volumen 25 / número 3

Asociación Regionalde Diálisis EDITORIAL

y Transplantes Renales Congreso Internacional de Nefrología, Singapur.Ana Maria Cusumano. 97

ARTíCULO ESPECIALRelevamiento de Recursos Humanos en Diálisis.

ir: Asociación Regional de Diálisis y Transplantes Renales de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires. 99

~ ARTíCULOS ORIGINALES...- Nefritis Lúpica Clase IV - Experiencia de un Servicio de Nefrología.~~

Daniel Di Tullio, José Petrolito, Silvina Grimoldi, Miguel Raño, Roberto Sabbatiello, Rubén Schiavelli. 101

() Cambios glomerulares en el riñón envejecido.

~Efecto del bloqueo del Sistema Renina Angiotensina.

o: Marcelo J. Userpater, Nidia Basso, Inés Y Stella, Nora Paglia, Pablo IF Inserra , Marcelo D. Ferder,

o: (j) León F. Ferder, Feli~e Inserra. 107~

() ......; CAsuíSTICA.+-J ~ Síndrome Nefrótico Familiar: Reporte de 10 casos.

~ ir: José Miguel Liern,Gimena Ramirez, Stella Maris Dieguez. 113

~ O ARTiCULO DE REVISiÓN,.........¡ e Fisiopatología de la Hipertrofia Glomerular en la nefropatía diabética.n (j);:1 Ana Maria Cusumano. 117

ZJe ¡:Q HISTORIA

~ ~ Historia de la Nefrología.

••••• U Daniel Manzor. 123

~en ......;(j) bJ:J FE DE ERRATA~ 'O Revista Volumen 25 N° 1 de 2005 ..•......~

~,...,.-..,O

co en ~- "....¡ O (j)o: e Z-~~ V EDITORIAL~ ;:1 e International Congress of Nephrology, Singapur.- "....¡ ¡:Q 'OQ ......; Ana Maria Cusumano. 97

V U"'1j ~ SPECIAl ARTIClE

()......;

Raising information about Human Resources in Dialysis.U-c:J ~ O Regional Association of Dialysis and Renal Transplant Centers of The Federal District.•....of Buenos Aires and Buenos Aires Province. 99U o:-- q ~ ORIGINAL ARTIClES~ .•...•

~:> O Lupus Nephritis Class IV - Experience of a Nephrology Section.

O U Daniel DiTullio, José Petrolito, Silvina Grimoldi, Miguel Raño, Roberto Sabbatiello, Rubén Schiavelli 101

O +-1 c;::1 Glomerular changes in the aging Kidney. Effect of the renin angiotensin system blockage.- "....¡ e, '''''';

bJJ.•... Marcelo J. Userpater, Nidia Basso, Inés Y Stella, Nora Paglia, Pablo IF Inserra, Marcelo D. Ferder,>-. e León F. Ferder, Felipe Inserra. 107() ..- (j)

cG ~......;

CASE REPORTS+-1 U Familiar Nephrotic Syndrome: A report of 10 cases.V ~ José Miguel Liern, Gimena Ramirez, Stella Maris Dieguez. 113e "'1j ~(j) .•....r-. U REVISION ARTIClE- ~ c;::1 Glomerular Hypertrophy in diabetic nephropathy.- -,....,

U ..- O Ana Maria Cusumano. 117- ~ ~.;.....¡HISTORY-,...., ..•.....

O- U e, q History of Nephrology.- ~ ~ Daniel Manzor. 123- '-' Uo: bJ:J ERRATUM

< CJ ~ Journal Volume 25 N° 1 de 2005.- O- -o

revista de ,

nefrología, diálisis y trasplante \¡

publicación propiedad deAsociación Regional de Diálisis y Transplantes Renales de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires

Órgano Oficial Científico Asociación Nefrológica Buenos Aires

DirectorDr. José PetrolitoSubdirectoraDra. Elvira ArrizurietaSecretarioDr. Juan Manuel Sagardoy ArceComitéEjecutivoI EditorDra. Ana María CusumanoDr. Felipe InserraDr. Carlos LavoratoDr. Armando NegriDr. Rubén SchiavelliMetodologíay EstadísticaDr. Gaspar TiscorniaProducciónGeneralSra. Nélida Pecoraro

Asociación Regional de Diálisis yTransplantes Renales de Capital Federaly Provincia de Buenos Aires

Comisión DirectivaPresidente

Dr. Eduardo CosteDr. Roberto GregalioDr. Fulvio RainoldiDr. Alfredo SpagnoloDr. Héctor AmalfiDr. Jorge GazzanigaDr. Néstor ChávezDra. Oiga RománDr. José M. LercariDr. Daniel Lascano

Organo de Fiscalización Dr. Guillermo Alemano

VicepresidenteSecretarioTesoreroVocalesTitulares

Vocales Suplentes

~I¡

Dr. Alfredo CasalibaDr. Daniel ManzorDr. Miguel FernándezDr. Miguel Der

Comité Consultor.NefrologiaClínicaDr. Fulvio Rainoldi, Dr. Guillermo Alemano.NefrologíaCríticaDr. Miguel Raño, Dr. Ricardo Martínez.HemodiálisisDr. Jaime Pérez Loredo, Dr. Osvaldo HermidaDiálisis PeritonealDra. Nora Marcheta, Dr. Roberto Barone.NefrologíaExperimentalDr. Jorge Tobbli, Dr. Fernando Ibarra.TransplanteDr. Rubén Schiavelli, Dr. César Agost Carreño.MetabolismoFosfocálcicoDr. Roberto Spivacow, Dra. Irene Pinduli.Historiade la NefrologíaDr. Daniel Manzor.BioéticaDr. Eduardo Tanus.NefropediatríaDra. Graciela Vallejo, Dr. Ramón Exeni.NefropatíaDiabéticaDra. Alicia Elbert, María Rosa Achranowicz.HipertensiónArterialDr. Alfredo Wassermann, Dra. Liliana Briones.InfectologíaDra. Nora Grinberg, Dra. María Noemí Pissano

Dr. Carlos LavoratoDr. Vito Mezzina

ComitéAsesor NacionalDra. María E. Bianchi (Resistencia)Dr. Jorge Brukman (Mar del Plata)Dr. Luis Gaite (Santa Fe)Dr. Gustavo Greloni (Buenos Aires)Dr. Alfredo Introzzi (Mar del Plata)Dr. Alberto Locatelli (Buenos Aires)Dr. Luis de Benedetti (Buenos AiresDr. Rodolfo Martín (Buenos Aires)Dr. Antonio Vilches (Buenos Aires)Dr. Carlos Najún Zarazaga (Buenos Aires)Dr. Eduardo Coste (Mar del Plata)Dra. María Rosa Seuteri (Buenos Aires)Dr. Dennis Bueno (Jujuy)Dra. Miriam Del Amo (La Plata)Dr. Ricardo Heguilen (Buenos Aires)Dra. Cristina Di Gioia (Buenos Aires)

Comisión Directiva ANBAPresidenteSecretarioSecretario de ActasTesoreraPro-TesoreraVocales

Dr. Roberto BaroneDr. Jorge LoboDra. Graciela VallejoDra. Delma VerónDra. Telma DomínguezDr. Miguel Angel FernándezDra. Fernando IbarraDr. Bruno LoeoeoDr. Gustavo MorettaDr. Armando NegriDr. Pedro QuietoDr. Carlos VavichDr. Alfredo ZueehiniDr. Noemí PissanoDr. Luis Sintado

ComitéAsesor en el ExteriorDr. CarIas Vaamonde (EE. VV)Dr. Horaeio Adrogué (EE.UU)Dr. Juan Carlos Ayus (EE.UU)Dr. Leopoldo Raij (EE. UU)Dr. Manuel Martínez Maldonado (EE. UU)Dr. Eduardo Slatopolski (EE. UU)Dr. Jorge Cannata (España)Dr. León Ferder (EE.UU)

~-~--~-----------~-c~.-c-~~cr~evistade

nefrología, diálisis y trasplantevolumen 25 - n° 3 - 2005

SumarioEDITORIAL

Congreso Internacional de Nefrología, Singapur.Ana Maria Cusumano. 97

ARTIcULO ESPECIALRelevamiento de Recursos Humanos en Diálisis.Asociación Regional de Diélisis y Transplantes Renales de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires. 99

ARTlcULOS ORIGINALESNefritis Lúpica Clase N - Experiencia de un Servicio de Nefrologfa,Dan!el Di Tullio, José Petrolito, Silvina Grimoldi, Miguel Rallo, Roberto Sabbatiello, Rubén Schiavelli. 101

Cambios glomerulares en el riñón envejecido.Efecto del bloqueo del Sistema Renina Angiotensina.Marcelo J. Userpaler, Nidia Basso, Inés Y Stella, Nora Paglia, Pablo IF Inserra, Marcelo D. Ferdet,León F. Farder, Felipe Inserra. 107

CAsuíSTICASíndrome Nefrótico Familiar: Reporte de 10 casos.José Miguel Liem,Gimena Ramirez, Slella Maris Dieguez. 113

ARTíCULO DE REVISIÓNFisiopatología de la Hipertrofia Glomerular en la nefropatía diabética.Ana Maria Cusumano. 117

HISTORIAHistoria de la Nefrología.Daniel Manzor. 123

FEDE ERRATARevista Volumen 25 N° 1 de 2005.

Surnmary

EDITOijlALIntemational Congress of Nephrology, Singapun ~-~-Ana Maria Cusumano. 97

SPECIAL ARTICLERaising information about Human Resources in Dialysis.Regional Association of Dialysis and Renal Transplant Centers ofThe Federal Districtof Buenos Aires and BuenosAires Province. 99

ORIGINAL ARTlCLESLupus Nephritis Class N - Experience of a Nephrology Section.Daniel Di Tullio, José Petrolilo, SlIvina Grimoldi, Miguel Rallo, Roberto Sabbatiello, Rubén Schiavelli 101

Glomerular changes in the aging Kidney . .Effect oftb.el'eniD. angiotensin system blockage.Marcelo J. Userpater, Nidia Basso, Inés Y Slella, Nora Paglia, Pablo IF Inserra, Marcelo D. Ferder,León F. Ferder, Felipe Insarra. 107

CASE REPORTSFamiliar Nephrotic Syndrome: A report of 10 cases.José Miguel L1am,Gimena Ramirez, Stella Maris Dieguez. 113

REVISION ARTICLEGlomerular Hypertrophy in diabetic nephropathy.Ana Marrá CuslJmano. 117

HISTORYHistory of Nephrology.Daniel Manzor. 123

ERRATUMJoumal Volume 25 N° 1 de 2005.

revista de nefrología, diálisis Y.trasplante volumen 25 - n" 3 - 2005

Congreso Internacional de Nefrología, Singapur

Ana María Cusumano

Entre los días 26 al 30 al de junio de este año se desarrollóen Singapur, el 3er. Congreso Mundial de Nefrología,simultáneamente con el lOmo. Congreso de la Sociedadde Nefrología de Asia y el Pacífico y la 15ta. Actualizaciónde la Sociedad de Nefrología de Singapur. Para la SociedadInternacional, éste fue su 18vo. Congreso, desde el primerorealizado en Evian en 1960, y la tercera vez que realiza sucongreso en la región de Asia y el Pacífico, siendo losanteriores en Tokio en 1991 yen Sydney en 1997.El programa se dividió en 6 grandes temas: Fundamentosde Biología Integrativa, Progresión y Prevención de la IRC,Inflamación e Inmunología, Diálisis, Trasplantes, y Nefro-logía Clínica. Previo y posteriormente a dicho congreso hubovarios simposios, entre los que se destacaron los dirigidos,fundamentalmente, a la problemática de la progresión dela IRe. También previo y durante el congreso propiamentedicho se desarrollaron Cursos de Entrenamiento Nefro-lógico y el Curso de Educación Médica Continua.Los simposios satélite postcongreso fueron 5, y sedesarrollaron del 10 al 3 de julio, a saber: InsuficienciaRenal Aguda, desarrollado en Penang, Malasia; FallaCrónica del Injerto, Avances e Intervención, en Bintan,Indonesia; Tecnologías en diálisis en Bangkok, Tailandia;Hipertensión y el Riñón, en Perth, Australia occidental yEnfermedad Renal en Poblaciones Minoritarias y Nacionesen Vías de Desarrollo, en la Nacional Kidney Foundationde Singapur.Asistieron unos 4500 participantes, fundamentalmente deAsia y se presentaron unos 1400 trabajos a posters ycomunicaciones libres. De Latinoamérica, probablementepor las distancias, asistieron muy pocos nefrólogos.Sobre los temas desarrollados:Se presentaron los mecanismos íntimos presentes en:a) La inflamación, como participante activo en la progre-sión, y el rol que le cabe al TGF b, a través de la señaliza-ción por la vía de los Smad en el proceso de fibrosis, demanera tal de considerar a la: enfemedad renal como unproceso degenerativo, que incluye un componente fibrosoen estadíos avanzados, y al TGF b como un mediador denefrodegeneración.b) La proteinuria como manifestación de podocitopatía:así, su aparición sería el resultado de la depleciónpodocitaria y cursarían con disminución del número de

podocitos la diabetes, tanto tipo 1 como tipo 2, la nefropatíapor depósitos de Ig A, la GEFS, y a nivel experimental: elsíndrome nefrótico por infusión de puromicina, el ratóntransgénico para TGF ~1 Yel CdZap. Particularmente enla diabetes, se demostró en modelos animales que el númerode podocitos disminuye por aumento de la apoptosiscoincidentemente con la hiperglucemia, y este aumentode la apoptosis podocitaria precede a la aparición deproteinuria.Sobre el tratamiento de la nefitis lúpica proliferativa difusa,se presentaron los resultados de su tratamiento contacrolimus asociado a esteroides y micofenolato mofetilasociado a esteroides, con resultados similares o superioresa los publicados en la literatura con el esquema clásicocon corticoides-ciclofosfamida, Es de remarcar que enestos estudios presentados todos los pacientes son asiáticos.Se insistió en la necesidad de desarrollar una aproximaciónglobal a la epidemia de IRC en el mundo, de modo depoder contenerla. Se presentaron múltiples resultadossobre programas de detección y prevención de IRC, asícomo datos sobre la evolución del tratamiento renalsustitutivo en toda Africa, Asia y Oceanía.Se insistió también en la necesaria detección y tratamientode los factores de riesgo de progresión y en la propia insu-ficiencia renal crónica como predictor y factor de riesgode enfermedad cardiovascular.Sobre las calcificaciones vasculares presentes en lospacientes en diálisis se discutió su fisiopatología, su asocia-ción con la mortalidad, y el efecto de distintos quelantes.En particular, se presentaron los resultados de estudios quemostraron menor progresión en los pacientes tratados conRenagel", y a nivel experimental mejor calcificación delhueso con Renagel comparado con quelantes cálcicos.También se presentaron los resultados de estudios concarbonato de lantano.Se presentaron y discutieron las guías KDIGO (KidneyDisease: Improvement of Global Outcome), que intentanunificar las distintas guías existentes en el mundo. LasKDIGO acuerdan con la definición de enfermedad renalcrónica y su clasificación en 5 estadíos de las guías KDOQI,basadas en parámetros funcionales y estructurales.Acuerdan también en tomar a la proteinuria como un mar-cador de daño renal, así como hematuria y alteraciones en

97

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 3 - 2005

el sedimento urinario. Además, recomiendan aplicarprogramas de detección de enfermedad renal crónica engrupos de alto riesgo. Se comentó que la propia SociedadInternacional de Nefrología ha desarrollado un programade detección de enfermedad renal crónica para los paísessubdesarrollados, que está basado en Epi info, y que puedebajarse de la página de la sociedad en forma totalmentegratuita.Se presentaron resultados del DOPPS (observacional, 12países) sobre el cumplimiento de las guías KDOQI sobrevarios parámetros. Sobre esto, se desarrolla un poco másen esta editorial dado que es opinión del autor que estosresultados tendrán implicancias en la práctica de la diálisisen el futuro. Así, sobre:-> la dosis de diálisis: SpKtJV > 1.2: Canadá 91 %, USA

88%, Italia 83%, Japón 81%, Bélgica 75%, Alemania69%

-> HB> llgrldl: Suiza 76%, Bélgica 71 %, Canadá 69%,Australia-Nueva Zelandia 65%, Italia 62%, ReinoUnido 60%, Francia 57%.

-> albúmina> 4 gr: Canadá 15%, Suiza 15%, Alemania45%, Italia 35%, Japón 34%

-> Fósforo < 5.5 mg/dl: Bélgica 52%, Italia 46%, ReinoUnido 41 %, Suiza 38%.

-> Producto Calcio x P < 55: Canadá 72%, Suiza 55%,La media estuvo en 40%

-> PTH entre 150-300: Alemania 29%, Reino Unido 18%.-> Acceso vascular: 80% con FAV:USA31 %, Japón 91%,

Francia 80%, Italia 85%, Bélgica 38% (27% catéter).-> Número de amputaciones, fracturas, transtornos del

sueño y prurito: se asociaron con mayores niveles decalcio y P.

Recibido en su forma original: 04 de agosto de 2005Aceptación Final: 12 de agosto de 2005Dra. Ana María CusumanoInstituto de Nefrología Pergamino S.R.L.Avda. Julio A. Roca 1115(2700) Pergamino, Buenos Aires - ArgentinaTel: (5402477) 43-3928e-mail: hemodiálisis@clínicapergamino.com.ar

Con respecto al riesgo de mortalidad, se encontraron lassiguientes asociaciones:-> con respecto a los niveles de P: P bajo « 2.5) se asocia

a muerte no cardíaca; P alto se asocia a muerte cardíacay el riesgo comienza a subir por encima de 5 mg/dl.

-> con referencia a los niveles de calcio: < 8.4 mg/dl seasocia a muerte no cardíaca; más de 9 se asociaa aumento de mortalidad cardíaca.

-> en relación al producto Ca x P: > 44 se asocia a mayormortalidad cardíaca.

-> vinculada a la PTH sérica, no se observó aumento delriesgo hasta> 700 picogr.

-> con respecto a la concentrción de Ca en el dializado:los pacientes que dializaban con bajo Ca tuvieronmenor mortalidad.

En lo que se refiere al riesgo de enfermedad cardiovascular;los pacientes que no tenían enfermedad cardiovascular alingreso, aumentaron el riesgo por encima de 9.5 de Calcio,mientras que aquellos que ingresaron con enfermedad pre-via cardiovascular, lo hicieron por encima de 8.4 mg/dl, y amayor calcemia mayor riesgo cualquiera fuera el nivel de P.Se entregaron distintos premios a los colegas GiuseppeRemuzzi, Steven Hebert, Bernard Dossier, John Dirks,Gavin Becker, Keng- Thye Woo, Gregory Germino, StefanSomlo, Joseph Eschbach y Eugene GoldWasser.El reconocimiento a John Dirks se otorgó por sus esfuerzossin precedentes en el campo del avance global de la nefro-logía, 'siendo reconocido como el principal arquitecto de lared global en medicina renal de la Sociedad Internacional.De resaltar: hubo una sesión especial dedicada a la Dra.Priscilla Kincaid Smith, quien dio una hermosa conferenciasobre la evolución del tratamiento de las glomerulopatíasen el mundo, basada sobre todo en su propia experienciapersonal.

Dra. Ana María Cusumano

98


Relevamiento de Recursos Humanos en Diálisis

Asociación de Diálisis y Transplantes de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires.

Universo: Personal con función técnica en diálisisafectado a Centros integrantes de la Asociación de Diálisisy Transplantes de Capital Federal y Provincia de BuenosAires.

Objetivo: Adecuación del recurso humano actual a lasLeyes en vigencia: Nivel Profesional de la Enfermería.Ley Nacional W 24.004, Ley Provincial (B) N° 12.245,Ley Ciudad Autónoma de Buenos Aires N° 298 Y susDecretos Reglamentarios correspondientes.

Metodología: Encuesta voluntaria de los CentrosAsociados, con posibilidad de anonimato.

Se procedió previamente al análisis de las Leyes envigencia en Capital Federal y Provincia de Buenos Aires,que regulan el ejercicio de la enfermería en el ámbitoterritorial descripto, hallándose contemplada hasta laactualidad una prórroga de mediano plazo para procedera la adecuación del personal al régimen legal establecidopor las mismas.De su contenido surge que:1- El nivel profesional de la enfermería es el únicolegalmente reconocido como capacitado y con la auto-nomía necesaria para realizar técnicas que impliquen laatención directa del paciente, con responsabilidadeslegales implícitas en la ejecución y resultante de lasmismas, siendo además un monitor de necesidades delpaciente y un nexo avalado entre el médico y el pacientecon nivel de capacidad para la resolución de problemas,basándose en el proceso de atención integral de enfermería,según el marco regulatorio de la profesión.2-EI nivel auxiliar de la enfermería solamente estáhabilitado legalmente para ejercer tareas que no impliquenla atención directa del paciente, consistente en la prácticade técnicas y conocimientos que contribuyan al cuidadode enfermería, planificados y dispuestos por el nivelprofesional y ejecutados bajo su supervisión.Bajo tales circunstancias, la Comisión Directiva de laAsociación Regional de Diálisis y Transplantes de Capi-tal Federal y Provincia de Buenos Aires, consideróprioritario evaluar la situación actual del Recurso Humanocon función técnica en diálisis de los Centros Asociados,

según la obligatoriedad que surge de las Leyes en vigenciade encuadrar dicho personal en un nivel profesional deenfermería.Por tal motivo, se implementó una encuesta voluntaria ycon posibilidad de anonimato, efectuándose elrelevamiento del recurso humano referido de los CentrosAsociados, que arrojó los siguientes resultados.

Resultados de la encuesta efectuadaSe recibió respuesta de 90 Centros (83 %), de un total de108.No se obtuvo respuesta de 18 Centros (17%).

Centro encuestados: Total 108

17% (18) -----,

83% (90)

• Respuesta • Sin respuesta

Resultados de relevamiento del Recurso Humano delos Centros con ejercicio de Función Técnica en Diálisis

Personal Técnico de Diálisis: Total 409

,-------3% (13)

'--- 55% (225)

.Idóneos .AUX. Enfermerfa Enfermeros profesionales

99


Niveles de Profesionalización en Enfermería delRecurso Humano con Función Técnica en Diálisis

Niveles de Profesionalismo en Enfermería

42% (171) -------,

'----- 58% (238)

•Recurso humanosin profeslonallzacl6n •

Recurso humanocon profeslonallzacl6n

Educación Secundaria en el Recurso Humanosin Profesionalización

Educación Secundaria en el Recurso Humanosin Profesionalización

37% (87)

'------- 63%(151)

Recurso humano consecundario completo

lIIlIIII Recurso humano sinIIIIIIII secundario completo

Del análisis surge que un 58 % (238) del Recurso Humanoactual de los Centros Asociados, con ejercicio de funcióntécnica en diálisis, no cumpliría con los requisitos previstosen las Leyes vigentes; con el agravante de que de esteuniverso el 37%(87) no posee nivel de educación secun-daria cumplimentada.

Recibido en su forma original: 04 de agosto de 2005En su forma corregido: 16 de agosto de 2005Aceptación Final: 22 de agosto de 2005Asociación Regional de Diálisis y Trasplantes Renales deCapital Federal y Provincia de Buenos AiresAvda. Belgrano 452, 4° piso(CI092AAR) Buenos Aires - ArgentinaTel: (54 11) 5555-1700e-mail: [email protected]

En tales circunstancias y dada la problemática en cuestiónen relación con los resultados obtenidos, la ComisiónDirectiva fijó como prioritario a mediano plazo, regularizarla situación del personal con función técnica en diálisis;para que el mismo pueda continuar con el ejercicio directode la práctica implicada y evitar los costos eventualesfuturos de posible alto impacto, con motivo de la reade-cuación del personal a nuevas tareas o cese. Motivo por elcual, se avocó a la evaluación de una propuesta a susAsociados que contempló una solución razonable de lasituación planteada, promoviendo una adecuación delrecurso humano a las Leyes en vigencia, lográndoseconcretar con la Universidad Maimónides la firma de unacuerdo marco de colaboración Interinstitucional, para eldesarrollo de la propuesta expuesta a continuación, quese inició en el mes de agosto de 2005 .

•••Un Curso de Nivelación: Destinado a idóneos yauxiliares de enfermería que no tengan el ciclo educativosecundario cumplimentando, en el marco del artículo 7"de la Ley 24.521.

•••Un Curso de Profesionalización: Destinado a idóneosy auxiliares de enfermería con ciclo educativo secundariocompleto y/o curso de nivelación aprobado. Títulootorgado: Enfermero Profesional Universitario otorgadopor la Universidad Maimónides.

Se concluye que, la concreción adecuada de estaprimera etapa contempla la relevancia y el basamentonecesarios para continuar con la capacitación espe-cífica del recurso humano en la materia y gestionar elreconocimiento del Nivel de Tecnicatura en Diálisis porparte de las Autoridades Sanitarias correspondientes.

Asociación de Diálisis y Transplantes deCapital Federal y Provincia de Buenos Aires.

Comisión Directiva

100

mailto:[email protected]


Nefritis Lúpica Clase IVExperiencia de un Servicio de Nefrología

Daniel Di Tullio, José Petrolito, Silvina Grimoldi, Miguel Raño,Roberto Sabbatiello y Rubén Schiavelli.

Unidad de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital General de Agudos"Dr. Cosme Argerich". GCBA. Ciudad de Buenos Aires. Argentina.

RESUMENEs conocido que más del 66% de los pacientes con lupuseritematoso sistémico tendrán enfermedad renal en algúnmomento de su evolución y también que de las formas denefritis lúpica (NL), la clase IV es la más severa.En este artículo se describe la experiencia de 35 pacientescon NL clase IV seguidos por nuestro servicio, desdeseptiembre del año 1994 hasta agosto del 2004. Estaexperiencia fue analizada en forma retrospectiva.Las presentaciones clínicas más frecuentes fueron elsíndrome nefrótico y las formas nefróticas-nefríticas congrados variables de compromiso de la función renal. El87.5 % de los pacientes respondieron en forma parcial ototal al régimen de inducción indicado. Las determina-ciones serológicas (antiADN y complemento C3, C4)fueron elementos complementarios útiles para el moni-toreo de la enfermedad, ya que manifiestan variacionesque se asocian al inicio del compromiso renal y de lasrecaídas. Se considera al esquema del NHI (con pulsos deciclofosfamida) una herramienta útil en el tratamiento deestos pacientes, con un aceptable índice de respuestaterapéutica y costos accesibles a nuestra población depacientes, aunque está descrita mayor toxicidad cuandose lo compara con otros regímenes inmunosupresores.

ABSTRACTIt is known that more than 66% of systemic lupuserythematosus patients will develop renal involvementsometime in the illness evolution. It is also known that ofthe lupus nephritis (LN) forms the IV class is the mostsevere one.In this article we describe the experience of 35 patients withLN class IV on treatment in our hospital from september1994 to august 2004. We analized this experienceretrospectively.The most frequent clinical form was nephrotic syndromeand the Nephrotic-nephritic forms with different degreesof compromise of the renal function.87.5% of the patients responded partially or totally to theinduction treatment prescribed.The serological determinations (antiADN and complementC3, C4) are useful complementary tools to predict the onsetof the renal disease and relapse.

We consider the NHI scheme (with cyclophosphamidepulses) a useful tool for this patients treatment, with asuitable therapeutic response and appropriate costs for ourpatients population. Even though there is evidence thatthese treatments present a higher toxicity when comparedto other immunosuppressive treatments.

INTRODUCCIONLa presentación clínica de la nefritis lúpica es proteiformey abarca un amplio espectro de manifestaciones, que vandesde formas subclínicas y sutiles que pasan muchas vecesdesapercibidas, hasta expresiones clínicas más severascomo la glomérulonefritis rápidamente evolutiva (GNRE)que a veces requiere terapias sustitutivas. (1.2)

La depresión de los componentes del complemento(fundamentalmente de la vía clásica) y el incremento delos títulos de antiDNA acompañan el inicio de la nefritislúpica (NL) y sus recaídas, en porcentajes que oscilan entre60 y 75% (3·6) convirtiéndose en marcadores útiles deactividad renal y habitualmente requeridos para monitorearlas recaídas.Los tratamientos específicos para la nefritis lúpica soncontrovertidos, pero es ampliamente reconocida laimportancia de minimizar el daño del parénquima renal,prerrequisito para prolongar la sobrevida del mismo. (7,R)

La ciclofosfamida (CYC) ha sido la droga cito tóxica másutilizada pero no por ello ha dejado de debatirse en lo quese refiere a las dosis, vías de administración y la extensióntemporal del tratamiento, (9,10) no habiéndose llegado a unacuerdo general sobre estos puntos en la actualidad'El tratamiento de inducción alcanza la remisión en lamayoría de los pacientes (aproximadamente 80%), noobstante un porcentaje sustancial de éstos (27-66%) puederecaer en algún momento evolutivo de la enfermedad (7-9).

