Síndrome Antifosfolípidos caracterizado por frecuentes eventos trombóticos venosos y/o arteriales, pérdida fetal recurrente y trombocitopénia.

El SAP se puede presentar de dos maneras:

SAP primario, se presenta en forma aislada.

SAP secundario, asociado con LES u otra enfermedad autoinmune, ciertas infecciones y drogas

Proteínas que han sido descritas como blanco de aFL: 2GPI, protrombina, anexina v, proteína C, proteína S, entre otras.

“anticuerpo antifosfolípido” a “ anticuerpo antifosfolípido unido a proteína”.

Anticuerpos aFL se incluyen: Anticoagulante Lúpico (AL), Anticardiolipina (aCL), Anti-2glicoproteína I (anti-2GPI), antiprotrombina (aPT)

Gly40-Arg43

I

II

III

IV

V

• La proteína presenta una cadena polipeptídica de 326 aa.

I

II

III

IV

V

• Extremo N-terminal dominios Gla (reac. post ribosomal vit. K dep.)

• Dominios Kringle. (import. para la form. del complejo molecular con FV)

• La proteína presenta una cadena polipeptídica de 579 aa

• 72 kDa.

• Función participar en el proceso de coagulación como sustrato para formar trombina.

• La función biológica es desconocida, está proteína inhibe la vía intrínseca de la coagulación in vitro, la actividad protrombinasa de las plaquetas y la agregación plaquetaria inducida por ADP.

• El efeciente mecanismo hemostático, capaz de evitar la extravación espontánea o traumática de sangre desde vasos sanguíneos hacia los tejidos blancos.

• Está regulado por la interacción de eficientes procesos de coagulación sanguínea y mecanismos anticoagulantes.

XII

XIIa

HMWKPK

XI XIa

IX

VIII

X

Vía Intrinseca

FT/VIIa

Factor tisular (FT)

VII

Vía Extrinseca

Va Xa

Ca 2+ + FL

IXa VIIIa

Ca 2+ + FL

FibrinógenoFibrinaPolímeros de fibrina

ProtrombinaTrombina

V

XIIIa

XIII

PlasminaPlasmina PlasminógenoPlasminógeno

t-PA Scu-PA

•Hay tres mecanismo: El inhibidor de la vía extrínseca (IVE), La antitrombina III (AT-III), y El sistema de la proteína c (PC).

XII

XIIa

XI XIa

IX

VIII

X

Vía Intrinseca

FT/VIIa

Factor tisular (FT)

VII

Vía Extrinseca

Va Xa

Ca 2+ + FL

IXa VIIIa

Ca 2+ + FL

FibrinógenoFibrinaPolímeros de fibrina

ProtrombinaTrombina

V

XIIIa

XIII

PlasminaPlasmina PlasminógenoPlasminógeno

t-PA Scu-PA

HMWKPK

CE

CE

aPL

APCPSPC

PS

Plaqueta

Plaqueta

Plaqueta

Plaqueta

PT

PT

TM

AT

T

T

T

TF

Anexina A5

β2GPI

TFPI

tPA PAI-1

Plasmina

Plg

Xa

VIIa

Va

Xa

X

EPCR

• Los mecanismos asociados a la inhibición de la PC a FL en presencia del complejo 2GPI/anti-2GPI

• Formación de un complejo bivalente: 2 moléculas de 2GPI y un anticuerpo.

• La unión es producto de la exposición de epítopes crípticos.

• La 2GPI parece inhibir la unión de la PS a C4bp del complemento, la presencia de anti- 2GPI neutralizaría esta acción.

• PC no se activaría, previniendo la inactivación del FVa.

• “competencia” por la superficie fosfolipídica.

• a-PT utilizan el mismo mecanismo pero en presencia de calcio.

• Competencia por la superficie fosfolipídica.

• Hipótesis:

“ Habría un desequilibrio entre TXA2/PGI2, consecuencia de la acción de los aPL sobre las plaquetas incrementando la producción de TXA2 ”.

Fosfolípidos de membranas

Ácido araquídonico Prostanglandina

Fosfolipasa A2

Prostaciclina (PGI2)

Tromboxano sintetasa

Prostaciclina sintetasa

TXA2

• Receptor apoER2, miembro de la familia de los LDL receptores

• Unión del dímero 2GPI- 2GPI a fosfolípidos negativamente cargados

• Una proteína Kinasas, MAPKp38.

Ciclo oxigenasa

• La posibilidad de que los anticuerpos anti-2GPI activen las CE por la interacción con los receptores de membrana capaces de transmitir una respuesta inflamatoria.

• Algunos autores dicen que los anticuerpos anti-2GPI, al igual que los anticuerpos anti-anexina A2 específicos bivalentes inducen a una activación de CE similar.

• La presencia de procesos trombofílicos vasculares en pacientes con SAP sugieren la posible reactividad de los aFL y las Células endoteliales.

