04 la celula

LA CÉLULA Y EL MEDIO AMBIENTECIENCIAS NATURALES

Introducción. Las células | Genes y proteínas | Genes y diferenciación celular | Comunicación intercelular | Mecanismosde transducción de señales en las células | Regulación del ciclo de división celular | Muerte celular programada | El cáncer: desequilibrio de los mecanismos de regulación

Autor: Dr. Omar Adrián Coso (UBA y CONICET) | Coordinación Autoral: Dr. Alberto Kornblihtt (UBA y CONICET)

EXPLORALAS CIENCIAS EN EL MUNDO CONTEMPORÁNEO

PROGRAMA

DE CAPACITACIÓN

MULTIMEDIAL

2 EXPLORA CIENCIAS NATURALES

INTRODUCCIÓN. LAS CÉLULAS

L a materia viva se presenta antenosotros como estructuras con

forma definida. Un caballo, un ombúo un escarabajo representan objetosque reconocemos como "vivos". Sa-bemos que todos los seres vivos estánformados por células que sólo pode-mos ver con microscopio.

Las células son las mínimas formasde vida que pueden existir de modoindividual. Todo ser vivo en algún mo-mento temprano de su vida estuvoformado por una sola célula. Las reac-ciones químicas responsables de que

se mantenga la vida ocurren en suinterior; además, posee informaciónalmacenada que transmite a sus célu-las hijas. Existen miles de especies deorganismos que están formados poruna sola célula y se llaman, por lotanto, unicelulares. Las células de unmamífero pluricelular adulto sólo so-breviven aisladas en condicionesespeciales de laboratorio.

Las células eucariotas presentanuna serie de estructuras que conoce-mos como organelas. Cada una deellas está delimitada por una doble

capa de lípidos similar a la membranaplasmática que marca los límites de lacélula. Cada una de las organelasestá especializada en un conjunto dereacciones químicas esenciales parael mantenimiento de la célula viva yactúa coordinadamente con el con-junto. Por lo tanto, cada tipo de orga-nela presenta una organización mole-cular que le es característica.

En este fascículo se verán algunosaspectos del funcionamiento normaly patológico de las células a nivelmolecular.

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Célula normal vista conmicroscopio electrónico.

3LA CÉLULA Y EL MEDIO AMBIENTE

go a proteínas por los ribosomas. Elflujo unidireccional de transferenciade la información del ADN a proteí-nas constituye el llamado "dogma cen-tral de la biología molecular". Cuandoocurre este proceso de transcripción ytraducción se dice que en la célula "seestá expresando" un gen.

Una vez fabricadas, las proteínaspueden cumplir diferentes roles, loque permite clasificarlas básicamenteen dos grandes tipos: g Enzimas: proteínas que actúan co-mo catalizadores de reacciones quími-cas diversas, modifican otras estructu-ras químicas de diferentes modos,incluyendo la fabricación de más pro-teínas o la duplicación del ADN nuclearde la misma célula.

g Proteínas estructurales: su princi-pal función es formar parte de unaestructura con una arquitectura defini-da, que puede ser importante y afectarindirectamente el establecimiento deciertas actividades químicas. El ejem-plo típico son proteínas como la acti-na, la tubulina, etc., que forman partedel citoesqueleto de las células euca-riotas y ayudan a dar forma a la célula.

Tanto para un tipo de proteínascomo para el otro, las funciones de-penden de su composición de aminoá-cidos y el modo como se ordenan unotras otro. Estas propiedades son deter-minantes para el plegamiento que esetren de aminoácidos adoptará, que escaracterístico de cada proteína. En unacélula eucariota, las proteínas cumplen

EUCARIOTAS Y PROCARIOTAS

La presencia de una mem-brana externa compuestapor una bicapa de lípidosque las separa del exterior (y por ende define sus lími-tes) es una característicacomún a todas las célulasvivas. Sin embargo, la pre-sencia de membranas inter-nas que delimitan organelases un rasgo presente sóloen las células eucariotas. En ellas, el material heredi-tario se encuentra alojadoen el núcleo separado delresto de la célula (citoplas-ma celular) por una doblebicapa lipídica. En contraste, las célulasprocariotas, representadastípicamente por las bacte-rias, no presentan mem-branas internas y su ADNse encuentra en el mismocompartimiento que el res-to de los constituyentescelulares. Mientras que lasmoléculas de ADN de lasprocariotas son circulares,las de las células eucariotasson lineales y están estre-chamente unidas a proteí-nas histonas que las ayudana formar una estructuracaracterística llamada cro-mosoma. La gran mayoría de los or-ganismos pluricelulares quereconocemos como anima-les y plantas son eucariotas;las levaduras y los protozoosson ejemplos de eucariotasunicelulares. Importantesdiferencias en la estructuragénica separan los organis-mos procariotas de los euca-riotas. Estas diferenciasdeben tenerse en cuenta enla manipulación de genes.

GENES Y PROTEÍNAS

L as relaciones de una determinadacélula con su entorno y la mane-

ra de reaccionar frente a estímulosexternos están condicionadas por lainformación contenida en el ácidodesoxirribonucléico (ADN) nuclear. Yes también en el núcleo donde seintegra la información que determinasi las condiciones están dadas paraque una célula crezca y se divida,cambie su forma y/o su función den-tro del organismo o, incluso, se pre-pare para morir.

