento de la enfermedad como variable de eficacia y por lo tanto no anotarse como AAG especificado en protocolo (ej. Exacerbación EPOC, evolución de enfermedad maligna)


“HOSPITALIZACIÓN-3”

Cuando no se trata de un AAG (SAE): cont…

� Cuando se produce un tratamiento en urgencias, sin admisión, y si no hay otro motivo de gravedad (Ej. tos por constipado)¡¡¡Preferiblemente definido en protocolo!!!

Anotar en Historia clínica y CRD, aunque no deberá notificarlo en el formulario de recogida

de AAGs


Intensidad de acontecimiento adversos

� Leve: el paciente es consciente del signo o síntoma, pero fácilmente tolerable. No requiere terapia o intervención médica

� Moderado: molestia que produce interferencia con las actividades habituales. Requiere intervención médica o terapia mínima

� Severo: incapacita e inhabilita para trabajar o efectuar actividades habituales. Requiere intervención o terapia médica


Grave vs Severo

� Grave/“Serious”: esta en relación con el pronóstico del cuadro, determina conductas a seguir.Requiere notificación rápida por parte del investigador. Puede requerir notificación expeditiva a las Autoridades Sanitarias.

� Severo: es una clasificación de la intensidad o grado de afectación del efecto adverso. ej. cefalea intensa

.. Así pues una reacción puede ser grave y no severa..


Otros acontecimientos adversos

� Conocer muy bien la farmacología del producto y de otros fármacos de su misma clase terapéutica (de clase de fármacos)

� Relacionados con la enfermedad en estudio


Acontecimiento adverso inesperado

Aquella experiencia cuya naturaleza, gravedad o frecuencia no se corresponde con la información aplicable referente al producto

� Manual del investigador� Ficha técnica autorizada, medicamentos

autorizados


Acontecimiento adverso inesperado

Hasta cuando se considera inesperado……

Continúan siendo “Inesperados” hasta que no se actualiza la información de referencia (Manual del investigador o ficha técnica)


Protocolo/Acontecimiento adverso

Puntos de seguridad a tener en cuenta al redactar un protocolo

� Definiciones� Interesante definir AA específicos del protocolo� Procedimiento a seguir ( Plan de notificación de

acontecimientos adversos)� Notificación expeditiva� Seguimientos



� Procedimientos a seguir (cont)…

� Fin del estudio/Finalización prematura EC por motivos de seguridad

� Embarazo� Apertura del ciego


Protocolo/Acontecimiento adversoAspectos de seguridad a incluir en el protocolo Acontecimientos adversos (AAs)

1.- Definiciones1.1.- Acontecimiento adverso (AA) (AE)1.2.- Acontecimiento adverso grave (AAG) (SAE)1.3.- Evaluación de la esperabilidad (según Manual de

investigador)1.4.- Valoración de la intensidad (Leve/moderado/severo)1.5.- Valoración de la causalidad (Relacionado/No

relacionado)1.6.- Acontecimientos adversos específicos del protocolo


Protocolo/Acontecimiento adversoAspectos de seguridad a incluir en el protocolo

2.- Anotación de acontecimientos adversos

3.- Seguimiento de los acontecimientos adversos

4.- Requisitos de notificación4.1.- Notificación durante el ensayo4.2.- Notificación después de la finalización

o terminación prematura del ensayo4.3.- Embarazo4.4.- Apertura del ciego



No debemos olvidar:

� Valores de laboratorio: puede ser clínicamente significativo: AA o incluso AAG

� Examen físico� ECG, Holter… AA o incluso AAG

….Especificar en el protocolo…



Anotación de Acontecimientos Adversos

Debemos recordar:

� AA: en la historia clínica y el CRD

� AAG (SAE): además en el formulario de notificación de AAG



Seguimiento de los Acontecimientos Adversos

� Debe establecerse un número de contactos para el seguimiento del AAG: hasta su resolución

� Contactos: documentados

� Documentar las pérdidas de seguimiento



Notificación de los Acontecimientos Adversos

� Cumplir plazos establecidos

� Estudios con Investigador coordinador (Promotor) establecer plazos para notificación al investigador ¡¡¡24 horas!!!


Detalles del acontecimiento adversoInformación mínima para notificar

� ICH E2B: establece una información requerida, que permita:

� Identificar un paciente � Identificar un fármaco sospechoso� Identificar un acontecimiento adverso� Identificar un notificador

…. ¡¡¡¡Son elementos esenciales!!!!


Detalles del acontecimiento adverso

� Criterio de gravedad� Descripción de signos y síntomas� Fecha de inicio del acontecimiento� Fecha de fin o duración del acontecimiento� Información sobre reintroducción del fármaco� Desenlace� Tratamiento para la AAGI/RAGI:

procedimientos, tratamientos farmacológico,pruebas relevantes


Detalles del acontecimiento adverso

Relación de causalidad

� No existe un estándar. Se aceptan muchas frases que describan la causalidad:

- No relacionado, poco probable, posible, probable, muy probable

- La relación causal no puede descartarse- Relación plausible- Sospecha de causalidad

Existen muchos métodos para evaluar la causalidad: Karch Lasagna, Naranjo, Karch Lasagna modificado


Detalles del acontecimiento adversoRelación de causalidad

Relacionado/Sospecha:

La relación temporal del AA con la medicación en estudio indica una relación causal posible y no puede ser explicado factores tales como el estado clínico del paciente, intervenciones terapéuticas o medicación concomitante

No relacionado/No sospecha:

La relación temporal del AA con la medicación del estudio indica una relación causal improbable, o bien otros factores (medicación o condiciones concomitantes, otras intervenciones terapéuticas proporcionan una explicación satisfactoria para el AA


Notificación expeditiva

¿Que tipo de información debe notificarse de forma expeditiva?