Estas recaídas representan uno de los aspectos másproblemáticos de la evolución de la NL.Generalmente son detectadas tardíamente, y al igual quela presentación clínica, son proteiformes en su expresión,destacándose formas en las que predomina el incrementode la proteinuria (llamadas nefróticas) y otras denominadasnefríticas, que se acompañan de grados variables decompromiso de la función renal, con sedimento activo yproteinuria de grado variable. (3.11.l2J.

101


Todo esto genera aumento' del daño renal y de la toxicidadinherente al incremento de la inmunosupresión, por lo quees fundamental el diagnóstico precoz con tratamientotemprano y agresivo para aumentar las posibilidades deuna respuesta terapéutica exitosa.El objetivo del presente trabajo es analizar, en un grupode 35 pacientes con NL clase IV, las formas de presentaciónclínica, la respuesta al tratamiento de inducción y elporcentaje de recaídas.Además nos proponemos examinar las variaciones de losvalores de complemento C3, C4 y de los títulos deantiDNA tanto en el diagnóstico como en el momento queprecedió a las recaídas.

MATERIALES Y METOnOSSe evaluaron retrospectivamente desde septiembre de 1994hasta agosto del 2004, 35 pacientes (30 mujeres) en launidad de nefrología y trasplante renal del HospitalArgerich, con edades comprendidas entre 12 y 54 años,todos con diagnostico de NL clase IV (la mayoría deacuerdo a la nueva clasificación con NL clase IV G,predominantemente con actividad), en 34 de ellos mediantepunción biopsia renal (PBR) (un paciente con riñón enherradura y con síndrome nefrítico y proteinuria nefróticaen su presentación no fue biopsiado). El período deseguimiento fue de 4 a 117 meses (media: 60,5 meses).En todas las piezas para estudio histopatológico se contócon un número mayor de 10 glomérulos. En todos los casosse hicieron tinciones con hematoxilina eosina, PAS,tricrómico de Mason y metenamina plata. Se realizóinmunofluorescencia (IF) para fibrinógeno, Ig total, IgG,IgM, IgA Y C3. Se utilizaron los índices de actividad ycronicidad descriptos por Austin."!En todos los pacientes se realizaron determinaciones delaboratorio completo incluyendo evaluación aproximadade la función renal por el aclaramiento de la creatinina de24 hs, examen completo de orina y proteinuria de 24 hs.Las formas de presentación clínica fueron clasificadas ydefinidas como:- Proteinuria de rango no nefrótico y microhematuria enaquellos casos con función renal conservada, proteinuriamenor de 3.5 g/d Y más de 3 glóbulos rojos (GR) porcampo de alto poder en el sedimento urinario.- Síndrome nefrótico cuando se presentaban con proteinuriamayor de 3.5g/d, edemas, hipoalbuminemia e hiper-colesterolemia,- Síndrome nefrítico conformado por hematuria con másde 3 hematies por campo de alto poder con o sin presenciadc cilindros hemáticos, proteinuria de rango variable,hipertensión arterial y la presencia o no de caída del filtradoglomerular.- Síndrome nefrótico-nefrítico cuando existían hallazgoscombinados de los dos anteriores.- Glomérulonefritis rápidamente evolutiva (GNFRE)conformada por el síndrome nefrítico asociado con

deterioro rápido de la función renal. Esta forma sesubdividió de acuerdo a la necesidad o no de diálisis.Se realizaron determinaciones de complemento (C3, C4)y antiDNA al momento de la presentación clínica yprecediendo a las recaídas en un numero importante depacientes.Se definió como recaídas nefróticas al aumento de la pro-teinuria mayor de 2g./d y recaídas nefríticas a aquellascon sedimento urinario activo, incremento de la proteinu-ria, elevación de la creatinina y de los títulos de antiDNAnativo con descenso de C3 y C4.A su vez estas últimas se dividieron en: Nefríticas severascon incremento de creatinina plasmática mayor del 30%del valor basal y sedimento urinario activo y nefríticasleves-moderadas a aquellas con creatininemia estable,sedimento urinario activo, proteinuria menor de 2gr/d enlas leves y mayor de 2 gr/d en las moderadas.Todos los pacientes fueron. tratados al inicio con inducción.Veinticuatro de ellos, (68,5%) recibieron inducción con pulsosintravenosos de ciclofosfarnida (CYC IV), 0.75 g/m? en losque tenían un filtrado glomerular mayor del 40 ml/min,y se continuo con aumento progresivo hasta 1 g/rn? deacuerdo al recuento de leucocitos (según las guías del Na-tional Institute of Hea1th) (NIH) (13).

Todos los pacientes, recibieron altas dosis de esteroidesdurante la inducción (no menor de 1mglkg peso teórico/día.En pacientes con GNRE o histopatología que demostrabantener semilunas epiteliales o necrosis se indicaron 3 pulsosde metilprednisolona díarios consecutivos de 10 mg/kg/d).Tres pacientes (8.5%) fueron tratados con CyC adminis-trada por vía oral (1 a 2 mg/kg/d de acuerdo a la funciónrenal) y dosis similares de corticoides; en 8 (23%) se indicóazathioprina (AZA) (2 a 3 mg/kg/d) con dosis similaresde esteroides que los esquemas anteriores con CyC. Granparte de los pacientes no superaban los 20 mg/día demeprednisona al sexto mes de iniciado el tratamiento.En 18 pacientes de los 24 inducidos con CYC IV se indicóun régimen de mantenimiento de inmunosupresión conpulsos de CyC IV trimestrales de l g/m-, (según las guíasde la NIH), los 8 restantes, continuaron con azathioprina(el régimen terapéutico fue establecido de acuerdo a lasposibilidades económicas y cobertura social del paciente).Los tratados de inicio con CyC vía oral (VO) que obtu-vieron la remisión, continuaron con AZA luego del 3er-6to mes.Los que recibieron inducción con AZA continuaron conla misma hasta completar el tratamiento o ante la apariciónde recaída.En todos los casos se indicó disminución progresiva de ladosis de corticoides.Se definió como remisión completa a: proteinuria menorde 0.3g/24h., normalización del sedimento y mejoría oestabilización de la función renal (deterioro < del 15%tanto de la creatinina sérica o clearence de creatininacomparados con el basal).La remisión parcial fue definida como mejoría o

102


estabilización de la función renal, proteinuria menor de3gJd en aquellos casos con proteinuria nefrótica previa yreducción mayor del 50% en aquellos casos con rangosubnefrótico.

RESULTADOSEn 22 de los 34 pacientes biopsiados (al inicio), seinformaron los índices de actividad y cronicidad. El 63.5%(14/22) presentaron un índice de actividad z de 7 y elninguno presentó un índice de cronicidad z 3.Las formas de presentación clínica fueron: Síndromenefrótico 12/35 (34.3%,), síndrome nefrítico 1/35 (2,8%),síndrome nefrítico-nefrótico 5/35 (14.2%), proteinuria nonefrótica 7/35 (20%), GNRE con requerimiento de HD7/35 (20%) Y sin requerir HD 3/35 (8.7%)Los esquemas terapéuticos fueron variados debido a quegran parte de los pacientes tenían tratamiento instituido alingresar a nuestro servicio y algunos concurrían con elinicio de la enfermedad renal y otros con recaída, por locual fue difícil establecer dosis acumulativa de citotóxicosy esteroides, las dosis de CYC fueron variadas oscilandoentre los 4 y 28 gramos.Los hallazgos de laboratorio figuran en la tabla 1.La respuesta al tratamiento de inducción a los esquemasde NIH y AZA figuran en la tabla 2.De los 3 pacientes tratados con CyC VO dos presentaronremisión completa yen el restante la remisión fue parcial.La respuesta global a los 3 tipos de inducción indicados,fue la siguiente: remisión 91.4% (completa 44%, parcial56%), resistencia al tratamiento 8.6%. (Ver tabla N° 2)

'mM"1 Hallazgos de laboratorio al inicio deltratamiento y en las recaídas

HALLAZGO N %

Proteinuria 31/31 100(15/3148% rango

nefrotico)

Microhematuria 19/31 61

Leucocituria 11/31 35.5

Det Fx Renal 9/31 29Creatinina ~ 1.4 -

HTA 10/24 41.5

C3 1(al inicio) 12/21 57%

C4 1 (al inicio) 18/21 86%

antiADN (+) (al inicio) 12/20 60%

C3 1 (en recaída) 11/17 65%

C4 1 (en recaída) 13/17 76.5%

ANTlADN (+) 12/18 66.5%(en recaída)

Det FX Renal: Deterioro de la función renal

El comportamiento del complemento y del antiDNA fueevaluado al momento previo del inicio del tratamiento deinducción.En 21 de los 35 pacientes se pudo determinar C3 y C4; en12 (57%) se constató caída del C3 mientras que j 8pacientes (86%) presentaron descenso de los valores deC4. En 20 de los 35 pacientes se determinó antiDNAobservándose que 12 (60%) tenían títulos elevados.En 32 pacientes se realizó seguimiento prolongado entre5 a 117 meses.Diecisiete pacientes (53%) presentaron 24 recaídas en unperíodo comprendido entre de 7 a 85 meses. Las 17recaídas se las pudo seguir con determinaciones previasde C3 y C4, observándose descenso del C3 en 11 (65%) Ydel C4 en 13 (76.5%); en 18 pacientes en los cuales sedisponía de controles previos de antiDNA; el mismopresentó incremento significativo en 12 recaídas (66.5%).Como efectos adversos a la medicación se observó en dospacientes, que recibieron tratamiento prolongado con CYCIV herpes zoster cutáneo localizado y uno herpes genitalrecurrente.Los pacientes mantenidos con azathioprina luego deinducción con CYC uno presentó herpes zoster cutáneo yotro una neumopatía extrahospitalaria. No se constataronotras complicaciones infecciosas, no se evidenciaronneoplasias, cistitis hemorrágica. No se investigó la tasade amenorrea en las mujeres.

DISCUSIÓNLas formas de presentación clínica observadas en estegrupo de pacientes fueron predominantemente severas,prevaleciendo el síndrome nefrótico y nefrítico con o sindeterioro de la función renal. En algunos casos en los quese presentó deterioro de la función renal fue necesarioefectuar tratamiento sustitutivo con hemodiálisis en formadefiniti va.Es muy probable que la presentación este sesgada por lascaracterísticas de nuestro servicio, que generalmenteacepta pacientes en seguimiento por otras especialidades,derivados cuando el cuadro clínico es evidente, está

Im~!l1Respuestas al tratamiento deinducción con ciclofosfamida IV uoral (CYC) y con azatioprina (AZA)

DROGA CITOTOXICA CYC CYC AZ.A AZ.A

TIPO DE RESPUESTA N % N %

RESISTENCIA 3/35 8.6 2/8 25

REMISION 32/35 91.4 6/8 75

REMISION PARCIAL 18/35 56 2/8 25

REMISION TOTAL 14/35 44 4/8 50

103


establecido y frecuentemente avanzado; además muchasveces los pacientes tienen instituido tratamiento; elloexplica la existencia de los diferentes esquemas deinducción indicados.Los procedimientos terapéuticos comúnmente utilizadoshan sido: corticoides solos, combinados con citotóxicos,cito tóxicos solos y drogas de reciente aparición como elmicofenolato mofetil. (MMF) (13)

Hay consenso entre la mayoría de los autores que la NLgrado IV no debe ser tratada solamente con corticoides='?'Los esquemas combinados son los de mayor utilidad,menor toxicidad y los que más retardan la aparición de lainsuficiencia renal crónica. (7-10)

El tratamiento inductivo con CYC actúa entre los 10 y 14días de iniciado y por lo cual se deben indicar conjun-tamente con esteroides para lograr un efecto inmuno-supresor mas rápido, ya sea en pulsos IV (preferentementeante la presencia de: cariorrexis, necrosis fibrinoide ysemilunas epiteliales) o por vía oral (en dosis de 1 mg/kgpeso). (7-10,14,15),

El esquema de la NIH ha sido el adoptado por nuestroservicio en aquellos pacientes sin tratamiento inmuno-supresor previo, nos basamos en que presenta:- Importante tasa de respuesta terapéutica (77-90 % deremisión); con un 90% de estabilización de la nefropatíaa los lOa 12 años, superior a la registrada con azathioprina60% y a la de los corticoides solos 20% (7-9) •

- Es fácilmente adaptable a las posibilidades económicasde nuestros pacientes.-Tiene mayor adherencia ya que requiere solamente pulsosde CYC mensuales y luego trimestrales.- Tiene una aceptable tasa de efectos adversos,- Tenemos experiencia en su monitoreo.En aquellos pacientes derivados con tratamiento instituido(3 pacientes con CYC va y 8 con azathioprina, ambosesquemas asociados a esteroides) se trató de respetarlo,siempre y cuando alcanzaran remisión completa o parcial.(Esta remisión se asumió como indicador de buenpronóstico ).Además del esquema de CYC IV del NIH, se ha publicadoun trabajo europeo, que propone regímenes más cortos;en este estudio se randomizaron 90 pacientes (de los cualesel 84% eran de raza blanca) con 2 regímenes de CYC:uno con altas dosis, donde se indicaban 6 pulsos mensualesy luego otros 2 trimestrales vs otro con 6 pulsosquincenales de 500 mg. cada uno seguidos con AZA.Luego de un seguimiento de 73 meses no se observarondiferencias significativas en la probabilidad de progresióna IRCT o duplicación de la creatinina, Las críticas a estetrabajo por algunos autores ha sido el pequeño número depacientes estudiados. (20)

La eficacia de la azathioprina como alternativa deinducción fue evaluada en.el estudio del NIH, donde se lacomparó con la CYC y se demostró que ésta última teníauna tendencia a mejor preservación de la función renal a5 años, pero sin alcanzar diferencia significativa. (21)

Otros dos meta análisis que reunían varios trabajos nohallaron diferencias significativas entre ambas drogas enlo referente a la preservación de la función renal. (22-23) Porúltimo un estudio retrospectivo relativamente recientemostró que el pronóstico renal a largo plazo era similarcon ambas drogas. (24)

A pesar de todo lo referido, como la CYC se transformóen el tratamiento convencional de la nefritis lúpica severa,no hay suficiente cantidad de estudios comparativos entreCYC y AZA como tratamientos inductivos.En cuanto al mantenimiento, el papel de la AZA paraprevenir recaídas se demuestra en un estudio multicéntricode 174 pacientes, en el cual el tratamiento prolongado conesta droga, luego de una inducción exitosa con CYC, seasoció a una disminución significativa de las recaídasrenales, (25)

Con respecto al micofenolato (MMF) como tratamientoinductivo, uno de los primeros trabajos es el de Chang,quien randomizó a 42 pacientes en 2 grupos uno con MMF2g/día durante 6 meses continuados por Ig/día otros 6meses vs CYC va 2.5 mg/kg/d por 6 meses seguido porotros 6 meses con AZA 2.5 mg/kg/d. Ambos grupos luegocontinuaron con AZA a bajas dosis. En este estudio no seevidenció diferencia significativa en la tasa de remisióncompleta, pero en el seguimiento prolongado los pacientescon MMF tuvieron mayor incidencia de recaídas. (26)

En otros dos trabajos controlados que compararon MMFvs CYC IV, se alcanzó mayor tasa de remisión completaa los 6 meses y menor crossover por toxicidad o falla detratamiento en el grupo con MME (27·28)

Tambien fue evaluado el mantenimiento con MMF,Contreras (29) en un estudio controlado de 54 pacientesrandomizados en tres grupos (1: MMF; 2: CYC IV; 3 AZA)luego de una inducción con CYC IV exitosa, demostróque el grupo de MMF fue más efectivo para prevenir lasrecaídas renales comparado con los pulsos IV de CYC.Este trabajo recibió críticas porque los pacientes del grupoCYC recibieron menor dosis de esta droga que lahabitualmente indicada (0.75-lg) lo cual puede explicarla mayor tasa de recaidas. Los pacientes con CYC tambienpresentaron más toxicidad y mortalidad comparados conlos otros dos grupos. No obstante es importante aclararque la dosis acumulativa de esteroides fue superior en lostratados con CYC, pudiendo ser este el causal de mayormorbimortalidad. En este trabajo no se hallaron diferenciassignificativas en eficacia y toxicidad entre MMF y AZA.Puede considerarse que los estudios con MMF tienen eldefecto de haber tomado un númeroreducido de pacientes,no cuentan con seguimiento prolongado y tienen una pe-culiar selección étnica. (probablemente aplicable a nuestrotrabajo en el cual la mayoria de los pacientes no eran deorigen europeoj.wEn lo que respecta al tratamiento de la nefritis lúpica severacon ciclosporina puede observarse que no hay trabajosque comparen esta droga con la CYC en pacientes adultos,lo cual solo la convierte en una opción en aquellos casos

104


con función renal preservada que no toleran otroscitotóxicos. (30·31)

Es consenso de la gran mayoría de los autores que en eltratamiento de la NL se realice inducción de CYC IV oMMF y se continue el mantenimiento con MMF o AZAlibre de CYC. (32)

Muchos estudios controlados han tomado a la proteinuriapersistente aislada como un parámetro de actividad. (16)

Nosotros adherimos al concepto de que la proteinuriaaislada persistente no es un índice seguro de actividadinmunológica de la enfermedad a pesar de ser de los pocosindicadores con que contamos, ya que puede persistir ungrado variable de proteinuria como consecuencia delesiones renales cicatrizales subyacentes. Este hecho debetenerse presente al monitorear la respuesta de la NL altratamiento.Por otro lado tanto el proceso final de la inflamación comosus consecuencias (cicatrización y esclerosis) esta reguladoen parte por el sistema renina angiotensina aldosteronaque al provocar hiperfiltración inducen proteinuria yesclerosis; por consiguiente nuestro servicio indicainhibidores de la enzima convertasa (lECA) y de susreceptores, en la mayoría de los pacientes que tienen pro-teinuria residual así como en los hipertensos con el fin deminimizar los efectos sefialados y la progresión de laenfermedad renal. (17)

El porcentaje de remisión en nuestros pacientes tratadoscon el esquema de la NIH fue del 87.5%. De estos, el58,3% alcanzo remisión parcial y en el41,7% la remisiónfue total. El alto porcentaje de remisión parcial podríacorresponder en gran parte a la demora en la consulta, conel consiguiente retardo en el inicio del tratamiento quepudo dar origen a lesiones crónicas irreversibles queprobablemente pasaron desapercibidas en la PBR y seexpresan con proteinuria residual persistente en rangosubnefrótico.Sustenta nuestra hipótesis el hecho ampliamente conocidode que el tratamiento inductivo debe comenzar lo másrápido posible, tan pronto como la NL haya sido detectadatanto clínicamente y/o por análisis de laboratorio y/o porbiopsia renal.La demora en el inicio de la inducción suele acelerar laevolución de esta entidad ya sea por agudización ocronicidad, aumento de la proteinuria o reducción delfiltrado glomerular, consumo de complemento etc. (7,8)

E153% de nuestros pacientes presentó recaídas nefróticasy/o nefríticas. Este porcentaje es similar al reportado en laliteratura que oscila del 27 al 66%. (3,6,18)

A nuestro entender es probable que la tasa de recaídas ennuestra población se deba:- La severidad de la enfermedad al inicio del tratamiento,evidenciado por las formas clínicas relevantes depresentación y por los hallazgos histológicos, ya que enel 63 % de los pacientes presentaban índices de actividadcon un score elevado (mayor de 7).

- El retardo en el inicio del tratamiento debido a demoraen la derivación.El valor del antiDNA nativo y del complemento C3-C4como predictores de la recaída fue resaltado en variostrabajos. En aquellos pacientes en quienes se pudieronrealizar estas determinaciones tiempo antes que recayeran,observamos que el descenso del C4 se produjo en el 76,5%y el C3 en el 65%. Tal como era de esperarse, el C4 fue elmarcador mas sensible ya que es conocido que la activa-ción del complemento en la NL es predominante a travésde la vía clásica'v'?', El aumento del antiDNA se detectóen el 66,5% de los casos. Estos valores son similares a losdescriptos en la literatura (3·5) y aunque carecen de unasensibilidad y especificidad optimas, pueden ser herra-mientas útiles cuando sus variaciones más que los valoresaislados se adicionan al contexto clínico.El sedimento urinario y la proteinuria son más simples,sensibles y confiables que los test serológicos para elmonitoreo de las recaídas. (3·5)

No puede tomarse ninguno de estos parámetros comopredictivos debido a la características retrospectiva de estetrabajo.En cuanto al tratamiento de las recaídas, nuestra posturaes que en aquellas formas nefríticas severas está indicadorestituir los pulsos mensuales de CYC y las altas dosis deesteroides. Para las recaídas nefróticas así como para lasrecaídas nefríticas leves - moderadas, en los pacientes quese hallan en mantenimiento solamente con dosis bajas deesteroides, el tratamiento puede consistir únicamente enesteroides o asociarlos a micofenolato o azathioprina, entanto que para los que tenían tratamiento combinado conun citotóxico la indicación seria incrementar la dosis deambos. (7·9)

Muchos autores consideran innecesario rebiopsiar a lospacientes cuando la primer biopsia demostró una NL claselIl-IV, ya que la misma no modificaría la estrategia deltratamiento. Por el contrario cuando los hallazgoshistopatológicos previos corresponden a NL clase II -V Y larecaída es de tipo nefrítico, es necesario repetir la biopsiapara excluir la transformación histológica a un tipo más severode nefritis, criterios que compartimos ampliamente. (3)

CONCLUSIONES- La presentación clínica mas frecuente de la NL clase IVfue el síndrome nefrótico (34,3%), seguido de las formasnefrítico-nefróticas con variable compromiso de la funciónrenal.- La proteinuria fue el hallazgo de laboratorio máspreponderante (100% de los casos).- Desde el punto de vista terapéutico es convenienteenfatizar que la NL debe ser estrechamente monitoreadadurante las tres fases: inducción, mantenimiento y recaídas.- El tratamiento adoptado por nuestro grupo fue el de laNIH; creemos que es el esquema terapéutico que mejor seadapta a las características económicas y de cobertura de

105


nuestros pacientes y consideramos que tiene un buen índiceterapéutico y un costo accesible. Si bien el número depacientes y la heterogeneidad de tratamientos más el hechode que se trata de trabajo retrospectivo hace difícilcomparar las tasas de complicaciones entre los diferentesregímenes terapéuticos, está descrito por otros autoresmayor incidencia de amenorrea e infecciones herpéticascon esquemas prolongados con CYC.- Ninguno de nuestros pacientes recibió MMF.- La proteinuria residual no siempre es un marcador deactividad de la enfermedad que debe ser tratada con lECAy/o bloqueantes de los receptores de la angiotensina.- Los descensos de C3 y C4 así como la elevación delantiDNA precedieron a las recaídas en un porcentaje ele-vado de los casos, aunque por las caracteristicas del trabajono pueden considerarse predictivos.- Las remisiones fueron del 87,5%, totales en el 41,7% yparciales en el 58,3%.

BIBLIOGRAFIA1. Camcron S: Lupus Nephritis. J Am Soc NephrollO: 413-424,

1999.2. Brenner and Rector The Kidney. Saunders. Seventh edition, 2004.3. Sidiropoulos P: Lupus nephritis fiares. Lupus 14: 49-52, 2005.4. Sinico R, Bollini B, Sabadini E: The use of laboratory test in

diagnosis and monitoring of sistemic lupus erithematosus. JNephrol 15: s20-s27, 2002.

5. Turnberg O, Cook T: Complement and glomerulonephritis: newinsights. Curr Opin Nephrol Hypertens 14: 223-228,2005

6. Austin H: Clinical evaluation and monitoring of lupus kidneydisease. Lupus 7:618-621, 1998.

7. Chan T: Lupus nephritis: induction therapy. Lupus 14: s27-s32,2005.

8. Houssiau F: Cyclophosphamide in lupus nephritis. Lupus 14:53-58, 2005.

9. Gil C, Rivera A, Crespo J: Evolution of severe lupus nephritistreated with parenteral cyclophosphamide and oral steriods.Ncfrología 6: 514-521, 1999.

10. Mok C, Wong R, Lai K: Treatment of severe proliferative lupusnephritis: the current state. Ann Rheurn Dis 62: 799-804, 2003.

11. Isenberg o: Anti-dsONA antibodies: still a useful criterion forpatients with systemic lupus erythematosus? Lupus 13: 881-885,2004.

12. Randomized controlled trials in systemic lupus erythematosus:what has been done and what do we need to do? Lupus 13: 398-405,2004.

13. Contreras G, Roth O, Pardo Y: Lupus nephritis: a clinical review for practicing nephrologists. Clinical Nephrology 57: 95-107,2002.

Recibido en su forma original: 10 de agosto de 2005En su forma corregido: 18 de agosto de 2005Aceptación Final: 14 de septiembre de 2005Dr. Daniel Di TullioUnidad de Nefrología y Trasplante RenalHospital General de Agudos Dr. Cosme Argcrich,Altc. Brown 240, 3° piso(1155) Buenos Aires - ArgentinaTcl: (54-11) 4362-6136email: [email protected]

14. Chan T, Tse K, Tang C: Long-term outcome of patients withdiffuse proliferative lupus nephritis treated with prednisoloneand oral cyclophosphamide followed by azathioprine. Lupus14: 265-272, 2005.

15. Contreras G, Tozman E, Nilay N: Mantenance therapies forproliferative lupus nephritis: micophenolate mofetil, azathioprineand intravenous cyclophosphamide. Lupus 14 s33-s38 2005.

16. Cortez-Hernandez J, Ordi-Ros J, Labrador M: Predictors of poorrenal outcome in patients with lupus nephritis treated withcombined pulses of cyclophosphamide and rnethylprcdnisolone.Lupus 12: 287-296, 2003.

17. Jadoul M: Optimal care of lupus nephritis patients, Lupus 14:72-762005.

18. Balow J: Clinical presentation and monitoring oflupus nephritis,Lupus 14: 25-30, 2005.

19. Mosca M, Bencivelli W, Neri R: Renal fiares in 91 patients withdiffuse proliferative glomerulonephritis. Kidney Int 61: 1502-15092002.

20. Houssiau F, Yasconcelos C, O' Cruz O: Immunosuppressivetherapy in lupus nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial of10w dose vs high dose intravenous cyc1ophosphamide. ArthritisRheum46: 2121-21312002.

21. Austin R, Klippel J, Balow J: Therapy oflupus nephritis: controJIedtria! ofprednisone and cytotoxic drugs. N Eng! J Med 314: 614-6191986.

22. Bansal Y, Beto J: Treatment of lupus nephritis: a meta-analysisof clinical trials. Am J Kidney Dis 29: !93-199 1997.

23. Felson O, Anderson J: Evidence for the superiority of immuno-suppressive drugs and prednisone ayer prednisone alone in lupusnephritis. N Engl J Med 311: 1528-1533 1984.

24. Nossent H, Koldingsnes W: Long term efficacy of azathioprinatreatment for proliferative lupus nephritis. Rheumatology 39:969-9742000.

25. Mok C, Yin K, Tang C: Role of azathioprina in the prevention ofrenal relapses after successful cyclophosphamide induction ofdiffuse proliferative lupus glomerulonephritis. Arthritis Rheum46 (supp\) S289 2002.

26. Chan T, Wong W, Lan C: Prolonged follow-up of patients withdiffuse proliferative lupus nephritis treated with prednisone andmycophenolate mofetil. J Am Soc Nephrol12: 195A 2001.

27. Hu W, Liu Z, Chen H: Mycophenolate mofetil vs cyclophosphamidetherapy for patients with diffuse proliferative lupus nephritis.Chin Med J 115: 705-7092002.

28. Appel G, Ginzler E, Radhakrisnan J: Multicenter controlled trialofmycophenolate mofetil as induction therapy for severe lupusnephritis. J Am Soc Nephrol 14: 38A 2003.

29. Contreras G, Pardo Y, Leclerq B: Sequential therapies forproliferative lupus nephritis, N Engl J Med 350: 971-9802004.

30. Tam L, Leung C, Wong K: Long-term treatment of lupusnephritis with cyclosporin A. Q J Med. 91: 573-580 1998.

31. Fu L, Yang L, Che n W: Clinical efficacy of cyclosporine neuralin the treatment of paediatric lupus nephritis with heavyproteinuria. Br J Rheumatol 37: 217-221 1998.

32. Rose B, Schur P, Falk R, Appel G: Treatment oflupus nephritits.Up to date in nephrology and hypertension 04/10 -1-39: 2004.

106


revista de nefrología, diálisis y. trasplante volumen 25 - n° 3 - 2005

Cambios glomerulares en el riñón envejecido.Efecto del bloqueo del Sistema Renina Angiotensina.

(I)J. Marcelo Userpater, (2)Nidia Basso, (I)Inés Y. Stella, (I)Nora Paglia, (I)Pablo 1. F. Inserra,(l)Marcelo D. Ferder, (3)León F. Ferder y (I,4)Felipe Inserra.

