ROL DE LA HIDROXYAPATITA

EN LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA

OSTEOPOROSIS

Dr. Juan Carlos Cino

Buenos Aires, de Argentina

Sociedad Argentina de Nutrición – Octubre 1998, Buenos Aires

XA-35® OSTEX

INDICE DE CONTENIDO

1. Fundamentos del tema seleccionado osteoporosis e hidroxiapatita ....................................................................................... 3

2. Presencia natural de la hidroxiapatita en el hueso ........................ 5

3. Historia del suplemento de hidroxiapatita ................................... 6

4. Mecanismo de acción y fundamentos para la utilización de la hidroxiapatita — oseina ........................................................................... 8

5. Dosis utilizada ..................................................................... 9

6. Empleo de los compuestos de hidroxiapatita en la osteoporosis primaria y secundaria ............................................................................. 9

Conclusiones ................................................................................................... 18

Bibliografia ............................................................................................... 19

Anexo I ............................................................................................................. 21

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1. FUNDAMENTOS DEL TEMA SELECCIONADO OSTEOPOROSIS E HIDROXIAPATITA

Una encuesta reciente efectuada por una consultora de opinión encontró que una de las enfermedades más conocidas en este momento por el público es la osteoporosis, pero se debe aclarar que la misma es tan vieja como la humanidad y que afecta a las personas de edad acompañándolos durante el envejecimiento [13].

"La osteoporosis es una enfermedad a la que le ha llegado su hora" El interés de la población por la misma ha aumentado de manera espectacular en los últimos años. En la década de los años setenta y comienzos de los ochenta, era muy poco lo que se hablaba de medición de la densidad ósea o de osteoporosis. Actualmente es considerada una de las grandes "enfermedades populares" con enorme repercusión en los costos sanitarios. Sin lugar a dudas, la prevención y el adecuado diagnóstico y tratamiento resultan ser las bases para lograr en el futuro una reducción de estos costos sanitarios. Los gastos estimados en Estados Unidos están alrededor de 7 - 10 billones de dólares anuales. En Alemania se supone la cuarta parte de los gastos de los Estados Unidos, o sea 1.8 - 2.5 billones de dólares. Si nos limitamos a las fracturas de cadera en pacientes post menopáusicas, el costo por paciente en Alemania sería de 11.900 Marcos, con una duración del tratamiento mayor a 56 días, en una cantidad aproximada de unos 50.000 pacientes anuales con un costo de 600 millones de Marcos que representa solo los gastos de tratamiento y que no incluye ausencia en el trabajo, jubilación prematura, incapacidad, e incluso mortalidad causada por la fractura. En Inglaterra 5.000 camas son ocupadas al año por fracturas de cadera con una internación media de 40 días a un costo de 165 millones de Libras Esterlinas. La internación hospitalaria de los pacientes con fracturas de cadera se halla sometida a una considerable variación, como consecuencia de la diferencia de edad de los pacientes y de los distintos problemas médicos. La situación mental y psicosocial del paciente influye en forma decisiva en la curación y en la posibilidad de dar el alta relativamente pronto al enfermo. Las personas que viven solas y los pacientes con incapacidad mental muestran un pronóstico más desfavorable que aquellos que conservan capacidad intelectual y tienen lazos familiares sólidos.

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Otros elementos que nos hacen respetar aún más la osteoporosis son:

- La mujer americana promedio pierde en altura entre 4 á 5 cm/década después de la menopausia, como resultado de fracturas vertebrales, esto significa que puede ser de 8 á 10 cm. más baja a los 70 años de lo que era a los 50 años. - La osteoporosis es la causa del 90% de todas las fracturas después de la edad de 65 años. - La osteoporosis causa que el 40% de la gente pierda sus dientes después de los 60 años (Enfermedad periodontal) X111 - La osteoporosis es primariamente una enfermedad de los países del primer mundo, dado que no todos los países del mundo han tenido un incremento tan importante como los que refleja Estados Unidos, y esto probablemente se debe a la gran cantidad de factores de riesgo que están presentes en esa probaación. Como se explicó, la frecuencia con que la osteoporosis afecta a determinada comunidad o a determinada región, es por lo general valorada a través del registro de las fracturas de cadera que se producen en esa comunidad. En nuestro país, se efectuó un solo trabajo de este tipo en la población de la ciudad de La Plata, estudio realizado por un grupo de investigación del Hospital de Clínicas de Buenos Aires, y registraron durante un año el número total de fracturas de cadera en hombres y mujeres, mayores de 50 años, que vivían en La Plata. El estudio arrojó quecaca a 100.000 mujeres mayores de 50 años se producen 380 fracturas de cadera por año, Rada 100.000 hombres mayores de 50 años se producen 101 fracturas de cadera por año. De esto surge que cada 4 fracturas en la mujer, le corresponde 1 en el hombre. Estos datos nos ubican en porcentajes muy cercanos a Estados Unidos, Francia e Inglaterra. Por todo lo% expuesto anteriormente es que se considera que la forma más adecuada de enfrentarnos a la osteoporosis es la prevención en aquellas personas que no la padecen o que aún no tienen manifestaciones, y un diagnóstico y tratamiento adecuado en aquellos pacientes que tienen una osteoporosis manifiesta y que su único deseo es detener o si es posible, retrogradar los efectos indeseables de la misma [17]. La palabra clave que surge es Masa Osea", o sea la cantidad total de tejido óseo que forma los huesos. Si la densidad de masa ósea o pico de masa ósea obtenida al terminar la etapa de crecimiento es adecuada, menor será la posibilidad de que una persona sufra fracturas osteoporóticas. Para poder alcanzar una masa ósea adecuada se requiere de la presencia de 4 factores: herencia, nutrición, hormonales y actividad física [13]. En lo que respecta al tratamiento de la osteoporosis se encuentran: • Medicamentos destinados a establecer un balance positivo de calcio 4

en el organismo, vitamina D y metabolitos de la vitamina D. • Medicamentos que disminuyen la destrucción de tejido óseo

(resorción). • Medicamentos que estimulan la formación de tejido óseo.

