TORINO, 8 ottobre 2015

Le resistenza batterica agli antibiotici in ambito nosocomiale

Anna Barbui, Lucina FossatiSC Microbiologia e virologia U - AOU Città della Salute e della Scienza -

Torino

WORSHOP ANNUALE LABORATORI DELLA RETE ENTERNET: FOCUS

SULL’ANTIBIOTICORESISTENZA

LA RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI

Diffusione dei geni di resistenza

�Compatibilità con genoma di batteri patogeni

�Reclutamento negli elementi mobili

�Fitness positivo

�Molecole per l’eliminazione dei competitori�Meccanismi di regolazione del proprio metabolismo�Enzimi biodegradativi (ATB come nutrienti)�Molecole di segnale intracellulare o extracellulare (signal traficking)�Effetto collaterale di molecole con altra funzione

I progenitori della maggior parte dei geni di antibiotico-resistenza derivano da microrganismi che naturalmente sintetizzavano queste molecole.

�I meccanismi di trasferimento genico orizzontale ha nno permesso il passaggio ai microrganismi patogeni

agricoltura

ambienteICU

ospedale

comunità

RSA

�La pressione selettiva gioca un ruolo di primo pian o nell’aumento della prevalenza nella popolazione microbica dei ceppi MDR

INFEZIONI NOSOCOMIALI

Impatto socio economico

� Prolungano la degenza� Creano disabilità� Aumentano le resistenze agli antibiotici� Hanno un massivo impatto economico� Generano costi elevati per pazienti e famigliari � Causano mortalità evitabile

In Europa (WHO 2011)�Si stimano 37.000 morti attribuibili/anno�7 miliardi di Euro (solo costi diretti)�16 milioni extragiornate di ospedalizzazione

SELEZIONE DI CEPPI ANTIBIOTICORESISTENTI IN OSPEDALE

Infezioni MRD (multi-antibiotico-resistentiInfezioni PRD (pan-antibiotico-resistenti)

�Opzioni terapeutiche estremamente limitate�Ricorso all’uso di farmaci “vecchi” (es. colistina)

•Associati a tossicità significativa•Mancanza di dati per dosaggio e durata della terapia

ANTIBIOTICO RESISTENZA ED USO DEGLI ANTIBIOTICI

�Più frequente terapia antibiotica iniziale inappropriata

�Aumento della complessità della terapia antibiotica empirica

�Aumento dell’uso degli antibiotici a largo spettro

�Perpetuazione del ciclo delle resistenza

Cause di selezione di ceppi antibioticoresistenti in ospedale

Fattori di rischio (WHO)

� Uso non corretto degli antibiotici� Uso prolungato di dispositivi invasivi � Procedure diagnostiche invasive� Immunosoppressione e patologie concomitanti gravi� Applicazione insufficiente di precauzioni standard e di

contatto

Cause di selezione di ceppi antibioticoresistenti in ospedale

Uso non corretto degli antibiotici

� Durata : eccessiva o insufficiente� Posologia: sottodosaggio, farmacodinamica� Indicazione: colonizzazione, inf. non batteriche o autolimitanti� Scelta della molecola: spettro d’azione, biodisponibilità,

antagonismo delle associazioni

� Fattori dell’ospite (intrinseci)� età� stato immunitario� patologia di base...

�Fattori assistenziali (estrinseci)� procedure invasive diagnostico terapeutiche� durata della degenza� terapia immunosoppressiva

Cause di selezione di ceppi antibioticoresistenti in ospedale

Fattori di rischio del paziente e dell’assistenza

Prevenzione delle infezioni: Controllo delle procedure invasive

MANOVRE INVASIVE (cateteri, devices..)

Alterazione meccanismi di difesa locali Alterazione flora microbica residente

INFEZIONE

ANTIBIOTICI

Selezione di ceppi MDR

Colonizzazione da patogeni opportunisti(MDR)

La resistenza si trasferisceLa resistenza si trasferisce da un ceppo batterico a un altro da un ceppo batterico a un altro per passare poi da un paziente a un altro per passare poi da un paziente a un altro

contatto diretto o indiretto ,

prevalentemente attraverso le mani del personale

Modalità di trasmissione delle resistenze in ospedale

1961 1967 1983 1986 1988 1996 2002 2004

MRSA

PRP

ESBL

VRE

MBLVISA

VRSA

KPC

b-lattamicipenicilline

3° gen cefalosporine

vancomicina

carbapenemi

vancomicinateicoplanina carbapenemi

I ceppi multiresistenti(ALERT organism)

COLONIZZAZIONE ED INFEZIONE

CAMPIONI BIOLOGICI

Tampone nasaleTampone faringeoAspirato tracheale

MRSA

Tampone rettaleVREKPCACB-MDR

Sangue

Essudati, pus, broncoaspirati,Urine e altro….