En el núcleo, la información de losgenes (ADN) es copiada en otra molé-cula de ácido nucléico (ácido ribonu-cléico o ARN) por el proceso de trans-cripción. El ARN mensajero resultantesale al citoplasma y es traducido lue-


funciones en su citoplasma, su núcleoo en las distintas organelas. Puedenestar libres (en solución acuosa) o cons-tituir parte integral de las membranas.

Una célula funciona gracias a todaslas proteínas que la constituyen y acómo esas proteínas interactúan entresí, reclutan, modifican y ordenan otrasmoléculas esenciales para la vida, co-mo lípidos, azúcares, etc. Dado que ca-da proteína corresponde a la expresiónde un gen, el conjunto de genes ex-presados por el núcleo determina laforma y el funcionamiento de unacélula viva.

GENES Y DIFERENCIACIÓNCELULAR

Consideremos ahora los siguienteshechos.g Los organismos generados por re-producción sexual tienen en su núcleodos juegos de información genética:uno aportado por la madre y otro, porel padre.g El ovocito fecundado es la primeracélula en la que se reunió esa infor-mación, que es propia y característicade un nuevo individuo, y que quedaconstituido desde el momento de lafecundación. g A partir de esa única célula (el cigo-to) y tras sucesivas divisiones, se origi-

na un organismo pluricelular que po-see la misma información genética entodas sus células. Esto es cierto dadoque cada célula (y por consiguientesus núcleos) derivan de la división deuna célula madre que antes de dividir-se duplicó su ADN de manera fiel,como se explicará más adelante.

Ahora bien, ¿por qué todas las célu-las de un organismo no tienen elmismo aspecto (forma) o las mismasfunciones? ¿Por qué los organismospluricelulares no están formados poruna masa de células idénticas? La clavepara responder a estas preguntas esque no todos los genes de una célula seexpresan a la vez. Algunos se expresanen determinadas etapas de la vida de lacélula y otros, en otras. El núcleo orde-na la fabricación (o no) de las proteínasconvenientes en cada etapa del de-sarrollo, o en un cierto grupo dentro deun conjunto de células, siguiendo unprograma cuidadosamente sincroniza-do. Los mecanismos moleculares queguían ese desarrollo surgieron del pro-ceso de selección operado por millonesde años de evolución. En efecto, laselección natural que nosotros obser-vamos sobre los individuos y las espe-cies opera a nivel de la presencia oausencia de proteínas a nivel celular.

El proceso que lleva a que una célulaempiece a expresar un gen que antes

no se expresaba −o al revés, que ungen deje de expresarse− constituye laesencia del mecanismo molecular dediferenciación celular. Por esta razón,en organismos pluricelulares, las célu-las de distintos tejidos difieren en for-ma y función, pese a que todas derivandel mismo cigoto y, por lo tanto, tie-nen el mismo conjunto de genes. Lascélulas de la retina son y funcionande modo diferente de las del hígado,por ejemplo, porque unas expresan unsubconjunto de genes diferente de lasotras. Sólo en estadios tempranos deldesarrollo de un organismo todas suscélulas son semejantes. En esos esta-dios (embrionarios), las células aún nohan comenzado a sufrir procesos dediferenciación.

COMUNICACIÓN INTERCELULAR

Para que las células de un organismopluricelular puedan reproducirse, cre-cer, diferenciarse y ordenarse espa-cialmente de un modo coordinado, esnecesario que exista un eficaz modode comunicación intercelular.

Gracias a la comunicación entre cé-lulas, los organismos pueden mante-ner su funcionalidad como entidadunitaria pese a estar constituidos pordistintos tipos de células especializa-


das en forma y función. La transmisiónde los mensajes puede ser química oeléctrica. g En la transmisión química, una célu-la emite un mensaje gracias a unamolécula que es secretada y puededifundirse en el medio extracelular einteractuar con células distantes, a lasque se denomina células blanco, en lasque la molécula induce el cambio.Estas moléculas difusibles que migrande un lugar del cuerpo a otro se cono-cen colectivamente como hormonas.g La transmisión eléctrica es comúnen el sistema nervioso, en el que unimpulso eléctrico se transmite median-te la despolarización de la membranaplasmática a través de una prolonga-ción de una neurona.

Ambos tipos de mensajes puedenformar parte de un mismo sistema.

Por ejemplo, para que un impulsoeléctrico pueda pasar de una neuronaa la vecina, debe mediar la transmisiónde célula a célula por la liberación deuna molécula pequeña llamada neuro-transmisor. En este fascículo incluire-mos dentro del término "hormonas"tanto los neurotransmisores como losfactores de crecimiento que promue-ven la división celular.

Según donde se ubica la célula blan-co respecto de la emisora se dice queexiste señalización endocrina si ambasestán distantes; paracrina, si son veci-nas cercanas, y autocrina, si la célulaque emite la molécula señalizadora esa su vez la célula blanco.

Existen hormonas lipofílicas queingresan en la célula blanco atrave-sando la bicapa lipídica e interactúancon proteínas receptoras solubles en

el citoplasma o en el núcleo. En con-traste, las hormonas hidrofílicas nopueden ingresar cruzando la mem-brana plasmática y deben ser recono-cidas por proteínas (receptores), cons-tituyentes integrales de la membranaplasmática.