El objetivo principal de esta monografía es determinar los efectos benéficos de la administración de los microcristales de hidroxiapatita (MCHC) en la prevención y tratamiento de la osteoporosis y compararlos con los tratamientos que habitualmente se realizan.

2. PRESENCIA NATURAL DE LA HIDROXIAPATITA EN EL HUESO [9]

La hidroxiapatita (MCHC) constituye la casi totalidad de la porción mineral del hueso. El hueso tiene una matriz orgánica y depósitos de sales de calcio que fortalecen a esa matriz.

•••• La matriz orgánica está formada por colágeno (en un 50-95%). Las fibras colágenas le dan fuerza tensil, y el resto de la matriz es la sustancia fundamental (un medio gelatinoso homogéneo) formada por líquido extracelular más el agregado de proteoglicanos, en especial el condroitin sulfato y el ácido hialurónico, que ayudan a la matriz a controlar los depósitos de sales de calcio.

•••• Las sales de calcio son cristalinas, se depositan en la matriz orgánica del hueso y están compuestas principalmente de calcio y de fosfato. La fórmula de la principal sal cristalina conocida como hidroxiapatita es la siguiente:

Ca 10 (PO4) 6 (OH) 2

Cada cristal es de unos de 400 Armstrong de largo, 10 a 3 Armstrongs de espesor y 100 Armstrongs de ancho, tiene una forma de bandeja larga y plana. La relación relativa entre el calcio y el fósforo puede variar notablemente según las diferentes condiciones nutricionales, siendo la relación potencial Ca/P de 1.3 a 2.0. En las sales óseas también existen iones de magnesio, sodio, potasio, carbonato, etc. y estos iones tienen la capacidad de conjugarse con los cristales del hueso.

Cada fibra de colágeno del hueso compacto está compuesta por segmentos que se repiten con una periodicidad de 640 Armstrong en toda su longitud. Los cristales de hidroxiapatita reposan sobre cada segmento de la fibra y están estrechamente ligados a ella. Los segmentos de las fibras del colágeno se superponen entre sí, lo que hace que los cristales de hidroxiapatita se dispongan como ladrillos en una pared.

Las fibras colágenas de los huesos y la de los tendones tienen una gran resistencia a la tensión.

Las sales de calcio, que tienen propiedades físicas similares al mármol, tienen gran resistencia a la compresión.

Por lo tanto, los huesos tienen una estructura semejante al hormigón armado, donde el acero (fibras colégenas) da la resistencia a la tensión y el cemento, arena y 5

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piedra (hidroxiapatita) da la resistencia a la compresión. Evidentemente la resistencia a la compresión del hueso es mayor que la del hormigón, pero se aproxima en la resistencia tensil.

Para entender la participación de la hidroxiapatita en la calcificación ósea señalamos que en la fase inicial de formación del hueso está la secreción de moléculas de colágeno (llamadas monómeros de colágeno) y de sustancia fundamental (principalmente proteoglicanos) por los osteoblastos.

Los monómeros se polimerizan rápido y forman las fibras de colágeno, el tejido resultante se convierte en "osteoide" material parecido al cartílago pero que difiere de este porque precipitan en él las sales de calcio. A medida que se forma osteoide algunos osteoblastos quedan atrapados en el mismo, y entonces se llaman osteocitos. Pocos días después en el osteoide se empiezan a precipitar las sales de calcio sobre las fibras colégenas, hasta formar los cristales de hidroxiapatita. Las sales de calcio que se depositan primero no son cristales de hidroxiapatita, sino compuestos amorfos (no cristalinos) probablemente una mezcla de sales, y después de un proceso de sustitución, adición de átomos, resorción y nueva precipitación, estas sales se convierten en cristales de hidroxiapatita en un período de semanas o meses. Un pequeño porcentaje de sales sigue en forma amorfa y estas son las que pueden absorberse rápidamente cuanto existe una necesidad adicional de calcio en el líquido extracelular. Se cree que la precipitación de sales de calcio en el osteoide puede responder a:

1. Que las fibras colágenas estén especialmente preparadas para causar precipitación de sales de calcio.

2. Que los osteoblastos secretan una sustancia osteoide para neutralizar a un inhibidor (que se cree que es un pirofosfato) que normalmente impide la cristalización de la hidroxiapatita. Una vez inhibido, existe una afinidad natural de las fibras colágeno por las sales de calcio, lo que determinaría la precipitación de estas últimas.

3 . HISTORIA DEL SUPLEMENTO DE HIDROXIAPATITA

En la breve reseña anterior se puede apreciar la importancia que tienen los cristales de hidroxiapatita en la formación del hueso humano. Basándose en la composición del hueso nació la idea allá por los años 40' que el extracto de hueso bovino podría ser de importancia clínica para el tratamiento de las enfermedades metabólicas del hueso.

