TEMA 17 FARMACOLOGA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS. PRINCIPIOS GENERALES. ANTIBITICOS: Clasificacin, resistencia, seleccin y asociaciones. USO PROFILCTICO. Procesos Infecciosos: enfermedades producidas por agentes patgenos vivos. Se investiga sobre sustancias que pudieran actuar frente a las infecciones destruyendo o dificultando el desarrollo de estos agentes patgenos. En el siglo XX, el estudio de los frmacos antiinfecciosos ha sido el ms importante. La farmacologa antiinfecciosa se basa en la toxicidad selectiva, es decir, las sustancias que empleamos para el tratamiento de las infecciones son capaces de destruir o lesionar especficamente los agentes patgenos vivos sin presentar efectos txicos sobre el husped. La teraputica antiinfecciosa comienza con la sntesis de las sulfamidas en 1936, hasta entonces la teraputica antiinfeciosa se basaba en el uso o en la accin de los iones metlicos (por ejemplo el mercurio), estos eran nocivos para el agente infectante pero tambin eran txicos para el organismo humano. La edad de oro del tratamiento antiinfeccioso comenz con la produccin de la penicilina en 1941. Antibitico: son sustancias qumicas producidas por varias especies de microorganismos que suprimen el crecimiento de otros microorganismos y que incluso pueden producir su destruccin. Actualmente el trmino antibitico se ha extendido y se incluyen tambin agentes antibacterianos obtenidos por sntesis qumica, como por ejemplo las sulfamidas o las quinolonas. Antimicrobiano: trmino genrico que define tanto a los componentes obtenidos de forma natural o biosinttica como tambin incluye aquellos obtenidos por sntesis qumica. ACTIVIDAD DE UN FRMACO ANTIINFECCIOSO La actividad la definimos por: ESPECTRO ANTIBACTERIANO: conjunto de agentes patgenos que son aceptados por las concentraciones de antibiticos que se pueden alcanzar en el paciente sin que induzcan toxicidad. Antibitico de amplio espectro: aquel antibitico que es capaz de influir sobre muchos tipos de bacterias. Ejemplo: tetraciclnas. Antibitico de espectro reducido: aquel antibitico que slo es capaz de influir sobre unos pocos tipos de bacterias. Ejemplo: penicilina. La inmensa mayora acta sobre numerosas bacterias y numerosas bacterias son afectadas por varios antimicrobianos, esto nos lleva a hacer una seleccin del antibitico con el fin del beneficio del paciente.

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Actualmente ha aparecido el problema de la resistencia de los microorganismos a los antibiticos. ACTIVIDAD ANTIINFECCIOSA Los agentes antimicrobianos se comportan como: Bactericidas: producen la muerte de los agentes antiinfecciosos. Beta lactmicos. Aminoglucsidos. Rifampicina. Vancomicina. Polimisinas. Fosfomicinas. Quinolonas. Nitrofurantoinas. Bacteriostticos: inhiben el crecimiento bacteriano pero el microorganismo permanece viable, de forma que una vez suspendido el antibitico el microorganismo puede volver a recuperarse y volver a multiplicarse. Las bacterias sobreviven pero no se multiplican. La eliminacin de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado. Tetraciclnas. Cloranfenicol. Macrlidos. Lincosamidas. Sulfamidas. Trimetropil. El hecho de que acten como bactericidas o bacteriostticos depende del mecanismo de accin y adems de: La concentracin que se alcanza en el sitio de la infeccin. Tipo de germen. Tiempo de accin. Fase de crecimiento de la bacteria. Ejemplos: Beta lactmicos, solamente son bactericidas cuando la bacteria se encuentra en fase de crecimiento. Polimisinas, son bactericidas en cualquiera de las fases. Hay agentes que consideramos bactericidas que en determinadas ocasiones pueden tener efecto bacterioesttico. Concentracin Mnima Inhibitoria (CMI): menor concentracin de antibitico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo tras 18 a 24 horas de incubacin. Concentracin Mnima Bactericida (CMB): menor concentracin de antibitico capaz de destruir o matar 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo tras 18 a 24 de incubacin. De acuerdo con estos parmetros se clasifica la sensibilidad de un germen frente a un 2

antibitico en funcin de sus respectivos CMI. OBJETIVO DE LA TERAPUTICA ANTIINFECCIOSA Conseguir una concentracin en tejidos del antibitico que supere a las CMI. Desde el punto de vista clnico se considera que una cepa bacteriana es sensible a un antibitico cuando las infecciones causadas por esta bacteria y tratada con las dosis habituales del antibitico responden satisfactoriamente. Resistente: cuando es improbable un buen resultado teraputico con las dosis mximas. Moderadamente sensibles: las cepas bacterianas exigen un incremento de la dosis habitual para conseguir su eliminacin. Junto al factor concentracin vamos a considerar el factor tiempo, es decir, duracin del tiempo de contacto dl antibitico con el germen. Son importantes las propiedades farmacocinticas del antibitico como las constantes de distribucin y eliminacin, estas constantes nos marcarn el ritmo de administracin del antibitico. Es importante tener en cuenta que la inhibicin del crecimiento bacteriano se mantienen durante un tiempo determinado despus de la exposicin del microorganismo al antibitico, este efecto se denomina efecto posantibitico (PAE), se observ poco tiempo despus de haber introducido la penicilina en teraputica antiinfecciosa, se comprob que los estafilococos expuestos a penicilina durante un tiempo y despus transferidos a un medio de cultivo limpio no recuperaban su crecimiento normal hasta que pasaban de 13 horas. Para la mayor parte de antibitico de accin bacteriana en el efecto posantibitico est la base para la administracin de antibitico de semivida de eliminacin corta con intervalos de administracin de 1224 horas. Este efecto parece que se da ms en aquellos antibiticos cuyo mecanismo de accin es la inhibicin de sntesis de protenas bacterianas. CLASIFICACIN (mecanismos de accin): La mayora de los antibiticos actan sobre sistemas enzimticos, estos rigen funciones importantes para las bacterias. Inhibicin de la sntesis de la pared celular en fases diversas de la sntesis: la pared celular bacteriana contiene un mucopptido denominado peptidoglicano que es inhibido por el antibitico, porque inhibe los sistemas enzimticos que intervienen en la sntesis de peptidoglicano. Se fija a la pared y cuando se divide la bacteria aparecen defectos en la pared. El microorganismo sufre osmoticamente, penetra lquido en su interior y se destruye. Penicilina. Cefalosporinas. Bacitracina. Fosfomicina. Cicloserina. Vancomicina. Desintegracin de la membrana citoplasmtica, lo que conduce a la desintegracin celular. 3

Polimisinas. Anfotericina B. Nistatina. Esta membrana celular hace que existan sistemas enzimticos vitales para la bacteria, la membrana plasmtica rige la entrada de elementos nutritivos. Inhibicin de la sntesis de protenas por actuar sobre los ribosomas. Cloranfenicol. Tetraciclnas. Aminoglucsidos. Eritromicina. Lincosamidas. Interferencia en la sntesis y /o metabolismo de los cidos nucleicos. Rifampicina. Quinolonas. Metronidazol. Antiviricos. Antimetabolitos que bloquean la sntesis de cido flico. Sulfamidas. Sulfonas. Pirimetamina. Trimetoprina. RESISTENCIA DE LOS MICROORGANISMOS A LOS AGENTES ANTIBITICOS Resistencia: es la susceptibilidad disminuida o nula de una cepa bacteriana a un determinado agente bacteriano. Se vio despus del empleo de las sulfamidas y antibiticos y el desarrollo bacteriano a antibiticos, amenaza la salud mundial. Es la principal causa de que hayan aumentado el nmero de bacterias. Podemos decir que la resistencia es el abuso o mal empleo de los antibiticos. Resistencia natural: la presenta cada especie de forma primaria. Ejemplo: micobacterio tuberculosis es insensible a las tetraciclnas. Resistencia adquirida: se produce en especies bacterianas sensibles a un antibitico, se vio que algunas cepas perdan sensibilidad como consecuencia del contacto entre el germen y l antibitico. Resistencia cruzada: aparece 4

simultneamente con el uso de varios antibiticos del mismo grupo con estructura similar. Ejemplo: penicilina (resistente a todas las penicilinas). La resistencia a agentes antimicrobianos puede ser de origen gentico o no gentico: Origen gentico: dos subgrupos; Cromosmica: debida a mutaciones en la secuencia de nucletidos del cromosoma bacteriano, aparicin tarda, son necesarias varias generaciones para que la bacteria adquiera una resistencia real. Extracromosmica: la ms frecuente, mediada por material gentico extracromosmico, plsmidos y transposones y se transmite fcilmente de una bacteria a otra. Este tipo de resistencia se llama en varios o mltiples escalones. Ejemplo: germen estreptococo neumoniae presentaba sensibilidad a la penicilina. El Estafilococo Aureus es resistente a mltiples antibiticos. Plsmidos: pequeas partculas de ADN extracromosmicas, se hayan libres en el citoplasma, se replican de forma autnoma. Pueden integrarse dentro del cromosoma bacteriano, esto es su transmisin. Transposones: fragmentos de ADN ms simple e incapaz de replicarse de forma autnoma. Origen no gentico: aquella que depende de las caractersticas metablicas o estructuras de algunos organismos que pueden hacerlo ms resistente. SELECCIN DEL ANTIBITICO Conocer toxicidad y caractersticas. No nos debe extraar que los antibiticos se utilicen de forma incorrecta, esto favorece a la resistencia de las bacterias, disminuye la eficacia teraputica, aumento de la incidencia de efectos adversos, sobreinfeccin. El costo es mayor porque si conocemos muchos los antibiticos las empresas nos venden lo que quieren. Los factores a tener en cuenta a la hora de la eleccin son: 5