Mediante el estudio de los mensajesque llegan a las células se ha descu-bierto que es tan importante la na-turaleza de la hormona como la delos receptores presentes en la célulablanco y la de un conjunto de prote-ínas que cambian su comportamien-to como consecuencia de la interac-ción entre la hormona y su receptor.Estas proteínas constituyen los siste-mas sensores (o de transducción deseñales) que responden de modo es-pecífico a la llegada de una moléculamensajera.


MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES EN LAS CÉLULAS

Las células son sensibles a modifica-ciones en el medio ambiente y esacaracterística se manifiesta mediantecambios a nivel bioquímico o severastransformaciones morfológicas, que asu vez son consecuencia de cambiosbioquímicos. Muchas de estas res-puestas ya son conocidas, mientrasque otras están siendo estudiadas. Elestudio de las respuestas celulares amodificaciones ambientales es uncampo de investigación muy activo enla actualidad.

Una célula puede permanecer quies-cente (en reposo), dividirse, diferen-ciarse o morir de acuerdo con lasseñales de su entorno. Sea cual fuereel camino seguido, esto involucra casisiempre un cambio en el patrón deexpresión de sus genes. Los genes en

el núcleo de la célula "saben" qué eslo que ocurre en el exterior y cómo seordena la reacción adecuada gracias ala existencia de los sistemas de trans-ducción de las señales formados porcadenas o cascadas de proteínas. Enestas cascadas, cada molécula le pasala información a la siguiente, y asíconectan las señales provenientes delexterior de la célula con su citoplasmay su núcleo.

La mayoría de los componentes decaminos de transducción de señalesson moléculas proteicas. La cadena oel camino empieza con moléculas sen-soras, los receptores hormonales, queson proteínas insertadas en la membra-na plasmática con proyecciones haciauno y otro lado. La unión de la hor-mona a su receptor, en el lado exter-no de la célula, produce un cambio deforma en este último, una pequeñatorsión que los químicos llaman cam-bio conformacional. Ese mínimo cam-

bio le permite a la porción intracelulardel receptor unirse a otra proteína.Esta, a su vez, también sufre un cam-bio de conformación que le permiteinteractuar con la proteína siguienteen la cascada y así sucesivamente. Ca-da uno de estos contactos induce unamodificación en la molécula que recibela señal que se manifiesta por un cam-bio en sus propiedades enzimáticas(activación) o en la capacidad de uniralgún ligando citoplásmico.

Como en una carrera de postas, en laque el testimonio pasa de corredor encorredor de modo unidireccional, lanoticia de la llegada de una hormona asu receptor de membrana es transdu-cida hacia el interior de la célula pasan-do de una proteína a otra. Al final delcamino, en el núcleo, la señal es recibi-da por proteínas conocidas como fac-tores de transcripción, determinandoque estos se unan al ADN en las zonaspromotoras de algunos genes, encen-


diéndolos o apagándolos. El consi-guiente cambio en el patrón deexpresión génica hace que la colec-ción de genes expresados o, dicho deotro modo, de proteínas fabricadassea ahora otra, y trae como conse-cuencia que la célula se comporte demanera diferente en respuesta a lallegada de un estímulo externo.

La naturaleza de esos estímulos no esnecesariamente hormonal: diferentescambios en el entorno físico-químicode las células determinan respuestassimilares a las que produce la llegadade una hormona. Entre esos factores,podemos mencionar la temperatura,el pH y distintos tipos de radiacionesambientales, que al alejarse de condi-ciones óptimas introducen estrés.

Las células adoptan un destino proli-ferativo, de diferenciación o de muer-te, no como consecuencia de la lle-gada de una sola hormona, sino comoresultado de la interacción con unavariedad de hormonas y agentes fí-sico-químicos evaluados en formapermanente. Las tendencias actualesde la investigación entienden esto co-

mo "integración de las señales trans-ducidas".

A lo largo de millones de años deevolución se han seleccionado meca-nismos moleculares mediante los cua-les en la célula viva se desencadena unproceso (proliferativo, de diferencia-ción o de muerte) como consecuenciade los niveles de activación de diversoscaminos de señalización internos dis-parados en forma simultánea por losestímulos que la célula encuentra.

Dos destinos absolutamente opues-tos para la célula viva, como el compro-miso para dividirse y el establecimientodel proceso de muerte celular progra-mada son consecuencia de cambios enlos niveles de activación de los mismossistemas transductores de señales.

COMPONENTES BÁSICOS DE SISTEMAS TRANSDUCTORES DE SEÑALES

No todos los caminos de transducciónde señales son iguales, y cada hormonaha adoptado mecanismos específicosde señalización aunque pueda com-

partir moléculas señalizadoras con otrahormona. En la mayoría de los meca-nismos transductores de señales, par-ticipan una o más proteínas diferentesde una clase en particular (receptores,adaptadores, proteínas kinasas, etc.) ycada camino utiliza proteínas de va-rios tipos.

