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“Corpora non agunt nisi fixata”

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Principios del siglo XX: estudio de las acciones de agonistas y antagonistas colinérgicos y adrenérgicos sobre diversos órganos diana.

J. N. Langley: glándula salival del gato y pilocarpina, etcH. H. Dale: alcaloides del cornezuelo del centeno, etc

1920-1970: Desarrollo de las teorías clásicas de la acción de receptores basadas en la aplicación de la ley de acción de masasa datos obtenidos sobre preparaciones fisiológicas intactas.

A. J. Clark, Ariëns, Stephenson, Black, Furchgott, etc

1960-1970: Fusión entre la bioquímica y la farmacología de receptores.

E. Sutherland: AMP cíclico como segundo mensajeroRodbell y Gilman: regulación de la actividad de la adenilil ciclasa por nucleótidos de guanina.

Técnicas que han contribuido a convertir el concepto “nebuloso” inicial de RECEPTOR farmacológico en entidades moleculares discretas que pueden ser ensayadas y manipuladas para conseguir un beneficio terapéutico (orden cronológico):

� Fijación de radioligandos

� Etiquetado de fotoafinidad

� Solubilización y purificación (cromatografía de afinidad)

� Reconstitución de sistemas receptoriales funcionales completos a partir de los componentes individuales purificados

� Clonado y secuenciación de los receptores

� Mutagénesis dirigida y receptores quiméricos

� Criomicroscopía electrónica y difracción de rayos X (rodopsina)

(a) Receptores de membrana acoplados a proteínas G (adrenalina, glucagón, serotonina...)

(b) Receptores que son canales iónicos operados por ligando (e.g. acetilcolina...)

(c) Receptores de membrana asociados con quinasas de tirosina (eritropoyetina, interferones...)

(d) Receptores de membrana con actividad enzimática intrínseca

Actividad tirosina quinasa (factores de crecimiento...)

Actividad guanilato ciclasa (factor natriurético auricular...)

POSIBLES DIANAS PARA LA ACCION FARMACOLOGICA

TIPO DE DIANA DESCRIPCIÓN MECANISMO EFECTOR EJEMPLOS

2. Receptores de membrana

Receptores de insulina, factores de crecimiento, péptidos natriuréticos, prolactina, citocinas, etc

Dimerización y activación de la fosforilación; autofosforilaciónsobre residuos de tirosina. Efectos a largo plazo sobre base nuclear.

Actividad tirosina-quinasa, bien intrínseca o mediada por reclutamiento y activación de quinasas citoplasmáticas

2.3. 1 TM

Receptor nicotínico de acetilcolina, receptor A de GABA y 5HT-3 de serotonina, receptores de glicina, glutamato, ATP, etc Receptor de rianodina (intracelular)

Apertura y cierre del canalCanal iónico intrínseco al receptor

2.2. 4TM x 5 oligómeros:ionotrópicos

Adrenoceptores, receptoresmuscarínicos de acetilcolina,rodopsina, etc

Regulación de la producción de segundos mensajeros difusibles(adenililciclasa, fosfolipasa C...) o modulación de canales iónicos.Gs: ↑ AMPc; Gi/o: ↓ AMPc, ↑ Κ+; ↓ Ca2+;Gq/11: IP3/DG

Receptores de muchos neurotransmisores y hormonas que funcionan acoplados a proteínas G (unen nucleótidos de guanina)

2.1. 7 TM: metabotrópicos

Anhidrasa carbónica, acetilcolinesterasa (ACE), monoaminooxidasa (MAO), ciclooxigenasa (COX), enzima convertidora de angiotensina(ECA), HMG-CoA reductasa, fosfodiesterasas (PDE), kinasas...

Inhibición enzimática o falsos sustratos

Proteínas solubles o unidasa membranas con actividad catalítica

1. Enzimas

POSIBLES DIANAS PARA LA ACCION FARMACOLOGICA (cont.)

TIPO DE DIANA DESCRIPCIÓN MECANISMO EFECTOR EJEMPLOS

Muchos antitumorales yantimicrobianos

Unión reversible o modificación covalente

Repositorio de información genética

7. ADN

Paclitaxel, vincristina, etc →Tubulina

Ciclosporina, tacrólimus, rapamicina, etc → Inmunofilinas

Interferencia con su función Diversas funciones celulares6. Otras proteínas

Receptores de hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, vitamina D y ácidoretinoico.

La unión del receptor a elementos de respuesta a hormonas (HRE) en el ADN regula la transcripción de genes.