Etiologa de la fiebre: antes de iniciar el tratamiento con antibiticos es necesario saber la etiologa de la fiebre, a veces puede ser una infeccin no tratada con antibiticos como la vrica. Una vez tengamos confirmada la etiologa, debemos mirar datos bacteriolgicos y clnicos. Una vez establecido el diagnostico de aproximacin y esperamos por los resultados bacteriolgicos, iniciamos el tratamiento emprico con el antibitico ms eficaz y menos txico, valorar la posibilidad de usar una asociacin de antibiticos cuando se considere necesario en las infecciones de ciertos rganos. Cuando ya tengamos los datos bacteriolgicos, vemos la posibilidad de cambiar el antibitico. Si la evolucin del paciente no es favorable tambin debemos cambiar el antibitico. Si el germen es sensible a varios antibiticos, preferentemente usar bactericidas que bacteriostticos, se prefieren antibiticos de espectro reducido, tener en cuenta tambin la toxicidad y precio. Sitio de infeccin: factor ms importante, condiciona la dosis y la va de administracin. Se debe conseguir que las concentraciones de antibitico en el sitio de la infeccin alcancen como mnimo la CMI para el germen productor de esa infeccin. La concentracin que alcanza un frmaco en un determinado tejido depende de la vascularizacin, liposolubilidad, grado de ionizacin, y si se produce o no la inactivacin por la presencia de pus o fibrina. Tener en cuenta que hay antibiticos que atraviesan mal la barrera hematoenceflica como los beta lactmicos, los aminoglucsidos, la eritromicina, vancomicina, etc. En la meningitis la permeabilidad de la barrera aumenta y con algunos de estos antibiticos se alcanzan concentraciones teraputicas como la penicilina G y cefalosporina de tercera generacin. A veces es necesario recurrir a la va intratecal o intraventricular por ejemplo con los aminoglucsidos. Atraviesan bien el cloranfenicol, las sulfamidas, isoniacida, rifampicina y cotrimosazol. La 6

penetracin de la barrera es ms fcil en recin nacidos. Edad: influye modificando las caractersticas farmacinticas del antibitico variando la sensibilidad del paciente frente a determinadas acciones txicas del antibitico. La funcin renal con la edad, en el prematuro y recin nacido disminuye, se normaliza entre los 3 y 3 meses y vuelve a disminuir cuando el organismo envejece. Escasa capacidad metablica del recin nacido. Ejemplo: inactiva el cloranfenicol, con dosis habituales se puede desencadenar el sndrome del nio gris. Tambin las sulfamidas pueden competir con la bilirrubina por la bilirrubina plasmtica, pudindose producir hiperbilirrubinemia (ictericia nuclear). Las tetraciclnas, evitarlas en el embarazo, presentan gran afinidad por el tejido seo y el tejido dentario en formacin, por lo que se pueden afectar el crecimiento y desarrollo de estas estructuras de forma irreversible. Evitar tambin en la infancia. La capacidad metablica del hgado esta reducida en el anciano, la hepatotoxicidad a la isoniacida (para la tuberculosis) aumenta con la edad. La edad contribuye a que haya variaciones en la secrecin cida del estmago, estas variaciones condicionan la absorcin de algunos antibiticos que pueden ser inactivados a pH cido. La acidez gstrica es menor en menores de 3 aos, la aclorhidria se eleva a partir de los 40 aos. Si la penicilina G es inactivada por la acidez, la absorcin de este antibitico y otros betalactmicos por va oral, puede estar aumentada en nios pequeos y tambin en algunos ancianos. Embarazo y lactancia: los antimicrobianos atraviesan en mayor o menor grado la barrera placentaria. Las penicilinas, exceptuando la ticarcilina, las cefalosporinas y la eritromicina, no son teratgenas. El metronidazol (flagyl) y la ticarciclina son teratgenas en animales. Las tetraciclinas no deben usarse en el 7

embarazo porque los nios pueden aparecer con dientes amarillos porque estas se unen al esmalte formando un quelato y este quelato puede producir hipoplasia en el esmalte con hoyos y susceptibilidad a las caries. Deben evitarse despus del quinto mes de embarazo y en nios hasta los 7 aos de edad. Los aminoglucsidos pueden llegar a lesionar la funcin auditiva del feto, aunque solamente se ha demostrado para el caso de la estreptomicina, porque esta se administraba a madres con tuberculosis durante un tiempo prolongado. Los antibiticos pasan a la leche, las concentraciones son menores que las concentraciones del plasma materno, aunque su concentracin sea menor se debe evitar la presencia en la leche de sulfamidas y cido nalidisico porque pueden producir procesos hemolticos en aquellos lactantes que presenten un dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, evitar el cloranfenicol y el metronidazol en los lactantes porque pueden producir lesiones neurolgicas. Funcin renal: si un antibitico es eliminado por el rin y el paciente padece insuficiencia renal existe peligro de sobredosificacin. Para evitar esto, reducimos la dosis o aumentamos el intervalo entre las dosis. Funcin heptica: en el caso de insuficiencia heptica reducir la dosis de antibiticos que se eliminen por va heptica como el cloranfenicol, los macrlidos y las lincosamidas. La semivida de la rifampicina y de la isoniacida est prolongada en pacientes con cirrosis. Peculiaridades idiosincrsicas: son peculiaridades genticas o metablicas que influyen sobre el comportamiento teraputico o txico del antibitico. Ejemplo: la isonicacida tiene tendencia a producir neurotoxicidad. La administracin intramuscular de antibiticos en el enfermos diabticos presenta una menor biodisponibilidad. Factores locales que pueden impedir una adecuada respuesta al tratamiento: Presencia de pus o tejido 8

necrtico, supone una dificultad para que el antibitico alcance la concentracin suficiente en el sitio de la infeccin, en la mayora de los casos se requiere la limpieza de la zona quirrgica. Presencia de algn proceso obstructivo, dificulta la llegada del antibitico al lugar de la infeccin. Presencia de cuerpos extraos, puede contribuir a mantener la infeccin. Presencia de microorganismos anaerobios o grmenes que puedan reducir la actividad de algunos antibiticos. ASOCIACIONES DE ANTIBITICOS Por principio es preferible un nico antibitico para el tratamiento de una infeccin. Las ventajas de utilizar un nico antibitico son: Se evitan riesgos txicos innecesarios. Se reduce el costo. Disminuye la posible aparicin de resistencias, aunque en casos de resistencia por un solo escaln, puede ocurrir exactamente lo contrario. Ejemplo: tratamiento para la tuberculosis. Situaciones en las que est justificada la asociacin de antibiticos: Para impedir la aparicin de resistencias a antibiticos: la utilidad de antibiticos en casos de infeccin por micobacterias (tuberculosis o lepra) o micobacterias atpicas. Como teraputica inicial: en pacientes inmunodeprimidos, con infecciones graves, o enfermedades con etiologa desconocida para cubrir ampliamente su espectro. En infecciones mixtas: como infecciones peritoneales, plvicas, accesos cerebrales o infecciones en inmunodeprimidos. Para reducir la toxicidad: la dosis completa de un antibitico va a producir un efecto txico. Para reducir el riesgo de toxicidad disminuimos la dosis completando su efecto con otro antibitico. Produccin de sinergias: cuando la combinacin de dos antibiticos es mayor que la suma de ambos por separado. Ejemplo: dos antibiticos 9

bactericidas. PROFILAXIS CON ANTIBITICOS Uno de las principales causas el consumo exagerado de antibiticos es su utilizacin con fines profilcticos. El uso excesivo de antibiticos puede causar problemas de creacin de resistencias o toxicidad, tenemos que plantearnos si va a ser til la profilaxis. Nos debemos hacer una idea del consumo de antibiticos profilcticos, del 30 al 50 % de los antibiticos se dan ms bien para evitar ms que para tratar una enfermedad. Profilaxis quirrgica: prevenir la aparicin de infecciones como consecuencia de una intervencin quirrgica. Ha de hacerse teniendo en cuenta una serie de normas: Si hay un riesgo importante de contaminacin o infeccin postoperatoria. En caso de ciruga limpia y salvo alguna excepcin no est justificada. A la hora de elegir el antibitico se deben tener en cuenta los grmenes que con mayor probabilidad se encuentran en el lugar de la intervencin quirrgica. Es fundamental que en el momento de la IQ existan concentraciones tisulares eficaces del antibitico elegido. El objetivo de la profilaxis es proteger durante la IQ y en el postoperatorio inmediato, la administracin de antibitico debe limitarse al periodo ms breve posible y ms inmediato al comienzo de la IQ. En un IQ larga se recomienda una dosis de antibitico a las 4 horas de la primera dosis. En el caso de ciruga sucia se debe seguir durante 5 o 10 das despus de la IQ. No deben utilizarse profilcticamente los antibiticos ms potentes y ms eficaces en el tratamiento de la profilaxis 10

quirrgica. Es importante que cada hospital tenga protocolos de profilaxis para reducir gastos, evitar resistencias y aumentar la eficacia. Eleccin del antibitico. TEMA 18 ANTIBITICOS BETALACTMICOS El origen data de 1928, cuando Ileming descubri que un hongo de gnero penicilium produca una sustancia, la penicilina, capaz de inhibir el crecimiento del estafilococo aereus. La cefalosporina, origen en 1948, Boteu obtuvo a partir de un hongo (cefaloporium acremonium) una sustancia que era activa frente al Estafilococo Aureus. La cefalosporina es el antibitico ms utilizado en qumica. Su importancia se debe a diversos factores: Potente accin antibacteriana de carcter bactericida. Amplio espectro alcanzado por muchos derivados. Se debe a la existencia de preparados que resisten la inactivacin enzimtica causada por la bacteria, la sntesis de inhibidores enzimticos con o sin actividad bacteriana. Presencia de caractersticas farmacocinticas favorables, buena absorcin oral y buena difusin tisular y algunos alta semivida plasmtica. En general producen pocos efectos adversos. Clasificacin y Caractersticas fsico qumicas: El nombre se debe a un anillo de beta lactmico en la molcula de todos los derivados. En la penicilina, el cido 6 aminopenicilinico es el ncleo responsable de su actividad biolgica. Se asocian cadenas muy variadas dando lugar a otras penicilinas. Ncleo responsable, el cido 7 aminocefalospormico, a l se unen distintas cadenas laterales y dependiendo de la naturaleza 11

de estas tenemos las distintas cefalosporinas. PENICILINA. Clasificacin: Naturales: Penicilinas de accin rpida y corta: sales solubles de metales alcalinos. Penicilina G sdica o bencilpenicilina sdica. Penicilina G potsica o bencilpenicilina potsica. Penicilinas de accin lenta y prolongada: sales insolubles o poco solubles, penicilinas de depsito. Penicilina procana o bencilpenicilina procana. Penicilina G benzatina o bencilpenicilina benzatina. Penicilinas cido resistentes: son inactivadas por hidrlisis en el medio cido gstrico. Se introdujeron modificaciones en su molcula. Penicilinas V o fenoximetilpenicilina: insoluble en medio cido, soluble en medio alcalino. No se destruye por el jugo gstrico. Se absorbe en el intestino delgado y se administra por va oral. Penicilinas que resisten a la accin enzimtica de betalactamasas: estas son producidas por grmenes como E. Coli, pseudomonas aureginosas. Penicilinas que resistieran la accin enzimtica de las beta lactamasas producidas por los grmenes. Meticilina. Penicilinas isosazlicas: cloxacilina y dicloxacilina. Penicilinas con mayor amplio espectro o espectro ampliado: aumenta su espectro a Gram (). Estas se llaman aminopenicilinas. Sus representantes son: Ampicilina. Amoxicilina. Estas penicilinas tienen grandes ventajas farmacocinticas, buena absorcin oral, alta semivida. Otras: Carboxipenicilinas: carbenicilina y ticarcilina. Ureidopenicilinas: azlocilina, mezlocilina, 12

piperacilina. Con ellas se consigui ampliar el espectro, algunas de ellas presentan actividad frente a pseudomonas. Ms penicilinas: penicilinas resistentes a la inactivacin enzimtica por beta lactamasas de muchas bacterias Gram () especialmente enterobacterias. Representante: temocilina (activa frente a beta lactamasas). CEFALOSPORINA. Clasificacin: durante los 80 hubo un crecimiento explosivo de estos antibiticos. Clasificacin por generacin, se basa en caractersticas generales de actividad antimicrobiana. Cefalosporina de primera generacin: activas frente a bacterias Gram (+), actividad similar a penicilinas como la meticilina. Presentan escasa accin a bacterias Gram (). Cefalotina. Cefazolina. Cefalexina. Cefaclor. Cefalosporina de segunda generacin: presentan actividad a grmenes Gram (+) y anaerobios. Resistentes frente a determinadas beta lactamasas. Ceforoxima. Cefonicida. Cefalosporina de tercera generacin: estas presentan espectro antibacteriano frente a grmenes Gram () y pseudomonas aureginosas. Mayor actividad y estabilidad frente a beta lactamasas. Sin embargo son menos activas frente a microorganismos Gran (+). Cefotaxima. Ceftriaxona. Ceftazidima. Cefoperazona. Cefalosporina de cuarta generacin: activas frente a Gram (). No sacrifican la actividad frente a organismos Gram (+) como Estafilococo Aureus. 13