Podemos mencionar algunos com-ponentes clásicos de un sistematransductor de señales, tomando co-mo ejemplo el del Factor de Creci-miento Epidérmico (EGF, por su nom-bre en inglés).1. EGF es una proteína que induce elcrecimiento de diversos tipos celula-res al unirse a receptores específicosexpuestos en el lado externo de lacélula. A diferencia de los organis-mos adultos, los embriones son ricosen factores de crecimiento.2. Receptores para EGF: las proteí-nas receptoras de los factores de creci-miento están insertadas en la mem-brana plasmática, exponiendo zonashacia el exterior de la célula (que unena la hormona) y hacia el interior (queunen a las proteínas que transducen la

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Célula de un melanomahumano.


señal). Los receptores cambian su con-formación de acuerdo con la presenciao ausencia de una hormona en el exte-rior. Además, la porción citoplásmicadel receptor posee actividad enzimáti-ca y cataliza la transferencia de un gru-po fosfato a ciertos residuos aminoací-dicos de sí, lo que se denomina auto-fosforilación y constituye la evidenciainterna de la llegada de la hormona.3. Proteína adaptadora Grb2: una omás moléculas citoplásmicas (conoci-das como adaptadoras) son sensibles alos cambios ocurridos en el receptor yse unen a la molécula receptora sólocuando esta ha contactado una señalen el exterior.4. Intercambiadores de GTP (SOS):la proteína adaptadora Grb2 reclutaotras proteínas intermediarias comoSOS, cuya función es promover el in-tercambio de guanosina di-fosfato(GDP) por guanosina tri-fosfato (GTP)en la proteína Ras. 5. Ras: su actividad depende de launión a nucleótidos de guanina (GDPo GTP), y por lo tanto son también lla-madas proteínas G. Estas proteínas

ciclan entre un estado activo (unido aGTP, nucleótido de tres fosfatos) y otroinactivo (unido a GDP, nucleótido dedos fosfatos).6. Proteínas kinasas: enzimas quecatalizan la unión covalente de ungrupo fosfato proveniente del ATP alas proteínas con las que interactúanespecíficamente. Muchas veces estasproteínas conforman un arreglo se-cuencial que implica que sólo se acti-van cuando la molécula anterior en lasecuencia transmite la señal prove-niente del exterior y eso se conocecomo "cascada de fosforilación". Elagregado del grupo químico fosfato (lafosforilación) deja evidencia, como unabandera plantada, de que la interac-ción ocurrió y, por lo tanto, ha llegadoa la célula una señal hormonal. 7. Factores de transcripción (Jun,Fos, Myc): al ser fosforilados contac-tan físicamente y llevan la informa-ción a los promotores de genes en elnúcleo. La célula enciende genes quefabrican proteínas involucradas en elcrecimiento y la división celular y, porconsiguiente, crece y luego se divide.

Los mecanismos que acabamos dedescribir implican un ordenamientodentro de la célula dado por la interac-ción de una proteína con otra y elestablecimiento de niveles de controljerárquico en los que una proteína"dirige" la acción de otra.

Los genes sufren en forma aleatorialos efectos de agentes químicos yradiaciones, emitidas por el Sol o porinstrumentos creados por el hombre,que pueden dañarlos. Estos efectos seevidencian en la modificación estruc-tural de alguna de las bases en lasecuencia de ADN y pueden ser corre-gidos gracias a una maquinaria celu-lar de reparación. Sin embargo, elmecanismo de reparación no es infali-ble y, a veces, en los genes se introdu-ce un cambio, conocido como "mu-tación", que tiene como resultadoque se codifiquen proteínas ligera-mente diferentes de su versión "sal-vaje" (sin mutar). ¿Qué pasaría en-tonces con una célula si una de susproteínas involucrada en una cascadade transducción de las señales, comola que acabamos de describir, mutase

ENTREVISTA A MIRTHA MARÍA FLAWIA,investigadora superior del CONICET y profesora titular de Biología Molecular y Celular en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.

¿Qué es un segundo mensajero?

En el proceso de transducción de lasseñales no intervienen sólo meca-nismos de interacción proteína-pro-teína, sino que algunos eslabonesde la cadena de transducción invo-lucran pequeños compuestos quí-micos difusibles, como el adenosinamono-fosfato cíclico (AMP cíclico ocAMP), molécula que es fabricada apartir de adenosina tri-fosfato (ATP)por la enzima adenilil ciclasa. El des-cubrimiento del cAMP data de1956 y desde entonces se lo haidentificado como regulador de unavariedad de procesos metabólicosdependientes del tipo celular enestudio. Hormonas que aumentan

la actividad de la adenilil ciclasa, ypor consiguiente los niveles decAMP intracelular, provocan ladegradación de glucógeno en elhígado o la síntesis de esteroides encélulas suprarrenales. El cAMPactúa activando proteínas (llamadasefectoras) como la proteína kinasaA (PKA).El cAMP difunde dentro de la célulade modo análogo a las hormonasen el medio extracelular. El término"segundo mensajero" se acuñó porcontraste con el de "primer mensa-jero", que son las hormonas.Además del cAMP existen otrossegundos mensajeros, como los lípi-dos, el diacilglicerol y el catión Ca

2+.

¿Qué se entiende por "amplifica-

ción de la señal"?

La unión de una hormona con sureceptor activa una sola moléculade adenilil ciclasa, la que producemiles de moléculas de cAMP que sedifunden rápidamente en el interiorde la célula y activan de modosimultáneo muchas de sus proteí-nas efectoras (proteína kinasa A oPKA). Ese fenómeno por el que lallegada de la señal se multiplica enel interior de la célula se conocecomo "amplificación de la señal".


P ara asegurar el crecimiento y de-sarrollo saludables de organismos

complejos como el nuestro es necesa-rio que cada una de sus células con-serve un adecuado y firmemente regu-lado control del ciclo de división. Antesde que se produzca la división celulardebe completarse la duplicación delADN, asegurando que una copia decada uno de sus genes esté disponiblepara cada célula hija.