En 1945, Von Reis [24] en Berna, estableció que las dos terceras partes del hueso consisten en sales de calcio y la tercera parte restante es cartílago de hueso u oseina y podría ser apropiado usar en los tratamientos con calcio no las sales de calcio puras, sino sales de calcio en su sustrato normal, junto con las sustancias

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colagenas de oseína que las fortalecen.

En 1948, Gotti y Nicolaj, [8] señalaban que la mineralización del hueso era dependiente de la proporción correcta entre el calcio y el fósforo, además señalaban al extracto de hueso entero desgrasado como más útil que las sales de calcio sintéticas.

Los tests de toxicidad crónica en animales habían demostrado previamente que este material era extremadamente seguro y además no se habían encontrado efectos adversos significativos en el uso humano.

En 1973, un prestigioso físico-químico, ensayó la preparación de polvo de hueso en pacientes osteoporóticos, debido a que había sido utilizado en muchos estudios metabólicos y teóricamente demostró ser una fuente de calcio extremadamente buena, de mejor absorción que la mayoría de las otras sales de calcio [11]. La preparación era un agregado de microcristales solamente visibles bajo microscopio electrónico. Las conclusiones en este ensayo fueron, en resumen, las siguientes:

la preparación contenía calcio y fosfato en exactas proporciones para la formación del hueso; el componente mineral era microcristalino, sumergido en una matriz proteica, fácilmente digestible; las sales de calcio son fácilmente absorbidas si se suministran junto con proteínas o sus productos de hidrólisis; el fosfato de calcio es una fuente pobre de calcio absorbible en contraste con las preparaciones de los microcristales de hidroxiapatita; su experiencia con otros compuestos de calcio (gluconato-lactato-citrato) mostró que los microcristales de hidroxiapatita eran más absorbibles, pero su palatabilidad era un problema considerable en algunos pacientes.

Los estudios realizados posteriormente, demostraron en el tiempo, que la preparación era segura y eficaz en el tratamiento de pacientes con enfermedades metabólicas del hueso. [ 2; 3; 4; 5; 6; 14; 15; 22; 25; 281

Hasta la fecha el compuesto de hidroxiapatita-oseína derivado de hueso bovino joven de animales libres sanitariamente, ha estado sujeto a una constante investigación clínica. Desde sus presentaciones originales en polvo, a las actuales en comprimidos recubiertos o en cápsulas (para evitar su baja palatabilidad) hasta la obtención de hidroxiapatita en la actualidad por métodos de congelación (-60° C) dirigido por ordenador, se ha logrado conservar mucho más todas las propiedades y componentes del hueso sobre todo en su matriz orgánica y en algunos minerales. El secreto de hidroxiapatita-oseína no es solamente que contiene el calcio necesario, sino también todos los otros minerales y componentes encontrados naturalmente en el

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hueso, en la proporción adecuada.

4 - MECANISMO DE ACCION Y FUNDAMENTOS PARA LA UTIUZACION DE LA

HIDROXIAPATITA - OSEINA

La hidroxiapatita-oseína es una medicación que tiene un efecto osteorregulador y osteogenético. Los microcristales de hidroxiapatita están sumergidos en una matriz proteica y el conjunto provee al organismo de los componentes orgánicos e inorgánicos del tejido óseo en su relación natural. Los componentes orgánicos mejoran la utilización de minerales y regulan localmente el metabolismo óseo. La hídroxiapatita normaliza a través del calcio sérico el nivel de parathormona, lo que favorece una reducción de la resorción ósea y al mismo tiempo provee al esqueleto de las sustancias minerales necesarias, especialmente calcio y fósforo en forma conveniente y biodisponible.

El mecanismo de acción que se señala a continuación presenta a la hidroxiapatita-oseína como un medicamento valioso para el tratamiento de osteoporosis, osteopatías y enfermedades óseas por carencias minerales.

El mecanismo de acción del componente inorgánico, o sea la hidroxiapatita (conjunto de minerales, en especial calcio y fósforo) determinan:

- que es esencial para una muy buena mineralización del hueso; - y que disminuye la resorción ósea porque reduce la excreción urinaria de calcio.

Con respecto al componente orgánico la oseína determina:

−−−− que estimula la formación de hueso por diferenciación y proliferación de osteob/astos

−−−− que disminuye la resorción ósea porque retarda el desarrollo de precursores de osteoclastos, a través de (TFG-B, osteocalcina, IGF-I-II y colágeno tipo l).

Hay trabajos que muestran a la hidroxiapatita-oseína no como una simple suplementación cálcica, sino que proveerla un tratamiento completo para lograr huesos mejor calcificados a través de las siguientes ventajas:

−−−− seria una de las mejores fuentes de calcio biodisponible (261;

- los microcristales de hidroxiapatita relacionados a fracturas reconstruyen y restauran el hueso más rápidamente (141;

- los microcristales de hidroxiapatita serían absorbidos más eficazmente que el gluconato de calcio en ancianos [5).

Este compuesto se ha utilizado también para la prevención y/o tratamiento de una

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serie de estados o enfermedades que se discutirán en el Punto 6.

5. DOSIS VTILIZADA

La mayor parte de los trabajos presentados hasta /a fecha indican que la dosificación de hidroxiapatita está alrededor de 6 a 8 gramos por día, pudiendo administrarse incluso hasta 10 gramos por día, durante períodos bastante prolongados.