AOU CDSS Presidio Molinette

Posti letto (RO/UTI) 1063/46

Ricoveri/anno 31.976

Giornate di degenza/anno 345.614

Medicine generali 6

Chirurgie generali 6

Medicine specialistiche 18

Chirurgie specialistiche 10

Unità di rianimazione 5

Unità trapianto midollo osseo

2

Unità trapianto organi 5

AOU CDSS Presidio Molinette

I pazienti assistiti

�Pazienti immunocompromessi•Trapianto d’organo•Trapianto midollo•Patologie ematologiche•Patologie autoimmunitarie•Ecc.

�Patologie croniche infettive o con complicanze infettive�Pazienti oncologici (chirurgia e chemioterapia)�Pazienti con età avanzata�Pazienti in rianimazione �Ecc.

CEPPI ISOLATI DA CAMPIONI RAPPRESENTATIVIpz ricoverati Ospedale Molinette - anno 2014

Totale 3.733 isolati

PBP1PBP2 PBP3

PBP4

PBP2a(non inibita dai beta-lattamici)

PBPs naturali(inibite dai beta-lattamici)

RESISTENZA di S. aureus MRSA

Modificazione del target dell’antibiotico

EARSS : % di ceppi di S.aureus resistenti alla oxac illina (MRSA) isolati in Europa nel 2013

ITALIA: 35.8%

2003 2005 2007 2009 2011 2013

Frequenza relativa (%) di ceppi MRSA isolati da emocolture CDSS Ospedale

Molinette/EARSS

Frequenza relativa (%) di ceppi MRSA CDSS Ospedale Molinette

(64/434) (85/444) (110/446)

ITALIA: 4.4%

Frequenza relativa di ceppi E.faecium resistenti al la vancomicina (VRE) CDSS Ospedale Molinette

N. ceppi MRSA e VRE tutte le sedi e da sangue

Resistenza ai β-lattamici in Batteri Gram Negativi

� Resistenza ad Ampicillina in Enterobatteriacee

� TEM-1 β-lattamasi in E. coli, SHV-1 in K. pneumoniae

� Resistenza a Cefalosporine per mutazione di TEM e SHV

� Extended spectrum β-lactamases� Varianti TEM e SHV ed emergenza di CTX-M, VEB, PER: resistenza a

cefalosporine di 3rd e 4th generazione (ceftazidime, cefotaxime)

� AmpC β-lattamasi� β-lattamasi in grado di idrolizzare cefalosporine a basso livello

� Mutazioni dei geni regolatori inducono a derepressione e overespressione in Enterobacter, Serratia, Morganella spp

� Carbapenemasi : resistenza a cefalosporine e carbapenemi � KPC in K. pneumoniae, Enterobacter, E.coli

� Zn metallo-enzimi (IMP, VIM) in P. aeruginosa, A. baumannii

Antibiogramma tipo di E.coli o K. pneumoniae ESBL+

ATB MIC (ug/mL) S/R NOTE

Amikacina V V

Gentamicina V V

Tobramicina V V

Fluorochinoloni >32 R Generalmente R associata

Ceftazidime >4 I/R Se I efficaci?

Cefotaxime >4 I/R Se I efficaci?

Cefepime <2 S R se AmpC

Piper-taxobact. <2 S Efficace?

Trimeth/sulfam. V V

Tigeciclina <1 S

Colistina 2 S

Imipenem <0.5 S BP <2

Meropenem <0.5 S BP<2

Ertapenem <0.5 S BP<1

% di ceppi di E.coli produttori di ESBL isolati da emocolture CDSS Ospedale

Molinette

ITALIA: 26.2

Due classi principali:� Metallo-carbapenemasi (p.es. VIM e IMI)

� Contengono un atomo di Zinco, rimuovibile da EDTA

� Nei Gram-positivi, Pseudomonas e Acinetobacter

� Restano Sensibili ad Aztreonam

� Carbapenemasi a Serina, di Classe A, tra cui le KPC� Contengono una serina nel sito attivo

� In Enterobacter, Serratia e Klebsiella� Le KPC inattivano tutti i beta-lattamici conosciuti

� L’attività è: Ertapenem < Meropenem < Imipenem < Doripenem

ββββ-lattamasi a spettro esteso attive anche sui carbapenemiDerivate da geni cromosomici e plasmidici riscontrati in batteri non patogeni del suolo e dell’acqua In passato limitate a Pseudomonas, AcinetobacterIsolamento di ceppi di E. coli e Klebsiella resistenti ai carbapenemi nel 2000 (USA, Israele, Grecia e Turchia)