El ciclo celular consiste en una seriede eventos ordenados de manerasecuencial que se repiten en forma or-denada en presencia de un estímuloproliferativo. La dependencia de un su-ceso anterior es lo que hace que elciclo celular mantenga una direcciona-lidad. Para su estudio se lo divide encuatro fases, que son las siguientes. g La fase G1 marca el estado típico delas células que no están dividiéndose.Dependiendo de una variedad de estí-mulos ambientales, la célula puede ini-ciar un ciclo de división.g En la fase S se produce la duplica-ción del ADN necesaria para que, lue-

go de la división celular, ambas célu-las hijas contengan la misma informa-ción genética.g En la fase G2 se rastrean errores quepudiesen haber ocurrido durante laduplicación del ADN. En esta fase actúala maquinaria de reparación que yamencionamos, evitando que esos erro-res se transmitan a las células hijas.g La fase M (mitosis) comienza sólocuando la duplicación del ADN fuecompletada y consiste en la famosadanza de desensamblado del núcleo,separación ordenada de los cromoso-mas y partición de los citoplasmas.

La sucesión de fases en el ciclo esG1, S, G2 y M. Para que se inicie unaronda de replicación es necesarioque se accione una "llave de encen-dido" molecular cuyos componentesfueron descubiertos por Paul Nurse,Tim Hunt y Lee Hartwell. Estos cientí-ficos, ganadores del Premio Nobel deMedicina en 2001, mostraron que laasociación de dos tipos de proteínases esencial para regular diversas eta-pas del ciclo celular: se trata de las

ciclinas (Cyc) y las proteínas kinasasdependientes de ciclinas (CDK). Laformación de complejos entre ciclinasy CDK permite superar los denomina-dos puntos de chequeo o de restric-ción. Conocer los mecanismos de con-trol del ciclo celular en el nivel molecu-lar es importante dado que errores ensu regulación pueden dar lugar a pa-tologías que abarcan desde la apari-ción de malformaciones en el desa-rrollo hasta la formación de tumores.

A diferencia de las CDK, las ciclinascarecen de actividad enzimática, peroson necesarias para encender la acti-vidad de las primeras. Las CDK estánpresentes en forma permanente en lacélula, por lo que los genes que lascodifican son de expresión constituti-va. En contraste, los genes de las cicli-nas están fuertemente controlados yse encienden sólo ante la llegada deun estímulo proliferativo, que es pre-cisamente la llegada de factores decrecimiento.

En el control del ciclo celular, hor-monas conocidas como factores de

adoptando la conformación que suversión salvaje sólo toma cuando lle-ga una hormona? ¿Qué pasaría si esaproteína fuera mediadora de las seña-les que inducen a la célula a prolife-rar? En ese caso, en el núcleo de lacélula que lleva la proteína mutada seencenderán los genes que controlanel crecimiento y la división celular, sinhaber recibido ningún estímulo hor-monal externo. A causa de eso, seformará un grupo de células en cons-tante crecimiento. Esta es, ni más nimenos, la causa molecular de la for-mación de un tumor; los genes que,al mutar, podrían ocasionarlo son lla-mados oncogenes.

Células tumorales de un linfoma

en el líquido pleural.

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REGULACIÓN DEL CICLO DE DIVISIÓN CELULAR


crecimiento inducen el crecimiento yla duplicación celular al interactuarcon sus receptores, disparar el cami-no de transducción de señales co-rrespondiente y activar factores detranscripción que encienden los ge-nes de ciclinas. Así es que la concen-tración intracelular de proteínas cicli-nas aumenta y se forman complejoscon las CDK (complejos Cyc-CDK);estos complejos presentan actividadenzimática y fosforilan proteínasblanco. Como consecuencia de esteproceso, se supera el punto de res-tricción y se pasa de G1 a S. Unasituación similar se da en el pasaje deG2 a M, cuando las CDK específicasson activadas por ciclinas cuya sínte-sis ocurre durante G2.

Como toda maquinaria que seenciende de modo específico, tam-bién existe un mecanismo de apaga-do, que consiste en la degradaciónde las ciclinas por acción de protea-sas (enzimas que rompen unionespeptídicas), cuya actividad tambiénes regulada durante el ciclo celular.La fina regulación del proceso haceque la degradación se active cuandolos complejos Cyc-CDK ya han cum-plido su función. Las ciclinas quepromueven el pasaje de G1 a S sedegradan durante la fase S y las quepromueven el pasaje de G2 a M sedegradan al final de M. Desaparecenlas ciclinas y las CDK solas vuelven aser inactivas, esperando la siguientevuelta del ciclo.

MUERTE CELULAR PROGRAMADA

M ucha atención se ha prestadoa las señales celulares que

derivan en la proliferación o la dife-renciación. Sin embargo, en añosrecientes, la hipótesis de que las célu-las mueren de modo ordenado y res-pondiendo a señales externas haganado terreno entre los biólogoscelulares. Este proceso se conocecomo muerte celular programada oapoptosis, y forma parte del procesonatural de envejecimiento. De hecho,su nombre proviene del griego anti-guo y alude a la caída natural de lashojas en otoño. Hoy sabemos que elenvejecimiento de un organismo esconsecuencia del envejecimiento desus células.