− Cada gramo corresponde a 830 mg. de hidroxiapatita, de los cuales 210 mg. le corresponden de calcio, 97 mg. de fósforo 2.5 mg. de fluór , otros minerales y oligoelementos. Se recomendaron dosis de 4 a 6 comprimidos diarios, administrados juntos con las comidas. También se realizaron tratamientos combinados con muchísimo éxito donde se utilizó los microcristales de hidroxiapatita junto a tratamiento de reemplazo hormonal, bifosfonatos, vitamina D, Calcitonina 171. Todos los componentes de los microcristales de hidroxiapatita son naturales, no tienen toxicidad aguda ni crónica y pueden ser utilizados a largo plazo.

6. EMPLEO DE LOS COMPUESTOS DE HIDROXIAPATITA EN LA

OSTEOPOROSIS PRIMARIA Y SECUNDARIA

Diversos autores han investigado el efecto de los componentes de la hidroxiapatita en distintas patologías que cursan con disminución de masa ósea, determinando cuadros de osteoporosis primaria o secundaria. Para su análisis se tendrán en cuenta solo aquellos trabajos publicados en revistas internacionales de prestigio en investigación. ( Ver Gráfico No.1). El compuesto de hidroxiapatita-oseína se ha utilizado para la prevención y/o tratamiento de los siguientes estados o enfermedades.

• Prevención de la futura pérdida de hueso en la osteoporosis postmenopáusica 111.

• Prevención de pérdida de hueso en post-menopáusicas quirúrgicas (23].

• En e/ tratamiento a largo plazo con corticosteroides en la artritis reumatoidea (15).

• En hepatitis crónica activa [20). • En osteogénesis imperfecta (3). • En mujeres post-menopáusicas con cirrosis biliar primaria [61. • Aplicación quirúrgica para reconstrucción de enfermedad

periodontal, defecto en los huesos (25). • En tratamiento de fracturas óseas (14).

Los trabajos en la osteoporosis post-menopáusica, en general están inclinados a la terapéutica de reemplazo hormonal, a pesar de las complicaciones que la misma puede originar . Castello, C. y cols. [1] evaluaron en mujeres post-menopáusicas que no deseaban usar una terapéutica de reemplazo hormonal, si la administración continua de hidroxiapatita-oseína podría reducir la pérdida de hueso y prevenir la osteoporosis. Se incluyeron en este estudio abierto, 60 mujeres post-menopáusicas que recibieron tratamiento durante dos años, y fueron ubicadas en tres grupos: a) doce pacientes que recibieron 3.32 g./día del compuesto MCHC-oseína; b) 21 pacientes administradas con 2.5 g./día de carbonato de calcio; c) 20 pacientes, (grupo control) sin tratamiento. Los pacientes no recibieron ninguna medicación previa. Se midió la densidad mineral ósea por absorciometría de rayos X de doble energía, (Dexa), en forma basal previo a este estudio y a los 12 y 24 meses post - tratamiento. Los resultados obtenidos en el grupo de MCHC-oseína mostraron que la densidad mineral, se mantuvo a lo largo del estudio, mientras que en el segundo grupo con carbonato de calcio, se detectó una disminución significativa durante el segundo año (- 3.7 %). El tercer grupo (grupo control), se observó al año una disminución de —3.5 % (p < 0.05) y de — 5.6 % (p < 0.01) a los dos años. Los autores concluyeron que la administración continúa de MCHC-oseína previene la pérdida de hueso en la post-menopausia (ver grafito n° 2).

Otro grupo de importantes investigadores evaluó la osteoporosis en mujeres que por distintas causas sufren una supresión ósea hormonal brusca, a consecuencia de una ooforectomía bilateral, pre y peri menopáusica como lo demuestra Stepán y cols. 122J quienes estudiaron una población con resorción ósea aumentada para lo cual se aceptaron solamente mujeres con a) proporción hidroxiprolina/creatinina > 23 mmol/mol (cifra por encima del límite superior del rango normal); b) mínimo 1 año de la ooforectomía bilateral y c) mantuvieron ingesta de calcio usual. Estos autores evaluaron 48 pacientes con ooforectomía bilateral previa (1 a 5 años), que fueron divididos en dos grupos: a) pacientes que recibieron tratamiento (n=28) y b) grupo control sin tratamiento (n=20). Todos tenían aumento de resorción ósea. El tratamiento duró tres años, y se les suminitró a los pacientes dos dosis de 4.5 g./día repartidas la mitad por la mañana y la otra mitad a la noche, de polvo de MCHC-oseína. Cada dosis contiene 1.6 g./día de Ca; 0,74 g�día de P; 1.94 g./día de colágeno y 0.68 g./día de péptidos no colágenos. Los pacientes no recibían medicación previa que afectara el