Cefepina (maxipine). Cefalosporina de larga duracin: aquellas que pueden administrarse una o dos veces al da. Ventajas de administracin e implica una reduccin en coste de trabajo y material. Produce menos trastornos al paciente. Paso ms importante en el desarrollo de estas, se produjo en 1975, la cefotaxima, presenta caractersticas diferenciadas importantes frente a los frmacos anteriores. Estabilidad frente a beta lactamasas. Mayor facilidad de penetracin en las bacterias. Mayor espectro antibacteriano. Cefonicida (segunda generacin). Ceftriaxona (tercera generacin). Las cefalosporinas de tercera generacin presentaban el problema de mecanismos de resistencia. Las cefalosporinas de cuarta generacin el perfil es mucho ms equilibrado porque penetran a mayor velocidad y presentan mayores concentraciones en el espacio periplstico de las bacterias Gram (). MONOBACTMICOS : Aztreonan. Se caracterizan por la presencia de un anillo beta lactmico monocclico, a este anillo se unen diferentes radicales que confieren a la molcula una alta resistencia frente a la inactivacin por beta lactamasas de bacterias Gram () (enterobacterias, pseudomonas). El representante es el Aztreonan. Presenta accin bactericida frente a grmenes aerobios Gram (). El mecanismo de accin es igual que el resto de los beta lactmicos, impide la formacin del ltimo paso de la formacin de la pared bacteriana. Es resistente a la hidrlisis por beta lactamasas. CARBAPENEMES: Imipenem y Meropenem. Estos dos antibiticos son los agentes disponibles ms activos in vitro frente a una gran variedad de bacterias. El Imipenem se comercializa en combinacin 14

con otra sustancia llamada cilastina, la cilastina inhibe la degradacin del Inipenem por una enzima renal, concretamente la dihidropeptinasa renal (DHP 1). El nombre de Imipenem + cilastina es Tienan. El Meropenem, la diferencia est en que le confiere resistencia a la degradacin de DHP 1, no requiere la adiccin de un inhibidor de la DHP 1. INHIBIDORES DE BETA LACTAMASAS: cido Clavulnico, Sulbactan y Tazobactam. Estos componentes presentan una estructura qumica anloga a los beta lactmicos, se comportan como inhibidores competitivos de ciertas beta lactamasas, es decir, pueden unirse a las beta lactamasas y las inactivan, evitando la destruccin de los antibiticos beta lactmicos. Los inhibidores son, el cido clavulnico, el Sulbactan y el Tazobactam. Estos tres componentes presentan escasa o nula actividad antimicrobiana pero son estables frente a beta lactamasas y presentan una afinidad por las beta lactamasas superior a la de los antibiticos beta lactmicos. Estos inhibidores no amplan el espectro antibacteriano sino que restauran una actividad que se haba perdido por la aparicin de enzimas inactivadoras. Este fenmeno ha encontrado una aplicacin clnica: las asociaciones de antibiticos. cido Clavulnico + Amoxicilina = Augmentine. Sulbactan + Ampicilina. Tazobactan + Piperaciclna = Tazocel. Mecanismo de accin de los beta lactmicos: Accin bactericida. Inhiben la sntesis de la pared celular bacteriana, la inhiben en la ltima fase de la sntesis del 15

peptidoglicano de la pared celular. El peptidoglicano presenta una estructura de enrejado altamente entrecruzado, esta estructura confiere una gran rigidez a la pared bacteriana, la pared es esencial para el crecimiento y desarrollo de las bacterias. La pared bacteriana no existe en las clulas humanas. Esta pared rodea a la membrana citoplasmtica y confiere a la bacteria la resistencia necesaria para soportar sin romperse la alta presin osmtica que existe en su interior. Esta pared tiene otras funciones en la bacteria como: Participa en la morfologa y en los procesos de divisin celular. Participa en los procesos de transporte de sustancias. Participa en la capacidad patgena y antignica de las bacterias. Hay endotoxinas incorporadas a algunas estructuras de la pared bacteriana. Mecanismo de Resistencia bacteriana: Produccin de beta lactamasas: Es el mecanismo fundamental en el desarrollo de resistencia a los antibiticos beta lactmicos. Consiste en la sntesis por parte de las bacterias de unas enzimas denominadas beta lactamasas, esta enzimas son de naturaleza proteica e hidrolizan el enlace amida del anillo beta lactmico, como consecuencia el antibitico se inactiva y pierde su eficacia. Otros mecanismos de resistencia: Por alteraciones en las porinas, que originan una reduccin de la permeabilidad de la pared bacteriana a los antibiticos beta lactmicos. Porinas: la membrana externa de la bacteria funciona como una barrera impermeable para algunos antibiticos , hay ciertos antibiticos de carcter hidrfilo que tienen tamao pequeo y difunden por los canales accesos, estos estn formados por protenas 16

denominadas porinas. Algunas cepas de la pseudomona que han presentado resistencia a los betalactmicos la podemos explicar por dficit de porinas, como consecuencia hay una baja permeabilidad de la membrana externa a estos antibiticos. Por modificaciones en los PBP, y en consecuencia, en la afinidad de distintas beta lactmicos. PBP: son protenas fijadoras de penicilinas, son protenas enzimticas que participan en las ltimas fases de la sntesis de peptidoglicano y tienen papeles especficos en la morfologa y en la multiplicacin de las bacterias. La mayora de las bacterias contienen PBP. Los antibiticos no pueden destruirlas ni inhibirlas. Existen varios mecanismos de resistencia que pueden explicarse por modificaciones en los PBP. Actividad Antibacteriana: Gran afinidad de la penicilina G sobre Gram (+) y algunas bacterias anaerobias (exceptuando bacteroides fragilis). Escasa sensibilidad de Enterococus Fecalis a los beta lactmicos. Ninguna cefalosporina presenta sensibilidad frente al Enterococus Fecalis. El amplio espectro que cubren las penicilinas que presentan actividad antipseudomona, como la carbenicilina, la ticarciclina y la ureidopenicilina. Cefalosporinas de primera generacin sobre Gram (+) incluido el Estafilococo Aureus sensible a la cloxacilina. Son la llamadas metilcilinsensibles. Gran actividad que presentan algunas cefalosporinas de tercera generacin sobre pseudomonas aureginosa como por ejemplo la 17

ceptacilina. La de cuarta generacin es la cefepina que presenta esta misma actividad. Muchas penicilinas (la G y antipseudomona) presentan actividad sobre grmenes anaerobios a excepcin del bacteroides fragilis, este es sensible a las ureidopenicilinas y carbapenemes. Cefalosporina de tercera generacin (cefotaxima y ceftriaxona) el espectro es mayor que la dems, est incluido el germen neisseria meningitidis. Actividad de los monobactmicos limitada a las bacterias aerobias Gram (), su espectro es comparable al de los amoniglucsidos. Caractersticas Farmacocinticas: Se administra por va parenteral. Buena absorcin por va oral con la amoxicilina, cloxicilina y cefaclor. Todas las cefalosporinas de larga duracin requieren administracin por va parenteral (IM o IV) y tambin todos los monobactmicos y carbapenemes comercializados hasta el da de hoy. Distribucin: Existen diferencias en el porcentaje de unin a protenas plasmticas que va a repercutir en el paso de frmacos a travs de la membrana por lo tanto repercute en la difusin y eliminacin de estos frmacos. Las cefalosporinas presentan un alto porcentaje de unin. El Aztreonan un 60 % de unin a protenas plasmticas. Es general la distribucin es bastante buena, alcanzan concentraciones altas en pericardio, lquido pleural, lquido sinovial, tracto geniturinario, secreciones bronquiales, bilis, etc. El paso al SNC en condiciones normales es escaso, pero aumenta cuando hay inflamacin menngea (el paso es bueno y 18

se pueden utilizar los beta lactmicos). La cefotaxima, la ceftriaxona y la ceptacidina son tiles para el tratamiento de las meningitis por Gram (). Todos los beta lactmicos atraviesan la barrera placentaria y debido a su escasa toxicidad son los frmacos de eleccin en el caso de infecciones durante el embarazo. Metabolismo y Excrecin de los beta lactmicos: La mayora se eliminan por la orina sin metabolizar. La excrecin renal de las penicilinas se produce por: Procesos de filtracin. Secrecin tubular. En el caso de las cefalosporinas hay variaciones. En el caso de algunos beta lactmicos sufren el proceso de desacetilacin, estos dan ligar a metabolitos y pueden tener diferentes grados de actividad antibacteriana. Ejemplo: cefotaxima desacetilcefotaxima (metabolito que tiene actividad antibacteriana, tiene una semivida plasmtica ligeramente mayor). La eliminacin renal de la ceftazidima (Forton, para el tratamiento de infecciones producidas por pseudomonas) y de la ceftriaxona se produce exclusivamente por filtracin glomerular. Hay beta lactmicos que alcanzan concentraciones superiores a las plasmticas en la bilis. Ejemplo: piperacilina, cefazolina. La ceftriaxona su eliminacin por va biliar es muy importante, las consecuencias es que al eliminarse a travs de la bilis estos beta lactmicos son tiles para infecciones localizadas en vas biliares.

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Los procesos de secrecin son inhibidos por la probenecida, si se administran conjuntamente antibiticos beta lactmicos + probenecida se va a prolongar la semivida plasmtica de los antibiticos beta lactmicos. Hay que tener en cuenta que la probenecida compite con estos antibiticos por los puntos de unin a la albmina plasmtica, por lo tanto, la administracin simultanea, va a aumentar la cantidad libre en sangre del antibitico, y como consecuencia se van a favorecer los procesos de difusin. El Imipenem es hidrolizado por una enzima renal, est localizada en las clulas del tbulo proximal renal, lo que hace es que destruye el anillo beta lactmico, cuando rompe da lugar a un metabolito inactivo que se elimina por la orina. Si administramos simultneamente Imipenem + cilastina (inhibidor de la dipeptidasa renal) se aumenta la recuperacin urinaria del Imipenem. El Meropenem no es inactivado por esta enzima renal, por lo tanto, no requiere que se asocie con cilastina. En cuanto a la dosificacin se dice que el intervalo de administracin de una antibitico deber ser 4 veces la semivida plasmtica en el caso de infecciones graves y de 6 veces la semivida plasmtica para infecciones de gravedad moderada. La semivida plasmtica puede modificarse en diferentes situaciones fisiopatolgicas, a veces van acompaadas de variaciones en los mecanismos de eliminacin, en el caso de una insuficiencia renal hay un aumento de la semivida plasmtica, por ello se recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo de administracin. Ejemplo: en el caso de la ceftriaxona no afecta porque su eliminacin es por va biliar.