El desarrollo del sistema nervioso in-cluye la muerte de millones de célulascomo parte normal de la maduracióndel tejido. Lo mismo ocurre durante ladiferenciación de las gónadas, en losepitelios que sufren rápido recambioy en la maduración del sistema inmu-ne. La necesidad de amamantar críasdispara mecanismos proliferativos y

de diferenciación que hacen que lamama complete su desarrollo, au-mente de tamaño y cumpla su fun-ción secretoria en cada período depreñez. Sin embargo, una vez que lascrías dejan de mamar, el órgano deberecuperar su estructura original hastala llegada del período de preñez si-guiente. En todos estos procesos parti-cipan mecanismos apoptóticos.

A diferencia de la muerte accidentala causa de efectos nocivos del medioambiente, el proceso apoptótico im-plica toda una serie de cambios mor-fológicos involucrados en el desen-samblado de las células, de modo talque no se pierdan sus contenidos. Unacélula en proceso de apoptosis es co-mo un edificio que está siendo desar-mado empezando con la remociónde sus revestimientos, cables, cañerí-as, etc., para reciclar algunos de suscomponentes antes de proceder a laimplosión.

Cuando una célula entra en apopto-sis sufre alteraciones que pueden evi-denciarse tanto en su morfología co-

mo en su bioquímica. Entre los cam-bios asociados con la apoptosis estánla pérdida general de turgencia, lacondensación de la cromatina, la frag-mentación del núcleo y las organelas y,por último, de la célula entera. Loscuerpos apoptóticos resultantes sonfagocitados por las células vecinas. Loscambios bioquímicos más notablesimplican activación de enzimas protea-sas específicas llamadas caspasas y lafragmentación del ADN en segmentosde 200 pares de bases.

Hoy sabemos que el proceso apoptó-tico es tan importante durante el desa-rrollo embrionario de organismos pluri-celulares como lo son la diferenciacióny la proliferación celulares. A semejan-za de estos, la apoptosis es disparadapor señales que llegan desde el exte-rior de la célula y que son transducidaspor mecanismos específicos.

La apoptosis es reproducible en tiem-po y espacio entre diferentes individuosy su mecanismo implica la participaciónde mediadores moleculares análogos alos que median las señales proliferati-


Células tumorales de un cáncerde mama. En marrón se puedeapreciar el citoplasma de lascélulas gracias a la introducciónde un anticuerpo que reconoceel antígeno carcinoembrionariode las células malignas.

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vas, tales como proteínas kinasas, fac-tores de transcripción y también segun-dos mensajeros, como las ceramidas.Sin embargo, existen moléculas trans-ductoras exclusivas del proceso apop-tótico, entre las que se destacan lascaspasas. Estas proteasas, altamenteselectivas, favorecen la apoptosismediante un proceso dual: (1) degra-dan proteínas importantes para lasupervivencia celular (componentes delcitoesqueleto y del núcleo) y (2) con-vierten proteínas no funcionales enenzimas promotoras de la apoptosis.

Otra particularidad del proceso apo-ptótico es que la mitocondria, normal-mente asociada con procesos de man-tenimiento de la célula viva (gracias ala producción de moléculas que alma-cenan energía como ATP), tambiéncumple un rol activo en la apoptosismediante la liberación regulada demoléculas pro-apoptóticas.

Durante los últimos años ha recibi-do especial atención el estudio delproteasoma. Este complejo macro-

molecular de la célula está encargadode la degradación de proteínas cito-plásmicas o nucleares de un modoregulado. Las proteínas que el protea-soma degrada son previamente mar-cadas por adición específica de un po-lipéptido llamado ubicuitina que fun-ciona como una etiqueta que señalaque la proteína ubicuitinada seguiráun proceso de degradación. La célulaelimina regularmente proteínas poracción del proteasoma, pero, durantela muerte celular programada, el pro-teasoma participa mediante la degra-dación de proteínas inhibidoras de laapoptosis.

La desregulación del proceso deapoptosis puede dar lugar a trastornospatológicos: apoptosis excesiva enciertas zonas del sistema nervioso pue-de originar enfermedades caracteriza-das por la neurodegeneración, comola enfermedad de Alzheimer. Por otrolado, la inhibición de mecanismos nor-males de apoptosis puede contribuir ala proliferación de tumores.


E l desarrollo de un organismo pluri-celular es resultado de la fina regu-

lación de múltiples caminos de trans-ducción de señales en equilibrio. Tantoel crecimiento de células embrionariascomo la senecencia de un tejido quemadura o se extingue son controladospor mecanismos seleccionados por lanaturaleza. Mediante esos mecanismos,los genes contribuyen con las respues-tas celulares, tisulares y organísmicas alas influencias ambientales merced a laacción de las proteínas que codifican.

El desequilibrio de los mecanismos deregulación del crecimiento celular traeasociado el desarrollo de la patologíaconocida como cáncer. Hablar en sin-gular de este fenómeno no es del todocorrecto dado que el término "cáncer"engloba una diversidad de dolenciasocasionadas en muy diversos tejidos ytipos celulares. Aun así, todos ellos tie-nen como común denominador el cre-cimiento de células que escapan a loscontroles que rigen la vida de sus veci-nas "sanas", con la consiguiente for-

mación de una masa celular conocidacomo tumor. Los tumores pueden de-teriorar el funcionamiento del órganodonde se originaron, de órganos veci-nos o distantes. Este último fenómenose conoce como metástasis e implicaque algunas células se separen del tu-mor original y migren a zonas lejanasdel organismo originando tumoressecundarios.