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esqueleto. Se realizaron controles bioquímicos cada tres meses de fosfatasa alcalina ósea, hidroxiprolina urinaria, calcio y fósforo plasmático y urinario, se estudiaron la relación calcio/creatinina — hidroxiprolina/creatinina- fosfatasa/creatinina. Se midió además en forma basal la masa ósea mediante radiometría radiológica, para evaluar el área cortical en el punto medio del segundo, tercero y cuarto metacarpiano de ambas manos. Se determinó el porcentaje de cambio promedio por año. Los autores observaron que los marcadores bioquímicos disminuyeron significativamente en ambos grupos comparados con la densidad basal. Los marcadores del grupo tratado, a los tres años fueron más bajos que los del grupo control. Trece mujeres del grupo tratado tuvieron inicialmente una pérdida acelerada durante el primer año, que luego se estabilizó. Cinco pacientes de las 28, no tuvieron respuesta y fueron tratadas con buena respuesta mediante reemplazo hormonal, dentro de los 6 meses. Los resultados indicaron que la MCHC-oseína fue eficaz en la disminución de la pérdida ósea en los pacientes tratados. Los marcadores bioquímicos mostraron disminución en la resorción del hueso y disminución en la pérdida ósea. Como ya se explicó anteriormente, el compuesto MCHC-oseína está formado por una porción ¡nórganica (mineral) y una porción orgánica (oseína), que contiene colégeno y péptidos no colágenos como los glicosaminoglicanos. Diferentes trabajos científicos tratan de explicar que la hidroxiapatita junto a la oseína tiene una acción en el metabolismo óseo, significativamente superior al producto sin oseína. Esto lo demuestra el trabajo de Durance , R.A. et al. 151, que evaluaron catorce pacientes con características histológicas y radiológicas de osteoporosis severa. (Trece mujeres y un hombre) con un rango de edad entre 58 a 88 años y el 85% tenía fracturas vertebrales. El tratamiento tuvo una duración de nueve meses y se dividieron en dos grupos al azar: el primer grupo recibió 1.500 mg/día de calcio (como MCHC-oseína), el segundo grupo recibió 1.500 mg/día de calcio (cenizas de hueso, que carece de matriz orgánica). Se efectuaron exámenes de laboratorio en sangre (calcio, fósforo y fosfatasa alcalina) y en orina (calcio, hidroxiprolina). Se tomó biopsia ósea y se realizó rayos X (micrometría radiológica) de ambas manos para estimar el espesor metacarpiano. Todos estos exámenes se practicaron en toma basal y al final del tratamiento. El 75% de los pacientes tenían intenso dolor y recibían analgésicos. Los resultados obtenidos mostraron que en el primer grupo, el dolor se redujo significativamente, disminuyendo o desapareciendo, lo que se evidencia por la dosis de analgésicos consumida, esto no ocurrió en el segundo grupo. La fosfatasa alcalina se hallaba aumentada levemente y la

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hidroxiprolina urinaria aumentada, estos valores se equilibraron durante el tratamiento en todos los pacientes. En el primer grupo hubo un aumento del calcio plasmático significativamente mayor que en el segundo, demostrando la influencia de las proteínas en la absorción de este mineral. La micrometría demostró aumento del espesor de la cortical metacarpiana, no llegando a obtenerse diferencias significativas entre ambos grupos.

Existen varios trabajos que comparan la eficacia de los MCHC-oseína vs. carbonato de calcio, en mujeres postmenopáusicas, como lo demostrarían recientemente Lorenc, R.S., et al. [12], quienes estudiaron 125 mujeres post menopáusicas mayores de 55 años con amenorrea mayor de cinco años u ooforectomía previa con valores de FSH > 50 lU/m/ y estradiol < 20 pg/ml. El tratamiento tiene prevista una duración de dos años, donde se evaluarán los cambios de densidad mineral ósea en L2-L4, en radio y calcáneo y la tolerancia al tratamiento. Las pacientes se dividieron en tres grupos paralelos; el primer grupo recibió MCHC-oseína, 800 mg (ocho tabletas por día), el segundo grupo recibió 3.200 mg (dos sachets por día) y el tercer grupo, carbonato de calcio 500 mg (3 tabletas por día). Los métodos de análisis utilizados fueron biomarcadores de formación y resorción ósea: hidroxiprolina, dioxipiridinoiina urinaria, realizados cada 6 meses a los que se sumaron exámenes clínicos cada tres meses. Los resultados preliminares (a los 6 meses) indicarían que los tres esquemas de tratamiento mostrarían una reducción significativa de la resorción ósea.

Ruegsegger, P. Et al [18] compararon la MCHC-oseína y el carbonato de calcio, en mujeres osteoporósicas. Estos autores evaluaron cuarenta pacientes con osteoporosis, con un rango de edad entre 58 y 78 años, durante 20 meses. Solamente se aceptaron mujeres con por lo menos una fractura vertebral, sin antecedente traumático y ningún tipo de enfermedad o tratamiento que pueda afectar el hueso. Las pacientes se dividieron en dos grupos al azar , (n=20 cada uno). El primer grupo (n=17), con una edad promedio de 67.2 +- 7 años recibió MCHC-oseína (ocho tabletas por día) representando 1400 mg . de calcio por día y un segundo grupo (n=18) con edad promedio entre 65.5 +- 5.4 que recibió carbonato de calcio 1400 mg. por día. Cinco pacientes suspendieron el tratamiento, durante los veinte meses: tres del primer grupo (uno se fracturó en el lugar de la medición y los otros cambiaron a estrógenos). Se respetó en todos los pacientes su ingesta diaria de calcio, entre 400 y 600 mg. Las mediciones de densidad ósea se

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realizaron cada 4 meses, por medio de tomografía computada cuantitativa periférica en tibia y radio distal y diáfisis radial. Los trabajos previos, señalaban que la pérdida trabicular en postmenopáusicas, no tratadas en un plazo de veinte meses, es de -3.7% en radio y tibia. Los resultados de este estudio determinaron que el tratamiento con carbonato de calcio (segundo grupo), experimentó una reducción a la mitad del porcentaje de pérdida y el primer grupo de la MCHC-oseína casi no se evidenció pérdida alguna. Estos autores concluyen que los MCHC-oseína es más efectivo que el carbonato de calcio para impedir la pérdida de hueso trabecular en pacientes con osteoporosis manifiesta, y además que la ausencia de efectos colaterales e interacciones deberían permitir un tratamiento a largo plazo (ver grafico n°4).