(l)Laboratorio de Nefrología Experimental, Instituto de Investigaciones Cardiológicas"Prof. Dr. Alberto C. Taquini" (ININCA), Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.

(2)Laboratorio de Fisiopatología Cardiovascular, Departamento de Patología,Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, CONICET.

(3)Pharmacology and Physiology Department, Ponce School of Medicine. Ponce Puerto Rico.(4)Fresenius Medical Care Argentina.

RESUMENEl proceso natural de envejecimiento está asociado conuna modificación progresiva en la estructura de los órganosque lleva finalmente a la pérdida de la función de losmismos. El riñón no escapa a estas reglas. Basándonos endatos previos de nuestro laboratorio en ratones, el objetivodel presente trabajo fue evaluar los cambios estructuralesdel glomérulo durante el envejecimiento de la rata, y elefecto que sobre los mismos producen el bloqueo crónicodel SRA mediante el uso un inhibidor de la enzimaconvertidora de la Angiotensina o con un bloqueante delreceptor ATl de la Angiotensina Il, y durante 2 períodosdiferentes de tratamiento uno iniciado luego del destete yel otro iniciado a la mitad de la vida (12 meses) de losanimalesMateriales y métodos: Ratas Wistar macho divididas 3grupos: Grupo 1.- Control (C) bebieron agua corriente;Grupo 2.- Losartán (L) 30 mg/Kg/día de L en el agua debebida; y Grupo 3.- Enalapril (E) l Omg/Kg/día de E en elagua de bebida. Una parte de los animales (lO ratas decada grupo) comenzaron el tratamiento desde el destete yotra (8 ratas de cada grupo) inició el tratamiento a los 12meses de vida. Un grupo control (8 ratas) de 12 meses deedad también fue estudiado. Luego del sacrificio de losanimales y de la exéresis y tinción de los riñones, estosúltimos fueron evaluados por un operador a ciegas. Seestableció un escor para los cambios de fibrosis glomeru-lar, focal y periglomerular, y la expansión de la matrizmesangial; y para completar el estudio de esclerosisglomerular se evaluó por inmunohistoquímica laintensidad de marcación con anti o-actina de músculo lisoy anti colágeno tipo III. El área glomerular se midió poranálisis de imágenes con un analizador Image-Pro Plus4.5.1.29.Resultados: La proteinuria y la creatinina séricaaumentaron con la edad y esto fue atenuado por cualquierade las drogas que bloquearon el SRA. La morfometríamostró que el área glomerular aumentó significatívamente(30%) con la edad, y que ello fue protegido por el bloqueo

del SRA con cualquiera de las estrategias. Los principalescambios glomerulares presentes en los animales a los 18meses fueron reducidos a la mitad por ambas estrategiasde bloqueo del SRA.En resumen: La estructura glomerular se modifica en eltranscurso de la vida, determinando que los glomérulos seesclerosen y disminuyan su número y su función normal.Estos cambios ocurren con menor severidad en los animalesque tiene bloqueado el SRA, inclusive en aquellos quciniciaron el tratamiento en la mitad de su vida.Conclusión: El SRA cumple un rol central en el procesonatural de envejecimiento renal, probablemente porproducir en los animales normales efectos que influyenen la biología del envejecimiento, los cambios pueden seratenuados por el bloqueo del mismo.

ABSTRACTThe natural process of aging is associated with a progressivemodification in the structure and function of organs. Thekidney does not escape to these rules. Based on prior dalaobtained in our laboratory, the aim of the present workwas to evaluate the structural changes of the glomerulusduring the aging process of the rat, and the effect that isproduced by the chronic RAS blockade. We used twodifferent strategies to block RAS, an angiotensin convertingenzyme inhibitor (Enalapril) 01' an ATI receptor antagonist(Losartan). We also tested 2 different periods of time lOstart treatment, the first, since weaning and the other initiatedat halflife (l2-months-old).Material and methods: Male Wistar rats were divided in3 groups: Group 1.- Control CC) drinking only tap water;Group 2.- Losartan (L) 30 mg/Kg/day of L in drinkingwater; y Group 3.- Enalapril (E) 10 mg/Kg/day of E indrinking water. Sorne animals (10 rats each group) startedwith the treatment immediately after weaning and the others(8 rats each group) started at 12 months of age. A controlgroup (8 rats) of 12 months of age was also studied. Afterthe animals were sacrificed, the kidneys were harvested

107


and slices (5 )..t width) were stained and were evaluated byan operator blindly. In order to evaluate the glomerularfibrotic changes, both focal and periglomerular esclerosis,and mesangial matrix expansion, a score was established;we also evaluated intensity of immunolabelling forrnonoclonal antibody, anti u-smooth muscle actin, and anticollagen III. The glomerular area was measured by imageanalizer Image-Pro Plus 4.5.1.29.Results: Proteinuria and serum creatinine increased withage, but they were reduced by both RAS-blocking drugsused. Morphometric analysis showed that the glomerulararea enlarged significantly (30%) with the age, and that itwas protected by both RAS blockade strategies. Also, themain glomerular changes present in 18-month-old ratswere reduced by half in the animal s with RAS blockade.In Surnrnary: Glomerular structure is modified in theli fe course, determining sclerotic modification inglomerulous and reduction in glomerulous number andfunction. These changes happen with less severity in theanimals with RAS blockade, inclusive in those who startedwith the treatment in the second half of their life.Conclusion: RAS plays a central role on the naturalprocess of renal aging, probably by producing effects thatint1uence in the biology of aging. These effects can beattenuated by the RAS blockade.

INTRODUCCIÓNEl proceso natural de envejecimiento está asociado conuna modificación progresiva en la estructura de los órganosque lleva finalmente a la pérdida de la función de losmismos. En general, existe una buena correlación entrelas alteraciones estructurales y funcionales asociadas conel envejecimiento. Los cambios descriptos en los órganosson comunes a todas las especies. En los mamíferos, losprocesos degenerativos como la arteriosclerosis, eldesarrollo de placas seniles en el cerebro y el reemplazode parénquima funcional por tejido fibroconectivo, se daen prácticamente todos los órganos y son consideradasmanifestaciones del envejecimientov-", El riñón no escapaa estas reglas.Durante el envejecimiento los riñones reducen progresi-vamente su tamaño, esto se acompaña de una caída progre-siva en el flujo sanguíneo renal y finalmente en la tasa defiltración glomerular (FG). El daño estructural renal, asícomo la declinación del FG que acompañan al enveje-cimiento, son considerados procesos fisiológicos (2.3).

Muchos son los sistemas implicados en este largo ycomplejo proceso que termina en las mencionadasalteraciones estructurales y funcionales y que potencial-mente pueden llevar a la pérdida funcional avanzada querequiera tratamiento sustitutvo renal.El crecimiento de la expectativa de vida de la poblaciónha determinado, en los últimos años, una participacióncreciente de la nefroesclerosis del envejecimiento comouna de las causas importantes de ingreso a diálisis. Esto

ha reavivado el interés por este tema, a partir que elenvejecimiento poblacional constituye junto con losaumentos en la prevalencia de diabetes tipo 2 e hiper-tensión arterial, las principales causas del sostenidocrecimiento mundial de pacientes en tratamientosustitutivo renal.Nuestro laboratorio en los últimos 25 años ha trabajadoinvestigando varios de los mecanismos y alteraciones queel proceso de envejecimiento produce sobre distintosórganos, interesándonos principalmente en el rol que juegael Sistema ReninaAngiotesina (SRA) en el mismo. Hemosestudiado asimismo con algún detalle, los efectos que,sobre distintas vías de lesión, produce el bloqueo crónicodel SRA. En relación al riñón estudiamos la vinculacióndel bloqueo del SRA con las alteraciones estructurales yfuncionales que acompañan al envejecimiento, tanto enlos glomérulos como en el túbulointesrticio'>". El objetivodel presente trabajo fue evaluar, más en detalle, los cambiosestructurales del glomérulo durante el envejecimiento dela rata, y el efecto que sobre los mismos producen el bloqueocrónico del SRA. Esto lo realizamos de dos maneras, conun inhibidor de la enzima convertidora de laAngiotensina(ECA) el Enalapril o con un bloqueante del receptor ATlde la Angiotensina II el Losartan.

MATERIALES Y METODOSDiseño y Procedimientos: Los experimentos fueronaprobados por el el Comité de Docencia e Investigacióndel ININCA y su cuidado se realizó acorde a normas delNIH para el cuidado y uso de animales de laboratorio. Lasratas fueron mantenidas a una temperatura (22 ± 2 "C)constante con alimentacion standard ya agua "ad libitum",con regimen de 12 hs de luz.Se realizaron 3 experimentos: Experimento a) 30 ratasWistar macho fueron divididas desde el destete en 3 gruposde diez ratas cada uno: Grupo 1.- Control (C) bebieronagua corriente; Grupo 2.- Losartán (L) 30 mg/Kg/día de Len el agua de bebida; y Grupo 3.- Enalapril (E) 10 mg/Kg/díade E en el agua de bebida. A los 18 meses de vida secolocaron enjaulas metabólicas 2 días antes del sacrificioy se recolectaron muestras de orina de 24 horas paraevaluar proteinuria por método standard; experimento b)El mismo procedimiento se realizó con 24 animales, queal igual que el anterior fueron divididos en los mismostres grupos de igual tamaño (8 animales cada grupo), a los7 meses de vida; experimento e) 10 animales de la mismacepa y de 12 meses de edad sin tratamiento fueronsacrificados y estudiados como control inicial. Otras 24ratas de 12 meses de vida fueron divididas en 3 grupos de8 animales cada uno: Grupo 1.- Control (C) bebieron aguacorriente; Grupo 2.- Losartán (L) 30 mg/Kg/día de L en elagua de bebida; y Grupo 3.- Enalapril (E) 10 mg/Kg/díade E en el agua de bebida, durante los 6 meses siguientes.A los 18 meses de vida se repitió el procedimiento antesdescripto.

108


Las ratas fueron anestesiadas con Pentobarbital (40 mg/jcg de pc:>o).Se n:",liLo "3borda.ie quiru"sico por vía abdo-minal y se extrajeron muestras de sangre durante el sacri-ficio del animal por punción de la aorta, para estudio defunción renal mediante valoración de creatinina sérica (pormétodo standard). Se prefundieron por vía aórtica ambosriñones con solución salina de CINa al 0,9 % hasta que lasuperficie renal se viera pálida. Se extrajeron ambos riño-nes que fueron fijados en una solución de formaldehídobuffer al 10% (pH 7,2) Y posteriormente embebidos enparafina. Los cortes de 5 ¡.¡, fueron teñidos con técnicas dehematoxilina-eosina y tricrómico de Masson. Se realizaronestudios histopatológicos y morfométricos, así como mar-caciones con anticuerpos monoclonales para estudios deinmunohistoquímica para la mejor evaluación de cambiosfibróticos tisulares. Las inmunomarcaciones se realizaroncon anticuerpos monoc1onales anti ratón o-actina demúsculo liso (o-Act), (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO)y anti colágeno tipo III (Col III) (Biogen, San Román,CA). La inmunomarcación fue revelada por la técnica delcomplejo avidina-biotina-peroxidasa modificada (VectastainABC kit, Universal Elite, Vector Laboratories, CA).

Evaluación HistológicaLas imágenes de las secciones histológicas fueronvisualizadas en un Microscopio Nikon E400. Para laevaluación de la superficie glomerular se utilizó unanalizador de imágenes Image-Pro Plus 4.5.1.29 forwindows (Media Cybernetics, LP. Sil ver Spring,MD.USA). Imágenes de 10 glomérulos consecutivosfueron tomadas por una cámara de video Nikon yexaminadas para valorar el área glomerular a un aumentode 400X, el área glomerular fue expresada en ¡.¡,2 y elobservador trabajo a ciegas con respecto al grupo deanimales evaluados.En todos los animales se analizó la estructura glomerularmediante: evaluación de la fibrosis periglomerular (FPG),el contenido de matriz mesangial glomerular (MM) y lasáreas de esclerosis focal glomerular (EF). Se realizaronescores para la evaluación de la lesión glomerular y de laintensidad de marcación glomerular con a-Act y Col IIITodos las alteraciones de estas estructuras renales fueronanalizadas por un operador a ciegas, que utilizó parasu medición el siguiente Índice de lesión: O = normal,1 = lesión leve, 2 = moderada, 3 = severa y 4 = muy severa.Los resultados fueron expresadas como: media ± ES y elanálisis estadístico se realizó por ANOVA de una vía paradatos paramétricos dado que tenían una distribución nor-ma\. Considerándose significativo * p< 0,05.

ISD$I'I Progresión de la Proteinuria y Creatinina con la edad y la respuesta al tratamiento delbloqueo del SRA.

Grupo de ratas Protelnurla 24 h (rng) Cretlnlna (rng%)

Control 7 meses 25,S ± 19,3 0,49 ± 0,1Control 12 meses 69,7±33,1 (1) 0.53 ± 0,2Control 18 meses 244,0 ± 53,7 (1) 0,64 ± 0,2 (1 )

Losartan 18 meses tratado desde el destete 109,5 :!: 28,5 (2) 0,62 ± 0,1Enalapril 18 meses tratados desde el destete 106,7 :t 20,6 (2) 0,53 ± 0,1 (2)

Losartan 18 meses tratados entre los meses 12-18 57,1 ± 16,8 (2) 0,58 ± 0,1 (3)

Enalapri/18 meses tratados entre los meses 12-18 110,0± 42,8 (2) 0,53 ± 0,1 (2)

(1) p<O.001VS. Control 7 meses. (2) p<0.001 VS. Control 18 meses. (3) p < 0,01 vS.Control18 meses. Anova Test.

If1Qt)J Progresión del tamaño glomerular con laedad y la respuesta al tratamiento delbloqueo del SRA.

Grupo de ratas Área Glomerular (,,2)

Control 7 meses 25452 ±5196Control 12 meses 31469 ±6337 (1)

Control 18 meses 33254 ±7908 (1)Losartan 18 meses tratado dI el destete 28648 :t 4339 (2)

Enalapril 18 meses tratado dI el destete 23995 :t 4339 (2)

Losarlan 18 meses tratado ellos meses 12-18 24175 ±5659 (2)

Enalapril18 meses tratado ellos meses 12-18 25395 ±4643 (2)

(1) p<O.OOOlvs. Control 7 meses. (2) p<O.0001 vs. Control 18 meses.Anova Tes!.

RESULTADOSLos resultados de los estudios funcionales renales de losanimales a los 7, 12 Y 18 meses con y sin tratamientos ytratados con Losartan o Enalapril desde el destete o desdelos 12 meses de vida se muestran en la tabla 1. La mismamuestra que la proteinuria y creatinina sérica subensignificativamente con la edad, en los animales controlesy que el tratamiento, bloqueando el SRA con cualquierade las 2 drogas utilizadas, previenen parcialmente duranteel envejecimiento el ascenso de ambos marcadores deenfermedad renal crónica.La tabla 2 muestra los resultados del estudio demorfometría que valoraron el área glomerular, se ve quela misma aumenta significativamente con la edad, en

109


Marcadores de lesión glomerular enratas normales tratadas con Losartano Enalapril desde el destete hasta los18 meses

4

3.52.7 2.7

3 :tl,l 10.9

2.5

2

1.5

0.5

oFPG MM EF alfa-A Col 111

• Control Losartan !I Enalapril

*p< 0.05 vs. Control. FPG: fibrosis periglomerular; MM: matriz mesangial;EF: esclerosis focal; alfa-A: a. -SM-Actina; Col III: colágeno III.

cambio en los animales que tiene el SRA bloqueado concualquiera de las estrategias este aumento esta muyatenuado o desaparece.Los resultados de los escor de los animales de 7 meses noson consignados por no presentar diferencias evaluablespor esta metodología. Las figuras 1 y 2 muestran losresultados de la evaluación mediante escor de losprincipales cambios glomerulares que están presentes enlos animales de los 18 meses. Se ve que tanto en losanimales tratados desde el destete (figura 1) como enaquellos que iniciaron su tratamiento a los 12 meses devida (figura 2) con ambas estrategias terapéuticaspresentaron una reducción significativa para la mayoríade las alteraciones glornerulares evaluadas que aparecencon el envejecimiento.

DISCUSIÓNEn este trabajo se confirman una serie de hallazgospreliminares sobre cambios glomerulares que acompañanal envejecimiento de los roedores. Las principalesalteraciones son: el aumento del tamaño glomerular, laexpansión del mesangio; el mayor depósito de fibrascolágenas, los cambios fenotípicos de las célulasmesangiales con mayor producción y marcación de o-Act,el desarrollo de esclerosis focal o difusa en los glomérulosy de esclerosis periglomerular. Este trabajo reafirma quebloqueo del SRA, con ambas estrategias utilizadas,inhibición de la ECA o bloqueo del receptor ATl de laAngiotensina Il, disminuye significativamente los cambiosglomerulares asociados al envejecimiento.Se conoce que envejecimiento produce sobre el riñón unaserie de cambios funcionales y anatómicos que sonresumidos en la tabla 3. Dentro de los cambios anatómicosse ha referido que el número de glomérulos declina con el

1ft) Marcadores de lesión glomerular enratas normales tratadas con Losartan oEnalapril desde los 12 a los 18 meses.

FPG MM EF alfa-A Col 111

• Control Losartan !1Ii Enalapril

*p< 0.05 vs. Control. FPG: fibrosis periglomerular; MM: matriz mesangial;EF: esclerosis focal; alfa-A: a. -SM-Actina; Col III: colágeno III

envejecimiento, junto con el descenso del peso del riñón.En un trabajo previo encontramos que los ratones CFlenvejecidos tenían un 25% menos de glomérulos compa-rados con animales más jóvenes?". También encontramosque la incidencia de glomérulos esclerosados aumenta conel avance de la edad, esto último forma parte del cuadroque se conoce como nefroesclerosis del envejecimiento,es así que el número de glomérulos esclerosados va desdeel 5% en los individuos de 40 años hasta un 30 % o másen aquellos de 80 años de edad-". Al mismo tiempo queesto se produce, los glomérulos remanentes van aumen-tando de tamaño. Fogo y col. propusieron que la hipertrofiaglomerular podría ser uno de los factores responsables dela posterior glomeruloesclerosis'", enfatizando ellos laimportancia que tiene la misma pérdida de nefrones en laactivación de los mecanismos que llevan a la hipertrofiacompensadora en los nefrones remanentes y a su poste-rior esclerosis. Estas vías de activación ocurren indepen-dientemente del rol que le corresponda a los cambios dehemodinámica glomerular en dicho proceso (101.

El mecanismo preciso por el que ocurre una pérdidaprogresiva de glomérulos y el proceso que lleva a lanefroesclerosis del envejecimiento es aún desconocido.Nuestro laboratorio describió una correlación directaaltamente significativa (r= 0.9971, p<0.OO3)entre el mayortamaño glomerular y la presencia de esclerosis glomeru-lar en los animales envejecidosv", al igual que está descriptoen otros modelos experimentales y en varios de losprocesos patológicos humanos (11.12). En el presente trabajoel tamaño de los glomérulos de las ratas eran significa-tivamente más grandes en los animales controles de 12 y18 meses que en animales más jóvenes (7 meses) como seve en la tabla 2, mientras que el número de glomérulosvisualizados en cada campo era menor (datos nomostrados). Este último hecho resulta de difícil

110

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen25 - n°3 - 2005

G~~ I Cambios renales que acompañan al envejecimiento

Cambios Funcionales CambIos AnatómIcos

Reducción del 30-40 % en el clearance de creatinina Disminución del tamaño renal-10% por década

en la vejez. después de los 20 años.

Disminución del 10 % del flujo sangulneo renal porAumento del número de glomérulos esclerosados.

cada década después de los 20 años de edad.

Reducción de la capacidad total de transporte tubular. Reducción del número total de glomérulos por área.

Homeostasis del sodio: baja respuesta a la deprivación Aumento del número de células mesangiales, yde sodio. esclerosis focal y periglomerular.

Homeostasis del agua: Disminución del agua corporal Esclerosis de las arteriolas pre y postglomerulares.

total: tendencia a la deshidratación.

Excreción más lenta de la carga de agua.

Menor adecuación de la osmolaridad urinaria,

menor respuesta a la sed y a la hiperosmolaridad.

Homeostasis del potasio: Restricción de la excreción Disminución de la masa tubular.

de potasio por disminución de la masa tubular.

Parámetros ácido base: Disminución de la capacidad Aumento de la fibrosis intersticial.

de respuesta a la carga ácida.

explicación, ya parecería ser que algunos glomérulosdesaparecieran sin dejar marca ni cicatriz, para que estoOCUlTadebería estar involucrado la activación de vías quefinalizan en la estimulación del proceso de apoptosis delas células glomerulares. En un estudio previo, de nuestrolaboratorio (datos no publicados), hemos visto que en elriñón envejecido el mecanismo de apoptosis se encuentramuy activado cuando se lo compara con el de animalesjóvenes.En el presente estudio encontramos además que losanimales de 18 meses que recibieron Enalapril o Losartan,tratados desde el destete o desde los 12 meses de edad,tenían superficies glomerulares más pequeñas que loscontroles de la misma edad y más parecidas en tamaño alos de los animales más jóvenes (tabla 2). También elnúmero de glomérulos visualizados por campo era mayorque en los animales controles envejecidos (datos nomostrados ).En el modelo de riñón remanente, Hostetter y col. (13) handemostrado hace varios años que los inhibidotes de la ECAy los antagonistas de laAngiotensina II pueden atenuar lagloméruloesclerosis y disminuir la presión intraglomerularalterando la resistencia de la arteriola eferente. Ellospropusieron que la atenuación de la hiperfiltraciónglomerular es el principal factor protector, ya quecontrarrestaría el mecanismo subyacente de hiperfiltraciónen el desarrollo de la gloméruloesclerosis. Este mecanismofue propuesto inicialmente para el riñón remanente dela nefrectomía 5/6(14), y para la gloméruloesclerosisdiabética (15), pero nos permitió a nosotros elaborar nuestrahipótesis de trabajo y especular que probablemente estopudiera ser cierto también en el modelo de esclerosisglomerular del envejecimiento.

El desarrollo progresivo de esclerosis glomerular es unproceso que ocurre en múltiples tipos de enfermedadesrenales como así también como parte del envejecimientorenal. En trabajos previos mostramos que el enalapril,administrado a ratones desde el destete y durante 18 y 24meses, reducía significativamente la expansión delmesangio, los cambios fenotípicos profibróticos tempranosde las células mesangiales y de los podocitos y también lamarcación positiva con o-Act como indicador de cambiofenotípico de la célula mesangial (6). Todos estos cambioseran revertidos total o parcialmente por el tratamiento conEnalapril. Además de sus acciones protectoras sobre laestructura glomerular, la administración crónica de enalaprilha mostrado disminuir la esclerosis intersticial medular yperitubular que se observa en los ratones envejecidos (X).

En este trabajo evaluamos los cambios de la estructuraglomerular en el envejecimiento de la rata y valoramos elefecto que sobre la misma tenía el bloqueo sistema renina-angiotensina (SRA) en el envejecimiento. La administra-ción de Enalapril o del antagonista de la Angiotensina Il,Losartan a ratas tratadas desde el destete, produjeron luegode 7 meses de tratamiento, una disminución significativaen los cambios tubulares y la fibrosis glomerular eintersticial incipientes (lnserra F, Ferder L, Basso N, datosno publicados). El efecto del Losartan y del Enalapril sobrelos riñones de animales de 18 meses también fue analizadoy es lo se muestra en las figura l. La reducción de lasalteraciones glornerulares fue evidente en ambos grupostratados, ya que presentaron una reducción en la fibrosisglomerular y tubulointersticial, del infiltrado monocítico/macrofágico y en la atrofia tubular en comparación a losanimales del grupo control. En trabajos recientementepublicados por nuestro laboratorio, observamos diferencias

111

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n" 3 - 2005

estructurales y ultraestructurales en las células tubularesproximales de los animales de 18 y 22 meses cuando secomparó el grupo tratado con el grupo control'P"?'. Estamenor alteración encontrada en los túbulos posiblementeeste vinculada a la menor pérdida proteica urinaria,mostrada en este trabajo, que presentan los animales quetienen bloqueado el efecto de la angiotensina 11.Dichasdiferencias, evaluadas por microscopía electrónica, eran muysignificativas, principalmente relacionadas al ribete encepillo, y la cantidad y conservación estructural de las mi-tocondrias de la célula tubular contornado proximal (18,19).

Resultado muy similares se vieron en los animales queiniciaron su tratamiento a los 12 meses, figura 2. Esteúltimo hallazgo en nuestra opinión tiene suma trascen-dencia clínica ya que muestra que se puede lograr preven-ción de los cambios glomerulares asociados al enveje-cimiento, iniciando el tratamiento a los 12 meses, lo quesería más asimilable a lo que podría suceder con el uso deestas drogas en seres humanos. Debe tenerse en cuentaque las ratas viven alrededor de 24 meses, y que a los 12meses estarían en la mitad de la vida, El hecho de haberencontrado por inmunohistoquímica que un indicador decambio fenotípico de la célula mesangial como la o-Act,estuviera disminuidos en todos los grupos de animalestratados junto con un menor depósito de Col 111, confirmaque los cambios asociados al envejecimiento renal estánsignificativamente atenuados por el tratamiento.En resumen, este trabajo muestra que la estructura glome-rular se modifica en el transcurso de la vida, determinandoque los mismos se vayan esclerosando y disminuyendoen su número y alterando su función normal. Estos cambiosocurren con menor severidad en los animales que tienebloqueado el SRA aunque dicho bloqueo comience en lamitad de la vida de los animales, El hecho que los resul-tados se repitan en forma similar en 2 especies diferentes,el ratón y la rata, nos permite tomando todos los datos enconjunto, afirmar con mayor certeza que el SRA cumpleun rol central en el proceso natural de envejecimiento re-nal. Como datos en el mismo sentido hemos encontradoque ocurren en el aparato cardiovascular y en otrosórganos, podríamos concluir que el bloqueo del SRAdetermina un cambio en la biología del envejecimiento delos animales normales.

Recibido en su forma original: 16 de agosto de 2005En su forma corregida: 26 de agosto de 2005Aceptación Final: 09 de septiembre de 2005Dr. Felipe InserraInstituto de Investigaciones Cardiológicas "Prof. Dr. Alberto C. Taquíni"Lab. de Nefrología Experimental.Facultad de Medicina - Universidad de Buenos AiresMarcelo T. de Alverar 2270, 4° piso.(1122) Buenos Aires - ArgentinaTel: (54-11) 4508-3883e-mail: [email protected]

BIBLIOGRAFIA1. Harman D. The aging process. Proc Natl Acad Sci. USA. 78:

7124-7128,1981.2. Shock NW. Physiological aspects of aging. J Am Diet Assoc.,

56: 491-496,1970.3. Kaplan C, Pastemack B, Shah H, Gallo G. Age-related incidence

of sclerotic glomeruli in human kidneys. Am J Pathol 80, 227-234,1975.

4. McLachlan MSF. The aging kidney. Lancet 2: 143-145,1978.5. Ferder LF, Inserra F, Romano L, Ercole L, Pszenny V. Effects of

angiotensin-converting enzyme inhibition on mitochondrialnumber in the aging mouse.Am J Physiol265 (Cell Physiol):CI5-C18,1993.

6. Ferder LF, Inserra F, Romano L, Ercole L, Pszenny V.. Decreasedglomerulosclerosis in aging by angiotensin-converting enzymeinhibitors. J Am Soc Nephrol5, 1147-1152,1994.

7. Romano LA, Inserra F, Ercole L, Pszenny V, de Cavanagh EM.Gomez RA, Ferder L. Renin synthesis by renal cells duringchronic inhibition of angiotensin 1converting enzyme. Medicina(B Aires) 54:399-406, 1994.

8. Inserra F, Romano L, Cavanagh EMV de, Ercole L, Ferder L,Gomez R.. Renal interstitial sclerosis in aging: effects of enalapriland nifedipine. J Am Soc Nephrol 7, 676-680,1996.

9. Fogo A, Ichikawa 1. Evidence for a pathogenic linkage betweenglomerular hypertrophy and sclerosis. Am J Kidney Dis. 17 :666-669,1991.

10. Yoshida Y, Fogo A, Ichikawa 1. Glomerular hemodynamicchanges vs. hypertrophy in experimental glomerular sclerosis.Kidney Int 35:654-660,1989.

11. Yoshida Y, Kawamura T, Ikoma M, Fogo A, Ichikawa 1,. Effectsof antihypertensive drugs on glomerular morphology. KidneyInt,36:626-635,1989.

12. MacKay K, Striker LJ, Stauffer J.W, AgodoaLY, Striker G.E.Relationship of glomerular hypertrophy and sclerosis: Studiesin SV40 transgenic mice. Kidney Int 37:741-748,1990.

13. HostetterTH, Olson JL, Renneke HG, Venkatachalam MA, BrennerBM. Hyperfiltration in remnant nephrons. A potentially adverseresponse to renal ablation. Am J PhysioI241,F85-F93,1981.