Este desequilibrio es causado por mu-taciones que alteran las funciones delas proteínas codificadas por los genesmutados. El cáncer no se origina enuna única mutación aparecida en unacélula, sino que es el resultado de unaserie de mutaciones que contribuyen adesactivar los sistemas de control deldestino celular. Una mutación que acti-ve señales proliferativas puede contri-buir con el cáncer tanto como otra queimpida o desfavorezca una respuestaapoptótica. Ambas se han encontradoen tumores extraídos de pacientes. Esimposible estudiar el estado de cadauno de los genes con potencialidad de

EL CÁNCER: DESEQUILIBRIO DE LOS MECANISMOS DE REGULACIÓN

ENTREVISTA A DANIEL ALONSO, Doctor en Medicina de la UBA, profesor de la Universidad Nacional de Quilmes e investigador adjunto del CONICET.

¿Qué significa el término

"neoplasia"?

Neoplasia significa "crecimientonuevo" y se refiere a la formaciónde una nueva masa de células enun determinado lugar del organis-mo. Luego de cierta edad, la arqui-tectura de los organismos adultosya está definida, y la división celulary el recambio celular son limitados. Si un grupo de células acumulamutaciones y escapa a los mecanis-mos de control del crecimiento queoperan en adultos, podrá crecerdesmedidamente para originar esaneoplasia o tumor.

¿Se puede distinguir entre tumo-

res benignos y malignos?

Cuando un tumor sólo crece en for-ma local, sin invadir ni comprometerel funcionamiento de otros tejidos,se dice que es benigno. A veces, algunas células de untumor pueden secretar enzimasque disuelven láminas de proteí-nas externas a la célula (conoci-das como la matriz extracelular) y luego migrar entre las célulasvecinas a través de la matrizdegradada. Al acumular nuevasmutaciones y adquirir un compor-tamiento agresivo, las células sehacen malignas, y pueden disemi-

narse por el organismo y formarmetástasis.¿Entonces el cáncer es una enfer-

medad genética?

Sí, considerando que se origina poralteraciones en genes de las célulasafectadas. Al dividirse estas células,las mutaciones también estarán pre-sentes en los linajes de células hijas. Asu vez, algunas sufren nuevos cam-bios y aquellas que acumulen ciertasmutaciones podrán originar subpo-blaciones de células más agresivasdentro del tumor. No obstante, estono quiere decir necesariamente queel cáncer sea una enfermedad here-dable de un individuo a sus hijos.

producir cáncer en un determinado tu-mor, pero las evidencias muestran quemúltiples cambios contribuyen a dese-quilibrar las señales en una determina-da célula y originar, a partir de ella, elcrecimiento de una masa tumoral.

Si una proteína que transduce señalesproliferativas muta de modo de orde-nar la división celular aun en ausen-cia de las señales correspondientes,contribuye con el desarrollo del cáncer.El blanco de la mutación ha sido unproto-oncogén, la versión normal delgen; su versión mutada se conoce co-mo oncogén. Debido a cierta emocio-nalidad relacionada con la enfermedad,la palabra "oncogén" ha adquirido unaconnotación negativa. Sin embargo, esbueno aclarar que la vida que contem-plamos y admiramos resulta de la ac-ción de las proteínas codificadas por lasversiones "proto" de oncogenes. Lasmutaciones en este tipo de genes quecontribuyen con el crecimiento deltumor han experimentado una "ga-nancia de función".


Carcinoma ductal invade el tejido fino del pecho. En color marrón se identifica el citoplasma de las células del tumor.

Células malignas de un cáncer de mama en proceso de metástasis al hígado.

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Por otro lado, cuando mecanismosde frenado del crecimiento celularsufren una "pérdida de función", tam-bién favorecen el crecimiento detumores. Es el caso de proteínas inhibi-torias de los complejos Cyc-CDK o delos guardianes moleculares que orde-nan la muerte por apoptosis de célulascuyo ADN está dañado más allá decualquier posibilidad de reparación.

La comunidad médica ha determina-do que aproximadamente el 80 % delos casos de cáncer guarda relación conhábitos de vida del paciente o con suexposición a ciertos factores ambienta-les. Una vez detectado, la suspensiónde hábitos perjudiciales no modificarála progresión de la enfermedad, aun-que el abandono de conductas nocivascomo el tabaquismo o el alcoholismotienen siempre un impacto positivo enel individuo en forma general.

Dado que el daño causado en losgenes no puede repararse evitando elcontacto con el carcinógeno, es nece-

sario eliminar las células que llevan lamutación. Además de la intervenciónquirúrgica, existe una variedad deestrategias tóxicas para las células(algunas en práctica y otras en estu-dio): drogas que impiden la interac-ción de hormonas con sus receptores,agentes que inhiben en forma directala síntesis de nuevo material genéticopor formar uniones cruzadas entre lascadenas de ADN, inhibidores de enzi-mas que participan del proceso desíntesis de ADN o de los reguladoresdel ciclo celular, etcétera.

Numerosos grupos de investigaciónen la Argentina y en el mundo traba-jan con células en cultivo o utilizandomaterial proveniente de tumoreshumanos para trazar los "mapas" dela señalización celular con el objetivode encontrar las claves para entenderel proceso de malignización o identifi-car blancos moleculares para poten-ciales nuevas terapias o métodos dediagnóstico temprano del cáncer.