Son interesantes y con mucho futuro los trabajos científicos orientados a mecanismos formadores de hueso como lo demuestra el trabajo de Stamp, TBC et al. [19 ] quienes estudiaron un total de veinte pacientes, catorce mujeres blancas, postmenopáusicas (tres con tratamiento estrogénico previo) y seis hombres blancos. Todos tenían una o más fracturas osteoporóticas vertebrales. Los pacientes, recibieron 4.8 g. de MCHC por día junto a 800-1000 IU de vitamina D por día o calcitriol, 0,5 mcg./día. Entre las 3 a 8 semanas siguientes todos recibiron flururo de sodio, 40-75 mg./día. Los métodos de análisis utilizados fueron las mediciones de calcio en sangre por espectrofotometría y calcio urinario y biopsia de cresta ilíaca antes de la utilización del fluoruro de sodio. Los autores señalaron que la ingesta de fluoruro de sodio, estimula los osteoblastos e induce neoformación de hueso, aumentando el volumen del hueso trabecular y osteoide no mineralizado. El calcio (MCHC) es para mineralización y la vitamina D para mejorar la absorción de calcio en el intestino. Once pacientes al agregar fluoruro en su tratamiento, experimentaron efectos indeseables como náuseas o anorexia. Los efectos del fluoruro de sodio, en la absorción de calcio y/o la excreción urinaria, pueden afectar considerablemente la respuesta a largo plazo en el tratamiento para la osteoporosis.

Uno de los temas de gran interés médico, es la prevención de la osteopenia en pacientes reumáticos, como lo demuestra el trabajo de Nilsen, K H. et al. [15], quienes estudiaron un grupo de 74 pacientes tratados con corticosteroides que padecían de artritis reumatoidea. En ellos se descartó la insuficiencia renal, osteomalacia y ninguno tomaba vitamina D ni calcio. Se separaron en dos grupos, el primero de ellos, (n=42), con una edad promedio de 61 +- 8.7 años, fue tratado con MCHC, recibiendo una dosis de 6 g. diarios durante

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doce meses. El segundo grupo control ( n=32), con una edad promedio de 62.6 +9.2 % años. Ambos grupos continuaron durante el tratamiento con su medicación de corticosteroides y drogas antiinflamatorias, respetándose también una dieta y ejercicios previos. El primer control se realizó entre las seis y ocho semanas, para establecer síntomas y progreso general, y se repitió a las veintiseis y cincuenta y dos semanas, estando a cargo de un mismo observador, respetando los mismos métodos y la misma hora del día. Se midió el contenido mineral del radio y cúbito (por absorciometría por simple haz) y las alturas vertebrales, mediante radiografías de columna dorso-lumbar lateral y anteroposterior, dolor dorsal (escala de O a 3) y se realizaron análisis de actividad correspondiente a la artritis reumatoidea: a)índice de Riche, b) bioquímica plasmática, c) rigidez matinal. Se realizaron análisis en sangre para el calcio, fosfato, fosfatasa alcalina y urea y en orina calcio y fósforo. Se evaluó la osteopenia según pérdida de talla, pérdida de la densidad del radio y cúbito y el número de fracturas vertebrales por radiología. Ocho pacientes suspendieron el tratamiento por intolerancia gástrica, falta de palatabilidad y dos de ellos no pudieron continuar con el estudio. Los resultados demuestran que durante 12 meses la talla disminuyó significativamente en el grupo control con respecto al grupo de MCHC. La densidad del radio disminuyó en ambos grupos, pero fue mayor en el grupo control. El dolor dorsal disminuyó significativamente en el grupo tratado con hidroxiapatita y empeoró en el grupo control. Los indices de actividad de la enfermedad base no se modificaron en ambos grupos. Ningún paciente tuvo hipercalcemia o hipercalciuria ni efectos tóxicos. Los autores concluyeron después de un año de tratamiento que aquellos pacientes que recibían los MCHC mostraron en forma significativa menor pérdida de talla y de la densidad del radio, mejorando también significativamente sus dolores óseos. Distintos trabajos tratan de explicar cual es la mejor forma de prevenir el desarrollo de una osteoporosis cortisónica, debida a la presencia de una enfermedad respiratoria (en general asmática). Uno de ellos es el de Pines, A. Et al (161, quienes evaluaron cuarenta pacientes de ambos sexos y diferentes edades, con riesgo de osteoporosis. Se los dividió en dos grupos, el primer grupo, (n=32), con una edad promedio de 54.8 años que recibieron entre 6 a 8 gramos por día de MCHC y el segundo grupo, (control) (n=8) sin tratamiento con una edad promedio de 55.8 años. Los autores aceptaron solamente pacientes que estaban recibiendo prednisolona, con osteoporosis conocida, con dolor óseo