14. Anderson S, Meyer TW, Rennke HG, Brenner BM. Control ofglomerular hypertension limits glomerular injury in rats withreduced renal mass. J Clin Invest 76: 612-619,1985.

15. Anderson S, Rennke HG, Garcia DL., Brenner BM. Short andlong term effects of antihypertensive therapy in the diabetic rat.Kidney Int, 36, 526-536,1989.

16. Ferder L, Inserra F, Basso N. Advances in our understanding ofaging: Role ofthe renin-angiotensin system. Curr Op Pharmacol2:189-194,2002.

17. Ferder L, Inserra F, Basso N. Effects of renin-angiotensin systemblockade in the aging kidney. Exp Gerontol 38:237-244,2003.

18. Cavanagh E.M.V de, Ferder L, Fraga CG, Stella 1, Basso N,Actis-Gorrette L,Piotrkowski B, Inserra F. Enalapril and losartanattenuate renal mitochondrial changes in aging rats. J Am SocNephrol, 12:725A,2001.

19. de Cavanagh EM, Piotrkowski B, Basso N, Stella 1, Inserra F,Ferder L, Fraga CG. Enalapril and losartan attenuate mitochondrialdysfunction in aged rats. FASEB J 17:1096-1098. 2003.

112


revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen25 - n°3 - 2005

Síndrome Nefrótico Familiar: 10 casos

José Miguel Liern, Gimena Ramires y Stella Maris Dieguez

Servicio de Nefrología. Hospital General de Niños Ricardo Gutierrez.Ciudad de Buenos Aires, Argentina

RESUMENSe define como Síndrome nefrótico a la asociación de pro-teinuria masiva, hipoalbuminemia e hipercolesterolemia,durante la infancia, esta nefropatía en general presentabuena evolución con remisión permanente.Existen formas primarias y secundarias, aunque muchasetiologías aún permanecen desconocidas.Los casos familiares de síndrome Nefrótico difierengenética y clínicamente, predominando una forma cortico-sensible y una corticoresistente, con grados variables derespuesta terapéuticaMaterial y Métodos: Presentamos un estudio descriptivosobre una serie de casos de 10 pacientes (5 pares dehermanos) no consanguíneos con una media de edad de 4años y 4 meses (r.ll meses-13 años) sin antecedentesfamiliares de nefropatías, todos con síndrome nefróticofamiliar. El total de los pacientes recibió Metilprednisonaa 48mg/m2/día durante 4 a 6 semanas y luego a 32mgim2/díasalternos otras 4 a 6 semanas, se consideró remisión aldescenso de la proteinuria a 4mg/m2/hora o menos connormalización de la albuminemia y del colesterol séricode acuerdo a percentiles para sexo y edad. Cuando no huboremitisión se utilizó Ciclofosfamida 2mg/kg/día durante12 semanas.Se les realizó biopsia renal. a los 4 hermanos con síndromenefrótico corticoresistente.Resultados: De los 10 pacientes controlados 1 par dehermanos evolucionó hacia la insuficiencia renal crónicaterminal y 3 pares remitieron (1 paciente con Ciclofos-famida), en tanto los 2 hermanos restantes mostrarondiferente evolución clínica (1 remitió y el otro terminócon insuficiencia renal crónica). La Hialinosis Focal ySegmentaria fue la presentación histológica en los 4pacientes biopsiados.La media de seguimiento fue de 9 años y 8 meses.En ninguno de los niños fue posible investigar el linajegenético.Conclusiones: Aún sin la identificación de la alteracióncromosómica la respuesta terapéutica orientó el pronóstico.La evolución de 1 hermano no siempre condicionó la desu par, probablemente por diferente grado de expresiónfenotípica.

La falta de antecedentes familiares orientaría hacia la formarecesiva de Síndrome Nefrótico Familiar.La identificación genética representa la meta diagnósticapara interpretar las formas de evolución menos habituales.

Palabras Clave: Síndrome nefrótico familiar, autonómicorecesivo, autonómico dominante, Hialinosis focal ysegmentaria.

ABSTRACTAssociations ofheavy proteinuria,hypoalbuminaemia andhypercholesterolemia is defined as nephrotic syndrome.This nephropathy has often good progress in childhoodwith complete remission.There are primary and secondary forms, although manyetiologies are still unknown.The familiar cases of nephrotic syndrome are differentgenetically and clinically,outcoming a steroid-sensitive andsteroid-resistant form with different terapeutic response.Material and Method: We developed a descriptive analysison a serie of 10 patients (5 pairs of brothers ),no cosanguined,with median age of 4 years 4 months (r 11 months-13years) without familiar history of nephropaties, all of themwith familiar nephrotic syndrome. All the patients weretreated with metilprednisona 48 mg/mvday during 4 or 6weeks and then 32 mg/mvalternative days for others 4 or6 weeks.It was considered remission to alliviated proteinuriaof 4 mg/mvhour or less with normal albuminaemia andserum cholesterol according to sex and age percentiles.In those cases which there was no remission cic1ofosfamida2 mg/k/day was given for 12 weeks.Renal biopsy was performed to the 4 brothers with steroid-resistant nephrotic syndrome.Results: In 10 controlled patients,l pair of brothersprogressed to end stage renal disease and in 3 pairs ofthem there was remission (1 patient with cic1ofosfamida).Meanwhile the other 2 brothers showed different clinicalevolution (one of them showed complete remission andthe other one progressed to chronic renal disease).About the four renal biopsies,the histopathological studyrevealed focal segmental hyalinosis.

113


The average of follow up was 9 years and 8 months.In aIl the cases was impossible to know the genetic lineage.Conclussion: In spite of the lack of identification ongenetic disturbance, terapeútic response suggested differentprognosis.Not always one brother evolution provided the sameprogress on its pair, probably because of differentphenotypical expression degree.Lack of familiar history suggested the recessive heritanceof familiar nephrotic syndrome. Genetic identification isthe goal of diagnosis to know those less habitual clinicalevolution forms of familiar nephrotic syndrome.

Key words: familiar nephrotic syndrome, reccesive anddominant autosomic form, focal and segmental hyalinosis.

INTRODUCCIÓNEl Síndrome Nefrótico constituye una causa frecuente denefropatía infantil, aproximadamente el 80% de los niñosque responden al tratamiento corticoideo usualmentetienen un cuadro histológico denominado Cambiosmínimos; el 20% restante corresponde a Hialinosis Focaly Segmentaria (HFS) o a Proliferación Mesangial Difusa,en general resistentes a los tratamientos habituales'!',El edema de diferente magnitud, la proteinuria mayor a40mg/m2/hora), la hipoalbuminemia y la hipercoleste-rolemia son las manifestaciones clínicas predominantes.Entre las formas familiares se describe una presentaciónautonómica dominante (AD) y una autonómica recesiva(AR) con patrones evolutivos generalmente distintos.P'La forma AR es mas frecuente, afecta con preferencia aniños, tiene diferentes grados de expresión fenotípica ysuele progresar rápidamente hacia la insuficiencia renalcrónica (lRC)(3·4),por su parte la descendencia AD esinicialmente menos severa y su evolución hacia la IRCmás lenta'" en ambos casos la HFS es el cuadro histológicopredominante.Entre los pacientes con enfermedad autonómica recesivase han referido también formas corticosensibles de buenpronóstico y no relacionados genéticamente con el grupocorticoresistente,Independientemente de su linaje genético la respuesta altratamiento y su caracterización histológica contribuyena marcar el pronóstico de la enfermedad. (5)

MATERIALES Y METODOSPresentamos un estudio descriptivo sobre una serie decasos de 10 pacientes (5 pares de hermanos) noconsanguíneos con una media de edad de 4 años y 4 meses(r.11 meses-13 años) sin antecedentes familiares denefropatías, todos con síndrome nefrótico familiarcaracterizado por la presencia de proteinuria mayor a40mg/m2/hora con hipoalbuminemia menor 2 gramos/dIe hipercolesterolemia en 2 o más miembros de unafamilia afectada en 1 o más generaciones.

Definimos como herencia autosómica dominante a losmiembros de una misma familia afectados en 2 o másgeneraciones y autosómica recesiva cuando únicamentefamiliares de 1 generación son afectados?',Todos los pacientes recibieron Metilprednisona a 48 mg/m2/día durante 4 a 6 semanas y luego a 32 mg/mvdíaalternos otras 4 a 6 semanas, se consideró remisión aldescenso de la proteinuria a 4 mg/mvhora o menos connormalización de la albuminemia y del colesterol séricode acuerdo a percentiles para sexo y edad. En los niñosque no remitieron se utilizó Ciclofosfamida 2mg/kg/díadurante 12 semanas.Se realizaron biopsias renales a los 4 hermanos consíndrome nefrótico corticoresistente(SNCR)

RESULTADOSDe los 10 pacientes controlados: 1 par de hermanosevolucionó hacia la insuficiencia renal crónica terminal(lRCT) y 3 pares remitieron (1 paciente conCiclofosfamida) en tanto los 2 hermanos restantesmostraron diferente evolución clínica (1 remitió y el otrotermino en IRC).La Hialinosis Focal y Segmentaria fue la presentaciónhistológica en los 4 pacientes biopsiados. (Cuadro 1).La media de seguimiento fue de 9 años y 8 meses.En ninguno de los niños fue posible investigar el linajegenético.

DISCUSIONLos casos familiares de síndrome nefrotico pueden diferirgenética y clínicamente describiéndose una forma AR yuna AD con grados variables de respuesta terapéutica, depatrón histológico y de evolución clínica (6) (Cuadro 2).Los genes involucrados en las formas AR del síndromenefrótico corticoresistente (SNCR) se conocen comoNPHS2 y entre ellos se describe un sub grupo de niñoscaracterizados por inicio temprano del síndrome nefrótico(menor de 6 años) y HFS(7)El cromosoma afectado es el1q25 y la proteina alterada es la Podocina.También con linaje AR existen formas corticosensiblesno relacionadas con el NPHS2, el mapeo identifica lamutación en el cromosoma 2pI2-p13.Contrariamente en la presentación AD la HFS esinicialmente menos severa y su evolución hacia lainsuficiencia renal crónica mas lenta. Los 2 genes alteradosson el 19q13 y la proteina codificada es la <x-Actina4(FSGS1), el otro gen enfermo es el llq2l-22 (FSGS2) ,por su parte la Nefrina se codifica en el NPHS l.La afectación de estas 3 proteinas mencionadas alteran launión de los canales iónicos (Podocina), la estructura delcitoesqueleto( n-Acrina 4) y el funcionalismo de los porosde membrana (Nefrina).No obstante el ritmo variable de progresión la mayoría delos individuos con SNCR desarrollan IRCT entre la 2da a

114


tid?t.ft.ill Descripción de los pacientes estudiados.Sexo Edad de Diagnóstico Diagnóstico Evolución Último

inicio Clínico Histológico Control (años)

Femenino 11 meses SNCR HFS IRCT 12a

Masculino 4 anos SNCR HFS IRCT 118

Masculino 4 años SNCS No Remisión 78

Femenino 2 años SNCS No Remisión 58Masculino 4 años SNCS No Remisión 148

Femenino 13 anos SNCR HFS Remisión (*) 228

Masculino 2 años SNCR HFS IRCT 6a

Masculino 3 anos SNCS No Remisión 68

Masculino 2 anos SNCS No Remisión 58Masculino 5 años SNCS No Remisión 98

(*) Remitió con Ciclofosfamida: Los pares de hermanos están ordenados en forma correlativa.

Gh?t.f't.i'll Características genéticas clínicas y pronósticas del SNF,

Linaje genético Cromosoma Presentación Diagnóstico Edad de inicio Evoluciónafectado clínica histológico

AR 1q25-31 SNCR HFS Nifiez IRCT(rápida)

AD 11q21-22(FSGS) SNCR HFS Variable IRCT(lenta)

AD 19q13(FSGS1) SNCR HFS Adultez IRCT(lenta)

AR 2p12-p13 SNCS - Variable Remisión,corticodependiente,recaedor frecuente.

3ra décadas de la vida, además se describen formascorticosensibles con una evolución favorable de la enfer-medad implicando una fuerte correlación intra familiarpor posible influencia genética'",De la variabilidad clínica se infiere que los desórdenesproteinuricos son allelicos, así en las formas recesivasseveras podría ocurrir una pérdida total de la función pormutación de ambos allelos, mientras que una enfermedadmoderada ocurriría por pérdida parcial de la función delmismo gen en 1 o ambos allelos,Para ambas formas de transmisión AR y AD la penetranciapuede alcanzar el 100% (completa) aunque existen gruposfamiliares con diferente expresión fenotípica, es decir congrados variables en las manifestaciones clínicas de unamisma alteración genética.El total de nuestros pacientes parece presentar una pro-bable herencia AR teniendo en cuenta que solamente unageneración fue afectada y a su vez la desigual evoluciónen los hermanos referidos podría considerarse como unaforma AR de expresión fenotípica variable, al respectoFuchshuber describe grupos familiares corticosensibles,corticodependientes y recaed ores frecuentes dentro de unmismo patrón genético.t"

CONCLUSIÓNHasta el momento encontramos un pronóstico relacionadocon la respuesta terapéutica y con las característicashistológicas; eventualmente una evolución diferenteentre 2 mienbros de una misma familia podría correspondera una expresión fenotípica variable de una mismaalteración genética, no obstante la identificación de losgenes involucrados en el desarrollo de la enfermedadtendría importancia fundamental para entender las formasfamiliares de evolución menos habitual.

BIBLIOGRAFIA1. A report of the Internacional Study of Kidney Disease in Children.

Primary nephrotic síndrome in children: c1inical significance ofhistopathologic variants of minimal change ando f diffusemasangial hypercellularity. Kidney Int. 20: 765-771. 1981

2. Winn,M. Conlon,PJ Clinical and genetic heterogeneity in familialfocal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 55: 1241-1246.1999.

3. Rana,K. Isbel, N. Clinical histopathologic and genetic studies innine families with focal segmental glomerulosclerosis. AJDK41; 1170-1178.2003.

4. Ruf, R. Fuchshuber,A. Identification of the first gene locus(SSNSI for steroid-sensitive nephrotic syndrome on chromosome2p. J.Am.Soc.NephroI14:1897-1900.2003.

5. Chandra,M.Mouradian,J .Familial nephrotic syndrorne and focalsegmental glornerulosclerosis. J.Pediatr. 98: 556-560. 1981.

115


6. Tsukaguetti, H. Yager, H.A locus for adolescent and adult onsetfamilial focal segmental glomerulosclerosis on chromosome1q25-31. J.Am.Soc.Nephrolll: 1674-1680.2000.

7. Fuchshuber, A. Jean,G. Mapping a geneSRN1 to chromosome1q25-q31 in idiopathic nephrotic syndrome confirms a distinctentity of autosomal recessive nephrosis. Hum. Mol. Genet4:2155-2158.1995.

8. Fuchshuber, A. Gribouval, O.C1inical and genetic evaluation offamilia1 steroid-responsive nephrotic syndrome in chi1dhood.J.Am. Soco Nephrol. 12:374-378.2001Rana,K. Isbel, N. Clínicalhistopathologic and genetic studies in nine families with focalsegmental glomerulosclerosis. AJDK 41; Pag 2003.

Recibido en su forma original: 07 de Julio de 2005En su forma corregida: 08 de agosto de 2005Aceptación Final: 30 de agosto de 2005Dr. José Miguel LiemServicio de Nefrología.Hospital General de Niños "Ricardo Gutierrez"Gallo 1330(CI425EFD) Buenos Aires - Argentinae-mail: [email protected]

9. Winn,M. Not all in the family: mutations of podocin in sporadicsteroid-resistant nephrotic syndrome. J.Am.Soc. Nephrol 3(2):577-579.2002

10. Ruf, R. Lichtenberger, A. Patients with mutations in NPHS(podocin do not respond to standart steroid treatment of nephroticsyndrome. J.Am.Soc.Nephrol 15(3): 722-732. 2004.

116


revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen25 - na3 - 2005

Ana María Cusumano

La hipertrofia renal y la acumulación de matriz extracelularson hallazgos precoces en la nefropatía diabética. Así sehipertrofian tanto el riñón globalmente, como los glomé-rulos y los túmulos. La hipertrofia, tanto glomerular comotubular, precede el desarrollo de cambios irreversibles enla nefropatía diabética, incluyendo glomerulosclerosis yfibrosis túbulo intersiticial.La hipertrofia glomerular es una de las alteracionesestructurales más precoces de la nefropatía diabética, tantoen el tipo 1 como en el tipo 2. La describió por primeravez en 1839 el médico francés Pierre-Francois-OlivierRayer, obviamente en un tipo 2, de la siguiente forma:"En la diabetes se encuentra hipertrofia de la corteza re-nal... sin ninguna otra anormalidad excepto hipertrofia ...los vasos se encuentran aumentados de tamaño y loscorpúsculos de Malpighi son mucho más prominentes" (1).

La importancia de comprender su fisiopatología reside enque su presencia se asocia al desarrollo de glomerulo-esclerosis, y no sólo en la' nefropatía diabética. Así se hacomprobado a nivel experimental en modelos de diabetesmellitus, ablación renal, y envejecimiento renal (2-5), y enel humano en glomerulopatías evolutivas como lanefropatía diabética (6), la nefropatia a cambios mínimoscon evolución hacia la esclerosis focal y segmentaria (7),

la glomerulosclerosis focal y segmentaria y la nefropatíapor IgA (8). Basados en estos hechos, se ha sugerido que lapresencia de hipertrofia glomerular es uno de los factoresno inmunológicos más importantes que contribuyen aldesarrollo de glomerulosclerosis.Ahora bien, al tratar de comprender la fisiopatología de lamisma surge el interrogante si la hipertrofia se debe a unmecanismo adaptativo de aumento del volumen pordilatación de la luz de los capilares, o a un aumento delnúmero real de células o a un incremento del volumen delas mismas. En realidad, la hiperglucemia per sé desen-cadena varios mecanismos que confluyen para iniciar loscambios funcionales y estructurales que desembocarán enla hipertrofia glomerular, entre ellos, la modificación dela hemodinamia corpuscular, y la estimulación de laproliferación e hipertrofia celulares.

Fisiopatología de la Hipertrofia glomerularen la nefropatía diabética

Sección Nefrología, Departamento de Medicina InternaCEMIC. Buenos Aires. Argentina

La hiperglucemia y la hemodinamia glomerular:La hiperglucemia modifica la hemodinamia glomerular,aumentando el flujo plasmático renal y la presión capilar,gracias a una relativa mayor reducción en la resistenciapreglomerular versus la postglomerular (9), probablementemediada por un aumento en la producción de óxido nítricoa nivel de la arteriola aferente''?'. Estas alteraciones hemo-dinámicas determinan el fenómeno de hiperfiltración,traducido en la clínica por el aumento de la tasa defiltración glomerular.El incremento de la presión glomerular (P) provoca ladilatación del capilar; y por ley de Laplace, ante unaumento del radio se genera un incremento en la tensiónde la pared. Al transmitirse este aumento de tensión sobrelas células endoteliales y mesangiales, se induce laliberación de Angiotensina (Ag) 11, que aumenta laexpresión del factor de crecimiento transformante ~ (TGF ~),fibrogénico, considerado el nexo entre la hipertensióncapilar glomerular y el desarrollo de glomerulosclerosis.La presencia de un sistema renina angiotensina (SRA)intacto a nivel renal es imprescindible para que el aumentode la PG desarrolle injuria glomerular, como fuerademostrado por los estudios de Zatz y colaboradores, queprobaron que el tratamiento con un inhibidor de la enzimade conversión de la angiotensina disminuye la hipertensióncapilar glomerular y previene el desarrollo de la nefropatíadiabética en ratas, independientemente del controlglucémico (ll). Estas investigaciones constituyeron la baseexperimental que generó los numerosos estudios realizadosen pacientes diabéticos, que han demostrado categórica-mente que la inhibición del SRA, o el bloqueo de losreceptores AT 1 mejoran la evolución de la nefropatíadiabética.Además del aumento del tamaño glomerular por ladilatación de los capilares, aumenta el número y longitudde los mismos (12-13), y el consiguiente incremento de lasuperficie total capilar contribuye aún más al aumento dela filtración glomerular.Por otro lado, la hipertensión glomerular inducida porAg 11estimula a la célula mesangial a expresar MCP-l(monocyte chemoattractant protein-l), que tambiéncontribuiría a la patogénesis de la nefropatía diabética através de reclutar macrófagos hacia el glomérulo, donde

117


sirven como una fuente de potentes citokinas proinfla-matorias y profibróticas (14).

La hiperglucemia y la proliferación e hiperplasia celulares.La hiperglucemia induce, a nivel experimental, laproliferación de células glomerulares, tanto in vivo comoin vitro (15.16). Así, Youngy colaboradores, marcando conantígeno proliferante nuclear celular (peNA) en ratas,comprobaron que hay proliferación celular mesangialprominente pero autolimitada, máxima al día 3 postinducción de la diabetes, que vuelve a 10 basal después delos 30 días. Esto se asoció con la expresión de novo deactina, un marcador de activación del fenotipo de la célulamesangial. Se agregó a esto infiltración de macrófagos ylinfocitos, máxima al día 3D, que contribuyó en menorgrado a la proliferación celular. El tratamiento con insulina,en este estudio,previno la proliferación inicial, la expresiónde actina y la infiltración macrófago-linfocitaria (16).

Del mismo modo, células mesangiales en cultivo, tantode ratón como humanas, expuestas a medio hiperglu-cémico, exhiben inicialmente una respuesta proliferativa,seguida luego por una etapa antiproliferativa, pero estaúltima acompañada por hipertrofia celular (17,18).

El responsable de la proliferación inicial sería el factor decrecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), que almismo tiempo estimula la expresión de TGF p, Y éste seríael responsable de que cese la proliferación, pero simultá-neamente provoca la hipertrofia celular (17,19).

Es decir que en la glomerulopatía diabética ocurrirían tantoproliferación (inicial y autolimitada) como hipertrofiacelular (más tardía).También se ha descripto hipertrofia podocitaria, asociadacon un ensanchamiento de los procesos pedicilares, enpacientes con diabetes tipo 2 (20). Recientemente, se hademostrado en el modelo de rata diabética por estrepto-zotocina, que la hiperglucemia incrementa el mRNAy laexpresión de proteínas a nivel glomerular y podocitario yque esto mejora con el tratamiento con antagonistas delas receptores de la AG 11(21).

Un factor de crecimiento que también juega un rol en lahipertrofia glomerular es el factor de crecimiento símilinsulina 1 (IGF-l) (22). Éste media la hipertrofia de célulasmesangiales a través de una vía dependiente de lacalcineurina (23.24), y la administración de un inhibidor dela misma, la CiclosporinaA, evita la hipertrofia glomeru-lar en ratas (25).

Rol del TGF pLa hiperglicemia por sí misma, así como los productosavanzados de glicosilación (AGE), la Ag 11inducida porel aumento de tensión de la pared y el PDGF, aumentan laexpresión del TGF P(l6,17,26.29). Éste detiene a las células enla fase G 1del ciclo celular (17), determinando la hipertrofiade las mismas, ya que es en esta etapa cuando incrementansu tamaño y se estimula la síntesis proteica y de RNAmensajero, previo paso a la siguiente fase G2, depreparación para la mitosis (30).

Por otro lado, el TGF ~ induciria fibrosis glomerular,aumentando la producción de matriz extracelular(incluyendo colágeno tipo 1, III Y IV, fibronectina,laminina, y proteoglicanos (29,33) e inhibiendo la actividadde enzimas que degradan las proteínas de matriz a travésde la vía del inhibidor 1 de activación del plasminógeno(PAI-l).Confirmando el rol del TGF p, la administración deanticuerpos neutralizan tes anti- TGF p previno elagrandamiento glomerular y suprimió la expresión degenes que codifican para componentes de matrizextracelular en el modelo de ratón diabético insulino-dependiente, Similar experiencia, en el ratón obeso condiabetes tipo 11,previno casi completamente el aumentoen la expresión de colágeno y fibronectina, y la expansiónmesangialv'P".En síntesis, la hiperglucemia estimula la proliferación y/ohipertrofia de una serie de células a nivel glomerular, queestimulan la síntesis de matriz mesangial, siendo elmediador el TGF p<28,29,33). Estimula, asi mismo, lahipertrofia podocitaria. Así como es necesario un SRAintacto, la inducción del TGF P también es necesaria paraque se produzca la hipertrofia renal y la acumulación deproteínas de matriz extracelular.

La hiperglucemia y el SRAEn la diabetes clínica frecuentemente la actividad de reninaplasmática está disminuida. Se especula que esto podríadeberse a la glicación no enzimática de la prorrenina, condisminución de la conversión a renina activa (34). Sin em-bargo, la renina plasmática puede no reflejar la situacióna nivel renal.Varios estudios indican la existencia de un SRA local, quese regularía en forma independiente del sistémico, por lomenos a nivel experimental, y que estaría activado en lanefropatía diabética. Así, se ha comprobado que: losreceptores glomerulares de Ag 11están disminuidos en larata diabética después de 3-4 semanas de inducida laenfermedad (35); la enzima conversora de la angiotensinase encuentra aumentada a nivel glomerular y vascular (36);

hay disminución de los receptores AT 1 en célulasmesangiales cultivadas en medio hiperglucémico (37) y, losniveles de Ag 11a nivel glomerular se encuentran variasveces por encima de los sistémicos (38). Además, la célulamesangial propiamente dicha contiene todos los elementosdel SRA, incluyendo renina, angiotensinógeno, receptoresATl, y enzima convertidora de laAg (39).

La hiperglucemia per se puede aumentar la síntesis de Ag11por las células mesangiales y reducir la degradación dela misma por inhibición enzimática (40), aumentando, por10 tanto los niveles de Ag 11. De este modo, actuaríasinérgicamente con la Ag 11ya generada localmente por elaumento de PG' estimulando la hipertrofia renal y la síntesisde matriz extracelular. Parte del efecto, como ya sedescribió, sería a través de la estimulación de la induccióndel TGF p.

118

revistade nefrología,diálisisy'trasplante volumen25 - n°3 - 2005

El estrés oxidativo y la hipertrofia glomerularLa presencia de diabetes va de la mano con un incrementoen la generación de especies reactivas del oxígeno (EROs)en los tejidos, incluyendo el riñón. Además, la Ag II in-crementa a nivel de la célula mesangialla producción deradicales libres, y el estrés oxidativo consiguiente podríatener un rol en la hipertrofia glomerular, dado que seestimula la kinasa hipertrófica serina-treoninaAkt/proteinakinasa B a través de una vía redox-dependiente (41,42). Goriny colaboradores demostraron que una unidad subcatalíticade la NAD(P)H oxidas a, la Nox 4, media la señalizacióninducida por la angiotensina Il y la síntesis de proteínasen las células mesangiales, sugiriendo que el estrésoxidativo tendría un rol en la fisiopatología de la hipertrofiaglomerularv'Y". Los mismos autores confirmaron, encélulas mesangiales cultivadas in vitro que la hiper-glucemia incrementa la actividad de la NADPH oxidasa yla expresión de fibronectina, efectos que se previenen sise inhibe la actividad de la Nox 4 con nucleótido antisenseNox 4(45). Es decir que, ya sea estimulando en forma directao a través de la inducción de Ag Il, el estress oxidativointervendría en la hipertrofia glomerular.

Rol de la hiperinsulinemia en la diabetes tipo 2.La diabetes tipo 2 es la etapa final de un cúmulo dealteraciones metabólicas, que están presentes desde antesque el paciente presente hiperglucemia. ASÍ, a una primerafase con tolerancia normal a la glucosa, pero con resistenciainsulínica y distintos grados de hiperinsulinemia, le sigueuna fase de intolerancia a la glucosa, con hiperinsulinemiade ayuno persistente (46,47). Las anormalidades funcionalesrenales comienzan durante esta última fase, específica-mente el incremento en la tasa de filtración glomerular (48).

No hay estudios en el humano que investiguen si lasanormalidades estructurales están presentes en esta fase.Los mecanismos responsables del aumento de la tasa defiltración glomerular en esta etapa se desconocen, y no seha demostrado que la hiperinsulinemia per se juege un rol.Nosotros observamos en monos rhesus (Macaca mulata)obesos y añosos, un modelo animal que presenta anorma-lidades metabólicas similares que la diabetes tipo 2 en elhumano (49,50), que los individuos hiperinsulinémicos teníanglomérulos de significativamente mayor tamaño compa-rados con el grupo de monos normales de igual edad. Eltamaño glomerular correlacionó significativamente enforma directa con los niveles de insulina plasmática y elpeso corporal, no observándose diferencias en el score deglomerulosclerosis o la expansión mesangial. Los monoscon diabetes manifiesta también presentaron hipertrofiaglomerular, pero en ellos se asoció a mayor glomerulos-clerosis, mayor número de glomérulos en oblea y engro-samiento de la membrana basal. Concluimos en ese estudioque la hipertrofia glomerular aparece durante la fase dehiperinsulinemia, siendo el cambio estructural más precozen este modelo animal, sugiriendo que algún efecto

metabólico durante esta fase promueve la hipertrofiaglomerular (51).