Cultivo de células para investigación sobre el origen y la formación de los cánceres en el laboratorio del FrederickCancer Research and Development Facility (EE.UU.).

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Queremos examinar un poco ladiferencia entre describir y expli-car en las ciencias naturales. Amenudo, los textos científicosasumen un estilo particular queparece "describir" estados decosas objetivos, descubiertos enel mundo real. Este estilo se pue-de ver, por ejemplo, en la sección"Genes y diferenciación celular"de este fascículo, en la que seponen a consideración del lectoruna serie de "hechos". Es evi-dente que, bajo la categoría dehechos, se enumera allí una seriede fenómenos que de algunamanera existen en la realidadindependientemente de nuestropensamiento o de nuestro cono-

cimiento sobre ellos. Sin embar-go, la presentación de estos fenó-menos no es de ninguna maneraneutra, sino profundamenteinterpretada, cargada de teoría.

Los hechos descritos por la cien-cia son en realidad elaboracionesmuy complejas mediadas por elconocimiento científico. En estesentido, ellos no son presentadoscon un lenguaje observacional,entendible para cualquier perso-na que haga uso "objetivo" desus sentidos, sino que son expli-cados en términos de entidadesabstractas, complejas, teóricas.

Términos como el sustantivoovocito, el adjetivo eucariota o elverbo expresar son utilizados enmodelos teóricos muy elabora-dos que permiten explicar laestructura y el funcionamientode los seres vivos.

Esta perspectiva epistemológicasobre la ciencia nos lleva a desdi-bujar y relativizar un poco la dife-rencia convencional entre las ideasde "descubrir" e "inventar". Dealguna manera, toda la ciencia es"inventada", en el sentido deque habla de entidades y proce-sos teóricos que no son unacopia directa de la realidad, sinoque atraviesan múltiples media-ciones. Sin embargo, todos estoselementos constituyentes delconocimiento científico no soncreaciones arbitrarias: dicen algosustantivo sobre la estructuraprofunda del mundo y permitenintervenir significativamentesobre él.

La idea epistemológica, muyactual, que estamos discutiendo,se conoce como realismo prag-mático. Significa que el conoci-

miento científico dice muchosobre el mundo, pero no es unaverdad absoluta, inamovible,"revelada"; es provisional (sujetaa revisiones) y perfectible (sehace cada vez más potente).Además, cada disciplina estable-ce una mirada parcial sobre losfenómenos, guiada por su finali-dad. Si tomamos como ejemplouna entidad de gran complejidadcomo la célula, vemos que estaadmite una mirada biológica(funcional, evolutiva), pero tam-bién miradas desde la química yla física. Cada disciplina captadeterminados aspectos de lacélula en los que está más intere-sada y sobre ellos formula susmodelos.

EPISTEMOLOGÍA Agustín Adúriz-Bravo

Bibliografía Alberts, Bruce, Dennis Bray, Julian Lewis, Martín Raff, Keith Roberts y

James Watson: Biología molecular de la célula, Barcelona, Omega, 2004. Alonso, Daniel: El desafío del cangrejo, Buenos Aires, Universidad

Nacional de Quilmes y Siglo Veintiuno, 2002. De Robertis, E. M. F.: Fundamentos de biología celular y molecular,

Buenos Aires, El Ateneo, 1997.Gómez, Daniel y Daniel Alonso: Introducción a la oncología molecular,

Buenos Aires, Universidad Nacional de Quilmes, 2000.Jiménez, Luis Felipe y Horacio Merchant: Biología celular y molecular,

México, Pearson Educación, 2003. Kazanietz, Marcelo: Farmacología molecular, Buenos Aires, Universidad

Nacional de Quilmes, 2000. Kordon, Claude: El lenguaje de las células, Madrid, Alianza, 1994. Lodish, Harvey, Arnold Berk, Lawrence Zipursky, Paul Matsudaira, David

Baltimore y James Darnell: Biología celular y molecular,Buenos Aires, Editorial Médica Panamericana, 2000.

Páginas webhttp://www.aecc.es/http://www.asarca.org.ar/http://www.cancer.gov/espanol http://www.fuca.org.ar/http://www.lalcec.org.ar/

AgradecimientosLa Dirección Nacional de Gestión Educativa agradece a las siguientes ins-tituciones y personas por permitirnos reproducir material fotográfico ycolaborar en la documentación de imágenes: Instituto Nacional delCáncer (EE.UU.); Dra.Ana María Tasca.

Director de Educación Secundaria,Prof. Guillermo GolzmanCoordinadora del Área de CienciasNaturales, Lic. Nora BahamondeCoordinadores del Área deCapacitación, Lic. Carlos Ruiz - Lic.Margarita MarturetCoordinadoras del Programa deCapacitación Explora, Dra. SandraMusanti - Lic. Adriana Vendrov

Coordinadora de Edición,Lic. Raquel FrancoCoordinación y documentación, Lic. Rafael BlancoEdición, Lic. Gonzalo BlancoDiseño y diagramación, DG María Eugenia MásCorrección, Norma A. Sosa Pereyra

www.me.gov.ar

Ministro de Educación

Prof. Alberto Estanislao Sileoni

Secretaria de Educación, Prof. María Inés Abrile de Vollmer

Subsecretaria de Equidad y Calidad Educativa, Lic. Mara Brawer

Directora Nacional de Gestión Educativa, Lic. Marisa Díaz

04 la celula

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