� Sospechas de Reacciones Adversas Graves e Inesperadas (RAGI/SUSARs). Casos individuales

� Cualquier información de seguridad que pueda variar la relación beneficio/riesgo


Notificación expeditiva¿QUIEN NOTIFICA?

� INVESTIGADORES, responsables de la realización del ensayo clínico en un centro.

� Registro y comunicación de acontecimientos adversos graves de los medicamentos en investigación.

� PROMOTORES, responsables del inicio, gestión y/o financiación de un ensayo clínico.

� Registro y comunicación de sospechas dereacciones adversas graves e inesperadas a los medicamentos en investigación.


INVESTIGADOR

…” el investigador de un ensayo clínico deberá notificar inmediatamente al promotor todos los acontecimientos adversos (AA) graves, salvo cuando se trate de procesos señalados en el protocolo como acontecimientos que no requiere comunicación

inmediata…”

PROMOTOR

AA graves(SAE) o inesperadas (SUSAR)

¿A QUIEN SE NOTIFICA?



¿COMO NOTIFICAR?

� Eudravigilance CT� Soporte digital

http://www.agemed.es/aplicaciones/home.htm

� Notificación en papel:� Formularios:

� Anexo D ( En España) � CIOMS I (Fuera de España) español o inglés


Notificación expeditivaNotificación a la AEMPS

Para RAGI de España (Formulario Anexo D)- http://www.agemed.es/aplicaciones/home.htm

- Eudravigilance CT

� A SGMUH (Subdirección General Med Uso Humano)Si medicamento no autorizado o uso en indicación no autorizada Fax/Correo postal. Carta de acompañamiento A4 o A5

� A Div. FV y FE (Farmacovigilancia y Farmacoepidemiologia)Si medicamento utilizado en indicación autorizada o autorizado en

EspañaFax/Correo postal. Carta de acompañamiento A4.

Especificar número EudraCT



¿CUANDO NOTIFICAR?Cumplir con RD 223/2004

� Plazos:� 15 días naturales� 7 días naturales si es mortal/amenaza la vida + info

completada en 8 días siguientes

� Los días empiezan a contar a partir de que el promotor/CRO disponga de la información mínima requerida

� Un sujeto� Una sospecha de reacción adversa� Un fármaco sospechoso� Un notificador-fuente primaria de información



Notificación a los CEICs y CC.AA

Solamente los RAGI/SUSAR ocurridas en sujetos de su área de influencia Formulario Anexo D,

A no ser que pidan expresamente, en el momento del dictamen favorable, la notificación RAGI/SUSAR que ocurra fuera de su área


Notificación expeditivaDurante cuanto tiempo….

A efectos de la notificación expeditiva:

� Fecha oficial de comienzo del ensayo: Autorización de la AEMPS para su realización

� Fecha oficial final del ensayo: Cualquier acontecimiento grave e inesperado que ocurra a un paciente que ha intervenido en un ensayo clínico y que se sospeche que tiene relación con el medicamento debe notificarse de forma expeditiva.


Apertura del ciego• En los ensayos doble ciego y a efectos de notificación

expeditiva, si se produce una sospecha de acontecimiento adverso relacionado grave e inesperado (RAGI/ SUSAR), debe desvelarse el código del tratamiento.

• Siempre que sea posible: mantener el ciego para el investigador y personas que analicen los resultados

• Si al desvelar el tratamiento, se interfiere con la validez del estudio (ej. Enfermedades con alta morbilidad o mortalidad), puede acordarse con AEMPS un sistema de notificación específico.

• Si no se abre el ciego, deberá indicarse en el protocolo y mencionarse explícitamente en la carta de acompañamiento al solicitar la autorización.


Apertura del ciego

Evaluar la gravedad, la causalidad y la esperabilidad para cada caso como si se tratara del producto en investigación

� Si se confirma que es una sospecha de reacción adversa inesperada, entonces debería romperse el ciego:

�Si se trata del producto en investigación, iniciar proceso de notificación expeditiva según normativa vigente

�Si se trata de comparador autorizado, reevaluar la esperabilidad frente a la FT autorizada incluida en el protocolo, y si se confirma que es Inesperado, iniciar notificación expeditiva según normativa vigente

�Si se trata de placebo, no sometido a notificación


Notificación de seguridadINFORMES ANUALES DE SEGURIDAD (IAS)

PROMOTOR AEMPSCEICSCCAA

Deberá mantener un registro detallado de todos los acontecimientos adversos que le sean comunicados

adicionalmente el promotor enviará……“Informes periódicos de seguridad”


Notificación de seguridad

PROCEDIMIENTO DE IAS

� Documentos de evaluación de seguridad con toda la información disponible

� AEMPS, CCAA y CEICs� Formulario determinado por la AEMPS

Período de notificación� Anual: hasta que finalice el ensayo� Siempre: que las autoridades sanitarias o los CEIC

lo soliciten

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