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Reacciones Adversas: En general son antibiticos muy bien tolerados. Aunque se han descritos numerosos efectos adversos: Penicilinas: el efecto secundario ms importante son las reacciones de hipersensibilidad, que pueden ser: Aparicin inmediata: 2 30 minutos despus de la administracin. Aparicin acelerada: entre 1 hora y 72 horas despus de la administracin. Aparicin tarda: despus de la 72 horas de la administracin. Todas son de gravedad variable, puede ocurrir desde una erupcin cutnea hasta una reaccin anafilctica. El porcentaje de pacientes que sufren sensibilidad se sita entre el 1 y el 5 % incluimos todos las reacciones de hipersensibilidad, sin embrago, las reacciones anafilcticas solamente aparecen en el 2 % de los pacientes y las reacciones mortales en el 0, 01 % de los pacientes. Nos podemos encontrar con pacientes que dicen que son alrgicos a las penicilinas, en este caso debemos buscar una alternativa pero antes debemos averiguar la verificacin. Se puede demostrar mediante la relacin de pruebas cutneas, solamente son vlidas para disminuir pero no para descartar totalmente la posibilidad de que se presente una reaccin anafilctica. Siempre que sea posible debe evitarse la administracin de penicilinas, si no hay ms remedio tenemos la posibilidad de sensibilizar al paciente mediante la administracin oral o subcutnea de cantidades pequeas y crecientes de penicilinas y administrarla a los intervalos recomendados. Las penicilinas pueden presentar adems otros efectos secundarios como: Alteraciones intestinales: sobre todo diarrea, que son debidas a una sobreinfeccin por bacterias 21

resistentes (incluido el Clostridium Difficile). Alteraciones hematolgicas: en forma de anemia, neutropenia o alteraciones de la funcin de las plaquetas. Las penicilinas pueden producir una encefalopata manifestada por mioclomas y con convulsiones clnicas o tonicoclnicas que pueden ir acompaadas de somnolencia o estupor como han ocurrido cuando se alcanzan concentraciones en el lquido cefalorraqudeo, es ms probable en el caso de que exista una insuficiencia renal. Cefalosporinas: la reaccin destacada es la hipersensibilidad. Debido a semejanzas estructurales se pueden cruzar las reacciones. Reacciones cruzadas con penicilinas un 510 % de los alrgicos a penicilinas tienen hipersensibilidad a la cefalosporina. Manifestaciones clnicas idnticas a las de la penicilina. Otra reaccin adversa es la nefrotoxicidad, puede producir necrosis tubular, esta reaccin adversa la puede presentar la cefaloridina (con dosis mayores a 4g/da) y tambin la cefaloquina (requiere dosis ms altas). Tener en cuenta la posible potenciacin del efecto nefrotxico cuando se asocian a aminoglucsidos por va parenteral, pueden producir dolor por va intramuscular o tromboflebitis por va endovenosa. Carbapenemes: el Imipenem y el Meropenem tienen escasas reacciones adversas. Pueden dar lugar a reacciones cruzadas con penicilina y cafalosporina. El Imipenem tras la administracin rpida EV puede aparecer nauseas y vmitos en el 1 %. Puede producir con mayor frecuencia convulsiones (ms frecuente con dosis elevadas), aunque la incidencia de 22

convulsiones es mucho ms baja que el Meropenem. Monobactmicos: tienen mayor diferencia estructural que con el resto de los betalactmicos. Tienen menor posibilidad de reacciones cruzadas de hipersensibilidad que el resto. Hasta el momento no se han descrito alteraciones cutneas o reacciones anafilcticas, an con pacientes sensibles a estos. Aplicacin Teraputica: En conjunto es el grupo ms importante en teraputica antiinfecciosa. El uso abusivo creo resistencias. Elevado nmero de resistencia de E.Coli a amoxicilina y ampicilina. Neisseria gonorrhoeae tambin presenta resistencias a penicilinas, el staphylococcus aureus es resistente a la cloxacilina. Se han buscado las soluciones con los inhibidores de las betalactamasas a antibiticos ms activos. cido clavulnico + amixicilina o ticarcilina. Sulbactan a penicilina o tazobactan a piperacilina. Muy tiles en infecciones bacterianas que han presentado resistencias a las betalactamasas. TEMA 19 ANTIBITICOS AMINOGLUCSIDOS Y GLUCOPPTIDOS Los aminoglucsidos constituyen un grupo de antibiticos importante en el tratamiento infeccioso. Actividad frete a enterobacterias (bacilos Gram y otras bacterias Gram como la pseudomona aureuginosa, frecuentemente presentan resistencias). El primer aminoglucsido que se obtiene es la streptomicina (1944) a partir de un hongo (streptomices griseus). Su uso para el tratamiento de las tuberculosis.

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Son: Gentamicina. Amikacina. Canamicina. Momicina. Metilmicina. Tobramicina. Mecanismo de accin de los aminoglucsidos: Actan en condiciones de aerobiosis, ejercen accin bactericida. Sabemos que inhiben la sntesis de protenas bacterianas, para ejercer su accin deben penetrar en el interior de las bacterias (proceso actico porque los antibiticos son compuestos de carcter hidroflico, atraviesan mal las membranas bacterianas por difusin pasiva). FASE I: Para que el antibitico pase al interior de la bacteria se une a unos puntos por enlace inico. Luego por procesos que requieren aporte de energa atraviesan la membrana celular y alcanzan el citoplasma bacteriano. FASE II: Llegan al ribosoma. Estas dos fases dependen del aporte de energa, no se producen en condiciones de anaerobiosis. Cationes Divalentes: Mg y Ca y tambin la hiperosmolaridad y el pH cido reducen la accin bacteriana de los aminoglucsidos porque inhiben el paso de antibitico a travs de la membrana celular. Todos los antibiticos en el interior de la bacteria inhiben la sntesis proteica. En los aminoglucsidos la inhibicin de la sntesis proteica o sistema de protenas anormales no son mecanismos suficientes para explicar porqu se produce la accin bacteriana de estos antibiticos. Cuando slo inhiben la sntesis proteica tienen accin bactericida. Existen mecanismos adicionales para justificar la accin bactericida de estos antibiticos (alteracin de la membrana citoplasmtica, puede haber salida de nutrientes, alteracin en el metabolismo y 24

respiracin celular). Resistencia Bacteriana: Puede producir distintos mecanismos: Alteraciones en los puntos de unin en el ribosoma bacteriano. Disminuye la afinidad del antibitico por el ribosoma. Se da en la streptomicina. Reduccin en el acceso de aminoglucsidos al citoplasma bacteriano debido a alteraciones en el sistema de transporte. Sntesis por parte de bacterias de enzimas inactivadoras de aminoglucsidos. Actividad Antibacteriana: Sobre que tipo de grmenes actan. El espectro es bastante semejante entre ellos. Los aminoglucsidos en general son muy activos frente a bacilos aerobios Gram () (pseudomona aureginosa) .A pesar de todo los aminoglucsidos son imprescindibles para infecciones graves producidas por esta bacteria. Se administran aminoglucsidos + algn betalactmico antipseudomona para obtener efecto sinrgico. Tambin dentro del espectro hay otros grmenes como HIB, salmonella, shigella, klebsiela. Hay otros antibiticos ms activos y txicos frente a bacterias Gram (+) exceptuando el staphylococcus aureus, en general son poco sensibles a aminoglucsidos. Enterococcus, la pared se comporta como barrera imposible de traspasar por aminoglucsidos. Hay que asociar antibiticos inhibidores de la sntesis de la pared bacteriana (betalactmicos o vancomicina) para obtener efecto sinrgico, aumentando la concentracin intracelular del aminoglucsido.

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Canamicina: la actividad es inferior a la gentamicina, metilmicina, tobramicina o amicacina, la canamicina no se debe utilizar en infecciones sistmicas. Streptomicina: es el aminoglucsido ms activo frente a mycobacterium tuberculosis. Se ha restringido para este tratamiento, no se emplea en infecciones por grmenes bacilos Gram () que son sensibles al resto de aminoglucsidos, debido a esto no hay resistencias, se ha vuelto a recuperar la susceptibilidad. Amikacina: es la ms activa frente al mycobacterium aviumintracellulare, tambin frente a 5 mycobacterias atpicas. Paramomicina: presenta accin activa frente a protozoos y algunas tenias. Caractersticas Farmacocinticas: Carcter bsico al pH del estomago e intestino delgado, muy ionizado. Absorcin casi nula, no absorcin por VO. Se administra por va IM y EV, no se unen a protenas plasmticas. La concentracin celular difiere en los distintos tejidos, difiere a las concentraciones plasmticas, las clulas del tbulo renal pueden alcanzar concentraciones superiores a las plasmticas. En el LCR la concentracin est entre 10 20 % de la concentracin plasmtica, esta concentracin es insuficiente para el tratamiento de infecciones del SNC, no es concentracin suficiente en infeccin menngea. Alcanzan concentraciones superiores en la perilinfa del odo interno y endolinfa, existe una relacin entre la toxicidad auditiva y el grado de concentracin que se alcanza en el odo interno. Tambin pueden alcanzar concentraciones en el feto y causar efectos adversos. Los aminoglucsidos no son 26

metabolizados, se excretan por filtracin glomerular por su forma activa, a veces puede sufrir reabsorcin renal. Reacciones Adversas: Los aminoglucsidos presenta toxicidad elevada. Las reacciones adversas son: Ototoxicidad: La ototoxicidad clnica es detectable en el 0.152 % de los pacientes tratados con aminoglucsidos. Alcanzan concentraciones elevadas en semivida (1012 horas), semivida superior a la plasmtica. Se manifiesta por prdida de funcin auditiva, bilateral, gravedad segn la dosis y mayor en tratamientos prolongados. En caso de tratamiento repetido lesin acumulativa, relacionada con la imposibilidad de recuperacin de clulas cocleares destruidas. Toxicidad renal: Efecto nefrotxico: aparece en el 520 % de los pacientes. Esta cifra es difcil de precisar porque los pacientes que lo sufren tienen algn riesgo aadido (edad avanzada, sepsis...). La toxicidad renal es reversible, habitualmente aparece al cabo de varios das del tratamiento, la gravedad es importante, pero puede desaparecer despus de haberlos dejado. Cuando administramos estos antibiticos es imprescindible valorar el aclaramiento de creatinina para ajustar las dosis, es mayor en edad avanzada y en pacientes con funcin renal daada. Bloqueo neuromuscular: Efecto culirizante, este efecto con los aminoglucsidos se alcanza cuando las concentraciones son elevadas en la placa motriz. Se llega a esta concentracin cuando el antibitico se administra por va EV de forma rpida o cuando la absorcin es muy rpida, cuando se administra la concentracin de los 27

antibiticos aumenta en el lquido pleural o peritoneal. Se debe hacer la administracin de estos antibiticos en forma de infusin en un periodo de 2020 minutos, de esta forma las concentraciones en el espacio pleural o peritoneal son ms bajas. Este efecto se manifiesta por una debilidad de la musculatura respiratoria, parlisis flcida y ciclacin de las pupilas. Este efecto puede ser potenciado por algunos frmacos como el in Mg, toxina botulnica y en pacientes con miastenias graves. Se corrige este efecto administrando calcio por va EV. Otros efectos: Reacciones de hipersensibilidad, si la administracin es por va oral se busca una situacin in situ, como molestias gastrointestinales, sndrome de malabsorcin, alteraciones hemticas, accin teratgena por un efecto ototxico o nefrotxico. El uso en embarazadas est restringido en general. Interacciones con los aminoglucsidos: La nefrotoxicidad de los aminoglucsidos se ve potenciada si se asocia a otro frmaco potencialmente nefrotxico. La anfotelicilina B si se junta con los aminoglucsidos se ve potenciado el efecto nefrotxico, igual que la vancomicina tambin con el cisplatino (ciclosporina para evitar el rechazo en trasplantes). La accin de la placa motriz puede verse potenciada utilizando alfabloqueantes de diversa naturaleza (bloqueantes neuromuscular). La neomicina por va oral puede reducir la produccin de la vitamina K por las bacterias intestinales. Se puede producir un aumento de la actividad de los 28