La hiperinsulinemia se ha propuesto como un mediadorde la hipertrofia glomerular, y hay algunas evidenciasindirectas que sugieren que jugaría un rol en la apariciónde la misma. En el glomérulo hay una alta concentraciónde receptores de insulina (52), y la estimulación de éstospodría resultar en otros efectos más allá de la captaciónde glucosa. Así, la infusión aguda de insulina, suficientepara producir hiperinsulinemia, con clamp de glucosaeuglucémica, aumenta la presión hidrostática capilar,disminuye la resistencia de la arteriola aferente e incre-menta el flujo plasmático renal, resultando en hiperfil-tración en la rata no diabética; cambios similares seobservan en la rata insulino dependiente que recibetratamiento crónico con insulina, en dosis suficientes comopara prevenir glucosuria (53).

El aumento de PG' como ya se mencionó, provoca laliberación de Ag 11, Y ésta y la insulina tienen efectosaditivos sobre la expresión del TGF ~ 1 por parte de lacélula mesangial (54).

Varios estudios en pacientes han mostrado que la obesidad(presente en la gran mayoría de pacientes con diabetestipo 2) se asocia a glomerulomegalia, en algunos casoscon glomerulosclerosis (55,56). Tanto a nivel experimentalcomo humano se observan similares efectos hemodiná-micos en la obesidad que los provocados por la hiper-glucemia: aumento del flujo sanguíneo renal y de la tasade filtración glomerular, con aumento de la fracción defiltración y de la presión hidráulica transcapilar, mediadospor vasodilatación de la arteriola aferente (57,58). Nuestroestudio en el mono rhesus no permitió diferenciar laimportancia relativa de los niveles de insulina versus elpeso corporal de estos animales.Asimismo, se ha comprobado, a nivel experimental enperros con obesidad temprana que hay proliferación precozmesangial y endotelial (manifestado con marcación conPCNA). En este mismo modelo, con inmunomarcaciónse observa aumento en la expresión del TGF ~ l. Estosanimales, similarmente al humano obeso, tienen hiper-insulinismo (dos a tres veces el valor del perro delgado),resistencia insulínica e hiperfiltración glomerular (59).

Además, la euglucemia (ya sea en el contexto de controlglucémico estricto por el tratamiento con insulinaintensificada o en el trasplante pancreático), puedeprevenir, y aún mejorar una vez instalado, el dañoestructural, incluyendo el aumento del volumen glomeru-lar y el engrosamiento de la membrana basal (60-61).

Por otro lado, la presencia de hiperinsulinemia puede serimportante en pacientes que no padecen diabetes. Así, seha observado una relación directa, lineal, entre los nivelesde insulina plasmática y la hipertrofia glomerular enpacientes con nefroesc1erosis hipertensiva, lo que aumenta laposibilidad que los niveles de insulina plasmática (o un factorasociado) puedan influenciar la estructura glomerular (62).

Además, el aumento de la resistencia periférica a la insulina

119


y la hiperinsulinemia consiguiente son frecuentes en laenfermedad renal no diabética, aparecen tempranamente,y son por lo tanto candidatos que pueden mediar lasalteraciones progresivas en la estructura glomerular quecaracterizan la insuficiencia renal crónica (63).

Otra hormona que podría estar implicada en la hipertrofiaglomerular en el obeso es la leptina, expresión del genobeso (ob), que está aumentada en los pacientes obesos ydiabéticos. Se ha observado en células mesangiales de rataque la leptina aumenta la hipertrofia celular, aumentandoalrededor de un 33 % el tamaño, e incrementando un 40%la incorporación de leucina marcada (64).Otros estudios a nivel experimental proveen mayorevidencia del vínculo que podría existir entre la insulinaplasmática y la hipertrofia glomerular. Así, en la rata obesaZucker, modelo caracterizado por obesidad, híperinsu-linemia e hiperlipidemia que desarrolla glomerulosclero-sis, hay aumento del tamaño glomerular, y el tratamientocon acarbosa, que reduce los niveles de insulina, mejorala glomeruloesclerosis (65). La administración de insulinaa ratas no diabéticas altera la composición de la matrizglomerular, y si se agrega la insulina a células mesangialesin vitro, se altera el perfil de las proteínas de la matrizmesangial, con un incremento en el colageno I y III (66,67).

Por lo tanto, no puede descartarse, a la luz de estos hechosque la hiperinsulinemia tenga un rol protagónico en eldesarrollo de la hipertrofia glomerular en la diabetes tipo2. La presencia de hipertrofia glomerular desde la etapade resistencia insulínica, de confirmarse, tendría impor-tantes implicancias terapéuticas, dado que modificaría elmomento de inicio del tratamiento.

Proteína ósea morfogénica 7 (BMP 7).En la nefropatía diabética, así como en otras injurias renales,se encuentra disminuida la expresión a nivel renal de estaproteína, que se expresa normalmente en la médula renal,el tubo colector cortical y los podocitos. (68,69).

Recientemente, se observó que la administración de BMP-7a ratas con nefropatía diabética disminuía el aumento dematriz mesangial, prevenía el desarrollo de glomerulo-esclerosis y revertía parcialmente la hipertrofia glomeru-lar, normalizando la tasa de filtración glomerular y dismi-nuyendo la proteinuria. Estos efectos ocurrieron sin quese modifiran los niveles de hipertensión arterial (69). Elmecanismo de acción podría ser por inhibición de laseñalización intracelular del TGF-~.Estos resultaros abren la expectativa de una nueva líneade tratamiento de la nefropatía diabética, focalizado en lareparación de la injuria.

Péptido C e hipertrofia glomerularRecientemente, han surgido evidencias mostrando el rolbeneficioso que la administración de péptido C tendría enla diabetes tipo 1, reduciendo la hiperfiltración glomerular,

la albuminuria y la hipertrofia glomerular precoces, mar-cando por primera vez algo diferente en la fisiopatologíade la nefropatía diabética entre el tipo 1 y el tipo 2 (70).

Confirmando esto, en ratas diabéticas por estreptozotocina,la administración de péptido C disminuyó o evitó lahipertrofia glomerular (33%) y la expansión de matrizmesangial que aparecen posteriormente a la etapa dehiperfiltración en la nefropatía diabética temprana (71).

CONCLUSIONLa hipertrofia glomerular es una de las lesionesestructurales más precoces de la nefropatía diabética. Seproduce porque la hiperglucemia modifica la hemodinamiaglomerular (provocando dilatación del capilar ehiperfiltración), al mismo tiempo que estimula en formadirecta la proliferación e hipertrofia celulares, siendo elmediador el TGF ~ . Para que ocurra, es necesario un SRAintacto. En el tipo 2, además, la hiperinsulinemia o unfactor asociado presente en la etapa de resistenciainsulínica, podría jugar un rol en su fisiopatología. La basedel tratamiento consiste en el bloqueo del SRA, a travésde la inhibición de la enzima conversora o de antagonizarlos receptores ATl de la Ag.

BIBLIOGRAFIAL Rayer P. Traité des maladies des reins et des altérations de la

sécrétion urinaire. Etudiées en elles-mémes et dans leurs rapportsavec les maladies de uréteres, de la vessie, de la prostate et de l'uretre, París, France. Librairie de l' Académic Royale de Medécine,NB,1839.

2. Anderson S, Rennke HG, García DI, Brenner BM. Short andlong term effects of antihypertensive therapy in the diabetic rat,Kidney Int 36: 526-536, 1989.

3. Daniels BS, Hostetter TH. Adverse effects of growth inthe glomerular microcirculation. Am J Physiol 258 (Renalfluid electrol PhysioI27): FI409-1416, 1992.

4. Fujihara CK, Limongí DMZp' Oliveira HCF, Zatz R. Absenseoffocal glomerular sclerosis in aging analbuminemic rats, Am JPhysiol262: R947-R954, 1990

5. Floege J, Burns MW, Alpers CE et al. Glomerular cell proliferationand PDGF expression precede glomerulosclerosis in the remnantkidney model. Kidney Int 41: 297-309, 1992.

120


6. Osterby R, Gundersen HIG. Glomerular size and structure indiabetes mellitus. Early abnormalities. Diabetologia 11: 225-229,1975.

7. Fogo A, Hawkins EP, Berry PL, et al. Glomerular hypertrophyin minimal change di seas e predicts subsequent progression toglomerular sclerosis. Kidney Int 38: 115-123,1990.

8. Thót T, Takebayashi S. Glomerular hypertrophy as a prognosticmarker in childhood IgA nephropathy. Nephron 80: 285-291,1998.

9. Hostetter TH, Troy Jl., Brenner BM. Glomerular hemodinamicsin experimental diabetes mellitus. Kidney Int 19: 410-415,1981

10. Komers R, Allen TJ, Cooper ME. Role of endothelium-derivednitric oxide in the pathogenesis of the renal hemodinamycchanges of experimental diabetes. Diabetes 43: 1190-1197, 1994.

11. Zatz R, Dunn BR, Meyer TW, Anderson S, Rennke HG, BrennerBM. Prevention of diabetic glomerulopathy by pharmacologicalamelioration of glomerular capillary hypertension. J Clin Invest1986: 1925-1930, 1986.

12. Marcussen N, Nyengaard lR, Christensen S. Compensatorygrowth of glomeruli is accomplished by an in crease number ofglomerular capillaries. Lab Invest 70: 868-874, 1994.

13. Nyengaard lR, Rasch R. The impact of experimental diabetesmellitus in rats on glomerular capillary number and size.Diabetologia 36: 189-194, 1993.

14. Kato S, Luyckx VA, Ots M, et al.Renin angiotensin blockadelowers MCP-I expression in diabetic rats. Kidney Int 56: 1037-1048,1999.

15. Romen W, Takahashi A. Autoradiographic studies on the proliferationof glomerular and tubular cells of the rat kidney in early diabetes.Virchows Arch B 40: 339-345, 1982.

16. Young BA, Johnson Rl, Alpers CE et al: Cellular events in theevolution of experimental diabetes nephropathy. Kidney Int 47:935-344, 1995.

17. Wolf G, Sharma K, Chen Y, Ericksen M, Ziyadeh FN. High glucose-induced proliferation in mesangial cells is reverse by autocrineTGF-~. Kidney Int 42: 647-656, 1992.

18. Nahman NS, Leonhardt KL, Cosio FG, Herbert CL. Effects ofhigh glucose on cellular proliferation and fibronectin productionby cultured human mesangial cells. Kidney Int 41: 396-402, 1992.

19. Inaba T,Ishibashi S, Gotoda T et al. Enhanced expresión ofplatelet-derived growth factor receptor by high glucose. Involvementof platelet derived growth factor in diabetic angiopathy. Diabetes45: 507-512,1996.

20. Pagtalunan ME, Miller PL, lumping-Eag1e S et al. Podocyte lossand progressive glomerular injury in type 11diabetes. J Clin Invest99: 342-348, 1997.

21. Xu ZG, YooTH, Ryu DR, Cheon Park H, HaSK, Han DS,AdlerSG, Natarajan R, Kang SW. Angiotensin 11 receptor blockerinhibits p27Kip Iexpression in glucose-stimu1ated podocytes andin diabetic glomeruli. Kidney Int 67: 944-52, 2005.

22. Flyvbjerg A, Bornfeldt KE, Marshall SM, Arnqvist Orskov H.Kidney IGF-I mRNA in initial renal hypertrophy in experimentaldiabetes in rats. Diabetología 33: 334-338,1990.

23. Hirschberg R, Addler S. Insulin-like growth factor system andthe kidney: Physiology, pathophysio1ogy, and therapeuticimplications. Am J Kid Dis 31: 901-919, 1998.

24. Gooch JL, Tang Y, Ricono JM, Abboud HE. Insulin-like growthfactor- 1 induces renal cell hypertrophy via a calcineurin-dependentmechanism. J Biol Chem 276: 42492-42500, 2001.

25. Gooch JL, Barnes JL, García S, Abboud HE. Ca1cineurin isactivated in diabetes and is required for glomerular hypertrophyand ECM accumulation. Am J Physiol 284: FI44-FI54, 2003.

26. Pugliese G, Pricci F, Romeo G et al. Upregulation of mesangialgrowth factor and extracellular matrix synthesis by advancedglycation end products via receptor-mediated mechanisms.Diabetes 46. 1881-1887, 1997.

27. Shankland Sl, Scholey JW. Expression of transforming growihfactor-lduring diabetic renal hypertrophy. Kidney Int 45: 430-442,1994.

28. Sharma K, Siyadeh FN. Hyperglycemia and diabetic kidney disease:the case for transforming growth factor- as a key mediator.Diabetes 44: 1139-1146, 1995.

29. Ziyadeh FN, Sharma K, Ericksen M, Wolf G. Stimulation ofcollagen gene expression and protein synthesis in murinemesangiaJ celIs by high glucose is mediated by autocrine acti vationoftransforming growth factor-o J Clin Invest 93: 536-542, 1994.

30. Shankland Sl, Wolf G. Cell cyc1e regulatory proteins in renaldisease: role in hypertrophy, proliferation and apoptosis. Am JPhysiol278: F 515-529,2000.

31. Sharma K, Yin Yguo K, Ziyadeh FN. Neutralization ofTGF-beta by anti- TGF-beta antibody attenuates kidney hypertrophyand the enhanced extracellular matrix gene expression in STZ-induced diabetic mice. Diabetes 45: 522-530,1996.

32. Ziyadeh FN, Hoffman BB, Han DC, et al. Long term preventionof renal insufficiency, excess matrix gene expression, andglomerular mesangial matrix expansion by treatment withmonoc1onal anti-transforming growth factor-beta antibody in db/db diabetic mice. Proc Natl Acad Sci USA 97: 8015-8020, 2000.

33. Han DC, Isono M, Hoffman BB, Ziyadeh FN. High glucosestimulates proliferation and collagen 1 type synthesis in renalcortical fibroblasts: mediation by autocrine activation ofTGF-beta. lAS N 10: 1891-1899, 1999.

34. Amemiya S, Ishihara T, Higashida K, Kusano S, Ohyama K,Kato K. Altered synthesis of renin in patients with insulin-dependent diabetes: Plasma prorenin as a marker predicting (heevolution of nephropathy. Diabetes Res Clin Pract 10: 15-22,1990.

35. Ballerman BJ, Skorecki KL, Brenner BM. Reduced glomerularangiotensin II receptor density in early untreated diabetes mellitusin the rat. Am J Physiol247: FllO-F116, 1984.

36. Anderson S, Jung FF, Inglefinger lR. Renin-angiotensin systemin diabetic rats: functional, immunohistochemical and molecularbiologic correlations. Am J Physiol 265: F477-F486, 1993.

37. Amiri F, Garcia R. Regulation of angiotensin II receptors andPKC isoforms by glucose in rat mesangial cells. Am J Physiol276: F691-F699, 1999.

38. Seikaly MG, Arant BS Jr, Seney FD Jr. Endogenous angiotensinconcentrations in specific intrarrenal fluid compartments in therat, J Clin Invest 86: 1352-1357, 1990.

39. Andrade MC, Quinto BM, Carmona AK et al. Purification andcharacterization of angotensin-I-converting enzimes fr0111mesangial cells in culture. 1 Hypertension 16: 2036-2074, 1998.

40. Singh R, Alavi N, Singh AK, Leehey D1. Role of angiotcnsin Irin glucose-induced inhibition of mesangial matrix degradation.Diabetes 48: 2066-2073,1999.

41. Jaimes A, GaIceran JM, Raij L. Angiotensin II induces superoxideanion production by mesangial cells. Kidney Int 54: 775-784,1998.

42. Gorin Y, Kim NH, Feliers D et al. Angiotensin II activates Aktlprotein kinase B by an arachidonic acid/redox-dependentpathway and independent ofphosphoinositide 3-kinase. FASEB1 15: 1909-1920,2001.

43. Gorin Y, Ricono JM, Kim NH, Bhandari B, Choudhury GG,Abboud HE. Nox4 mediates angiotensin II-induced activationof Akt/protein kinase B in mesangial cells. Am J Physiol RenalPhysiol285: F219-F229, 2003.

44. Gorin Y, Ricono JM, Wagner B, et al. Angiotensin Il-inducedERKIIERK2 activation and protein synthesis are redox-dependentin glomerular mesangial cells. Biochem J 381: 231-239, 2004.

45. Gorin Y, Block K, Hernandez 1, et al. Nox4 NAD(P)H oxidasemediates hypertrophy and fibronectin expression in the diabetickidney. J Biol Chem aug 31, 2005.

121


46. Beck-Nielsen H, Groop LC. Metabolic and genetic characterizationofprediabetic states. J Clin Invest 94: 1714-1721,1994.

47. Kruszynska YT, Olefsky JM. Cellular and molecularmechanismsof non-insulin dependent diabetes mellitus. J invest Med 44: 413-428,1996.

48. Nelson RG, Bennet PH, Beck GJ, et al. Development andprogression of renal disease in Pima Indians with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetic Renal Disease StudyGroup. N Engl J Med 335: 1636-1642, 1996.

49. Hansen BC, Bodkin NL. Heterogeneity of insulin responses:Phases leading to type 2 (non-insulin-dependent) diabetesmellitus in the rhesus monkey. Diabetología 29: 713-719, 1986.

50. Hansen BC: Primate animal models of type 2 diabetes mellitus.In LeRoth D, Taylor S, Olefsky JM (eds): Diabetes Mellitus: AFundamental and Clinical Text. Philadelphia, Lippincott,Williams and Wilkins, 2000, pp 734-743.

51. Cusumano AM, Bodkin NL, Hansen B, et al. Glornerularhypertrophy is associated with hyperinsulinemia and precedesovert diabetes in aging rhesus monkeys. Am J Kid Dis 40: 1075-1085,2002.

52. Kurokawa K, Silverblatt FJ, Klein KL; Wang MS; Lerner RL:Binding of 1251- insulin to the isolated glomeruli ofrat kidney.J Clin Invest 64: 1357-1364, 1979.

53. Tucker BJ, Anderson CM, Thies RS, Collins RC, Blantz RC.Glomerular hemodynamic alterations during acute hyperinsulinerniain normal and diabetic rats. Kidney Int42: 1160-1168, 1992.

54. Anderson PW, Zhang XI, Tian J, el al. Insulin and angiotensin IIare additive in stimulating TGF l and matrix mRNA in mesangialcells. Kidney Int 50: 745-753, 1996.

55. Cohen Ah. Massive obesity and the kidney: A morphologic andstatistical study. Am J Pathol 81: 117-130, 1975.

56. Kambham N, Markowitz GS, ValeriAM, Lín J, D' Agati VD.Obesity-related glomerulopathy: an emegin epidernic. KidneyInt 59: 1498-1509,2001.

57. May JE, Brandy MW, Henegar JR, Shek EW. Abnormal kidneyfunction as a cause and a consequence of obesity and hypertension.Clin Exp Pharmacol Physiol 25: 58-64, 1998.

58. Chagnac A,Weinstein T, KorzetsA, Ramadan E, Hirsch J, GafterU. Glomerular hemodynamics in severe obesity. Am J Physiol278: F8l7-F822,2000.

Recibido en su forma original: 12 de septiembre de 2005En su forma corregida: 14 de septiembre de 2005Aceptación Final: 19 de septiembre de 2005Dra. Ana María CusumanoServicio de Nefrología, Departamento de Medicina InternaCEMICAvda. Coronel Diaz 2423(1425) Buenos Aires - ArgentinaTel: (54-11) 4808-8115e-mail: [email protected]

59. Henegar JR, Bigler SA, Henegar LK, Tyagi SC, Hall JE.Functional and structural changes in the kidney in the early stagesof obesity. JASN 12; 1211-1217, 2001.

60. Bohman SO, Tyden G,Wilczek H, el al. Prevention of kidneygraft diabetic nephropathy py pancreas transplantation in manoDiabetes 34: 306-308, 1985.

61. Fioretto P, Mauer SM, Bilous KW,Goetz FC, Sutherland DE,Steffes MW. Effects ofpancreas transplantation on glomerularstructure in insulin-dependent diabetíc patients with their ownkidneys. Lancet 342: 1193-1196, 1993.

62. Hotta O, Taguma Y, Chiba S el al. Possible relationship betweenhyperinsulinernia and glomerular hypertrophy in nephrosclerosis.Renal Faill8: 271-278,1996.

63. Fliser D, Pacini G, Engelleiter R, el al. Insulin resistance andhyperinsulinemia are already present in patients with incipientrenal disease. Kidney Int 53: 1343-1347, 1998.

64. Lee MP, Orlo v D, Sweeney G. Leptin induces rat glomerularmesangial cell hypertrophy, but does not regulate hyperplasia orapoptosis. International Journal of Obesity, advance onlinepublication, 05 July: 10.1038.,2005

65. Michel O, Heudes D, Lamarre J, et al. Reduction of insulin andtriglycerides delays glomerulosclerosis in obese Zucker rats.Kidney Int 52: 1532-1542, 1997.

66. Abrass CK, Peterson CV, Ragi GJ. Phenotypic expression ofcollagen types in mesangial matrix of diabetics and non diabeticsrats. Diabetes 38: 1695-1702, 1988.

67. Abrass CK, Spicer D, Raugi GJ. Induction of nodular sclerosisby insulin in rat mesangial cells in vitro. Studies of collagen.Kidney Int 47: 25-37,1995

68. Wang SN, Lapage J, Hirschberg R. Loss of tubular bonemorphogenetic protein 7 in diabetic nephropathy. JASN 12: 2392-2399,2001.

69. Wang S, Chen Q, Simon TC et al. Bone morphogenic protein 7(BMP-7), a novel therapy for diabetic nephropathy, 2003.

70. Wahren J, Ekberg K, Samnegard B, Johansson BL. C-peptide: anew potential in the treatment of diabetic nephropathy. Curr DiabRep 1: 261-266,2001.

71.Samnegard B, Jacobson SH, Jaremko G, et al. C-peptideprevents glomerular hypertrophy and mesangial matrix expansionin diabetic rats. Nephrol Dial Transplant 20:532-8, 2005.

122



Daniel N. Manzor

Entrevista al Dr. Nesmo Yeyati

Dr. Daniel Manzor: Nesmo siempre que me acuerdo de vos, terelaciono con lafisiología Y con la investigación, fundamen-talmente del sodio, delfaaor natriurético atrialy por supuestocon la docencia. Podés hablar de lo que más te guste.

Dr. Nesmo Yeyati: En el año 1973 cuando se crea en laUniversidad del Salvador la facultad de Medicina, estabaPedro Aramendia, cardiólogo que estaba conmigo en elservicio del Dr. C. A.Taquini y que me llamó para dar lasclases de fisiología renal. Acepté por amistad con él; lehabían hecho promesas de cumplimentar los elementosque necesitábamos, ya que en fisiología se requiere,además de lo teórico, lo práctico. Era un grupo chico, 50alumnos y pensé que iba a ser una interesante experiencia,porque nosotros veníamos trabajando con 200 alumnosen cada comisión. Esa promesa nunca se cumplió. Al añoAramendia me dice, mirá yo me voy de acá. Yo le respondíbueno si te vas vos yo me voy también, para que quieroestar si esto no me interesa, simplemente vine por laamistad contigo.Él se fue, y actualmente está en la Facultad de la FundaciónFavaloro.

Historia de la Nefrología

Dr. D.N.M.: Pienso que es una facultad que anda bien.

Dr. N.Y.: La de Favaloro? Es muy buena pero limitada alos que realmente pueden costearla.

Dr. D.N.M.: Mira hoy en día creo que la Universidadprivada es una buena alternativa, ya que la UBA en dondenos recibimos parecería tener bastantes falencias, no esla de antes. Yo en el momento que tuve que aconsejar a mihija, me decidí por el CEMIC, actualmente está cursandoel cuarto año y realmente estamos ambos conformes. Creo,por lo que estoy viendo, que son exigentes y cubren laenseñanza en forma completa e integral.

Dr. N.Y.: Si pero después cuando se va un alumno, pierdenun cliente. La Maimonides es lo mismo. Es un comercio.

Dr. D.N.M.: Nosotros en la Asociación Nefrológica deBs. As. con la ley que entra a regir a partir de octubre,por la cual los técnicos tienen que ser enfermeros univer-sitarios, (sino no pueden seguir ejerciendo), encontramosuna buena respuesta a ese problema en la Maimónidesdonde logramos que inicien un Curso, que va a durar 2años, para que los técnicos puedan obtener su títuloUniversitario.

Dr. N.Y.: Yo no sé cómo es la cuota y los porcentajes quetienen que pagar los alumnos. Sigo pensado que es uncomercio. No se si el arancelamiento en la facultad se jus-tifica, lo que si debe estar justificado es la selección, enfunción por supuesto, de la formación del alumno y de lacapacidad del establecimiento, no es lo mismo tenerdoscientos, quinientos o cuatro mil alumnos. Por eso unaexigencia importante es la selección al ingreso a la carrera,sobre todo en materias básicas como química, física,biología, estás de acuerdo?

Dr. D.N.M.: En parte.

Dr. N.Y.: Incluso es importante un plan de salud delMinisterio que de antemano diga cuantos médicos, y enque especialidades se necesitan, como lo hizo Cuba en sumomento.

123


Dr.D.N.M.: Claro, conozco lapolítica sanitaria que uti-lizó Cuba en su comienzo, lo hablé en varias oportu-nidades con el Dr. Buhr. Estuviste en Cuba?

Dr. N.Y.: En el año1996. Invitado por Jorge P. Alfonzo.

Dr. D.N.M.: Yo lo conocí a Alfonso cuando fuimosinvitados con Challú al VI Congreso Internacional deCuba cuyo Presidente era el Dr.Almaguer y ]. Alfonsoera el presidente de la Sociedad Cubana de Nefrologia.Aparte, los aprecio mucho, tenían una relación muybuena con Amilcar Challú, esafue la cuarta vez que yovisite Cuba.

Dr. N.Y.: Es un país muy hospitalario. Al terminar mi visitame entregaron este reconocimiento. Me gustó la frasefinal. Querés leerla?

SOCIl:IMll Clijli\,,'A lif;''''-IiIIH,OLOCtAJl\STITlll'O llE NlilTl;(>I.ocio\.

Reconocimiento entregado por la Sociedad cubanaal Dr. Nesmo Yeyati (02-03-1996)

Dr. D.N.M.: Si Nesmo, además lo voy a incluir en elartículo. Cuándo te recibiste?

Dr. N.Y.: Yo traje un recordatorio, porque de las fechasme olvido. Me recibí de médico el 15 de diciembre de1954. De Doctor en Medicina recién en el año 1987, porquela tesis la presenté para el concurso de Profesor, ya que laexigían. Nunca me había preocupado por eso, hasta queme dijeron que tenía que tener la tesis para el doctorado,además de mi calificación sobresaliente.

Dr. D.N.M.: Vivías en Bs.As.? Te recibiste acá en laVBA?

Dr. N.Y.: Al terminar el primario, empecé el secundarioen el industrial. Pronto me dí cuenta que las materias como

biología, anatomía, me gustaban, pero no los trabajosteórico prácticos. Dejé el industrial, di todas las materiasde primer año y pasé al Nacional, los exámenes los di enel Urquiza, no había vacantes, me mandaron al NacionalPueyrredón. Era muy buen alumno, pero tenía malaconducta, siempre terminaba con 24 ó 25 amonestaciones,pero el promedio arriba de 9. Aparte, mi mamá falleció deuna estenosis mitral, se podía haber operado, ya que alpoco tiempo comenzó la cirugía de la estenosis mitral;debe ser éste uno de los factores por los cuales me intereséen la medicina, y entré en la facultad Mi padre quería quefuera a trabajar porque pensaba que era un vago, cuandovenía al negocio, me decía que vas a estudiar vos ... !.Fui a la facultad, me tuve que arreglar solo, mi viejo nome daba pelota; se volvió a casar, personalmente tuve unaserie de problemas de convivencia. Fui a la facultad demedicina, la cursé sin libros estudiando en la biblioteca, ycon un solo traje, tuve un promedio de 8.50. Despuéscuando me recibí me fui a trabajar a una villa, en el barrioEl Gaucho, conoces Burzaco?

Dr. D.N.M.: Si, pero no lo conozco bien.

Dr. N.Y.: Viste la Monteverde, el asilo israelita que estaantes de Don Bosco, bueno ahí estaba yo, en un chalecitoque me había prestado un tío mío, era un barrio de gentepobre que no podía ahorrar un peso. Igual seguí yendo enel tren al hospital de Clínicas, a la Cátedra de Semiología.

Dr. D.N.M.: En que año entras a la cátedra?