CARBAPENEMASI

Antibiogramma tipo di K. pneumoniae KPC+

ATB MIC (ug/mL) S/R NOTE

Amikacina V V Spesso R

Gentamicina V V Spesso S

Tobramicina V V Spesso R

Fluorochinoloni >32 R R associata

Ceftazidime >32 R

Cefotaxime >32 R

Cefepime >32 R

Piper-taxobact. >32 R

Trimeth/sulfam. V V Spesso R

Tigeciclina <1 S Emergenza ceppi R

Colistina 2 S Emergenza ceppi R

Imipenem >32 R

Meropenem >0.5 R

Ertapenem >32 R

42%

EARSS : % di ceppi di K.pneumoniae resistente ai carbapenemi in Europa

1.9 15.2 29.1

2013 34.32013 2014 2015

CDSS-MolinetteCeppi di KPC isolati da sangue

CDSS - Molinette : Ceppi di Klebsiella pneumoniae isolati da sangue

Numero totale di ceppi di Klebsiella

% di ceppi di KPC

Azioni per il controllo delle infezioni da ceppi produttori di carbapenemasi

1. Sensibilizzazione dei vertici (aziendali/regionali/nazionali)

2. Corretta identificazione dei fenotipi di resistenza3. Screening contatti/ammissione pazienti a rischio4. Isolamento da contatto di pazienti infetti/colonizzati5. Politica degli antibiotici6. Formazione/sensibilizzazione del personale7. Lavaggio delle mani e igiene ambientale 8. Revisione e verifica procedure � Audit in reparto9. Terapia delle infezioni, non delle colonizzazioni!

Colistina, Tigeciclina, Meropenem alte dosi, Fosfomicina (?), associazioni di antibiotici con effetto sinergico

Provvedimenti della Regione Piemonte per la sorveglianza dell’antibioticoresistenza e dei cepp i

MDR

ANNO INDICATORE

Dal 2008 N°11 Sorveglianza ceppi MRSA invasivi

Dal 2010 N°07 Sorveglianza C.difficile

Dal 2011 Circolare regionale 28/11/2011

Dal 2012 N°12 Report semestrale di prevalenza enterobatteri resistenti ai carbapenemiN°13 Report annuale cumulativo antibiotico resistenzaN°14 Antimicrobial stewardshipN°19 Verifica (check list) adesione protocolli isolamento da

contatto MDR N°21 Offerta formativa in tema di MDR

CDSS-Molinette: % CEPPI MDR isolati da sangue nel 2 014

CDSS- Molinette 2014: numero di CEPPI MDR isolati da sangue

CDSS- Molinette 2014: numero di CEPPI isolati da sangue

CDSS- Molinette Disposizioni aggiuntive per lo screening dei pazien ti

U. TERAPIA INTENSIVA ALTRI REPARTIRicerca di K.pneumoniae ceppi carbapenemasi produtt ori nel tampone

rettale nei seguenti casi:

Tutti i pazienti al ricovero Tutti i pazienti a rischio (provenienti da UTI, aree endemo-epidemiche, ricoverati in strutture per lungo degenti)

Nei pazienti negativi all’ingresso, ogni 7 gg

Tutti i pazienti alla dimissione

Contatti di caso indice Contatti di caso indice

� Isolamento da contatto “in contumacia” in attesa dei risultati dello screening

�Compilazione chek list di applicazione delle procedure di isolamento da contatto da trasmettere al personale di controllo ICA

�Registrazione in cartella e segnalazione telefonica o nella lettera di dimissioni di stato di colonizzazione/infezione del paziente all’atto della dimissione/trasferimento

Batteri ambientaliXantomonas,Shewanella, Acinetobacter, Kluyvera, ecc

Batteri clinicamente importantiE. coli, A. baumanii, P. aeruginosa, ecc.

Trasferimento di materiale genetico e di geni di resistenza

Resistenza antibiotica

Aumento del pool dei geni di resistenza per attivitàumane/veterinarie

Aumento della popolazione resistente per utilizzo di antibiotici

Fattori ignoti facilitanti?

T. Walsh, Curr. Op. infec. Dis. 2008 21 : 367-371

Batteri ambientaliXantomonas,Shewanella, Acinetobacter, Kluyvera, ecc

Batteri clinicamente importantiE. coli, A. baumanii, P. aeruginosa, ecc.

Trasferimento di materiale genetico e di geni di resistenza

Resistenza antibiotica

Aumento del pool dei geni di resistenza per attivitàumane/veterinarie

Aumento della popolazione resistente per utilizzo di antibiotici

Fattori ignoti facilitanti?

T. Walsh, Curr. Op. infec. Dis. 2008 21 : 367-371

Batteri ambientaliXantomonas,Shewanella, Acinetobacter, Kluyvera, ecc

Batteri clinicamente importantiE. coli, A. baumanii, P. aeruginosa, ecc.

Trasferimento di materiale genetico e di geni di resistenza

Resistenza antibiotica

Aumento del pool dei geni di resistenza per attivitàumane/veterinarie

Aumento della popolazione resistente per utilizzo di antibiotici

Fattori ignoti facilitanti?

T. Walsh, Curr. Op. infec. Dis. 2008 21 : 367-371

CONCLUSIONI �Limitare l’uso improprio degli ATB�Controllo delle infezioni nosocomiali

�Controllo dell’uso di ATBin veterinaria

Grazie per l’attenzione