anticoagulantes. Aplicacin Teraputica: Medidas de administracin y dosis. Va parenteral: los aminoglucsidos casi siempre se administra por va IM o EV porque presentan dificultades por VO, con frecuencia se utiliza en infecciones graves complicadas. La dosificacin es alta y el ndice teraputico es muy estrecho. Se corre el riesgo de alcanzar concentraciones nefrotxicas u ototxicas. Existe una relacin estrecha entre la funcin renal y el aclaramiento del frmaco, es fundamental valorar la funcin renal y de acuerdo con esto se establecen las pautas de administracin, para las dosis y tambin los intervalos de administracin. Es conveniente controlar individualmente los niveles plasmticos haciendo una monitorizacin de su concentracin. En los ltimos aos se hacen estudios con el fin de analizar la eficacia y toxicidad, se administra sobre todo la gentamicina en dosis nica diaria y compararla frente a una dosificacin convencional (tres dosis al da). El objetivo de esta nueva administracin es lograr aumentar la eficacia con disminucin de la toxicidad. Algunos autores dicen que estas pautas de administracin de una sola dosis al da produce menos efectos adversos, otros dicen que hay diferencias en cuanto a la eficacia, otros dicen que las dosis nicas deben evitarse en infecciones graves. No hay certeza absoluta sobre lo conveniente. Va oral: se utiliza en la esterilizacin intestinal, previa a una ciruga colorectal. Se da la asociacin de kanamicina + eritromicina. Se administra 1g de 29

cada uno a las 13:00, las 14:00 y a las 11 de la noche del da anterior de la intervencin. La va oral se emplea en enfermos inmunodeprimidos y como heptico se utiliza neomicina (1g c/6h) para reducir el nmero de bacterias que puedan producir amonio en el intestino y se evita una encefalopata. Va tpica: se utiliza en ojo, conjuntiva. Habitualmente se utilizan colirios de neomicina. No se deben administrar en forma tpica sobre quemaduras para evitar el riesgo de formar resistencias. Indicaciones Teraputicas: Se dan en tratamientos de infecciones por bacterias aerobias Gram () (Enterobacterias o pseudomona aureoginosas). Hay una excepcin, que es la streptomicina porque su utilizacin se limita al tratamiento de la tuberculosis, tambin se limita al tratamiento de infecciones estreptoccicas asociada a las penicilinas o brucelosis pero en asociacin con tetraciclnas. Utilidad en meningitis Gram (), pero se trata con betalactmicos hoy en da. Normas generales de utilizacin: No hay preferencia cuando se utiliza la gentamicina, trobamicina, metilmicina o amikacina. La eleccin se basa en patrones de sensibilidad y de resistencia bacteriana a nivel local. En general, la amicaina es el aminoglucsido ms eficaz porque presenta baja susceptibilidad frente a enzimas bacterianas. Se escalona la preferencia: a. Gentamicina, trobamicina, metilmicina. b. Amikacina. Se utiliza en pacientes con alto riesgo o cuando se presentan reacciones a otros aminoglucsidos. Siempre se debe hacer un estudio 30

microbiolgico individual, estudio antibiograma, as se establecen las pautas de administracin. Hay dos antibiticos: la Vancomicina y la Teicoplanina. La vancomicina es un glucopptido que se obtuvo a partir del streptomyces orientales (hongo) en 1956. la importancia de este antibitico ha aumentado en los ltimos aos porque ha habido un incremento en la aparicin de un germen staphylococcus aureus a la cloxacilina. La teicoplanina es un glucopptido, su estructura qumica es igual a la de la vancomicina. Mecanismos de accin: Inhiben la sntesis del pptidoglicano, pero en un paso previo a los betalactmicos, inhibe la sntesis de la pared bacteriana. La vancomicina altera la permeabilidad de la membrana e inhibe la sntesis del ARN. Desde 1960 hasta 1980 no se haba descrito resistencia a la vancomicina, pero ahora ya empieza a aparecer. La resistencia de la vancomicina y la teicoplanina no siempre es cruzada (si un germen es a la vancomicina no es a la teicoplanina), la sensibilidad bacteriana a la teicoplanina no puede deducirse de los resultados de pruebas de sensibilidad a la vancomicina, para demostrar que un germen es sensible a la teicoplanina deben realizarse pruebas de sensibilidad especficas. Actividad Antibacteriana: Los grmenes sobre los que acta son Gram (+), el staphylococcus aureus incluso es sensible a la metilmicilina. Caractersticas farmacocinticas de la Vancomicina: La vancomicina no se administra por VO, no en la cantidad necesaria para el 31

tratamiento para infeccin sistmica, tampoco en el caso de insuficiencia renal. Por va IM, la vancomicina produce dolor local, intenso y necrosis, por lo que esta va no se utiliza. Se utiliza la va EV. La va VO se utiliza para tratar diarreas producidas por bacterias sensibles (E. Aureus, clostridium difficile). La administracin de la vancomicina por EV alcanza concentraciones teraputicas en los lquidos ascticos, pericrdicos, pleural y sinovial, en bilis es muy baja (no sirve para infeccin biliar). Tambin alcanza concentraciones teraputicas en distintos rganos como el rin, hgado, corazn, etc. En el LCR es irregular, en caso de meningitis se alcanzan concentraciones altas a la CMI, se administra por va intratecal o va intraventricular. Se elimina por filtracin glomerular y por va heptica o biliar. Reacciones adversas de la Vancomicina: Es de toxicidad superior, su manejo debe ser cuidadoso. La administracin EV rpida puede producir una alteracin semejante a la histamina. Se produce prurito, eritema, hormigueo, taquicardia, exantema macular eritematoso que afecta a la cara, cuello, tronco hacia arriba, espalda, brazos, pero no al resto del cuerpo, se llama Sndrome del cuello rojo. Este sndrome se ve acompaado de hipotensin y shock, se debe a una depresin de la contractibilidad cardiaca, es dosisdependiente y est medida por la histamina, se puede evitar si el antibitico se administra por va EV lentamente en 1 hora. En tratamientos prolongados se puede producir neurotoxicidad: lesin del nervio 32

acstico y prdida de audicin. La incidencia de nefrotoxicidad es variable, la nefrotoxicidad no es frecuente y es reversible al suspender el tratamiento. Interacciones de la Vancomicina: Puede ser incompatible. No se administra con cloranfenicol ni corticoides. Aplicaciones Teraputicas de la Vancomicina: Para infecciones graves producidas por staphylococcus aureus resistente a la metilcilina, es tambin resistente a la penicilina isosazlica (cloxacilina y dicloxacilina) y a ciclosporinas de primera generacin. A veces hay que asociar un aminoglucsido a la vancomicina, existiendo mayor riesgo de producir ototoxicidad y nefrotoxicidad. Frmaco de eleccin en pacientes alrgicos a penicilinas y que tienen infeccin por staphylococcus aureus y staphylococcus epidermidis. Est indicado en endocarditis por corimobacterium. Tambin para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa producida por el clostridium difcile (dosis 125/500 mg c/6h). Obtenida a partir de un hongo (activo planes chomiceticus), distinta estructura respecto a la vancomicina, mayor liposolubilidad y mejor penetracin tisular, su espectro y mecanismo de accin es similar a la vancomicina. No se han demostrado resistencias a la teicoplanina. Su actividad se limita a bacterias Gram (+), streptococcus muy sensibles sobre todo el pneumoniae, pyogenes, epidermidis y streptoccus faecalis, generalmente cuando se tratan de streptococcus faecalis se asocia a aminoglucsidos.

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La teicoplanina tiene mayor actividad que la vancomicina frente al clostridium difcil. No se administra por VO, se pone por va IM y no produce dolor intenso. La va ms frecuente es la EV, se elimina por filtracin glomerular, se deben ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia renal. Reacciones adversas de la Teicoplanina: Suele ser un antibitico bien tolerado (IM, EV). No se han observado el sndrome del cuello rojo, tampoco se han observado reacciones adversas cuando se administra la teicoplanina en infusiones cortas (menos de 15 min). Tampoco se han descrito la tromboflebitis, pero si se han comunicado alteraciones auditivas, cutneas y tambin disfuncin heptica (transitoria). Aplicaciones Teraputicas: Es menos txica. Actividad antibacteriana semejante a la vancomicina. Semivida prolongada, permite la administracin cada 24 horas. TEMA 20 ANTIBITICOS MACRLIDOS Y LINCOSAMIDAS Se agrupan en antibiticos con anillo lactmico macrliciclico que se unen a varios desoxiazcares. Prototipo de macrlido: eritromicina. En los ltimos aos han crecido estos antibiticos, se han buscado nuevos objetivos y se han sintetizado nuevas sustancias. Mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina. Mejorar la absorcin oral con finalidad de obtener productos ms estables en medio cido. Prolongar la semivida y aumentar el intervalo entre dosis. Reducir efectos adversos, especialmente 34

los de tipo gastrointestinal. Reducir el nmero y la importancia de interacciones farmacolgicas. Clasificacin: Las que poseen un anillo lactmico de 14 tomos: eritromicina, roxitromicina, claritromicina y diritromicina. Anillo lactmico de 15 tomos: azitromicina. Anillo lactmico de 16 tomos: espiromicina, josamicina y diacetilmedicamicina. Mecanismo de accin: Inhiben la sntesis de protenas bacterianas. Los macrlidos y las lincosamidas compartes sitios de unin superpuestos en los ribosomas y por lo tanto la resistencia a los macrlidos confiere resistencias frente a todos ellos. Accin bactericida o bacterioesttica, dependiendo de la especie bacteriana sobre la que acten, fase de crecimiento de las bacterias y concentracin que alcance el antibitico en la infeccin. Aparicin de resistencias a distintos mecanismos: Hay muchas bacterias Gram () que son intrnsecamente resistentes a la eritromicina. Se debe a la dificultad que presenta el antibitico para atravesar la membrana externa de la pared bacteriana. Mutacin cromosmica. Se han descrito mecanismos de inhibicin enzimtica por las bacterias que sintetizan enzimas como fosforilasa bacteriana y estearasa. La eritromicina provoca resistencias con ms facilidad que las lincosamidas (lincomicina y clindamicina). Actividad Antibacteriana: En general los macrlidos poseen gran actividad antibacteriana sobre la mayor parte de grmenes, coso Gram (+) fundamentalmente frente a flora bacteriana de la boca, bacilos Gram (+). Los bacilos Gram () son intrnsecamente resistentes a los macrlidos. Son activos los streptococcus pneumoniae, 35