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o con fractura vertebral. Se excluyeron pacientes con hípercalcemia, insuficiencia renal grave o litiasis renal y los que debían tomar estrógenos durante el ensayo., fluór o suplementos de calcio. Se realizaron controles clínicos cada tres meses, durante I año (para evaluación de dolor dorso-lumbar y efectos colaterales por el tratamiento con MCHC). Mediante micrometría evaluaron en puntos medios del segundo, tercero y cuarto eje metacarpal, el espesor medular y cortical obteniendo un índice metacarpiano promedio. En el laboratorio se investigó el calcio, fosfato, fosfatasa alcalina y test de función hepática y renal. Los estudios de laboratorio y Rayos X se realizaron antes y a los doce meses, post tratamiento. Todos los pacientes recibián un mínimo de prednisolona, de 5 mg. por día (rango: 5 a 20 mg.). Tres de los pacientes con MCHC no completaron el ensayo (dos murieron por enfermedad intercurrente y uno por problemas intestinales tuvo que suspender el corticoide). Nueve pacientes administrados con MCHC en polvo, cambiaron a tabletas. Los resultados obtenidos demuestran que prácticamente hubo.desaparición del dolor óseo en los pacientes tratados con MCHC en relación con el grupo control. La micrometría ósea, mostró que el espesor cortical promedio y el indice metacarpiano promedio en el grupo MCHC no se modificaron significativamente y en el grupo control, hubo una disminución significativa. Los autores concluyeron que hay tolerancia al tratamiento con los microcristales de hidroxiapatita, que el polvo tiene muy mala palatabilidad. Los niveles de calcio y fósforo se incrementaron junto al tratamiento, por lo tanto hay mineralización del hueso. Los índices micrométricos indican que hay una detención o de la progresión de osteoporosis. Los microcristales de hidroxiapatita disminuyen casi por completo los dolores esqueléticos en pacientes que desarrollaron osteoporosis (ver grafito n°3).

Durante el curso de las hepatitis crónicas activas autoinmunes, los pacientes reciben corticosteroides, lo que lleva con el tiempo a una osteoporosis secundaria. Distintos trabajos se ocuparon de la prevención de la pérdida de hueso en estas patologías como lo es el de Stelon, A. Et aL (20] quienes realizaron un ensayo controlado en treinta y seis pacientes durante un período de 2 años, (treinta y cuatro de ellos eran del sexo masculino y dos del sexo femenino). Se los dividió en dos grupos, un grupo de tratamiento, n=18, quienes recibieron 8 gr. por día de MCHC en polvo con la condición de que si no le agradaba podía cambiar a la forma tabletas y un grupo control, n=18. Se realizaron análisis bioquímicos de calcio, fósforo y creatinina en sangre y orina, 1.25 hidroxivitamina D (por competición proteica), absorción de calcio (por el método de isótopo doble). Se tomaron rayos X de mano derecha para determinar espesor cortical y proporción área cortical y total, y radiología de columna dorso lumbar. Se evaluó el contenido mineral del radio por absorción y se realizó biopsia de hueso de la cresta ilíaca. Todos los pacientes recibieron durante un año prednisolona (5 a 12.5 mg./día). Treinta y uno de los pacientes estaban recibiendo azatioprina (50 a 100 mg./día) y espironolactona (por retención de líquido). Ningún paciente recibió calcio o vitamina D previa. Dos pacientes abandonaron el estudio por propia decisión y durante los primeros seis meses de la prueba, a cinco pacientes del grupo tratado no les gustó la preparación en polvo y solo tres pasaron a la forma de tabletas. Los resultados obtenidos indican que el dolor de óseo disminuyó o desapareció en el grupo tratado. Los índices bioquímicos no variaron significativamente en ambos grupos. El calcio plasmático disminuyó levemente y aumentó la creatinina en el grupo tratado. Ningún paciente del grupo tratado pero sí tres pacientes del grupo control, desarrollaron fractura vertebral. No hubo al final del tratamiento modificaciones en las biopsias óseas en ambos grupos. Los autores sugieren que el tratamiento con MCHC puede ser eficaz en la prevención de pérdida de hueso inducida por corticosteroides en pacientes con hepatitis crónica activa El adelgazamiento del hueso cortical en mujeres post-menopáusicas con cirrosis biliar primaria, ha sido tratado por distintos investigadores, entre los que se encuentra Epstein, O. Y cols. (6] Los autores estudiaron un grupo de sesenta y cuatro mujeres post-menopáusicas que se dividieron en tres grupos: a) grupo control, sin tratamiento, (n=21); b) con tratamiento, (n =21), que recibieron MCHC en polvo 8 g./día (corresponde a 35 mmol. de Ca, 22 mmol. de P y 2 mmol. de Na) y c) con tratamiento, (n=22), que recibió gluconato de calcio

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efervescente, 4 tabletas por día (corresponde 40 mmol. de Ca y 24 mmol. de Na). Los tres grupos recibieron 100.000 Ul de vitamina D por mes. La duración del tratamiento fue 18 meses. Se realizaron análisis bioquímicos que incluyeron exámenes hepáticos, uremia, creatinina y niveles de calcio y fosfato, estos análisis junto a los controles clínicos se realizaron cada tres meses. Se tomaron rayos X standard de mano derecha y de hueso metacarpiano del punto medio del segundo, tercer y cuarto, realizada siempre por el mismo