Proteínas citoplasmáticas(factores de transcripción operados por ligando)

5. Receptores nucleares

Antidepresivos bloqueadores de la recaptación de serotonina, cocaína, anfetamina, reserpina, etc

Bloqueo de la recaptación o facilitación de la liberación de neurotransmisores

Localización en la membrana plasmática o en vesículas intraneuronales

4. Transportadores (12 TM)

Anestésicos locales,sulfonilureas antidiabéticas, antiarrítmicos, “antagonistas del calcio”, etc

Bloqueo o activación de canales Canales de iones sodio, potasioy calcio

3. Canales iónicos dependientesde voltaje

Mecanismos de Acción de los Fármacos: DIANAS1) Enzimas• Inhibidores reversibles no-covalentes

• Inhibidores análogos del estado de transición (e.g. citidina desaminasa)Inhibidores bi-producto

HOOC-CH2CH2-CH(CH2Phe)COOH, enalaprilato

• Inhibidores reversibles covalentes (e.g. Serin-proteasas)-CHO + HO-Ser → -CH(OH)-O-Ser

• Inhibidores irreversibles covalentes-CH2Cl + HO-Ser → -CH2-O-SerAAS + HO-Ser → CH3CO-O-Ser + ácido salicílicoPenicilinas (acilación de transpeptidasa)Omeprazol (formación disulfuro con H+/K+-ATPasa)Inhibidores “suicidas”Eflornitina, α-(CHF2)-ornitina, como inhibidor ornitina descarboxilasa

• Inhibidores que no se unen al bolsillo de unión del sustrato, e.g. hirudina56-65

ESTABILIZACIÓN DEL ESTADO DE TRANSICIÓNENTRE SUSTRATOS Y PRODUCTOS, CON DISMINUCIÓN DE LA ENERGÍA LIBRE DE

ACTIVACIÓN

ENTORNO PRE-ORGANIZADO

DEL SITIO ACTIVO DE LA

ENZIMA

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Proteasas y otras Enzimas como Blancos Farmacológicos

Enzima Función Patología Estado de desarrollo

COX síntesis de PGs, TXs... Inflamación comercializadoECA sist. Renina-Angiot. hipertensión comercializadoHMG-CoA-red. biosíntesis colesterol hipercolesterolemia comercializadoproteasa VIH replicación SIDA comercializadoPDE5 hidrólisis AMPc y GMPc disfunción eréctil comercializadoMMP‘s matriz celular inflamación, cáncer preclínica - fase IIItrombina coagulación infarto, trombosis preclínica - fase IIItriptasa fagocitosis inflamación, asma preclínica - fase IIelastasa degradación del enf. pulmonares, preclínica - fase I

tejido conectivo inflamación, ...renina eje Renina-Angiot.-Aldos. hipertensión preclínicafactor Xa coagulación infarto, trombosis preclínicacatepsina B metabolismo celular cáncer, inflamación preclínicacatepsina K reabsorción hueso osteoporosis preclínicacatepsina L reabsorción hueso osteoporosis preclínicacatepsina S maduración MHC-II inflamación, asma preclínicaβ,α-secretasa procesado β-APP enfermedad Alzheimer preclínicacalpaínas proteínas turnover, ... infarto, Alzheimer preclínicacaspasas apoptosis amplio espectro preclínica

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Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Angiotensina II

Angiotensina I

Angiotensinógeno

Renina

Enzima convertidora de angiotensina (ECA)

Proteasa de Zn2+

Aspartil-proteasa

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Mecanismos de Acción de los Fármacos: DIANAS2) Receptores de hormonas y neurotransmisoresAgonistas: dopamina, adrenalina, morfina, insulina, estradiol...Antagonistas competitivos: la mayoría de los antag. de neurotransmisoresAntagonistas no-competitivos: la mayoría de los antag. de receptores de péptidos

3) Canales iónicos (difusión pasiva controlada por ligando o por voltaje)e.g. bloqueantes de calcio, sodio y potasio; activadores de canales de potasio

4) Transportadores (en contra de un gradiente de concentración)ATPasa Na+/K+-dep. (glucósidos cardiotónicos), ATPasa H+/K+-dep. (bomba de protones; omeprazol)Inhibición de la captación de neurotransmisores (bloqueantes de la captación y la “recaptación”): cocaína, imipramina, fluoxetina...

5) ADN como dianaAgentes alquilantes, intercalantes y reconocedores del “surco menor”; “terminadores” del ADN: aciclovir (activación por TK), AZT...

Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E. Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic Press, San Diego CA,USA. ISBN: 0-12-780870-1

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Liberación de Vagusstoff porel nervio vago que causa enlentecimiento del 1er corazón


Experimento de Loewi que demuestra el Principio de la Transmisión Química

Registro poligráfico

Estímulo eléctricoEstimulador

Registro poligráfico

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(1) Canal iónico operado por ligandoEscala temporal: milisegundosEfector: canalAcoplamiento: directoEjemplo: R-ACh nicotínico

(2) Receptor acoplado a proteínas GEscala temporal: segundosEfector: enzima/canalAcoplamiento: proteína GEjemplos: R-ACh muscarínico,

adrenoceptores

(3) Receptor que se fosforilaEscala temporal: minutosEfector: enzima (tirosina quinasa)Acoplamiento: directo o indirectoEjemplo: R de insulina

(4) Receptor NuclearEscala temporal: horasEfector: transcripción genesAcoplamiento: a través del ADNEjemplos: R estrogénico, R de

hormonas tiroideas

Extracelular

Citoplásmico

COOH#

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TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7

DRY

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (GPCR)

-S-S-

Agonistas y Antagonistas que actúan sobre Receptores Acoplados a Proteínas G (GPCRs)GPCR Agonista Antagonista

muscarínico acetilcolina atropinapilocarpina tropicamida

α-adrenoceptor noradrenalina prazosina (α1)adrenalinaclonidina (α2) yohimbina (α2)

β-adrenoceptor noradrenalina propranololadrenalina atenolol (β1)isoprenalina butoxamina (β2)salbutamol (β2)

H1 histamina histamina mepiraminaH2 histamina histamina ranitidina

impromidina cimetidina

µ-opioide morfina naloxona

5-HT2 serotonina (5-HT) ketanserina

dopamina (D2) dopamina clorpromazina

Receptor muscarínicode ACh

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Adrenoceptor ββββ


TOPOLOGÍA DE MEMBRANA PREDICHA PARA LOS GPCRs ��

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Ejemplos de sistemas de segundo mensajero

Sistema del AMP cíclico como segundo mensajeroLa enzima ADENILATO CICLASA (adenililciclasa) convierte ATP en AMPccuando se activa por una proteína G del tipo Gs. Esta enzima está inhibida por las proteínas G de la clase Gi.

Ejemplos: adrenoceptor β ↑ cAMPadrenoceptor α2 ↓ cAMP

Sistema del fosfatidilinositol como segundo mensajeroLa enzima FOSFOLIPASA C hidroliza el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) para dar dos segundos mensajeros – el diacilglicerol (DAG) y el inositol trifosfato(IP3). DAG estimula a la enzima proteína kinasa C mientras que el IP3 promueve la liberación de Ca2+ a partir de depósitos de almacenamiento internos. Lafosfolipasa C se activa por una proteína G del tipo Gq.

Ejemplos: muscarínico M3 ↑ IP3 y DAGadrenoceptor α1 ↑ IP3 y DAG

Clases de proteínas G definidas por su subunidad α

Clase Subtipos P.M. (kDa)

αs 4 45

αi 3 40

αq 5 40

αo 2 39

Clase Función Toxina

αs Activación adenililciclasa: ↑ cAMP CTX (Vibrio cholerae)

αi Inhibición adenililciclasa: ↓ cAMP PTX (Bordetella pertussis)

αq Activación fosfolipasa C: ↑ IP3 y DAG

αo Activ. canales K + / Inactiv. canales de Ca2+ PTX (Bordetella pertussis)

Hidrólisis del GTP

http://tinygrap.uit.no/GRAP/

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poro del canal

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Neuroscience – Exploring the Brain 2nd Edition 2001 by M.F. Bear, B.W. Connors & M.A. Paradiso. Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore MD, USA. ISBN: 0683-30596-4

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RECEPTOR NICOTÍNICO DE ACETILCOLINA

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Proteína soluble de Lymnaea stagnalisque une acetilcolina (AChBP)

A B

Modelo hipotético del receptor de GABA tipo A

A: sitio de unión del agonista (GABA)M: sitio modulador para ligandos tipo benzodiazepina

GABA

GABA

BDZ

BDZ

flumazenilo

ββββ-carbolina

El canal funciona como un transductor de señales, convirtiendo el mensaje químico (neurotransmisor) en señales eléctricas

Modulación de la respuesta del receptor de GABAA

GABA

GABA

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flumazenilo

ββββ-carbolina

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Muscimol

NH2 OH

O

O

O

O

N

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Bicuculina

(agonista)

(antagonista)

N

N

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Diazepán (Valium®)

N

N

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OCH3

O

Flumazenilo (Anexate®)

NH

N

OCH3

O

ββββ-carbolina-3-carboxilato de metilo


El receptor NMDA de glutamato se puedebloquear/modularpor una variedadde agentes

NH2 OH

O

OH O

COMPARACIÓN ENTRE CANALES OPERADOS POR LIGANDO (A) Y RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (B)

TransmisorAdenilil-ciclasa

Transmisor Receptor

CanalEXTRACELULAR

EXTRACELULAR

INTRACELULAR

INTRACELULAR

proteína GReceptor

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Neuroscience – Exploring the Brain 2nd Edition 2001by M.F. Bear, B.W. Connors & M.A. Paradiso.Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore MD, USA. ISBN: 0683-30596-4