por esto, estos antibiticos se usan como frmacos de primera eleccin por bacterias sensibles en pacientes alrgicos a la penicilina. Los neumococo resistentes a las penicilina presenta resistencia a la eritromicina y restantes macrlidos. La claritromicina puede conservar actividad frente a algunas cepas de neumococo. La importancia de la eritromicina y el resto de macrlidos, es que aumenta la fuente de infeccin producidas por bacterias sensibles a estos antibiticos y poco sensibles frente a otros. Infecciones producidas por legionella, micoplasma, clamidia, sobre estos grmenes presentan gran actividad. Caractersticas Farmacocinticas: La eritromicina bsica se inactiva rpidamente en el estmago, se comercializa con cpsula de cubierta entrica, para mejorar la biodisponibilidad se han preparado distintas sales de eritromicina (estreorato, succinato), sales ms estables en medio gstrico. Se ha visto que las concentraciones plasmticas de eritromicina no tienen repercusin clnica. La va IM no se usa porque da dolor, mejor es la va EV. En la va oral se ha mejorado la absorcin, la biodisponibilidad de la claritromicina es ms del doble que la de la eritromicina. Los alimentos en el estmago pueden influir en la biodisponibilidad del antibitico, la azitromicina puede disminuir su biodisponibilidad. La claritromicina tiene mejor biodisponibilidad cuando el estmago est lleno. Distribucin: Proviene de la unin a protenas plasmticas entre el 60 y 90 % se une a 36

alfa2globulina. Alta liposolubilidad. Alcanzan concentraciones superiores en la mayora de los tejidos y lquidos orgnicos. Con algunos macrlidos se han alcanzado concentraciones muy superiores a las plasmticas, adems estas concentraciones persisten durante periodos de tiempo muy prolongado. La concentracin de azitromicina en prstata, amgdalas, pulmn, rin y mucosa gstrica es de 10 a 100 veces superior a la plasmtica. Tambin alcanza concentracin superior a la plasmtica en la mucosa bronquial, esputo. Se ha visto que en la prstata, tejido pulmonar y amgdalas la concentracin de eritromicina se mantiene durante varios das (24 das). La claritromicina se comporta de una forma similar. La concentracin en el LCR es escasa, en caso de meningitis y por va EV se pueden alcanzar concentraciones superiores. La eritromicina atraviesa la barrera placentaria, en el feto alcanza concentraciones plasmticas del 2 % de las concentraciones plasmticas maternas. La macromicina se elimina por la leche materna y alcanza concentraciones del 50 % a las plasmticas. Se metabolizan por el sistema macrosmico heptico. La eritromicina se concentra en el hgado, se elimina por la bilis, si se absorbe por el intestino se elimina por las heces. La eritromicina tiene una semivida plasmtica de 6 a 9 horas, la roxitromicina de 84105 aunque puede llegar a 13 horas, la claritromicina entre 35 y 7 horas, la azitromicina 40 horas. La eliminacin de la claritromicina se 37

produce por metabolismo heptico y uno de sus metabolitos conserva activo el antibitico. La mayor parte del frmaco que se absorbe se elimina por la bilis en forma de frmaco activo. Reacciones adversas de los macrlidos: En general se caracterizan por su escasa toxicidad. Es uno de los grupos ms seguros. Como efectos secundarios pueden aparecer dolor abdominal postadministracin acompaado de nauseas, vmitos y diarrea. Se debe a que tiene un efecto estimulante sobre la motilidad gastrointestinal. Se da en mayor riesgo cuando el anillo lactmico tiene 14 tomos. En algunos pacientes si se hacen determinaciones analticas se ve alteracin como si el paciente tuviera pancreatitis aguda, pero slo aparece cuando se administran grandes dosis. Otro efecto adverso es la tromboflebitis, la incidencia es menor cuando el frmaco se administra diluido en infusin lenta (4060 ml). Todos estos antibiticos no se administran por va IM por producir dolor intenso. Las reacciones alrgicas, fiebre, eosinofilia desaparecen al suspender el tratamiento. Se puede producir una sobreinfeccin, sobre todo en el tracto gastrointestinal, producidas por cndidas o Gram (). Tambin la eritromicina en dosis altas (4g EV/da) puede producir sordera precedida de vrtigos o acfenos. Este efecto se instaura ms rpido y es reversible, desaparecen al suspender el tratamiento. Los pacientes susceptibles con los ancianos o pacientes con insuficiencia renal. Se han observado estos efectos pero con menor intensidad en el resto de los 38

macrlidos. Indicaciones Teraputicas: Frmaco de primera eleccin indicado en escaso nmero de infecciones. Alternativa vlida a la penicilina (en pacientes alrgicos a esta). Son de primera eleccin en neumona por legionella pneumophila y producida por micoplasma pneumoniae. Tambin se usa en tos ferina, difteria, gastroenteritis por campylobacter jejn, y es una alternativa de la tetraciclna en infecciones producidas por clamydia trachomatis, sobre todo cuando las tetraciclnas estn contraindicadas (nios menores de 8 aos y embarazadas). Eritromicina base + neomicina: administracin por VO como profilaxis de ciruga colorectal, disminuye el nmero de complicaciones spticas. Diferencias de los macrlidos desde el punto de vista clnico: La eritromicina es ms eficaz como alternativa a la penicilina en pacientes alrgicos a esta y en el tratamiento de las pariboamigdalitis streptococicas. Tambin es eficaz en infecciones producidas por neumococo. En infecciones respiratorias por haemophilus influenza, la azitromicina es el macrlido ms eficaz. La claritromicina es el frmaco de eleccin en infecciones producidas por mycobacterium avium. Este macrlido es el ms activo frente a helicobacter pilory. Se asocia la claritromicina al omeprazol para el tratamiento de la lcera pptica. Frmacos muy eficaces en otitis media, streptococcus pneumoniae o influenza, el frmaco utilizado es la azitromicina o la claritromicina. Su uso en clnica ha aumentado y se debe a que hay menos derivados con mayor tolerancia y espectro bacteriano mayor a la eritromicina. Este grupo de antibiticos es de primera eleccin en infecciones producidas por grmenes Gram (+), en pacientes con alergia a penicilinas y tambin en infecciones producidas por 39

bacterias que presentan poca sensibilidad a otros antibiticos. Moderacin en su uso para evitar la aparicin de cepas resistentes. Clindamicina: derivado dorado que posee mejor absorcin a nivel gstrico y prcticamente ha sustituido a la lincomicina. Lincomicina. Mecanismo de accin: Inhiben la sntesis proteica. La resistencia a la clindamicina ocurre por mecanismo similar a la eritromicina. La resistencia es cruzada entre ambos antibiticos. Actividad Antibacteriana: Presentan actividad frente a bacterias aerobias Gram (+) y bacterias anaerobias Gram (+) y bacterias Gram (). Pero no tienen actividad frente a bacterias aerobias Gram (). El clostridium difcil es resistente y puede ser seleccionado en el intestino y causar colitis pseudomembranosa. La clindamicina es de 2 a 4 veces ms potente que la lincomicina. Cmo se administra la clindamicina? Por VO no influye la presencia de alimento. Distribucin muy buena, alcanza concentraciones altas en hueso, lquido sinovial, pleural y peritoneal. La clindamicina penetra bien en el hueso y mal en el lquido cefalorraqudeo, pasa la barrera placentaria en el 6095 %. Se elimina por va biliar, se alcanza en bilis niveles altos, eliminacin por va renal escasa. Tanto en la bilis como en la orina se han identificado metabolitos activos. Reacciones Adversas: Clindamicina: antibitico poco txico. Alteraciones locales como dolor en la administracin IM, tromboflebitis EV, en EV rpida hipotensin arterial y colapso cardiovascular. Alteraciones hematolgicas, trombopenia. El efecto adverso ms importante se localiza en el tracto gastrointestinal con dolor 40

abdominal, nauseas, vmitos, diarrea. Aunque de todos ellos el ms importante es la colitis pseudomembranosa producida por el clostridium difcil. Se ha visto como toda sobreinfeccin puede aparecer durante el tratamiento con otros antibiticos. Aparece en pacientes con edad avanzada. Se trata ( la colitis pseudomembranosa) con vancomicina oral o metronidazol (flagyl). Aplicaciones Teraputicas: La clindamicina es un antibitico muy eficaz en el tratamiento de infecciones producidas por anaerobios. Alternativas son el flagyl, cefotaxima, cloranfenicol. til en infecciones producidas por streptococcus aureus. No til en absceso cerebral porque no penetra en el SNC. Indicada en asociaciones con otros antibiticos en infecciones abdominales graves. Tambin por su espectro antibitico puede sustituir a la eritromicina, la clindamicina en pacientes alrgicos a la penicilina. Cuando se administran dos antibiticos antibacterianos se potencia la accin de un antimicrobiano, cuando induce en la bacteria efectos irreversibles como la lisis o muerte celular. Un antimicrobiano es un bactericida cuando produce inhibicin reversible y accin bacteriosttica. Produce efectos aditivos, no se potencian. Casos Clnicos: Paciente de 37 aos, tratamiento con ampicilina EV en el hospital. Infeccin urinaria por enterococo. Presenta buena evolucin clnica y ha permanecido sin fiebre en las ltimas 48 horas. En las ltimas 12 horas incremento de temperatura corporal 375 y 38C. qu causa puede originar este empeoramiento? Flebitis, para ello hay 41

que revisar diariamente las vas de administracin EV. Paciente de 38 aos. Penicilina G EV. Cuadro de neumonefritis, a los 7 das de tratamiento presenta crisis convulsiva, se realizan controles bioqumicos, aumento significativo del nivel de creatinina plasmtica. Se suspende la penicilina. Valorar situacin. Encefalopata relacionada con dosis altas. Insuficiencia renal (los sabemos por la creatinina). La corregimos, elegir un tratamiento antibitico alternativo con frmacos que no se eliminen por va renal, como por ejemplo los macrlidos. TEMA 21 TETRACICLNAS, CLORANFENICOL. OTROS ANTIBITICOS. Las tetraciclnas es un grupo de antibiticos, quiz de los ms antiguos. La primera de ellas fue la Clortetraciclna, se obtuvo en 1948 a partir de los caldos de cultivo de un hongo, el streptomices aureofacis, por esta razn recibi el nombre de aureomicina. Dos aos ms tarde se obtienen la Oxitetraciclna a partir del streptomices rimosus. La estructura qumica es tetraciclica, de ah su nombre. Las diferencias entre las tetraciclnas radican en su composicin farmacocintica, y se suelen clasificar atendiendo a su duracin de accin en tres grandes grupos: De accin corta: Clortetraciclna, Oxitetraciclina, Tetraciclna. De accin intermedia: Demeclociclina, Metaciclina. De accin larga: Doxiciclina, Minociclina. Mecanismo de accin de la Tetraciclnas: Inhiben la sntesis proteica. Efecto bacteriosttico.