investigador, que desconocía la formación de los grupos y las placas se repitieron en forma basal a los cero, doce y dieciocho meses del tratamiento. Once pacientes se retiraron por falta de compliance al tratamiento (seis de MCHC y cuatro de gluconato de calcio). Los resultados obtenidos en el laboratorio no mostraron cambios significativos en los tres grupos, no observandose hipercalcemia, hiperfosfatemia ni aumento de la creatinina plasmática. Por micrometría a los dieciocho meses se observaron en el grupo control pérdida del hueso cortical y en grupo de MCHC ganancia. Al comparar el grupo control con los de los MCHC estos últimos tenían una ganancia neta del hueso cortical del 11.6 % (p < 0.02) y con respecto a la cavidad medular en el grupo control hubo un aumento del ancho, y en el grupo MCHC hubo reducción del mismo. Los autores concluyeron que la resorción aumentada de hueso cortical es característica de los síndromes de mala absorción, acidosis tubular renal crónica, inactividad física (todas complicaciones de la cirrosis biliar primaria). El estudio demuestra que la vitamina D sola no previene la pérdida de hueso cortical, que la absorción de calcio junto a proteínas como la MCHC-oseína se ve facilitada. Los MCHC-oseína inducen un equilibrio de calcio positivo que contraindica su uso en pacientes con hipercalcemia o nefrolitíasis. La efectividad de los microcristales de hidroxiapatita no está relacionada con la estimulación de un aumento del hueso cortical sino con reducción de la resorción del hueso cortical endostal (el mecanismo se desconoce). EL bajo contenido de sodio de los MCHC comparado al gluconato de calcio, tiene ventajas en un tratamiento a largo plazo en pacientes con cirrosis u otras enfermedades que originan retención de sal. Los autores concluyen que en las pacientes postmenopáusicas con cirrosis biliar primaria suplementadas con calcio (MCHC) y vitamina D, se previene o retarda el adelgazamiento del hueso cortica/. El efecto causado por MCHC-oseína en pacientes con osteogénesis imperfecta ha sido investigado por Dent, C.E. et al. [3], quienes evaluaron tres pacientes con osteogénesis imperfecta severa, por un período de ocho meses a dos años. Dos de estos pertenecían al sexo femenino con una edad de trece años, el restante del sexo masculino, con una edad de cuatro años. Los pacientes recibieron 8 g./día de MCHC y a los dieciseis días se agregó dihidrotaquisterol (DHT) 0.1 — 0.25 mg./kg./día. El paciente varón a los ocho días se lo cambió a gluconato de calcio. Se realizaron controles cada seis meses con reinternaciones de ocho días, para el análisis de calcio y fósforo se usaron marcadores bioquímicos y junto a ellos se investigó fosfatasa alcalina. Los resultados mediante radiología de las dos pacientes , mostraron que tenían múltiples fracturas en distintas etapas de curación y los 16

huesos de las extremidades inferiores eran francamente osteoporóticos. La combinación de los microcristales de MCHC-oseína y DHT originó un equilibrio positivo de calcio que probablemente se deba a una mejor absorción por la presencia de aminoácidos (ej. prolina) en su composición. No hubo mejoría radiológica. La sustitución en el tercer paciente por gluconato de calcio, determinó una disminución del balance positivo. No hubo nuevas fracturas ni efectos adversos durante el tratamiento. El primer paciente femenino falleció a los seis meses por enfermedad respiratoria. Los autores concluyeron que la combinación de MCHC-osefna y DHT podría ser benéfica en muchas situaciones de desmineralización de huesos como sucede en la osteoporosis, aunque el escaso número de pacientes hace que se necesiten más trabajos en esta patología.

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CONCLUSIONES

La Hidroxiapatita-Oseína (MCHC-Oseína) es un medica mento biológico, cuya acción surge sobre la totalidad de sus componentes activos, orgánicos e inorgánicos. Comparándolo con el resto de suplementos de calcio, es el que poseería una mejor biodisponibilidad, dado que su composición es equilibrada y responde a la del tejido óseo natural.. El complejo Hidroxiapatita-Oseína, según lo demostr arían los trabajos científicos, actúan sobre el metabolismo óseo alter ado, ejerciendo su papel como regulador en casos de descompensación, influye ndo en la actividad de osteoblastos y osteoclastos; y como regenerador (fo rmador de tejidos) en los casos de lesiones y fracturas. En los casos de oste oporosis, la suma de ambas propiedades producirían una estabilización del bala nce de la masa ósea y posiblemente una regresión de los trastornos sintom áticos. Los trabajos presentados en esta monografía demostr arían que la acción de los MCHC-Oseína, es la de estimular el metabolismo óseo y por ser biológico permitiría que sea utilizado solo o junto a otras m edicaciones, ejerciendo un efecto benéfico en el tratamiento. También sugerían que las indicaciones de MCHC-Oseín a serían osteoporosis primaria y secundaria, osteomalacia y osteogénesis imperfecta, déficit mineral y aumento de requerimientos minerales (embarazo, lact ancia, pacientes geriátricos), fracturas en ancianos, odontología, d ietas carentes de calcio y suplementación de calcio en enfermedades que cursan con insuficiencia renal, señalándose además que debe contraindicarse su uso en cuadros que cursan con hipercalcemia, hipercalciuria, insuficiencia re nal aguda, urolitiasis. Por todo lo expuesto y como conclusión final debe i ndicarse que MCHC-Oseína representa un elemento importante en la búsqueda de medicamentos dirigidos a una prevención y tratamiento adecuado de las enfermedades del metabolismo óseo, entre ellas la osteoporosis. Da la sensación que MCHC-Oseína requeriría, para su stentar aún más sus beneficios, la presentación de mayor número de trabajos científicos y la evaluación concreta en estudios a largo plazo de la reducción de la morbilidad asociada con la osteopatía.

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Agradecimiento: El autor quiere agradecer muy especialmente al Dr. Eduardo M. Vega, Sección Osteopatías Médicas. Hospital Escuela Gral. José de San Martín. Buenos Aires. Argentina.

ANEXO I