La acción de un neurotransmisorse amplifica en la cascada de

señalización

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Modelo de activación génica mediada por IFN� a través de la fosforilación y dimerización de Stat1�

JAK quinasa se activa cuando el receptor de IFN� dimeriza al unir IFN�. La JAK quinasa activada fosforila un residuo específico de tirosina en los monómeros inactivos de Stat1� en el citoplasma. La Stat1� fosforilada dimeriza, y el dímero fosforilado se transloca entonces al núcleo donde se une a los elementos de respuesta correspondientes, promoviendo la transcripción de genes regulados por IFN� [véase K. Shuai et al., Science 1992, 258, 1808].

MECANISMO DE ACCIÓN DE HORMONAS ESTEROIDEAS, TIROIDEAS, VITAMINA DY ACTIVADORES DE LA PROLIFERACIÓN DE PEROXISOMAS

hormonacitoplasma

núcleo

Unión al ADN activada por ligando

... y reclutamiento de otros factores para activar la transcripción de genes

dedo de zinc

hélice de reconocimiento

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AGGTCAA/T

Monomers

NInverted

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ERR ROR RVR NGFI-B

Steroid receptors T3R RAR VDR PPAR

HNF-4 COUP RevErbA RXR

Homodimers Orphan HomodimersRXR HeterodimersMonómeros Homodímeros

HeterodímerosRXR

Homodímeroshuérfanos

ERRRORRVRNGFI-B

Receptoresesteroideos

T3RRARVDRPPAR

HNF-4COUPRevErbASXR: sustanciasxenobióticas

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A/T AGGTCA Invertido Directo Evertido

AGGTCA NNNNN AGGTCAGGTTCA CCGAA AGTTCAAcido retinoico

AGGTCA NNNN AGGTCAAGGTGA CAGG AGGACAHormonas tiroideas

AGGTCA NNN AGGTCAGGGTGA ACG GGGGCAVitamina D

AGGTCA N AGGTCAAGGTCA C AGGTCARetinoide X / PPAR(proliferación peroxisomas)

GGTCA NNN TGA/TCCGGTCA GCG TGACC

TGTCA CTA TGTCCEstrógeno

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“”

TGCACA GCG AGTTCT

TGTACA GGA TGTTCTAndrógenoProgesterona

GGTACA NNN TGTTCTGTTACA AAC TGTTCTGlucocorticoideMineralcorticoide

EJEMPLOS DE ELEMENTOS DE RESPUESTA A HORMONAS

RECEPTOR (HRE) SECUENCIA CONSENSO

DBD = DNA-binding domainLBD = ligand-binding domain

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http://www.receptors.org/NR/ 5 tipos de canales iónicos determinan el potencial transmembrana de una célula

M.J. Ackerman & D.E. Clapham. Ion channels – Basic science and clinical disease.New Engl. J. Med. 1997, 336, 1575-1586

CANALES IÓNICOS Y EJEMPLOS DE FÁRMACOS QUE LOS AFECTAN

(Tomado de New England Journal of Medicine 336, 1575, 1997, y modificado por FGB).

Canales de calcio (operados por voltaje)Antianginosos (amlodipina, diltiazem, felopidina, nifedipina, verapamilo)Antihipertensivos (amlodipina, diltiazem, felopidina, isradipina, nifedipina, verapamilo)Antiarrítmicos clase IV (diltiazem, verapamilo)

Canales de sodio (operados por voltaje)Anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, valproato)Antiarrítmicos clase I

IA (disopiramida, procainamida, quinidina)IB (lidocaína, mexiletina, fenitoína, tocainida)IC (encainida, flecainida, propafenona)

Diuréticos (amilorida)Anestésicos locales (bupivacaína, cocaína, lidocaína, mepivacaína, tetracaína)

Canales de potasio (operados por voltaje)Antidiabéticos orales (glipizida, gliburida, tolazamida)Antihipertensivos (diazóxido, minoxidilo)Antiarrítmicos clase III (amiodarona, clofilium, dofetilida, N-acetilprocainamida, sotalol)Fármacos que abren canales de potasio (adenosina, aprikalim, levcromakalim, nicorandilo, pinacidilo)

Canales de cloruro (operados por ligando: GABA)Anticonvulsivantes (clonazepán, fenobarbital)Ansiolíticos e hipnóticos (diazepán, lorazepán)Miorrelajantes de acción central (diazepán, tetrazepán)

canal de potasio* �� E � � �� 0 � � �� 0 � � � � � � �� ?�� ?� ��

Organización transmembrana de un canal de calciooperado por voltaje

INTEGRACIÓN DE LAS RUTAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

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