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En el caso de que las cepas sean sensibles y en concentraciones altas pueden llegar a tener efecto bactericida. Resistencia: La penetracin de la tetraciclnas en el citoplasma bacteriano se realiza mediante difusin pasiva a travs de los poros de la pared bacteriana, posteriormente interviene un mecanismo de transporte activo que se cree que tiene asociado algn transportador. La alteracin de este sistema de transporte activo es la principal causa de la resistencia de las bacterias a la tetraciclnas. Tambin se han descrito otros sistemas de resistencia como el caso de enzimas inactivadoras. La resistencia puede ser cruzada entre los diferentes frmacos de esta familia, pero hay una excepcin, la Doxiciclna y la Minociclna, estas pueden seguir siendo activas porque tienen un carcter ms lipoflico y por lo tanto pueden penetrar en el interior del citoplasma bacteriano sin la necesidad de un transportador. Actividad Antiinfecciosa: Disminucin notable de la actividad. Hoy en da no existe especie bacteriana que presente sensibilidad en todas sus cepas. En general la Minociclna y la Doxiciclna son las que presentan mayor actividad. Farmacocintica: Tienen importantes diferencias farmacocinticas. La duracin de la accin farmacolgica o la semivida de eliminacin, va a depender: Absorcin: Se absorben en las primeras porciones del intestino delgado, de manera moderada, excepto las tetraciclnas de larga duracin que se absorben en gran cantidad (el 90 % se absorbe). La concentracin mxima 43

se alcanza entre 13 horas despus de su administracin. La administracin puede verse interferida si se administran junto con alimentos o sustancias que contengan catines bivalentes o trivalentes (Ca, Mg, Al), porque el antibitico y el catin forman un quelato que precipita y se altera la estructura qumica de las tetraciclnas y se reduce su absorcin hasta los niveles mnimos. Estas interacciones son menos intensas con las tetraciclnas de larga duracin. Las tetraciclnas en nuestro organismo circulan en el plasma y unidas a las protenas plasmticas, tienen un volumen de distribucin muy alto, es superior al contenido del agua del organismo. Las concentraciones en tejidos llegan a superar a las plasmticas, sin embargo en el LCR es de un 525 % y adems esta concentracin no aumenta aunque exista inflamacin menngea. Excrecin: Se eliminan a travs de la orina, bilis, lagrimas, etc, de forma activa, la principal va de eliminacin es la va renal. Las tetraciclnas de larga duracin su excrecin es a travs de la bilis y heces que sufren circulacin enteroheptica. En el caso de insuficiencia renal afecta por lo tanto de forma diferente a las tetraciclnas, en el caso de las de larga duracin no hay modificacin de su aclaramiento, el resto de las tetraciclnas experimentan una reduccin de aclaramiento, sera necesario hacer un ajuste posolgico. Reacciones Adversas: Aparato Digestivo: nauseas, vmitos, ardor epigstrico, afectan a un 15 % de los pacientes con tetraciclnas. Es relativamente frecuente la aparicin de alteraciones en 44

diversas mucosas. Coloracin negra de la lengua, esta se relaciones con una superinfecin por hongos cuando se administran tetraciclnas. Rin: inhiben las transformaciones de aminocidos en protenas, producen un balance nitrogenado negativo, esto se denomina efecto antianablico. Huesos y dientes: son capaces de depositarse especialmente si se encuentran en fase de desarrollo porque forman un quelato con el calcio. Interfieren en la formacin y maduracin del tejido seo. Cuando se depositan parece que son irreversibles. Si se depositan en el hueso pueden desaparecer a medida que progresa el crecimiento del tejido seo. En los dientes producen manchas de color amarillo o marrn ( a partir del tercer mes y hasta el momento que se produce la calcificacin completa sobre los 78 aos), por lo tanto no deben administrarse tetraciclnas a partir del tercer mes de embarazo y slo a partir de los 8 aos. Piel y mucosas: fotosensibilidad, es muy frecuente, reaccin leve, cursa con eritema o edema, urtericia, exfoliacin. La Demeclocilna es la que produce con mayor frecuencia estas reacciones. La Doxiciclna y la Minociclna las producen excepcionalmente. La Minociclna puede provocar despus de 48 horas nausea, vmitos, anorexia, dolor abdominal, irritabilidad, ataxia, mareos, cuadro parecido al de un vrtigo, desaparece al suspender el tratamiento. La administracin IM produce dolor y la EV puede producir tromboflebitis. Interacciones: Las tetraciclnas estn implicadas en un gran nmero de interacciones : 45

Por su mecanismo de accin, antagonizan el efecto de antibiticos bactericidas, especialmente a los betalactmicos. La absorcin oral puede disminuir si se administran junto con las comidas, puede formar complejos con catines divalentes o trivalentes, su absorcin se ve reducida, concretamente con frmacos anticidos. Antiepilpticos: carbamacepina, fenitoina, barbitricos, pueden reducir a la mitad la semivida de eliminacin de la demeclociclna, porque aumentan el metabolismo heptico de la demeclociclna. El alcohol tambin puede actuar como inductor enzimtico. Las tetraciclnas reducen el efecto de los anticonceptivos. Las tetraciclnas potencian el efecto de los anticoagulantes orales. Aplicaciones Teraputicas: Actualmente han sido sustituidas por otros antibiticos. Indicadas en las brucelosis, tambin se administran por va oral en el caso del clera y tomar medidas teraputicas de rehidratacin. Las tetraciclnas tambin pueden tener valor profilctico en el clera. Casos Clnicos: Una paciente embarazada de 25 aos, sufre una infeccin urinaria y se le ha recetado amoxicilina. Ha escuchado que los frmacos pueden suponer un riesgo para el feto y decide no tomarla qu le aconsejaras? Convencerla. Los betalactmicos son los ms seguros durante el embarazo. Las infecciones no tratadas suponen un riesgo. Un paciente de 58 aos hospitalizado por neumona, tratamiento con cefuroxima, a las 48 horas de su ingreso se aade 46

gentamicina a dosis nica diaria (240 mg/24h). A la semana del ingreso se observa que la creatinina ha aumentado en una unidad con respecto al control bioqumico que se realiza al ingreso. Deterioro de la funcin renal, lo vemos en el aumento de la creatinina, las reacciones adversas pueden ser encefalopata relacionada con las concentraciones plasmticas alcanzadas por este antibitico, esto lo favorece las dosis altas y el deterioro de la funcin renal. Debemos suprimir el tratamiento, corregir la insuficiencia renal y elegir un antibitico alternativo con frmacos que no se eliminen por va renal, por ejemplo los macrlidos. Paciente de 25 aos, prescribe cefuroxima para el tratamiento de la pielonefritis, est dando a mamar a su hija de 5 semanas. Las cefalosporinas si pueden ser utilizadas durante la lactancia, por lo tanto, debe seguir tomando el tratamiento, advirtindola de que el frmaco puede sensibilizar al nio en posibles utilizaciones del frmaco para este nio. Cloranfenicol Fenicoles Tianfenicol Ambos son derivados del cido dicloroactico. El cloranfenicol se asla en 1947, a travs del cultivo del streptomices benezolae, actualmente se obtienen por sntesis qumica. Su estructura es sencilla, con ncleo nitrobenceno, a este ncleo se le hace responsable de los efectos adversos del cloranfenicol. Mecanismo de accin: Inhibe la sntesis proteica de las bacterias. Su efecto es bacteriosttico, es decir, inhibe la multiplicacin de las bacterias. Mecanismo de Resistencia: Consiste en la elaboracin de enzimas inactivables (son acetiltransferasas), estas 47

son capaces de acetilar al cloranfenicol, para ello utilizan como fuente el acetilCoA y el cloranfenicol se transforma en derivados inactivos. Actividad Antiinfecciosa: Ambos son de amplio espectro, son activos frente a una gran variedad de bacterias (anaerobias, aerobias, Gram , Gram +, incluso frente a microorganismos intracelulares). De los grmenes destacan por su gran sensibilidad frente al cloranfenicol el haemofilus influenzae, la salmonella, bacterias anaerobias y algunas cepas de streptococcus, staphylococcus, vibrium, shigella, etc. Hay algunos grmenes que ofrecen resistencia como algunos bacilos Gram () (enterobacter, pseudomona aureginosa). Caractersticas Farmacocinticas: Se pueden administrar por VO, concretamente el cloranfenicol se puede presentar en dos formas de dosificacin: Como el frmaco activo en s mismo. Como profarmaco inactivo (palmitrato de cloranfenicol), este sufre una hidrlisis en el duodeno gracias a la lipasa pancretica y el cloranfenicol se absorbe. Su difusin es muy elevada, alcanza concentraciones activas en casi todos los rganos y lquidos corporales, en el LCR llega a alcanzar una concentracin entre el 6080 de la concentracin plasmtica aunque no haya inflamacin menngea. La diferencia entre ambos fenicoles radica en el sistema que el organismo utiliza para su eliminacin. El Tianfenicol se elimina en forma activa a travs del rin, lo hace por filtracin glomerular. El cloranfenicol se elimina principalmente a travs de metabolismo heptico mediante la 48

conjugacin con el cido glucornido, interviene la enzima glucuroniltransferasa. La semivida es de 4 horas en condiciones normales, en algunos casos el cloranfenicol puede sufrir un incremento de esta semivida en pacientes que padezcan una insuficiencia heptica, bien sea funcional (neonatos) o bien por enfermedad. Reacciones Adversas: Aunque el cloranfenicol es bien tolerado, debido a la gravedad de algunos de sus efectos txicos se han visto restringidas algunas de sus utilizaciones. Los efectos adversos ms destacables son los hematolgicos, donde destacan dos: Depresin de la mdula sea dosis dependiente: este efecto est relacionado con el efecto inhibidor directo del antibitico sobre la sntesis mitocondrial de protenas. Se manifiesta en forma de anemia, leucopenia y trombopenia, se produce un aumento de la concentracin srica de hierro y una disminucin de la incorporacin de hierro a los hemates. Esto se traduce en una reduccin de la sntesis de hemoglobina. Este efecto aparece durante el tratamiento, es dosis dependiente y es reversible. Toxicidad medular: reaccin idiosincrsica, se manifiesta en forma de aplasia medular, incluso puede llegar a ser mortal. Esta aplasia ocurre incluso semanas o meses despus e haber finalizado el tratamiento o durante la administracin del mismo. No tiene relacin con la dosis. En algunos pacientes se han descrito casos de leucemia en aquellos que haban presentado una anemia aplsica. Tambin tienen efectos txicos neurolgicos que pueden producirse tras la administracin tpica o sistmica. Tras la administracin tpica se han descrito alteraciones del octavo par craneal con prdida de la audicin.