Dr. N.Y.: Fui ayudante primero en lo del Profesor HéctorGotta, desde el año 1955 al 1958 en el viejo Htal. deClínicas. Después, del año 1958 al 1960, fui ayudante deprimera por concurso, también en la Cátedra de Gotta.Entre el 1967 y 1968 saqué una beca de la Universidad yfui a lo de Carlos Alberto Taquini, dicha beca era paratrabajar con Mario Fernández Villamil. Fue Mario quienme introdujo en el campo de la investigación, en ese tiempofue cuando Taquini entró a la Cátedra de Fisiología comotitular. Aparte fui jefe de trabajos prácticos en la Cátedradel año 1968 al 1972. Del 1968 al 1975, jefe de trabajosprácticos por concurso con dedicación simple en el depar-tamento de ciencias fisiológicas. Del año 1963 al 1971 fuiprofesor auxiliar de Fisiología en la Facultad de Medicinade la Universidad del Salvador.Del 1970 a 1985 actué como integrante de la mesa exami-nadorade la segunda Cátedra de fisiología humana en laUBA. Fui profesor adjunto invitado de la Cátedra deFisiología de la facultad de Farmacia y Bioquímica de laUniversidad Nacional de Rosario, estuve un año.Hice un curso junto con Mario Villamil de Doctorado enFisiología, organizado por el departamento de biología yfacultad de ciencias de biofísica de la universidad de Chile,en la época de Allende, duró un mes, eran buenísimos,todos eran bioquímicos, me parecía imposible que nos

124

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n" 3 - 2005

hubieran invitado a nosotros, estaba Luxoro, un neuro-fisiólogo de primera, Mitzi Cannessa que describió laestructura de los canales de sodio, fue una experiencia linda,todavía estaba Allende y tuve la oportunidad de escucharlo.Mario Villarnil se enojó porque si bien habíamos quedadoen dar las clases un día por medio, había problemas con losmedios de transportes debido al paro de la patronal, nosvenían a buscar en una camioneta para ir a la universidad ala mañana y nos volvían a traer a las 8 de la noche.Yo le decía que nos pagaban muy bien y que nos daban undepartamento solo para nosotros, que más queríamos ...,pero igual se enojó por que no cumplieron con lo prome-tido. Dijo, yo no voy más, y tuve que dar todas las clasesa todo el curso, no fue más y no fue. Al ir todos los díasme hice amigo de la gente, me invitaban casi todas lasnoches a las peñas, ahí tuve la oportunidad de escuchar alos hermanos Parra.

CURSOS DELDOCTORADO

PROGRAMA DEEN FISIOLOGIA

1." SEMESTRE 1973

l.- TOPICOS DE FlSIOLOGlA RENALMOF. IJ!MrADOS : MARIO F, Vlu.AMll vNESUO L, VE'iATI, UNMRStDAD O[ 8UUiOS AIRES,

lEOH QOWS1UN. BlIOWN UHIVIMflY. USA.MQf •.COOHIIIAQOIl~., ..,AUIfOO ..SAIJ8,W,J"i'~.OE..CHH,E.

IIIFORMiS S08tE INGlmSO 1\L PHOGRAMA DE DOCTORADO Y/o CURSO

txPARtAJ.t(lito CE 8-rOL(){','A, fA:l,Ii,TAO Di C¡(NOA5O(MltTA,,\t(.'410 nt nSkOt()(HA •• elOfl$icA. fACU\fAO Of MtO«;WA

UNIVERSIDAD DS erutE

Programa fisiología Chile-1973

Dr. D.N.M.: Cuando comienza tu interés por lanefrología?

Dr. N.Y.: Bueno, con Mario Villamil con quien trabajémucho, sobre todo en insuficiencia renal crónica, estudia-mos los métodos para medir funciones, TC de agua, agualibre aplicándolos a los pacientes.Mi inquietud por la investigación se incrementó con lalectura de esos monumentos de la fisiología renal, comoson los libros de Homer Smith y el de Robert Pitts.Hicimos uno de los primeros trabajos argentinos que sepresentó en el Congreso Internacional de Nefrología, eseera el primer congreso internacional se hizo en Evian, año1961, salió publicado en los proccedings del Congreso.Fue publicado también en la revista Medicina; tratabasobre el efecto del calcio en la excreción de iones hidró-genos, también participó Garrahan que trabajaba connosotros en esa época. El mismo trabajo fue publicado enlos proccedings del Segundo Congreso Internacional deNefrología en Praga.

Dr. D.N.M.: A ese congreso en Praga fue el Dr. VíctorMiatello y lo acompañó quien fue su secretario durante

su presidencia el Dr. Félix Cantarovich.y te referís al Dr. Juan Pedro Garrahan el pediatra, quese formó en Europa, escribió 8 libros y fue miembro dela Academia Nacional de Medicina?

Dr. N.Y.: No, este era su hijo médico, Patricio Garrahan,ahora es profesor, se jubiló este año casualmente, en Bio-física de la Facultad de Farmacia y Bioquímica. Despuésde ese trabajo realizamos otro sobre el contenido iónicode los músculos esqueléticos en pacientes con insuficienciarenal, y mostramos que tenían más sodio yagua intra-celular, con menos concentración de potasio, lo cual impli-caba un trastorno en el transporte a nivel de la membranacelular. En función de eso empezamos, con Villarnil a estu-diar a hipertensos con biopsias musculares, y contenidosiónicos intra y extracelulares antes y después de un mesde tratamiento con hidroclorotiazida.

Dr. D.N.M.: En qué lugar realizaban esos trabajos?

Dr. N.Y.: Esto lo hacíamos en el centro de investigacionesque se llamaba CfC,

Dr. D.N.M.: Cursé fisiología en la Cátedra del Dr.Taquíni en el año 1965, estaban los dos hijos en la cátedraAlberto y Charles.

Dr. N.Y.: En esa época era jefe de trabajos prácticos. Estetrabajo se publicó en American Heart Journal en el año1963, y de ahí empezamos a ver la posibilidad de estudiarcambios en los hipertensos en el transporte y estudiábamosla cinética del sodio en la pared arterial, con sodio marcado,que se publicó en la revista Medicina. Figuraban connosotros, Patricio Garrahan, Zadunaiski que hoy está enEE.UU., y es un experto en el trasporte iónico a nivel dela córnea.Además de todas las publicaciones de transporte de sodio,trabajamos sobre acetilcolina, eso lo hacíamos en perrosperfundidos, a flujo constante, para ver si la acción natri-urética de la acetilcolina era por la vasodilatación queproducía cuando se inyectaba en la arteria renal, o era unefecto directo sobre el trasporte de sodio. Evidentemente,era un efecto directo, independientemente si vos manteníasel flujo, la natridiuresis se producía igual. Bueno, hicimosmuchos trabajos.

Dr. D.N.M.: Estoy viendo la cantidad de trabajos queestán sobre esta mesa, producto de una dedicación, detoda una vida a la investigación, es realmente mara-villoso, y creo que es una parte de la Historia de laNefrología que no se ve, ni se conoce tanto.

Dr. N.Y.: Mirá estos, todos publicados, American Journalof Phisiology, Acta Physiol. Lat. Amer. etc.Después yo me fui del CIC, en el año 68, cuando estabaOngania. Estaba haciendo un trabajo con Mario Brea,

125


Decano de la Facultad en esa época, sobre hipopotasemiaen cirugía cardiovascular con circulación extracorpórea,esto era en el año 1966, se abrieron los concursos y decidípresentarme, pero como se presentaba también el hijo deCarlos Alberto Taquini, que había sido nombrado por elgobierno, secretario de Ciencia y Técnica, por encima deBernardo Houssay, dada la circunstancia preferí nopresentarme.No hubo mas concursos hasta el año 1982, fecha en quelos militares llaman a concurso y Houssay Bernardo hijo,que conocía el problema que yo había tenido, me llamópor teléfono y me dijo, Doctor, preséntese que lo voy aapoyar. Iba a casa, todavía vivían mis hijos conmigo y lesdije, miren me voy a presentar a concurso, me llamóHoussay que es el titular de la cátedra y me aconsejó quelo haga. Pero había que firmar con los militares, el estarde acuerdo con el proceso. Y por lo tanto no me presenté.En el 1983 se abre el concurso nuevamente, con Alfonsín,gobierno democrático. El jurado estaba constituído por elDr. Reuss, biofísico chileno que trabajaba en Galveston,y de Francia, Gerchenfeld, científico fallecido el añopasado. Me nombran, salvo Taquíni, que por la ley deStubrin se tenía que ir, pero, argumentando a la justiciaque la leyera inconstitucional y con el fallo del juez de noinnovar, pudo bloquear el cargo.En el año 1986 me presento y salgo primero de cincopostulantes. Y ahí ya quedé como profesor.

Dr. D.N.M.: Cuantos años de sacrificio representa estepapel que me mostrás ahora!!

®"'I/,.,¡,,_i.l, ••U,m..._K"-

~.~fI~

EXPEDIElft'E R"~ 5U.Ola/'1 C/Aa_S05 • 378!-97 .-

SlS10H DEL CONSEJO DIUCTIVO DEl. DIA 3 ni" DICIEMBRE DI 199-&.

YlS10:

el proyecto de RC$oluci6n prf!sant.1do p'or tJ: Vicedf!~lIn() de 1.1f.Qculttld de :iadidna, Profosor t><¡.Ctoc Cur1011 f.mi t tc C.tRIN!,medí.1ntc 14 c1,l/l1 propon. la dctJJi.8naci~n d-el uecree ~C8"'O Let'iYt;iAT1. en el carart<!r de: 1"r~!t.,Qr COIlSylto Adjunto dt> 111Cnl\'enid.d de BUl!110S AiT~s;

que 1011 j't'oú'$or R.Sl,lhr Adjullto DOC:lot NeflmQ tevt "tEYA!I, ee~6 en$\' c()nrlición, de td el l' da: tIllH:tO del ceeet enee 4fto. /l>n virt.ud de10 establecido en el art.ic.llto 51 i del. [shtuto t1nivcnd.tllr~o ; y

CONSIDbAJmO:

ftue csMédieQ ll!,ttt!:uJdo ee esu. F4C'ultad deade el H· de<:IidclJ!bre d.e 1954 y I;)oetof en HNficinadesde <:1 MIo t9R7. t e.s í saprobada con la ealificad6n de lIobrcsal.í.cnte;

IIUC:el -citado profuion41 1ttici6 'u actividad doemlte C4 el;; r!: ~:ré~~/r¿~I!·~!ru~!r~:1"!~i(\et~;¡~:r;~8~r~e~!~~~~dod~1I1l)~;~:¿:g~:Jefe <lo: Trabaj'HI rráctieOll por c()!\Curso de le 2rtll. Ched",6 defis.i.olof:h cm er .~o1912;

,,\ltl jIollill'oÚllllO h./l cumplido U'lO illlplti'rlulIt.e lI.>tt\vidlld cn 18eoSel18Ul!:1A dentro "j (uera de esta Cosa de ElJfudiolJ. v-erboigra.ci.1: en

~!d¡ccll¡rna"ct{je; 1~('u~t::::~JQ/~~ill~~~v~~o:j(~i906~/c.,V·);d~r;;e!lI(c~~j~n~:Lnv i tildo de 14 Cát-edu de Yi:lÍolu.!;.(A dela F¡"¡~ultá<l de ri.u~lfoada '18iot¡ulmie:. d-e la ndv~uidad NMional ec Rosario (J?70/1I) ene reo e e a s rl~si.¿lIóclunt!s;

,-!Ut' hlé tt"!litnllde. Pro{e:!of ~j!;\).lnt Ad.1"II~lo con d~~i(,,'ldónexcl\l¡li'o'/J ull Id Dc>¡:..1rt"""ftt('¡ de Flo.\.olQ••(n -crientad6n riti.<Jo).,Cl.'l.-ñ(1" tll r,'(:ultd de Hl'ld¡dM 11(> la Unlv,et"ddae de I$WH1GS at ecs(1997.{97);

<';"(: lid ~id'J inport.:lntoQ ln~ partieipaei6!1 én 1.'1 f'Ha\,'\cióll defC1eUt$Q~ h\HII;flHn./!, ('n el ea.z:.1ctet dI! docent.e c(>l (;urll-Q Superior deN~holo.r:i.tI '1 Ml'd1(¡' Interno de ~.\Hn l:niV-f'",.¡!!./lIl (1971 Il 1."1 {echa);

lplP 1:» rniomC) ce tlUha pr lnc t pe J y en c c t abor ec Ién , de lIIás deeincunn t .•• tr.,~"jos cienti!icos ./Iohr•.• 1<11(>'~iHt-C¡l'Ilidad. como l4~imlsmoautor tl•• VIIOo:; li1H'o~, ••utrl> e t tcs : nSl0LOCVi lU;¡r.:AI, y HEIHO~~~~~~~" - N.L. YEVA'rl, T!)rlIY M"son S(>rv-ieiO$ IHbli.¡;or.t6ti(:o~ S.A .

.. . Ji!

Nombr amiento de Profesor Con sult o Ad junt o de la Universidadde Buenos Aires

Dr. N.Y.: En fin, me fui del CIC al Hospital de Clínicas,puesto ganado por concurso, al servicio de nefrología. Unmédico de planta me preguntó si yo era nefrólogo, fuemuy gracioso, agregado a esto que después Víctor R.Miatello creó el curso universitario y me llama para queme integre dando clases de fisiología, a lo que le dijimos,ellos van a salir nefrólogos universitarios y nosotros no.Por supuesto, uno tenía años de experiencia en saludpública. y seguí dando el módulo de fisiología del CursoSuperior de Médicos Nefrólogos hasta el año pasado.

Dr.D.N.M. Me acuerdo de una conferencia defisiología,la presentaste tan bien que nunca me la olvide, larecuerdo hasta hoy, fue por supuesto sobre sodio yfactor natriurético atrial, conferencia que formó partedel Congreso que se realizó en Capital Federal, teatroSan Martín del que no recuerdo quien era elpresidente.

Dr. N.Y.: Fue Jost.Sobre el factor natriurético, estaban Norberto Frega, CarlosMautalen, si me acuerdo bien, también estaba Mario Turínque era el vicepresidente. Fue una mesa en que pasó algogracioso, yo era coordinador, tenía que darle a cada uno20 minutos de exposición, comienza hablando Mautalenque se toma 50 minutos, Turín me decía que lo hicieraterminar, yo se lo quería hacer entender tirándole del sacoy el pensaba que yo quería jorobar, hasta que le digo"querido acá el presidente me dice que termines", Esofue en el San Martín.Norberto Frega, para mi uno de los mejores nefrólogos,cuando se enfermó lo sentí mucho, tenía una esclerosislateral amiotrófica, y quedó prácticamente invalidado, eraun tipo muy capaz.Tengo una anécdota muy interesante sobre factornatriurético atrial en una mesa redonda en Córdoba, conFaciolo y el invitado Alfredo de Bold que es el quedescubrió el factor natriurético, cordobés que trabaja enCanadá con Laragh, me contó, en la intimidad, que no es

Dr. Norberto Frega y Dr. Nesmo Yeyati

126


nefrólogo sino patólogo. Sabía que en la aurícula derechase habían descripto gránulos que eran muy parecidos alos gránulos de renina, asoció eso con la poliuria que seproduce con la taquicardia paroxística auricular. Había dosamericanos, Henry y Gauer que ponían un balón en laaurícula, distendían la aurícula y veían que el perro orinabamás. Yo pensaba que era un factor nervioso, pero des-inervaban la aurícula e igual seguían orinando. Nunca mehubiera imaginado que el corazón fuera un órgano endo-crino. Bold hizo un macerado de aurícula y se la dio a unnefrólogo, que se lo inyectó a una rata para ver que pasabay la rata empezó a orinar copiosamente. Después con todoslos métodos actuales de biología molecular, la moléculafue aislada y toda la composición química se conoce. Enel caso de la angiotensina se tardo 50 años en aislar lamolécula, a Bold por todo lo realizado le estuvieron pordar el premio Nóbel.Gerhad Malnic es el mejor fisiólogo latinoamericano, seformó con Gerhad Giebisch en la universidad de Yale, acáestamos juntos en un congreso.

Dr. Nesmo Yeyati, Dr. Gerhard Malnic y el Dr. Gerhard Giebisch

Un año, después del tercer congreso de nefrología que sehizo acá en Buenos Aires, me invitan de Montevideo delcolegio de la Asociación de Nefrología, para ir a dar uncurso de fisiología renal y me dicen que iban a invitar aotro disertante, brasilero, y no me dijeron quien era, cuandome mandan el programa veo quien figura y me quería morirme agarró una depresión, era Gerhad Malnic, quienescribió en el libro de Brener, el capítulo de Potasio. Noquería ir, pero digo si me invitaron por algo será y al finalfui, y nos ubicaron a los dos en el hotel Carrasco,estábamos solos, no era temporada, juntos almorzábamos,nos hicimos amigos y alternábamos un día cada uno paradar las conferencias. El es muy técnico, entonces hablabade cómo armaba los electrodos para hacer la micro punturaetc., pero el auditorio era de médicos, todos nefrólogos,los trabajos de Malnik eran fundamentalmente de fisiologíabásica y los míos de fisiopatología. Entonces le dije, mireMalnik, vamos a hacerlo más dinámico, le pregunto sobrefisiología y UD. me contesta, quedo bárbaro, fue un éxito.Me invito a la Universidad de San Pablo, fui a dar unas

conferencias sobre sistema dopaminérgico y función re-nal que es una de las cosas en que yo trabajé mucho.

Dr. D.N.M.: Vos te inclinaste por la fisiología, pero quéte hizo especializar en lo renal? Qué es lo que te llevó aello, tuvo que ver con la relación con Villamil?

Dr. N.Y.: Efectivamente fue Villamil el que me introdujoen el campo de la investigación renal en el Instituto deInvestigaciones Cardiológicas. Luego fui médico de plantade Clínica, en el Hospital de Clínicas y un día Gotlieb medio un laboratorio, en el piso 8°, ahí donde está el servicio,tenían un fotocolorímetro, un fotómetro de llama, y elanalizador de gases, que lo pedía prestado al servicio deTerapia Intensiva. Los trabajos los hacía con perros, yaque en aquella época se usaban mucho, el bioterio estabaen el piso 13 y tenía que ir con alguno de los ayudantes abajarlo, a anestesiarlo, operarlo, hacerles el experimentoy después volverlos a llevar. Era realmente un sacrificioenorme, no obstante pudimos hacer algunos trabajos comopor ejemplo con Horacio Adrogué que fue alumno mío, eltrabajo "Kaliuretic response to potassium loading inamiloride-treated dogs",

Dr. D.N.M.: Hablame un poco de la comunidadnefrológica, de las personas, de la gente de aquella época,de quienes lenes buenos y malos recuerdos, de algunasanécdotas.

Dr. N.Y: Mario Villamil, muy capaz, muy formado perode mal carácter, no obstante, conmigo se llevaba bien.Cuando pasé al hospital de Clínicas, el profesor DavidGotlieb me recibió como médico de planta, cargo queobtuve por concurso, en el servicio de Nefrología y MedioInterno del nuevo hospital de Clínicas. Aparte, gané elprimer premio de la Sociedad Argentina de Nefrologíapresentado en el 3er. Congreso Argentino de Nefrología,con el trabajo "Mecanismos de la secreción de potasio dela insuficiencia renal crónica, estudiado mediante laadministración de amiloride y espirololactona", (1977)En esa época trabajaba conmigo Arrnesto, que falleciódespués de un mieloma. ¿Te acordás de él?

Dr. D.N.M.: Sí lo conocí, se quien fue, estuvo en elprimercurso de nefrología, fue de la primer camada, yo de lasegunda, estaba en el hospital Fernández:

Dr. N.Y.: Otro trabajo hace poco me lo pidió Petrolito,que salió en la revista que vos estas publicando, este trabajolo hice en el hospital con Baqué que estuvo de Presidentadel INCUCAI y la Dra. Laura Uriarte, Fernando Margulis,

. Eduardo Busato.Las "chicas" me mandaban los pacientes, y yo trabajabacon Fernando Marguli y hacíamos sobrecarga alcalina ycon cloruro de amonio para estudiar mecanismos deacidificación distal en sujetos trasplantados y tratados con

127


ciclosporina, que produce lesiones intersticiales, al finallogramos estudiar 10 pacientes con resultados bastantecoherente y teníamos otros 20 tipos normales así hicimosun estudio comparativo, Las "chicas" me dicen, porqueno lo publicamos y lo presentamos para el premio del hos-pital de Clínicas, Bueno, yo lo escribo y les pregunto peroquienes quieren firmarlo, "nosotras dos que son los quemandamos los pacientes", bueno está bien,Te gusta, Daniel esto que estás haciendo?

Dr. D,N.M.: Me gusta, sabes? Es como un hobbie. Es comoun recreo en mi profesión, en mi vida, en mi trabajo, lohago con gusto lo disfruto mucho. Estafoto que me mostrás,me acuerdo es del Simposio FrancoArgentino de nefrologíaen que el presidente fue el Dr. Félix Cantarovich, y dondeparticipó entre otros el Dr. Iules Traeger.

Dr. N.Y.: Durante este congreso, pasó algo gracioso, buenogracioso y dramático a la vez. Había una mesa sobretrasplante que la presidía Morelito, el hijo de Morelli yhabía cuatro oradores, el último era Traeger, y Morelitoen vez de presentar a los oradores, presentó su centro dediálisis. Era el mejor centro del mundo, y se tragó como20 minutos. Bueno, luego fueron hablando los otros y parael final quedó Jules Traeger, Cantarovich había solicitadoa la banda de los Granaderos de San Martín para las doce.Entraron tocando la batalla de San Lorenzo, y Traeger nopudo exponer y se dio por terminada la mesa. Traeger nosmiraba atónico, después de esa malasangre, me acuerdoque se descompuso y terminó con un infarto.No fue gracioso, sino dramático porque al final lo tuvieronque operar de urgencia en el Güemes, lo operó uno de losayudantes del Dr. Favaloro.

Dr. D.N.M.: Después de ese congreso me contó FélixCantarovich que se quedó viviendo dos meses en sudepartamento para recuperarse.Cuántas fotos, cuántos recuerdos, cuánta gente trabajócontigo, cuánta gente formaste.Esta es la Dra. V'ázquez que ahora esta en Rosario y queestuvo de jefa del Servicio del hospital Argerich, antesdel Dr. Rubén Schiavelli.Acá estás con Eduardo Slatopolski. Tenés algunaanécdota con él?

Dr. Nesmo Yeyati y el Dr. Eduardo Slatopolski

Dr. N.Y.: Sí. En el último congreso me comentó que élantes hacía trabajos, con Berliner, con perros, infusión defosfatos, manejo del sodio, hasta que le dijeron que seencauzara en una sola meta, que era la del problema de laosteoporosis y la osteomalacia de la insuficiencia renal, sipero yo no puedo hacer eso, trato de hacer las cosas comose me va ocurriendo y con los medios que tengo.

Dr. D.N.M.: Contame alguna anécdota con el Dr.Fernando Valderrabano.

Dr. Nesmo Yeyatiy el Dr. FernandoValderrrabano

Dr. N.Y.: Vos sabes que cuando fui al hospital 12 de octubreen España a dar una charla invitado por Valderrábano,terminada la misma fui a conocer, y en el laboratorio, teníaun osmómetro divino, y le digo, che que lindo osmómetro,me contesta si ya lo tenemos que descartar, si lo quieres tepagas el flete y te lo mando. Era la época en que en Españatiraban cartas por las ventanas.

Dr. D.N.M.: Qué edad tenés Nesmo?

Dr. N.Y.: Tengo 75 Años.

Dr. D.N.M.: En qué Universidad está Gerhard Giebischy cuando estuviste en Israel?

Dr. N.Y.: En la universidad de Yale en Nueva York.Estuve en Israel, en la universidad de Haifa donde estabaPedro Szylman, nefrólogo argentino residente en ese paíscon el cual yo tuve una gran amistad y que desgracia-damente falleció de cáncer. Me invitaron por el Tecnión,organización para la ciencia de Israel, fue por 3 meses.Estuve en Haifa, trabajando sobre el factor natriuréticoatrial.

128


TlrIs h t<> ~0Il1írtt\tl>lt ~l'tIf. lies~ rll'yilt\ w.~OUr$~jMtlf1c

<jIOc.t 1" tr,,¡ r'l'IIl l/1wNtory 01 the hQU1\)' ofMt!d\cln~lInc1 tJ\e

Rft~pI)f'tF~lyIl\ft1t u~eforR.est!<l...:htl\theMellic,l So:lel\Ce$

frtll>J;¡_rJl2tllNUgIlM.l.-cllt~Il. lAIrlll9tl>lsJNlrloc1PrQf.Y~tj

.:.1••••loM!Q<>t ilHhe ~f,!;rdl 0<\tl>~lo;tft' ••~ttOll be\>lftll ~M

~""'..M.fhJ ..M.trl~,,~illt!{A¡iO. "roí. l~ltI,JlI.I't.ll;I~W:I

'nd d.l1v.m )""t\I~es in S(jV~••1 iMll\I;r~ on """'1 ~jolo;w llld

p¡1l.huphy~lolD$Y.

Invitación deldepartamento defisiología y bioftsica.Facultad de medicina.Technion.

'-- --.1 Haifa-Israel1988

'_'_"'II.O. __ ~:_; •..•.••..••••.•~: __ 1"ft;,oiKtiitK_..--._

PRll'IERA EDIOONjulio 1993 1ra. Edición del

libro Viaje enbandoneón deSzylman dedicado

'-- -" a Yeyati.

Dr. D.N.M.: Estuve en Israel en el congreso Interna-cional de Nefrologia, me pareció muy bien organizado.y de Pedro Szylman hablamos mucho durante la charlacon José Petrolito con quien estuvo trabajando cuandose recibió durante los años 1956 al 1958 en el HospitalDurand y él me contó también de su incursión y amorpor el tango.Mira además de José estás con otros dos grandes amigosen ésta foto, Miguel Nadal y León Ferder.

Dr. N.Y: Ferder, se nos fue del país, cuando él vino deEE.UU. estuvimos juntos donde hicimos algún trabajo"Sodium reabsorption and renal oxygen consumption insaline expanded dogs" Medicine vol. 36.

Dr. D.N.M.: Sí, Loncho se fue a establecer en PuertoRico.

Dr. N.Y: Lo ví en el congreso de Mar del Plata, donde loconociste?

José Petrolito, Josefi na Tirado, Miguel Nadal, Nesmo Yeyati y León Ferder.

Dr. D.N.M.: Él terminaba la residencia en el HospitalArgerich cuando yo ingrese en la residencia de ClínicaMédica.Cuántos hijos tenés? Qué edades tienen y qué hacen?

Dr. N.Y.: Cuatro, la mayor tiene 44, es psiquiatra, está enel Hospital Alvear. Mi segundo hijo es Físico-teórico, estáen la universidad Autónoma de Madrid, es profesor deFísica. La tercera es bióloga, la que está acá en casa ahora,vive en Escocia, en Edimburgo, hace genética. El chiquitoes músico, toca el saxo. Mira esta foto, está en ellaboratorio de Fisiología.

Marcelo Yeyati, Nesmo Yeyati, Silvia Silverstein y Cristina Ibarra.

Dr. D.N.M.: Me imagino y se te nota lo contento queestás por la familia que tenés.

Dr. N.Y.: Marcelo toca en "la Missisippi" es un conjuntode Blues. Aparte es el único que no quiso estudiar.

Dr. D.N.M.: Cuál fue tu primera intervención en lasociedad de nefrología?

Dr. N.Y.: Vos sabes que yo generalment e empecépresentando trabajos en la sociedad de investigaciónclínica, y no me daba mucho. por la sociedad de nefrología,hasta, que me invitaron cuando estaba de Presidente Puddú,

129


que fuí a dar una conferencia sobre transporte de sodio, yme asocié a la sociedad, pero como te decía me desarrolléy fui presidente de la sociedad de investigación clínica,Mirá este reconocimiento.

Socieaad Argentina de Investigación Clínica

La Comisión Directiva de la SAle al

Mur lid PIMa, 20 de noviembre de 20U4

Dr. N.Y. En el último congreso de Nefrología meentregaron un premio.

Premio a la trayectoria científica otorgado por laAsociación Nefrológica Argentina

Dr. D.N.M.: Si, esto fue en Misiones cuando teentregaron este diploma, me pareció muy emotivo ymerecido, después de eso es que nos sacamos esta foto.

Dr. Manzor Daniel,Dr. Nesmo Yeyati y elDr. Santos Depine.

Dr. N.Y.: Hace dos años, fundamos la "Cátedra libre deDerechos Humanos en lafacultad" y yo fui a través de esacátedra al norte, a las zonas de los aborígenes. Pedían unmédico residente, y fui yo, filmaron todo, el agradecimientode los chicos no tiene precio, estuve 15 días viviendo encarpa. Esta es una revista que se sacó con ese motivo.

Dr. D.N.M.: Me imagino que fue una experiencia distintay muy fructífera a esta altura de tu vida y creo que sinlugar a dudas a esa cátedra, la de Derechos Humanos, esa la que perteneces. La revista veo que es del 17/l0/03.