• Tal reactividad está relacionada con la unión del anticuerpo anti-2GPI a la 2GPI presente en la membrana endoteliales

• 2GPI/fosfolípidos, se sugiere el desplazamiento Anexina V de las superficies sincitiotrofoblástica volviéndolas procoagulante.

• aFLs y células placentarias: - Disminución proliferación celular y actividad secretora.

• Anexina V: alta afinidad FL aniónicos , baja, inmunolocalizada microvellosidades sincitiotrofoblásticas de la placenta, previene la trombosis intervellosa y permite flujo sanguíneo útero placentário.

• La anexina V esta disminuida en P concentraciones alta de aFL.

• No desplazamiento Anexina V. Previene la unión del complejo sobre las membranas

•Hipótesis, los aFL pueden : • evitar la implantación por unión trofectodermo.• interferir con la habilidad de la 2GPI de mediar la formación de prostaglandina placentaria.• β2GPI podría reaccionar con LDLox, complicaciones placentarias por arteriosis aguda

• La fibrinolisis es un proceso enzimático compuesto por una serie de activadores e inhibidores.

• Cugno y col. encontró anticuerpos anti-tPA.

• Cugno y col. dicen que esto podría ser una buena evidencia, que la fibrinolisis disminuida puede participar en las manifestaciones clínicas en el SAP

• La plasmina puede provocar un corte proteolítico a la 2GPI.

• La interacción descrita entre 2GPI y el FXI proporcionan un mecanismo alternativo en la implicancia de la 2GPI en la patogenia del SAP vía interferencia del sist. fibrinolítico

• Disminución de la fibrinolisis por aumento del inhibidor del activador del plasminógeno tisular-1 (PAI-1), y por acción de a-2GPI que inhibe la anti-activación del FXII, y como resultado la disminución de Kalicreína y Urokinasa.

• aFLs y arteriosclerosis :•Pacientes con arteriosclerosis presentan altos niveles de aFLs.•Pacientes con Síndrome antifosfolipídico y/o LES, tienden a la arteriosclerosis.

LDLox

a2GPI

LDLox

a2GPI

LDLox

aLDLox

LDLox

aLDLox

LDLox

aLDLox

LDLox

aLDLox

• Reacción entre a-CL/LDLox y a-LDLox/β2GPI. Homología estructural (oxLIG-1).

• a-LDLox/ β2GPI desarrollo de eventos trombóticos en pacientes con arteriosclerosis.

• a-β2GPI favorece el desarrollo de la placa arteriosclerótica. Efecto proarteriogénico de la respuesta inmune, es incrementada por a-β2GPI/LDLox.

• En pacientes con SAP la enzima paraoxonasa

HDL

MacrófagoCélula Espumosa

LDL

LDL

Receptores Scavenger

LDL

Paraoxonasa

HDL

Paraoxonasa

LDLox LDLox

LDLox

CML

CE

Irreversible

VIV

I

II

III

VIV

I

II

III

VIV

I

II

III

VIV

I

II

III

Lento

PCPC

FIBRINA

Plasminógeno

β2GPI cortado

β2GPI

t-PAt-PA

Plasmina

• En el dominio V, Lys317-Thr318

• Suprime la generación de la plasmina por la activación de t-PA en un 70%

Plasminógeno

En el dominio V,Lys317-Thr318

TXA2

I

II

III

IV V

P P

MAPp38 Kinasa

• En condiciones fisiológicas TXA2/PGI2 están en equilibrio

• En presencia de los aFLs hay más TXA2 que PGI2 .

I

II

III

IV V

I

II

III

IVV

I

II

III

IV V

I

II

III

IV V

TXA2

• P con SAP > de CD63, libera > cantidad de P-selectina al plasma que P normal

• Aumento de la expresión de GPIIb-IIIa

Membranaendotelial

P P P P

Proteína “adaptadora”transmembrana

anexina A2 anexina A2

anti-2GPI

anti-anexina A2

2GPI

ESTATINAS

PP38 MAPK

NF к MG-132

VCAM-I

E-SELECTINA

ICAM-I

iNOS

NO

Factor Tisular

IL-1

IL-6

IL-8

anti-2GPI

2GPI

anexina A2

TLR

• Activación endotelial por aFLs es comparable con la respuesta de CE incubadas con: IL-1, FNT y LPS.

• La ADC, con daño endotelial, podría jugar un rol en trobosis asociada aFL y pérdidas fetales.

C5a C3a

IL-1

IL-1R TLR

LPS

TNFR

TNF

MyD88

TRAF 6

IL-1, TNF, IL-6, IL-8,mcp-1, VCAM-1, ICAM-1,E-Sel, PAF, colagenasa y

fosfolipasas FT.

NF-KB/Ikbs

IRAK4 IRAK1

P

NIK

TRAF 2

/Ikbs

NF-KB