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El cloranfenicol es txico para los recin nacidos, sobre todo los prematuros porque no tienen desarrollados sus sistemas enzimticos hepticos, hay una reduccin de la metabolizacin del cloranfenicol por un dficit de glucuronil transferasa, esto daba lugar al Sndrome del nio gris, que supuso una epidemia en los aos 60, este Sndrome se caracterizaba por cianosis, hipotensin, vmitos, distensin abdominal, shock, coloracin gris de la piel, tiene una elevadsima tasa de fallecimiento. Est contraindicado durante el primer trimestre de embarazo y durante el primer ao de vida. Otros efectos adversos son la anorexia, vmitos, diarrea, nauseas y sobreinfecciones micticos y bacterianas. Aplicaciones Teraputicas: Este antibitico tiene un gran riesgo de toxicidad sobre la mdula sea, debido a esto el uso est muy restringido. Hay una alternativa vlida en algunas infecciones, por ejemplo en el caso de meningitis bacterianas por el haemofilus influenzae resistente a la ampicilina, aunque hay otros antibiticos vlidos que son las cefalosporinas de tercera generacin (ceftriaxona, cefotaxima). En este caso el cloranfenicol sera til en pacientes alrgicos a los betalactmicos. Es vlido en infecciones por anaerobios, incluso al bacteroide fragilis, aunque hay otros antibiticos como la clindamicina, metronidazol y la cefoxitina. En la salmonelosis tambin es til, aunque tambin hay otras alternativas como la amoxicilina y la ampicilina. En el caso de la brucelosis el cloranfenicol es una alternativa a las tetraciclnas. La mupirocina es un antibitico cuya estructura qumica es totalmente diferente al resto de los antibiticos, obtenido por fermentacin a partir de pseudomonas 50

fluorescens. La primera indicacin fue para el tratamiento de las infecciones cutneas, tiene una excelente actividad frente al staphylococcus aureus meticinilresistente (SARM), esto ha permitido el uso de la mupirocina para la eliminacin de la colonizacin nasal como una medida preventiva en la erradicacin de brotes nosocomiales por cepas de SARM. Mecanismo de accin: Inhibe el ARN y la sntesis proteica. Resistencia: Es plsmidodependiente. Actividad Antibacteriana: La mupirocina a bajas concentraciones tiene efecto bacteriosttico pero en concentraciones obtenidas tras su aplicacin tpica (al 2 %) el efecto es bactericida. Presenta una gran actividad frente a grmenes Gram (+), destacamos la gran sensibilidad frente al SARM. Caractersticas Farmacocinticas: La absorcin por va tpica es del 0,3 %. Su vida media es de 30 minutos. Se metaboliza por hidrlisis, da lugar a un metabolito inactivo, se elimina por va renal. Efectos Adversos: La mupirocina administrada por va tpica tiene efectos adversos en el 3 % de los pacientes tratados, slo en el 0,8 % de los casos ha habido que suspender el tratamiento. Alteraciones dermatolgicas: Sensacin de quemazn cutnea. Prurito. Eritema. Dermatitis. Sequedad de la piel. Muchos efectos adversos se han atribuido al polietilenglicol que lleva la pomada, no se recomienda el empleo de este antibitico en 51

pacientes con insuficiencia renal, porque favorecera el acumulo de polietilenglicol en el organismo y podra dar lugar a cuadros de nefrotoxicidad. Indicaciones y Posologa: Va tpica, indicada en el tratamiento del imptigo (infeccin cutnea purulenta acompaada de costras y vesculas) y tambin en el tratamiento de la furunculosis. En ambos casos el staphylococcus aureus es el germen causal. Otra indicacin es su utilizacin en portadores nasales de staphylococcus aureus. Para el tratamiento de infecciones cutneas se recomienda mupirocina al 2 %, tres veces al da durante 510 das. Los tratamientos de larga duracin no son recomendables por la posible aparicin de resistencias. En el caso de portadores nasales aplicar mupirocina al 2 % en las fosas nasales tres veces al da durante 5 das, en estos casos la mupirocina no contiene polietilenglicol sino que tiene parafina blanca y un ester glicerinico. Se utilizan la polimixina B y la polimixina E (colistina). Estos antibiticos tienen efecto bactericida aunque la bacteria est en fase de reposo. No se absorben en el tracto gastrointestinal del adulto pero si en el del recin nacido. No atraviesan la barrera hematolgica pero s la barrera placentaria. Se pueden utilizar en infecciones sistmicas por va parenteral o intratecal en el caso de meningitis. La va IM es muy dolorosa. Aplicaciones muy limitadas, estos antibiticos pueden producir nefrotoxicidad y neurotoxicidad, slo se utilizan en forma 52

de comprimidos para gastroenteritis por grmenes. En ningn caso son antibiticos de eleccin. Por va digestiva se absorbe mal. Utilizar va parenteral, nunca IM. Se utiliza en aplicacin tpica para infecciones drmicas y oculares producidas por grmenes como staphylococcus o streptococcus. Podra ser til por va oral para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa por el clostridium difcil. Su mecanismo de accin es igual al de los aminoglucsidos, su espectro se extiende a bacterias Gram () y (+), pero est limitado a la neisseria gonorrhoeae. Se obtuvo de varias especies de streptomices, actualmente se obtiene por sntesis. Es bactericida, inhibe la sntesis de la pared bacteriana. La nica aplicacin es que se utiliza en el tratamiento de infecciones urinarias. La actividad se limita a bacterias Gram (+) y puede ser til para el tratamiento de staphylococcus aureus. Su absorcin por va oral. Se distribuye bien, presenta una toxicidad escasa, pero puede producir molestias gstricas y alguna diarrea. TEMA 22 QUINOLONAS. SULFAMIDAS. TRIMETROPIMA. COTRIMOXAZOL. NITROFURANTOINA. La primera quinolona es el cido nalidixico, se obtiene por sntesis a partir de la cloroquina. Todos los miembros de estos 53

grupos tienen su espectro de accin dirigido a bacilos Gram (). Las primeras quinolonas se han usado como antispticos urinarios, biliares. Se sintetiza la primera quinolona con un tomo de flor llamada flumequina, esta mejora la cintica del frmaco y aumente la actividad teraputica de la molcula. En 1978 se inicia la era de las quinolonas fluoradas con la sntesis de norfloxacino. Las quinolonas tienen amplio espectro frente a bacterias Gram (+) y (), activas frente a mycobacterias. Mejoran sus propiedades farmacocinticas, son tiles para el tratamiento de infecciones sistmicas. Clasificacin de las quinolonas: Generacin: slo se usan en infecciones urinarias. Son quinolonas de espectro reducido, son las derivadas de la naftiridina, son el cido nalidixico y la flumequina. Generacin: las restantes quinolonas fluoradas. Estas quinolonas tienen mayor actividad, mayor espectro antibacteriana, mayor semivida, alcanzan buenos niveles plasmticos. Pueden ser usadas en el tratamiento extraurinarias. Destacamos el norfloxacino, gloxacino, ciprofloxacino, levofloxacino y el mosifloxacino (actividad frente a anaerobios). Generacin: se incluyen las fluorquinolonas (bitri fluoradas). Incorporan al anillo carboxlico 2 o 3 tomos de fluor. Tienen mayor semivida, amplio espectro, actividad frente a bacterias Gram (+), grmenes intracelulares y anaerobios. Mecanismo de accin de las quinolonas: El efecto de las quinolonas es bactericida. Inhiben a una enzima, 54

ADN girasa bacteriana, esta enzima es responsable del sper enrrollamiento de la doble hlice del ADN bacteriano. Este superenrrollamiento es necesario para que la estructura tridimensional del material sea correcto. Actividad Antibacteriana: Las de primera generacin tienen un espectro antibacteriano ms restringido, afectan a bacterias Gram () y sobre todo al grupo de las enterobacterias. Las de segunda generacin tienen un espectro ms amplio, gran eficacia frente a bacilos Gram (), enterobacteria influenzae, pseudomonas. Resistencia Bacteriana: Las de I Generacin presentan rpidamente resistencia, esta resistencia es cruzada entre las diferentes representantes del grupo. El mal uso de las fluorquinolonas est provocando un aumento de las resistencias sobre todo en bacilos Gram (). No parece que exista resistencia cruzada entre los componentes de ambos grupos de quinolonas (entre las de primera y segunda generacin) ni tampoco con otros antimicrobianos. Los mecanismo de resistencia son: Modificacin del gen que codifica la enzima ADN girasa. Alteracin en la permeabilidad de la membrana de las bacterias. Farmacocintica: I Generacin: buena absorcin, las concentraciones en plasma y en los distintos tejidos son bajas y poco duraderas. No son tiles para el tratamiento a infecciones 55

sistmicas. Fundamentalmente se eliminan por orina como frmaco inactivado. El cido pipemidico y el cido nalidixico se eliminan por metabolitos. II Generacin: buena absorcin por VO , la absorcin puede retrasarse por alimentos en el estmago, hay medicamentos como las sales de Al O Mg que impiden la absorcin de quinolonas y es necesario separar la administracin de ambos frmacos al menos 2 horas. Difusin amplia, la unin a protenas plasmticas es baja, concentraciones elevadas en tejidos tambin a nivel intracelular. Atraviesan la barrera placentaria y la hematoenceflica, son adecuadas para el tratamiento de infecciones por bacterias intracelulares. Sufren metabolismo heptico en diversa proporcin, el del cido nalidixico es alto y el del ofloxacino es muy reducido. Algunos metabolitos tienen actividad antibacteriana, y son activos por va renal que es por donde se eliminan. Efectos Adversos: La incidencia es baja. Carcter leve, las reacciones adversas desaparecen al suspender el tratamiento. Pueden provocar: Alteraciones gastrointestinales (diarrea...). Alteraciones cutneas (exantemas). Alteraciones neurolgicas (reacciones maniacas, 56

compulsivas), afectan ms a pacientes con alteraciones del SNC (evitar su uso). Provocan aumento de las enzimas hepticas, aumento de creatinina, alteraciones hematolgicas en forma de trombocitopenia o leucopenia. Tambin se ha producido cristaluria (sobre todo con fluorquinolonas), la orina alcalina favorece esta cristaluria. Reacciones Adversas: No dar a menores de 17 aos, las quinolonas producen artropatas, alteraciones articulares, pueden tener repercusin en el crecimiento estas alteraciones articulares mejoran si se suspende el tratamiento. Las quinolonas estn contraindicadas durante la etapa de crecimiento y embarazo. Las fluorquinolonas en mayor o menor grado presentan riesgo de provocar fotosensibilidad, se recomienda evitar la exposicin al sol durante el tratamiento. Las fluorquinolonas sufren metabolismo heptico y pueden producir inhibicin del metabolismo de la teofilina y producir toxicidad, debemos disminuir la dosis de la teofilina si se toman a la vez con las fluorquinolonas. La administracin de sales de Al y Mg pueden impedir la absorcin de fluor. Indicaciones Teraputicas: I Generacin: indicadas en infecciones del aparato urinario sin complicaciones, las nicas usadas para infecciones urinarias son el cido nalidixico y el cido pipemidico. 57

II Generacin: indicadas para el tratamiento de enfermedades infecciosas ms amplias, nivel sistmico, como son: Infecciones urinarias complicadas (uretritis, prostatitis). Infecciones respiratorias producidas por bacilos Gram () y microorganismos multiresistentes. Indicadas en infecciones digestivas u osteoarticulares. Estos antibiticos han sido usados de manera indiscriminada y esto ha producido resistencias. Habr que restringir su uso para el tratamiento de infecciones multirresistentes o para el tratamiento cuando otros antibiticos estn contraindicados o infecciones de difcil acceso para otros antibiticos, con la finalidad de evitar la progresin de resistencias. Casos Clnicos: Paciente de 69 aos, a tratamiento con tobramicina por sobreinfeccin de lcera cutnea por pseudomona aureginosa, cuadro de gastroenteritis vrica, diarreas y vmitos, deterioro progresivo. Ingresa en el hospital con un cuadro de insuficiencia renal grave. Comentar los factores precipitantes del cuadro. Deshidratacin, comenzar tratamiento con aminoglucsidos, probabilidad de acumulacin de tobramicina produciendo efecto txico a nivel renal. Administracin de lquidos durante la infeccin gastrointestinal. Paciente de 56 aos, hospitalizado por pielonefritis. Tratamiento con gentamicina, buena evolucin, a los 58

7 das los niveles plasmticos del frmaco son altos para la muerte basal y estn en rango teraputico para el nivel mximo. Ante el