Dr. N.Y.: Están alejados de la mano de Dios y del hombre.Estos que ves en ésta revista son dibujos que hicieron ahí.Parece que el Ministerio de Educación va a imprimir unoscuantos volúmenes para repartir en los colegios.

Dr. D.N.M.: Como ves el desarrollo de la nefrología acáen elpaís?

Dr. N.Y.: En el país. La mayor parte de los nefrólogosargentinos están dedicados a la diálisis y muy pocos a lainvestigación, sólo porque no es imprescindible, tienenmuy pocos conocimientos básicos, yo lo veo en el CursoSuperior de Nefrología. Te cuento una anécdota de losmédicos, porque son médicos, le digo a uno, calcule lacarga filtrada de sodio de 24 hs. y me mira, le digo, lacarga se calcula: la concentración plasmática por elvolumen de filtrado y me sigue mirando, la concentraciónplasmática es de 140 miliequivalentes por litro y el filtrado180 litros por día, hacé la multiplicación. La cuenta le dio900, le tenía que dar 25.000, le digo no sabes multiplicar,pero como pasaste la facultad y esto fue la expresiónmáxima del nivel.Creo que habría que intensificar los conocimientos, quehay que crear una cátedra de fisiopatología que involucre,fisiólogos puros, que hagan investigación básica, nada quever con nada, pero luego veremos que muchas cosas de

130

revista de nefrologfa, diálisis y trasplante volumen 25 - n° 3 - 2005

investigación básica son muy aplicables a la clínica, quees lo que yo hago. Estos clínicos nefrólogos son glome-rulólogos, para ellos los túbulos no existen, entonces, venuna orina con un ph de 7 y fracción no infectada, y aninguno se le ocurre pensar que tiene una incapacidad deacidificación. Para ellos los túbulos no existen.Nosotros estamos haciendo en el laboratorio de fisiología,un trabajo. Saqué la idea cuando lo ayudaba a Rodo,haciendo transplantes en el San Patricio, y yo iba anali-zando el resultado de los análisis y calculando la excreciónfraccional de urea para ver si se comportaba al igual quecon la fracción de sodio en el rechazo, y no solo pasaba lomismo con la urea, sino que cuando el filtrado caía pordebajo de 5 mI por minuto, la excreción fraccional de laurea era superior al clearence de creatinina. Yo le decía ala bioquímica, en esa época que creo que era Badano, estashaciendo mal, ya que el clearence de urea siempre es menorque el de la creatinina. Lo hice tres veces. Y les sugerí alas doctoras Cristina Ibarra y Elsa Zota que han trabajadomucho en biología molecular, sobre todo con canales deurea yagua, que es lo que está de moda, cuando laconcentración de urea en el plasma es muy alta, ésta sesegrega de manera tal de que el clearence será superior alclearence de la filtración glomerular, tiene que haber algúncanal de urea como hay en el colector, en el resto delnefrón, por donde la urea se puede secretar. Se podría hacerla experiencia con ratas, haciéndole una nefrectomía de5/6 para simular una insuficiencia renal y luego le damosuna dieta hiperproteica para que la urea suba. Lolocalizaron, sabes cual es la implicancia de todo esto, esel mecanismo de Trade Off, un mal canje que hace el riñón,como lo hace para el calcio y la parathormona, y acá lomismo, para tratar de mantener el metabolismo proteico yeliminar el exceso de urea crea un nuevo canal y esa mayorcantidad de urea que llega al túbulo distal, disminuye laconcentración de sodio en el fluido tubular yeso inhibe ala mácula densa, el feed-back túbulo glomerular, o sea elmecanismo de retroalimentación. La nefrona hiperfiltra ypor eso es que la dieta hipo proteica protege. Lo mandamosa la revista médica escandinava y todavía no lo aceptaronporque pidieron algunas modificaciones.

Dr. D.N.M.: Quiénesfueron tus maestros?

Dr. N.Y.: Principalmente Mario Villamil, después maes-tros, no tengo, me hice solo, Miatello ya no estaba, salvoen el Curso Superior. No se si estas de acuerdo.

Dr. D.N.M.: Sí, totalmente. Qué recuerdo tenés de LuisMoledo y cómo te llevabas con él?

Dr. N.Y.: Buenísimo. Casualmente, mirá te acordas de estarevista?

Dr. D.N.M.: Sí, la conservo guardada.

Dr. N.Y.: Fíjate que estos dos trabajos que toma Moledo ensu cita son míos. Yo lo quería mucho a él y él también a mí.

Dr. D.N.M.: Sí, son sobre lafracción excretada de potasioy de sodio durante la infusión de amilorida, hidro-clorotiacida, y furosemida. Yo lo conocí a Moledo en elaño '73 cuando realicé mi primera rotación a eleccióndurante la residencia por el Instituto HermenegildaPombo de Rodríguez, y durante el curso de nefrólogo.Eran para mí junto con vos los dos referentes másrepresentativos de la Fisiología Renal en el país. Cómoera él como persona?

Dos tomos de diuresis y diuréticosescrito por los Dres. Luis Moledoy Osear Morelli.

Dr. N.Y.: Excelente. Cuando yo gané el premio en laSociedad de Nefrología, Moledo también había presentadoun trabajo y me mira y me dice, te lo mereces vos, era muyhonesto, ninguna duda. Y que me lo diga él, me conmovió.

Dr. D.N.M.: Y de Víctor Raúl Miatello?

Dr. N.Y.: Creo que era un tipo muy activo, se movía mucho,promovió a través de la creación del Curso Superior deNefrología el mejoramiento de la especialidad, pero no loconocí mucho personalmente, salvo a Norma Zanetti yAlicia Fernández.

Dr. D.N.M.: Sé que has tenido una actividad importanteen la defensa de la Universidad pública.

Dr. N.Y.: Te voy a mostrar algo al respecto.

131

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 n° 3 2005

En el acto de apertura que tiene lugar en el marco delCongreso Docente: "Una Universidad sobre Nuevas Bases"

realizado por la Asociación Gremial Docente de la

Unlversldad de Buenos Alres. haremos entrega delpresente diploma al Profesor/a:

DR. NESMO LEVY YEYATI

como reconocimiento de nuestra gremial a su compromisocon la defensa de la universidad pública y gratuita y con la

enseñanza e investigación al servicio de nuestro pueblo, porla cual le valieron represalias y persecusíones en las distintas

épocas de su trayectoria.

Un reconocimiento••••• .-1 importante.

Buenos4.1nos..19de~tlemhl'e2003

Dr. D.N.M.: Señalá hitos científicos importantes de lahistoria de la Nefrología mundial y algunos de laNefrología argentina, que vos consideres.

Dr. N.Y.: De la nefrología mundial, lo que se está haciendoahora en genética, en nefropatías hereditarias, riñónpoliquístico, la posibilidad de hacer ingeniería genéticaes todo un avance. El premio Novel que le dieron a Agre,sobre los canales de agua y al otro sobre los canales iónicosfueron también hitos, vos te imaginabas que una moléculade agua en un canal, que es una proteína tunelizada por lacual va pasando, molécula por molécula. Después lasnuevas técnicas de estudio de la función renal, con la per-fusión aislada de segmentos tubulares, estudiando lascaracterísticas bioeléctricas del segmento. Hay muchoavance tecnológico, pero lo que pasa acá en la argentinaes que estamos desprovistos de la posibilidad de hacerese tipo de investigación. La mía es muy elemental, consolución salina y diuréticos, y se acabó, lo que te permiteconociendo, saber aplicarlo, con esto que te digo de laexcreción fraccional de urea y la insuficiencia renal crónica,es un aporte importante. También están por otro lado, lagente de Elvira Arrizurieta que es muy buena, que trabaja

Recibido en su forma original: 18 de agosto de 2005En su forma corregida: 30 de agosto de 2005Aceptación Final: 2 de septiembre de 2005Dr. Daniel ManzorNefrología ArgentinaHipólito Yrigoyen 1180, l° piso(C1086AAT) Buenos Aires - Argentinae-mail: [email protected]

bien, en Mendoza, una chica que hace microperfusión detúbulos, y otro laboratorio sobre fisiología renal, enTucumán.Después hay muchachos que hacen nefrología básicaaplicada y buenos como, entre otros, Juncos, Massari.

Dr. D.N.M.: Qué consideras como una contribuciónimportante para la nefrología en la Argentina, que voshayas brindado?

Dr. N.Y.: No sé porque, lo que más me satisfizo personal-mente es la interrelación entre la doparnina y la pro sta-glandina, los efectos diuréticos, natridiuréticos de la dopaminacuando usas dosis bajas de menos de 10 gamas kilo/minuto,desaparecen cuando vos le inyectas indometacina quebloqueas la cascada prostaglandinica inhibiendo la enzimaciclooxigenasa que oxigena el ácido aracquidonico y queproduce todas las prostaglandinas yeso lo hice en pacientesy en perros, y además pude haciendo un bloqueo alfa-adrenérgico con fenoxibenzamina poder utilizar dosissuperiores a 30 gama kilo/minuto, lo cual podría ser deutilidad desde el punto de vista clínico para el tratamientodel shock hipovolémico.

Dr. D:N.M.: Nesmo, vine a esta charla con la idea deescuchar y escribir sobre momentos de la historia de laNefrologíaArgentina. Y me encontré en esta mesa grandedel living de tu casa abarrotada, con trabajos y trabajosy más trabajos, en su mayoría de fisiología, que me hizopensar que estaba en una parte de la historia, pero de lahistoria de la "investigación en Nefrología". Quisieraterminar esta entrevista con la última frase de tu discursocuando te entregaron en Misiones el premio a la trayec-toria científica: ."El propósito de presentar estos trabajos, que pocaimportancia tienen vistos a la distancia, es destacar el valorque tienen los conocimientos básicos para la interpretaciónde las alteraciones de lafunción renal. Por ello yo insistoa mis alumnos que tanto o más importante que tenerabundante información es detenerse a pensar que es loque podemos aportar de nuestra propia creatividad".

132


CALENDARIO

IX Jornadas de Actualización NefrológicaEl Riñón en las Enfermedades Reumatológicas

5 - 6 -7 de Abril de 2006Círculo de Oficiales de Mar - Buenos Aires

- Biopsia Renal en las enfermedades reumatológicasa- Les y Riñón- Nefropatía en la artritis reumatoidea- AINES y Riñón- Vasculitis- Enfermedades reumáticas en nefropediatría- Osteoporosis- Gota- Nefritis Tubulointersticiales- Plasmaféresis- Inmuosupresores- Enfermedades reumatológicas en el anciano- Osteoartropatías en hemodiálisis y diálisis peritoneal

Informes e Inscripción:MET GROUP S.AAv. Cabildo 2327 - 3° (l428AAF)Ciudad de Buenos Aires - ARGENTINATelefax: (+54-11) 4706-0770E-mail: [email protected]: www.metgroup.com.ar

Beca de Investigación

La Asociación Nefrológica de Buenos Aires con el afánde promover la investigación en el área de nuestraespecialidad en la Argentina, ha decidido otorgar una becade investigación ya sea clínica o básica a desarrollarsedurante el año 2006.Las propuestas de beca serán recibidas desde ellO deseptiembre al 20 de diciembre de 2005.Los proyectos serán evaluados por un Comité de Beca.El proyecto ganador de la beca será informado en laspróximas jornadas de ANBA, 5 al 7 de Abril del 2006, yel valor de la beca $ 1500.- mensuales se otorgarán a partirde mayo de 2006.-Requisitos:El proyecto debe ir acompañado por el currículum delbecario, antecedentes en el tema que implica el proyectode beca. Y currículum del padrino de beca que llevará lasupervisión del proyecto.

Presentación de los proyectos:Por correo postal a: .Secretaría de ANBA - Beca de InvestigaciónAv. Pueyrredón 1085(1118) Ciudad de Buenos Aires

Por correo electrónico:[email protected]

DE EVENTOS

A los Centros de Nefrología de la Provincia deBuenos Aires, la Asociación Nefrológica de Buenos

Aires, informa:

Los Centros de Nefrología comprendidos dentro de laRegional Buenos Aires, podrán solicitar la certificaciónque otorga la ANBA.Los interesados deben cumplimentar la documentaciónnecesaria que podrán encontrar visitando nuestra páginaweb www.ancba.org.ar (ver en la Sección ANEAReglamento para Servicios y Guía para auditar Servicios)

Comisión Evaluadora de Servicios:Dr. Carlos Najun Zarazaga, Dr. Alfredo Zucchini, Dr. JuanAlanis, Dr. César San Martín

Certificados y Recibos

Dado al costo del envío por correo, les informamos a todoslos profesionales que han participado de las diferentesactividades científicas organizadas por la RegionalBuenos Aires, y a los socios de ANBA que realizan elpago de sus cuota sociales a través de débito automático,que se encuentran a su disposición los recibos de los pagosefectuados con tarjeta de crédito.Asimismo podrán retirar los certificados de jornadas,cursos, congresos, etc.La documentación estará a su disposición en la secretaríade lunes a viernes de 11 a 17 horas.

Título de Especialista Nefrología

Los profesionales que residan dentro del ámbito de la re-gional Buenos Aires, interesados en realizar la certificación(Título de especialista en nefrología) a través de laSociedad Argentina de Nefrología, deberán presentar ensecretaría de ANBA:* Ser socio de la regional, con las cuotas al día con latesorería.* Carta dirigida a la comisión de Títulos solicitando seevalúen sus antecedentes.* C. Vitae.* Fotocopia del título de médico.* Certificado de residencia.

NOTA: La Comisión Evaluadora de Títulos evalúa losantecedentes en los meses de mayo y septiembre, recuerdepresentar sus antecedentes antes de estas fechas.

Comisión de Títulos:Dr. Alberto Bonfante,Dra. Alicia Fernández,Dr. Héctor Marone


http://www.metgroup.com.ar


http://www.ancba.org.ar

Participación en las actividades de los consejos

Los interesados en participar en de las reuniones periódicasde los distintos Consejos, deberán enviar sus datospersonales y un breve detalle de las actividades que realizaactualmente. Asimismo recibimos sus preguntas ysugerencias en [email protected]

Consejo de Diálisis Peritoneal - 40jueves 17.30hs. ANBADirector: Dr. César San MartínConsejo de Hemodiálisis - 20 martes 16.30 hs. ANBADirector: Dr. Augusto VallejosConsejo de Drogas y RiñónDirectora: Dra. Diana FelerConsejo de Trasplante - 10jueves 12.30 hs. ANBADirector: Dr. Pablo RaffaeleConsejo de Hipertensión ArterialDirector: Dr. Roberto SerebrinskyConsejo de Nefrogeriatría - 10Miércoles 14 Hs. ANBADirector: Dr. Carlos FernándezConsejo de Glomerulopanas - 10Miércoles 18.00Hs. ANBADirector: Dr. Bruno LococoConsejo de Fisiología - Todos los viernes 13 hs.Hospital PosadasDirector: Dr. Guillermo AlemanoConsejo de Infecciones UrinariasDirector: Dr. Eduardo CastiglioneConsejo de Litiasis Renal y Metabolismo MineralDirectora: Dra. Elisa del ValleConsejo de NefropediatríaDirector: Dr. Jorge FerrarisConsejo de Nefrología CríticaDirector: Dr. Ricardo MartínezConsejo de NutriciónDirector: Dr. César San MartínConsejo de Psicología y Trabajo socialler. Viernes de 18 a 20 hs. ANBADirectora Dra. Telma Domínguez

Cursos Anuales

Se desarrollan en forma anual los siguientes cursos:* Curso de Actualización en Glomerulopatías* Curso Avanzado en Hemodiálisis* Curso de Diálisis Peritoneal para médicos* Curso de Actualización en Trasplante RenalPara conocer el programa,} requisitos para la inscripciónpuede visitar nuestra página web www.ancba.org.ar ocomunicarse con la secretaría de ANBA.

Agenda

Martes 27 de septiembre de 2005 - 12 horasconferencia "Hipertensión Arterial en el Anciano"Dr. Juan Florencio Macías NúñezProfesor Titular de Medicina Interna de la Universidad deSalamanca, España.

Sede: Anfiteatro del Hospital Militar CentralLuis María Campos 762 - Capital Federal.

Organiza: Consejo de Nefrogeriatría de la AsociaciónNefrológica de Buenos Aires y por el Departamento deDocencia e Investigación del Hospital Militar Central.

Inscripción sin cargo.

Clasificados en la Web

La Asociación Nefrológica de Buenos Aires, pone adisposición de todos los interesados, un nuevo espacio ensu página web, sección de "Clasificados".Este espacio se crea para que médicos, enfermeros,técnicos, nutricionistas, psicólogos, asistentes sociales ytodos los profesionales relacionados con el área de la saludpuedan publicar su necesidad de cubrir un puesto laboralu ofrecer sus servicios.Este servicio es gratuito para mayor informaciónwww.ancba.org.ar sección varios

Registro Argentino de Embarazo en Diálisis (RAED)

El Consejo de Hemodiálisis de la ANBA, comenzó larecolección de datos para el Registro Argentino deEmbarazo en Diálisis. Para conocer más datos y planillaswww.ancba.org.arMail: [email protected]

Comisión de Psicología y Trabajo Social

Se encuentra disponible en la página www.ancba.org.arel material de las Primeras Jornadas de Psicología yTrabajo Social en Diálisis y Trasplante.

Secretaría de la ANBALunes a Viernes de 11 a 17hsTel.: 4961-4437 14963-7123

mail: [email protected] II online: www.ancba.org.arContacto: Sra. Isabel










Fe de errata: Debido a un error cometido en este artículo en la edición anterior, se envía la fe de errata del artículo completo.

10 Años de experiencia de un programa de diálisisperitoneal crónica en Argentina

Roberto J. Barone'", Nélida S. Giménez', Mónica Santopietro", Liliana Ramirez',Drago Grbavac', Dora Amado', Mauricio Patín':", María Alejandra Palliotti',

'Servicio de Terapia Renal Hurlingham SRL, 2Hospital Israelita

OBJETIVOSEvaluar los resultados de 10 años de experiencia de unprograma de diálisis peritoneal en los aspectos desupervivencia del paciente, método y catéter, morbilidad,adecuación y estado nutricional.

MÉTODOSSe incluyeron 73 pacientes, tratados con diálisis perito-neal contínua ambulatoria (DPCA) y diálisis peritonealautomatizada (DPA) entre el 1ro. de Agosto de 1993 y el31 de Julio de 2003. La población incluyó 39 mujeres y34 hombres (edad: 22-81 años, media 48.76± 13.26 años).Durante los 3441.9 meses paciente de tratamiento (media47.1 ± 31.8 meses), se analizaron factores de morbilidad(incidencia de peritonitis e infección del orificio de salidadel catéter (lOS), hospitalizaciones), supervivencia delpaciente, método y catéter (Kaplan- Meier ). Evaluarnosretrospectivamente: KT/V de urea y aclaramiento decreatinina semanales, tasa de catabolismo proteiconormalizado (TCPn ), albúmina sérica, Índice de masa cor-poral (lMC), porcentaje de masa corporal magra (%MCM)y la relación masa corporal magra I peso (MCM/P).

RESULTADOSLa tasa de peritonitis en DPCA fue 0.42 y en DPA 0.33por paciente año, la tasa de lOS: 0.29 y 0.33 por pacienteaño en DPCA y DPA respectivamente. Hospitalización:0.6 días por paciente- año. Probabilidad de supervivenciadel paciente: 98%, 88%, 73%, 57% Y57% a 1, 3, 5, 7 Y 10años respectivamente, supervivencia del método: 98%,89%, 80%, 76% Y 68% al, 3, 5, 7 Y 10 años respec-tivamente y supervivencia del catéter: 93%, 82%, 75%,55% Y55% a 1,3,5,7 Y 10 años respectivamente. Mediade índices nutricionales: albúmina: 3.72 ± 0.28 gr. %;TCPn: 1.14 ± 0.28 gr./Kg; lMC: 24.73 ± 3.98; %MCM:65.08 ± 11.64; MCM/P: 0.65 ± 0.11. La evaluación glo-bal subjetiva mostró 12.9% de desnutrición moderada.

CONCLUSIÓNLos resultados de nuestro estudio son satisfactorios ycomparables con los obtenidos en otros centros conexperiencias a largo plazo.Palabras clave: Supervivencia; salida del tratamiento;peritonitis; hospitalización; nutrición; adecuación.

OBJECTIVETo evaluate the outcome often years experience of a peri-toneal dialysis program in patient, technique and cath-eter survival, morbidity, adequacy and nutritional aspects.

DESIGNRetrospective analysis of 73 patients under chronicperitoneal dialysis in past 10 years.

METHODThis retrospective study includes 73 End Stage RenalDisease (ESRD) patients who were treated with continuousambulatory peritoneal dialysis CAPD (Standard Systemand Twin Bag) and automated peritoneal dialysis (APD)between August 1,1993, and July 31, 2003. The populationincluded 39 female and 34 male patients (age: 22-81 yearsmean 48.76 ± 13.26 years).During 3441.9 months of treatment, mean 47.1 ± 31.8months, we analyzed sorne morbidity factors (peritonitisand exit site infection incidences, hospitalizations) andpatients, technique and catheter survival (Kaplan-Meier).We studied retrospectively: weekly KTN urea, weeklycreatinine clearance (CrC), normalized catabolic rate(nPCR), serum albumin, body mas s index (BMI), leanbody mass percent (%LBM) and lean body mas s / weight(LBM/w).

5

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° l - 2005

RESULTSThe peritonitis rate was 0.42 in CAPD and 0.33 in APDper patient year, exit site infection rate: 0.29 and 0.33 perpatient year in CAPD and APD respectively. Hospitalization:0.6 days per patient-year. We observed a patient survivalrate of 98%, 88%, 73%, 57% and 57% after 1, 3, 5, 7and 10 years respectively, technique survival 98%, 89%,80%, 76% and 68% after 1, 3, 5, 7 and 10 yearsrespective1y and catheter survival of 93 %, 82 %, 75%,55% and 55% after 1,3,5,7 and 10 years respectively.Mean nutritional indices: albumin: 3.72 ± 0.28 gr. %;nPCR: 1.14 ± 0.28 gr./Kg; BMI: 24.73 ± 3.98; %LBM:65.08 ± 11.64; LBM/w: 0.65 ± 0.11. Subject globalassesment showed 12.9% of the patients moderatelymalnourished.

CONCLUSIONThe results of our study are satisfactory and comparableto those obtained at centers with long-term experience.

En los últimos años, muchos trabajos han mostrado que lapoblación en tratamiento sustitutivo de la función renalha aumentado. La diálisis peritoneal crónica es una moda-lidad de tratamiento de reemplazo de la función renal quese ha desarrollado y crecido notablemente desde susinicios. Sin embargo, la prevalencia de pacientes coninsuficiencia renal crónica terminal en diálisis peritonealen los países iniciadores de la misma disminuyóúltimamente a pesar de lamejoría en el conocimiento dela terapia, de la conectología, adecuación y reducción dela morbimortalidad (1).

A diferencia de países de América central y del noroestede Sudamérica, en Argentina la diálisis peritoneal crónicaes menos usada y existe escasa información acerca de losresultados del tratamiento (2,3,4.5).Registros de 1997mostraron una prevalencia del 5.5% de los pacientes endiálisis peritoneal (2).Una de las principales causas de estaprevalencia, se haIla relacionada al elevado costo del ma-terial descartable que representa cerca del 80% delreembolzo. No obstante recientemente la diálisis perito-neal ha tenido mayor difusión entre los pacientes y mayorcantidad de programas de diálisis peritoneal se han iniciadoen nuestro país. La población en terapia sustitutiva es yasuperior a 15000 pacientes y la penetración de diálisis peri-toneal del 6%(3).En Agosto de 1993 iniciamos un nuevo programa dediálisis peritoneal crónica y luego de diez años de segui-miento, mostramos nuestra experiencia especialmente enlos aspectos de supervivencia, adecuación, salida deltratamiento, nutricionales y complicaciones infecciosas.

MATERIAL Y MÉTODOSEste estudio retrospectivo, incluyó 73 pacientes coninsuficiencia renal crónica terminal (IRCT) de etiologíavariada tratados con diálisis peritoneal crónica por almenos tres meses entre el 1ro. de Agosto de 1993 y el 31de Julio de 2003. Durante el tiempo de seguimiento, seutilizaron las modalidades de diálisis peritoneal contínuaambulatoria (DPCA) con sistemas de espiga y en "Y" dedoble bolsa y diálisis peritoneal automatizada (DPA).Los análisis bioquímicos fueron realizados por métodosconvencionales estandarizados.Los estudios de adecuación se realizaron cada 3 a 6 meses,fueron calculados; KT/V de urea y aclaramiento decreatinina semanales para 1.73 m2de superficie corporal.El volumen de distribución de urea (V) fue calculado porla fórmula de Watson'v. El área de superficie corporal secalculó según la fórmula de Du Bois y Du Bois (7). Lacaracterización del transporte peritoneal se realizó entrelos 45 y 60 días del inicio de la diálisis peritoneal a travésdel test de equilibrio peritoneal (TEP) según Twardowskiy colaboradores (8). El estado nutricional se midió a travésde la evaluación global subjetiva, albúmina sérica (rangonormal: 3.2-5.5 g %), índice de masa corporal (IMC),porcentaje de masa corporal magra medido a través de lacinética de la creatinina y tasa de catabolismo proteiconormalizado (TCPn).La evaluación subjetiva global fue medida teniendo enconsideración; la historia clínica (cambios de peso, ingestaalimentaria, síntomas gastrointestinales), exámen físico(grasa subcutánea, pérdida de masa muscular, edema) (9).

Los pacientes fueron clasificados en tres categorías deacuerdo con el estado nutricional: A) bien nutridos, B)moderadamente desnutridos y C) severamente desnutridos.El índice de masa corporal (IMC) fue calculado según lafórmula [Peso(kg) / talla (m2)]. La masa corporal magrase calculó por la cinética de la creatinina, midiendo laproducción de creatinina de cada paciente desde laexcreción y degradación metabólica (lO). También se evaluóla masa corporal magra normalizada para el pesocorporal(MCM/P). La tasa de catabolismo proteico fueestimada por la fórmula de Randerson y normalizada parael peso corporal(TCPN= 0.58TCP/V) (l1).

Se consideraron como índices de morbilidad: la frecuenciade peritonitis, infecciones del orificio de salida del catétery las hospitalizaciones.Se definió peritonitis ante la presencia de líquido peritoneaJturbio con un recuento de leucocitos mayor a 100/ mm' y másdel 50% de polimorfonucleares como ha sido descripto (12).Se diagnosticó infección del orificio de salida del catétery/o infección del túnel subcutáneo cuando se observósecreción purulenta con o sin eritema, con o sin dolor ycon o sin tumefacción.

6

revistade nefrología,diálisisy trasplante volumen25 - n° l - 2005

En nuestro programa de diálisis peritoneal el entrenamientode los pacientes se realiza ambulatoriamente. La hospi-talización para la colocación del primer catéter peritonealno fue considerada en la evaluación de morbilidad.

ANÁLISIS ESTADÍSTICOLos datos son expresados como medias y desvíostandard. Para el cálculo de supervivencia de los pacientes,de la técnica y de los catéteres se utilizó el método deestimación del producto límite de Kaplan-Meier, Enrelación a la sobrevida actuarial acumulativa de lospacientes, solo la muerte fue considerada como puntofinal durante la terapia con diálisis peritoneal o dentro delos 90 días después de suspender el tratamiento; en laevaluación de la sobrevida de la técnica, se consideró comopunto final a la transferencia del paciente a hemodiálisiso muerte relacionada con esta terapia sustitutiva; enambos cálculos de supervivencia el transplante renal, lapérdida de seguimiento y la recuperación parcial de lafunción renal no fueron consideradas. Para el cálculo dela sobrevida del catéter la extracción fue tomada comopunto final.El método de Kaplan Meier, también fue usado para elanálisis de los pacientes quienes se hallaron libres delprimer episodio de peritonitis al primer año del tratamiento.

RESULTADOSLa población incluyó 73 pacientes, 34 hombres y 39 mujeres,el rango de edad al inicio del tratamiento fue entre 22 y 81años de edad, media 48.76 ± 13.52 años.Al inicio, 52 pacientes(71.28%) habían sido tratados previamente con hemodiálisisal menos durante tres meses (3 - 216 meses), media 44.41 ±42.32 meses, 21 pacientes (28.76%) hemodializaron menosde tres meses o nunca, además, 45 pacientes (61.64%) sehallaban anúricos al inicio del tratamiento.Durante el estudio, el tiempo de tratamiento fue 3441.9meses paciente, media 47.1 ± 31.8 meses, rango 3.2-120meses. El tiempo de tratamiento en DPCA fue 2567.9 mesespaciente, media 30 ± 22.95 meses y en DPA 874 mesespaciente, media 35 ± 17.78 meses. Veinticuatro mujeres y18 hombres estuvieron en DPCA solamente, 16 mujeres y13 hombres recibieron ambos tratamientos DPCA y DPAsucesivamente y 2 hombres estuvieron solo en DPA. Ochopacientes habían sido transplantados previamente.Fueron tratados siete pacientes diabéticos tipo 1 y dostipo lI.La etiología de la insuficiencia renal crónica fuevariada.Las características de los pacientes son mostradasen la Tabla 1.Durante el estudio, 41 pacientes (56.16 %) salieron delprograma, 6 pacientes (8.22%) fueron transplantados,

4 pacientes (5.48%) por pérdida de seguimiento,2 pacientes (2.74 %) por recuperación parcial dela función renal, 19 fallecieron (26.02%) Y 10pacientes (13.69 %) fueron transferidos a hemo-diálisis).Las causa de transferencia definitiva de los pa-cientes a hemodiálisis fueron: 2 debido a peritoni-tis a Pseudomona aeruginosa, 2 por peritonitisfúngica, 1 por falla de ultrafiltración, 1 por perito-nitis refractaria, 1 por elección personal, l porcausas sociales, 1 por dislipidemia severa, 1 porperitonitis plástica. Las causas de muerte semuestran en la Tabla 2.

IdM,' Características de los pacientes.Etiología de la IRCT

Pacientes _ 73 S~o: (MlilE) 34/39--- --------

~."I<!l'lIl~cio (añosL ___________ ~ __ 49,08 ± 13,52 (rango: 22 - 81)

Seguimiento (meses- pacientes) 3441,6

Media de tratamiento en DPC (meses) 47.1± 31.8 (rango: 3,2 -120)

Hemodiálisis previa (pacientes) 47 (71,23%)

Media de tratamiento en HD (meses) 44,41± 4,32 (rango: 3,2 - 216)

Anúricos 45 (61,64%)

Enfermedad primaria n 0/0

Diabetes 9 12,33

~quistosis renal 5 6,85

__ Nefroangio~clerosis ____ 8 11

Necrosis cortical 1 1,31

Pielonefritis crónica 1 1,37

Uropatía obstructiva 2 2,74-,,--~--_ ..

Tuberculosis renal 1 1,37

Glomerulonefritis primaria 17 23,29

Glomerulonefritis secundaria

Nefritis lúpica 7 9,58_ ...

Granulomatosis de Wegener 2 2,74-~-_._---"Síndrome Urémico hemolítico 1 1,37

Amiloidosis 1 1,37

Desconocida 18 24,6

7

ISOS'J I Causas de muerte

Muerte (n = 19) %

Muerte súbita 4 21,05

Accidente vascular cerebral 3 15,78

Neumopatia 2 10,52

Cardiovascular 6 31,58.--_ ..-

Infarto Mesentérico 1 5,26

Ence~litis lúpica 1 5,26---

Desconocida 1 5,26

Tromboembolismo pulmonar 1 5,26

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° l - 2005

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

I I I I I I I I12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 meses

'dllSupervivencia del método

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 meses

'.'1Supervivencia de los catéteres

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 meses

'.'1Frecuencia de peritonitis

200

150

1100

50

2 3 4 5 6 7 8 9 10

anos del programa

• DPCA • APD D GLOBAL

'Al Probabilidad de supervivencia libredel primer episodio de peritonitis alos 12 meses

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 meses

SOBREVIDAACUMULATIVALa sobrevida actuarial acumulativa de los pacientes fue98%, 88%,73%,57% Y57% al, 3, 5, 7 Y 10 años respec-tivamente (figura 1), la sobrevida del método fue 98%,89%, 80%, 76% Y 68% a 1, 3, 5, 7 Y 10 años respecti-vamente (figura 2). Presentaron falla del método 10pacientes, 8 de ellos fueron transferidos a hemodiálisis ydos fallecieron, uno de muerte súbita y el otro de infartoagudo de miocardio, ambos en el curso favorable y noséptico de peritonitis fúngica y de peritonitis con cultivonegativo respectivamente.

CATÉTERESSe colocaron 91 catéteres en los 73 pacientes durante eltiempo de tratamiento (1.25 catéter / paciente), todoscolocados por vía quirúrgica (82 de ellos por el mismocirujano), 34 Tenckhoff rectos (30 de doble manguito, 4

8


'meSE'1 Causas de extracción de catéter

(n = 21) %

105 crónica 5 23,8

Fuga interna 2 9,52

Fuga externa 1 4,76

Peritonitis 3 14,28

Peritonitis fúngica 4 19,04

Atrapamiento del omento 2 9,52

Obstrucción del catéter 1 4,76

Hernia umbilical 1 4,76

Hemoperitoneo 1 4,76

Falla de ultrafiltración 1 4,76

105: Infección del orificio de salida

de un manguito), 56 catéteres "swan neck" de doblemanguito y un Missouri.Veintiun catéteres fueron removidos, las causas de lasextracciones son presentadas en la Tabla 3. El tiempomedio de permanencia de cada catéter fue 37.5 ± 26.7meses. La sobrevida acumulativa de los catéteres fue 93%,82%, 75%, 55% Y 55% a 1, 3, 5, 7 Y 10 años respec-tivamente (figura 3).

MORBILIDADSe registraron 113 episodios de peritonitis en 44 de los 73pacientes (60.2% de todos los pacientes) durante el períodode estudio. La tasa de peritonitis global acumulada desdeel inicio del programa fue 0.39 por paciente año, siendode 0.41 por paciente año en DPCA y 0.29 por pacienteaño en DPA. En el décimo año del programa, la tasa fuede 0.09 por paciente año (cada 86.07 meses paciente) paraDPCA y 0.06 (cada 199.7 meses paciente) para DPA(figura 4). La probabilidad de permanencia libre del primerepisodio de peritonitis al primer año fue 76% (figura 5).Veintinueve pacientes no tuvieron peritonitis, nuevepacientes (12%) tuvieron 4 o más episodios de peritoni-tis. Los organismos causantes de las peritonitis se observanen la Tabla 4. No se registraron episodios de peritonitisrecurrentes.En 43 pacientes (58.9%), se registraron 68 episodios deinfección del orificio de salida del catéter,la tasa de infecciónfue 0.29 por paciente año en DPCA y 0.25 en DPA.Durante el estudio se registraron 84 hospitalizaciones en47 de los 73 pacientes (64.3%). De las admisiones, el23.6% estuvieron ligadas a complicaciones de los

'mne,IIOrganismos causantes de peritonitis IOrganismos Casos %

Gram-positivos 68 60

S. Coagulasa negativo 42 37,6

S.Aureus 22 19,4

Otros 4 3,5

Gram-negativos 17 15

Sin desarrollo 19 16,8

Cándida 5 4,4

Sin cultivo 3 2,6

Poli bacteriana 1 0,9

catéteres, el 17.85% por peritonitis, el 11.9% por otrasinfecciones, 2.38% de causa traumatológica, el 10.9% porenfermedad cardiovascular, el 8.4% por paratiroidectomía,el 2.38% debido a trastornos neurológicos, de causa vas-cular periferica 3.57% y misceláneas el 17.85%.La tasa de hospitalización fue 0.6 días por paciente año.

ADECUACIÓN Y NUTRICIÓNLos valores promedio de nitrógeno ureico en sangre enDPCAyDPAfueron 61.5±14.84 mg%y59.57±16.72mg%respectivamente, la creatinina sérica: 9.76 ± 2.92 mg% y11.16±2.29 mg% en DPCAy DPArespec-tivamente. Lossiguientes datos de adecuación y nutrición representan losparámetros promedio de 296 exámenes realizados en 54de los 73 pacientes (3.8 ± 2.39 por paciente) durante eltiempo de tratamiento en diálisis peritoneal. Se observóun promedio de KTN de urea semanal de 2.42 ± 0.6 enDPCA y 2.25 ± 0.29 en DPA, los valores promedio delaclaramiento de creatinina semanal fueron 74.4 ± 25.08en DPCA y 58.3 ± 10.2 en DPA. El área de superficiecorporal en hombres y mujeres fue de 1.85 ± 0.14 m2

y 1.62 ± 0.16 m2 respectivamente, los valores de volúmende distribución de urea fueron 40.4±4.22Ly 29.54± 3.31 Len hombres y mujeres respectivamente. El promedio delvolúmen de liquido peritoneal infundido fue 9 ± 1.49 (L/día)y 7.55 ± 0.84 (Lldía) para hombres y mujeres respectiva-mente en DPCAy 11.38 ± 1.03 (Udía) y 10.06± 1.17 (Lldía)en DPA para hombres y mujeres respectivamente.Se registraron los siguientes índices nutricionales prome-dio; albúmina: 3.72 ± 0.28 gr.%; TCPn: 1.14 ± 0.28 gr./Kg; !MC: 24.73± 3.98; %MCM: 65.08 ± 11.64; MCM/P:

9


0.65± 0.11. La evaluación global subjetiva mostró 12.9%de desnutrición moderada.

DlSCUSIONA pesar de que la diálisis peritoneal contínua ambulatoriacomenzó en Argentina en 1978, existe escasa informaciónacerca de los datos y resultados de la diálisis peritonealcrónica, dentro y fuera de nuestro país (2,3,4,5). En éstetrabajo, mostramos los resultados de nuestros diez añosde experiencia en los aspectos mas relevantes delfuncionamiento de un programa de diálisis peritonea!.La supervivencia de los pacientes en terapias de reemplazorenal, se halla ligada entre otras a la edad, condicionescomórbidas, diabetes, desnutrición y adecuación endiálisis(13,14,15).En nuestra experiencia, probablemente elpromedio de edad y el bajo número de diabéticos influenciópositivamente en los resultados observados en relación aotras experiencias de tratamiento a largo plazo (13),sinembargo el porcentaje de muertes relacionadas con enfer-medad cardiovascular o muerte súbita es similar a otrosestudios descriptivos de mortalidad en diálisis peritonealyen insuficiencia renal (16,17.18,19).La supervivencia del método, también fue satisfacoriarespecto de otros estudios y comparable con niveles desupervivencia en hemodiálisis'l" 20,21.22.23).Se ha observado, que el 28% de las causas de salida deltratamiento se relacionan con complicaciones de loscatéteres y especialmente infeccíosasv+ 25).En nuestraexperiencia, e157% de las extracciones de catéteres fueronpor complicaciones infecciosas, no obstante, la supervi-vencia de los catéteres fue similar a otras seriesv", además,no hemos encontrado diferencias significativas en lasupervivencia e~tre los catéteres de Tenckhoff y del tipo"cuello de cisne", sin embargo, como Lye y col., lasinfecciones en el orificio de salida fueron mas frecuentesen los catéteres de Tenckhoff (24,25).Durante la evolución de nuestro programa observamos unadisminución en la frecuencia de complicaciones in-fecciosas. En los primeros tres años, hallándose lospacientes con sistema de espiga, de desconección en "Y"y progresivamente con bolsas gemelas la tasa de peritoni-tis fue 0.61 por paciente año (26).En los últimos años delprograma, usando el sistema de bolsas gemelas y diálisisperitoneal automatizada, la frecuencia de peritonitisdisminuyó como en centros de larga experiencia (27,28,29).Un elevado porcentaje de curación se registró en losepisodios de peritonitis a gérmenes Gram positivos usandoun protocolo de tratamiento con vancomicina inicialmenteintraperitoneal y luego intravenosa (30).La distribuciónglobal de los gérmenes fue consistente con otras seriespublicadas (31).

También observamos durante el período de estudio, unamenor frecuencia de infecciones del orificio de salida delcatéter respecto a los inicios del programa (26),proba-blemente, ejerció influencia de manera similar a otrasexperiencias la aplicación de mupirocina al 2% en lacuración del orificio de salida (32,33).La tasa de hospitalización de nuestros pacientes es acep-table respecto de otros reportes (34,35),pero es necesariodestacar que solamente el 20% de los episodios de peritoni-tis fueron hospitalizados. En términos generales, lospacientes son hospitalizados cuando presentan severo dolorabdominal, trastornos hemodinámicos, sospecha de sepsiso cuando se sienten incapaces de realizar el tratamiento porpropia cuenta.La evaluación del KtIV urea y el aclaramiento de creatininasemanales son reconocidos como indicadores deadecuación en diálisis peritonea!. Actualmente, losobjetivos de adecuación recomendados muestran unamejoría de la supervivencia y menor morbilidad (36).Ennuestros pacientes se registraron niveles aceptables de losíndices de adecuación.La evaluación global subjetiva fue realizada en losprimeros meses de los seis últimos años del estudio, lasúltimas observaciones, mostraron 12,9% de los pacientescon algún grado de desnutrición y especialmente enaquellos con ausencia de función renal residual en relacióncon estudios previos (37,38).El Índice de masa corporal y el valor de albúmina sérica sehallaron dentro de los rangos normales. El requerimientocalórico proteico normalizado fue acorde con las normasDOQI(39). El porcentaje de masa corporal magra, secorrelaciona con la ingesta proteica y podría ser unindicador confiable del estado nutricional (10,40,41>,en nuestrospacientes los valores promedio fueron aceptables (34).La relación masa corporal magra! peso peso (MCM/P)fue normal, en 12 de 207 exámenes (5.8%) se observaronvalores por encima de 0.9, probablemente ligados comofue descripto, a excesiva recolección de orina y o líquidode diálisis (42,43).En conclusión, los resultados de nuestro estudio sonsatisfactorios y comparables con los obtenidos en centrosde experiencia a largo plazo.En éste estudio examinamos los principales parámetrosque en términos generales determinan la eficiencia delmétodo y la expectativa de vida en diálisis peritoneal.La prevención y el control de las infecciones, la ade-cuación, el estado nutricional y el equilibrio entre losobjetivos y la calidad de vida, contribuyen en el resultadofinal de un programa de diálisis peritonea!.

10

revista de nefrología, diálisis y.trasplante volumen 25 - n° l - 2005

BIBLIOGRAFIA1. Blake PG, Finkelstein FO. Why is the proportion of patients

doing peritoneal dialysis declining in North America. Perit DialInt 2001; 21:107-14.

2. Fernández-Cean J, González-Martínez F, Schwedt E, MazzuchiN, on behalf of the Latin American Registry of Dialysis andRenal Transplantation. Renal replacement therapy in LatinAmerica. Kidney Int 57(SuppI.74): S55-S59, 2000.

3. LocateIli Al. 22 años de diálisis peritoneal crónica en Argentina.Rev. Nefrol. Dial y Transpl2001; 53: 13-16.

4. Lobo J, Barone R, Moretta G, San Martín C, Celia E, Martín C,VaIlvé C, Grbavac D, Alvarez Quiroga M, Bravo M, BonzanoC, Marcos G, Locatelli A. Supervivencia en d.p.- Estudiomulticéntrico.(Abstract) XIII Congreso Argentino de Nefrologia.

5. Lobo J, Barone R, Moretta G, San Martín C, Celia E, MartínC,Vallvé C, Grbavac D, Alvarez Quiroga M, Bravo M, BonzanoC, Marcos G, Locatelli A. Registro de datos. Estudiomulticéntrico en dp .. (Abstraer) XIII Congreso Argentino deNefrologia.

6. Watson PE, Watson ID, Batt RD. Total body water volumes foradult males and females estimated from simple anthropometricmeasurements. Am J Clin Nutr 1980; 33: 27-39.

7. Du Bois D, Du Bois EE A Formula to estimate the approximatesurface arca if height and weight be known. Arch Intern Med1916; 17: 863-71.

8. Twardowski ZJ, Nolph KD, Khana R, Prowant BF, Ryan LP,Moore HL, Nielsen MP. Peritoneal Equilibrium Test. Perit DialInt 1987; 7/3:138-47.

9. Enia G, Sicuso C, Alati G, Zoccalli C. Subjective global assessment of nutrition in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant1993; 8: 1094-98.

10. Keshaviah PR, Nolph KD, Moore HL, Prowant B, Emerson PF,Meyer M, et al. Lean body mass estimation by creatinine kinetics. J Am Soc Nephro11994; 4:1475-85.

11. Keshaviah PR, Nolph KD. Protein catabolic rate calculations inCAPD patients. ASArO J.1991 37: M 400.

12. Barone RJ, Alvarez Quiroga M, Ferraro J, Locatelli A, DeBenedetti L. Exit Site Infection and Peritonitis. In Current Concepts in Peritoneal Dialysis; K. Ota el al. Editors. 1992. EIsevierScience Publishers.p. 413-18.

13.Thodis E, Passadakis P,Vargemezis Y,Oreopoulos D. Peritonealdialysis: Better than, equa! to, or worse than hemodialysis? Dataworth knowing before choosing a dialysis modality. Perit.Dial.Int 2001; 21:25-35.

14. Maiorca R, Vonesh E, Cavalli PL, De Vecchi A, Giangrande A,La Greca G, et al. A multi-center, selection adjusted comparisonof patient and technique survivals on CAPD and hemodialysis.Perit.Dial. Int 1991; 11:118-127.

15. Serkes KD, Blagg CR, Nolph KD, Vonesh E, Shapiro F. Comparison of patients and techniques in CAPD and hemodialysis:A multi-center study. Perit.Dial. Int 1990; 10: 15-19.

16, Foley RN, Parfrey PS, Samak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis32: S1I2-S119, 1998 (SuppI3).

17. Canadian Organ Replacement Registry, 1993 Annual Report.Canadian lnstitute for Health Information, Don Mills, ON, 1995.

18.Davies SJ, Phillips L, Griffiths AM, Russel LH, Naish PF,RussellGI. What reaIly happens to people on long term peritonealdialysis? Kidney Int 1998; 54: 2207-17.

19. Cueto-Manzano AM, Quintana- Piña E, Correa Rotter E. LongTerm CAPD survival and analysis of mortality risk factor: 12-years experience of a single mexican center. Perit.Dial. Int 2001;21: 148-53.

20. Woodrow G, Turney JH, Brownjohn AM, Technique failure inperitoncal dialysis and its impact on patient survival. Perit.DiaI.Int 1997;17: 360-4. .

21. Bistrup C, Holm-Nielsen A, Peder sen RS. Technique survivaland complication rates in a newly started CAPD center ( fiveyears of experience). Perit.Dial. Int 1996; 1:90-1.

22. Gokal R, Alexander S, Ash S, Chen TW, Danielson A, HolmesC, Joffe P, Moncrief J, Nichols K, Piraino B, Prowant B,Slingeneyer A, Stegmayr B, Twardowski Z, Vas S: PeritoneaIcatheters and exit site practices toward optimum peritoneal acces:1998 update. Perit.Dial. Int 1998;18: 1I- 33.

23. Gokal R. CAPD overview. Perit. Dial. Int 1996; 16 (Suppl 1):SI3-S18.

24. Barone RJ, Patin M, Amado D, Gimenez N, Santopietro M,Ramirez L, et al. Tenckhiiffor Swan Neck? Comparative analysis.(Abstract). Perit.Dial. Int 2001; 21: (Suppl 1) S5.

25. Lye WC, Kour NW, van der Straaten JC, Leong SO, Lee EJC: Aprospective randomized comparison of the swan neck , coiledand straight Tenckhoff catheters in patients on CAPD. Perit. Dial.Int 1996; 16 (Suppll): S333-S35.

26. Barone RJ, Amado D, Gimenez N, Santopietro M, Patin M.Thirty-six months' experience of a new chronic peritonealdialysis program in Argentina. (Abstract). Perit.Dial. Int 1997;17: (Suppl 1) S56.

27. Holley JL, Bernardini J, Piraino B. Continuous cycling peritoneal dialysis is associated with lower rates of catheter infectionthan continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am J KidneyDis 1990; 16: 133-6.

28.Rodríguez-Carmona A, Pérez-Fontán M, García FalcónFernández Rivera C, Valdés F. A comparative analysis on theincidence of peritonitis and exit-site infection in CAPD, andautomated peritoneal dialysis. Perit.Dial. Int 1999; 19: 253-58.

29. Yishak A, Bernardini J, Fried L, Piraino B. The outcorne of peritonitis in patients on automated peritoneal dialysis. In: KhannaR, Nolph KD, Prowant BF, Twardowski ZJ, Oreopoulos DG,eds. Advances in peritoneal dialysis. Toronto: Peritonea1Dialysis Publications, 205-209.

30. Barone RJ, Amado D, Gimenez NS, Santopietro M, Ramirez L,Patin M, Romero P, Canale R, Panes e S. Gram-positive peritonitis. Protocol treatment ofhigh efficiency. (Abstract). Perit.Dial.Int 2001; 21:(Suppl I)S39.

31. Vas SI. Peritonitis. In: Nolph KD (eds), Peritoneal Dialysis.Kluwer Academic Publishers.

32. Thodis E, Bhaskaran S, Pasadakis P, Bargman JM, Vas SI,Oreopoulos DG. Decrease in Staphylococcus Aureus exit siteinfections and peritonitis in CAPD patients by local applicationof mupirocin ointment at the catheter exit site. Perit.Dial. Int1998; 18: 261-70.

33. Casey M,Taylor J, Clinard P, Graham A, Mauck Y, Spainhour L,Brown P, Burkart J. Application of mupirocin crearn at thecatheter exit site reduces exit-site infections and peritonitis inperitoneal dialysis patients. Perit.Dial. Int 2000; 20:566-68.

34. Fried L, Abidi S, Bernardini J, Johnston JR, Piraino B.Hospitalization in peritoneal dialysis patients. Arn J Kidney Dis1999; 33: 927-33.

35. United States Renal Data System: USRDS 1998 Annual DataReport. Hospitalization. Am J Kidney Dis 1998; 32 (Suppl 1):S109-17.

36. Churchill DN, Taylor DW, Keshaviah PR, and the CANUSAPeritoneal Dialysis Study Group. Adequacy of dialysis and nutrition in continuos peritoneal dialysis: Association with clinicaloutcomes. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 198-207.

37. Davies SJ, Phillips L, Griffiths AM, Naish PF,Russell GI. Analysisof the effects of increasing delivered dialysis treatment tomalnourished peritoneal dialysis patients. Kidney Int 2000; 57:1743-54.

38. Canale R, Barone R, Amado D, Gimenez NS, Santopietro M,Ramirez L, Palliotti A, Romero P. Adequacy and nutrition inabsence of residual renal function in peritoneal dialysis. In:

11

revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 25 - n° I -2005

Khanna R, Nolph KD, Prowant BF, Twardowski ZJ, OreopoulosDO, eds. Advances in peritoneal dialysis. Toronto: PeritonealDialysis Publications, 2001; 17:205-09.

39. National Kidney Fundation Dialysis Outcome Quality Initiative.Clinical practice guidelines for peritoneal dialysis adequacy.Am J Kidney Dis 1997; 30 (Suppl 2): 567-136.

40. Lo WK, Prowant B, Moore H et al. Comparison of differentmeasurements of lean body mas s in normal individuals and inchronic peritoneal dialysis patiens. Aro] kidney Dis 1994; 23:74-85.

41. Bathla B, Moore H, Emerson PF, Keshaviah PR, Prowant B,Nolph KD el al. Lean body mass estimation by creatinine kinetics,bioimpedance, and dual energy x ray absorptiometry in patientson continuos arnbulatory peritoneal dialysis. A5AIO J 1995;41:M442-6.

Recibido en forma original: 06 de diciembre de 2004En su forma corregida: 15 de diciembre de 2004Aceptación final: 24 de febrero de 2005Dr. Roberto BaroneServico de Terapia Renal Hurlinghan SRLHospital IsraelitaAvda. Roca 732 - Hurlinghan(1686) Provincia de Buenos Aires - ArgentinaTel: (54-11) 4662-6600

42. Tzamaloukas AH, Murata OH. Lean body mass calculation bycreatinine kinetics in CAPD is it only a measure of somaticnutrition? Perit Dial Int 2000; 20: 351-52.

43. Tzamaloukas AH, Pharmacokinetic analysis of creatinine generationdiscrepancy as an index of noncompliance in CAPD. In: KhannaR, Nolph KD, Prowant BF, Twardowski ZJ, Oreopoulos DO,eds. Advances in peritoneaI dialysis. Toronto: Peritoneal DialysisPublications, 1996; 12:61-5.

12

BIBLIOTECA ARCtENTINA DE NEFROLOCtIADR. VICTOR IWJL MIATELLO

Biblioteca especializada ennefrología, hipertensión arterial,

diólisis y transplantes renales

CONSULTA EN SALA:

La consulta de material bibliográficoen la sala de lectura es libre y gratuitapara cualquier profesional.

BUSOUEDASBIBLIOGRAFICAS:

Se realizan en las bases de datosMedline y LlLACS. Se indican lostrabajos disponibles en la Biblioteca.

LOCALIZACIONDE ARTICULOS NO EXISTENTESEN LA BIBLIOTECA:

Información de la existencia de losartículos en otras bibliotecasargentinas.

ACCESO A REVISTASEN LINEA:

Acceso a más de 25 revistas en líneadesde la sala de lectura.

GESTION DE ARTICULOSNO EXISTENTES EN LABIBLIOTECA:

Obtención de artículos a través delCentro Latinoamericano y del Caribede Información en Ciencias de laSalud, Organización Panamericanade la Salud.

ACCESO A INTERNETY BASES DE DATOS:

Desde la sala de lectura se puedeacceder a Internet y a las basesde datos Medline (National Libraryof Medicine, USA) y LlLACS(Literatura Latinoamericanaen Ciencias de la Salud).

SERVICIO DE TABLASDE CONTENIDO:

Envío por correo electrónico de lastablas de contenido de laspublicaciones que recibe la biblioteca.

SERVICIO DE ALERTA TEMATICO:

Aviso semanal. enviado por correoelectrónico, acerca de nuevos artículospublicados sobre temas de interéspreviamente indicados por el profesional.

PROGRAMA De: ACTUALIZACIONPARA TECNICOS y ENFERMEROSDE DIALISIS:

Envío mensual de material informativoy de actualización en idioma español.

CURSO A DISTANCIA:

PROMET: Programa de postgradoen metodología de la investigaciónepidemiológica.

eomuníquese con nosotros para utilizar estos servicioso para realizar cualquier consulta sobre los mismos.

Horario de atención: Lunes a viernes de 100 18 hs.

Avda. Belgrano 452, 4° pisoC 1092MR - Ciudad de BuenosAires - ArgentinaTel/fax: (54-11) 5555-1700 .e-mail: [email protected]


REGLAMENTO DE PUBLICACIONES

NEFROLOGÍA DIÁLISIS Y TRANSPLANTE es una publicación bimestralque acepta trabajos de nefrología, diálisis y transplante clínicos o experimentales.Los artículos a publicarse deberán ser originales e inéditos aunque también podránser aceptados aquellos que hubieran sido comunicados en sociedades científicaso publicados en forma de resúmenes. En sus indicaciones para la preparación demanuscritos, la revista se ha adecuado a los requerimientos establecidos por elInternational Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) en su más recientepublicación (Ann Intern Med 1997;126:36-47), y su actualización de mayo 2000,disponible en www.icmje.orgPresentación de manuscritos. Los manuscritos serán enviados por triplicado a laSecretaría de la revista. En la primera página debe figurar: (a) el título, informativoaunque conciso; (b) los nombres completos de los autores (primero el nombre y luegoel apellido) y de las instituciones en que se desempeñan; (e) un título abreviado paracabeza de página; (d) el nombre y dirección completa, con fax y dirección electrónica,del autor con quien se deba mantener correspondencia.La nota que acompañe el envío de un trabajo deberá estar firmada por todos losautores, con la indicación de la sección a que correspondería el manuscrito, y laaseveración de que los contenidos no han sido anteriormente publicados.Las secciones incluyen: Artícnlos Originales (Trabajos Completos yComunicaciones Breves), Artículos de Revisión, Casuísticas, Reuniones yAnatomoclínicas, Editoriales, Cartas al Comité de Redacción y ComentariosBibliográficos.Para los Artículos Originales y Comunicaciones Breves podrá usarseindistintamente el castellano o el inglés.Los trabajos se prepararán en un procesador de textos (preferiblemente en una versiónreciente de MicrosoftWord), en papel blanco de medidas 216 x 279 mm (carta) o 210x 297 mm ( A4), con márgenes de al menos 25 mm, escritos de un solo lado, a dobleespacio, en letra de tipo Times New Roman 12, AriallO, u otra de tamaño similar.Las páginas deben numerarse en forma consecutiva comenzando con la del del título.Unidades de medida. Se emplea el sistema métrico decimal. Las medidashematológicas y de química clínica se harán en los términos del SistemaInternacional de Unidades (SI), empleando puntos para los decimales.Abreviaturas, siglas y símbolos. Sólo se emplearán abreviaturas estandarizadas.Se evitará su uso en el título y en el resumen. La primera vez que se use unaabreviatura o sigla irá precedida del termino completo, salvo que se trate de unaunidad de medida estándar.Los Trabajos Originales estarán divididos en Introducción, Materiales y métodos,Resultados y Discusión, a más de un Resumen en castellano y otro en inglés (Abstract),precedido por el correspondiente título. Cada nueva sección se iniciará en unanueva página.Ambos Resúmenes se ubicarán a continuación de la primera página, y cada uno deellos no deberá exceder las 250 palabras, evitando la mención de tablas y figuras.E! Resumen es independiente del texto del artículo. E! desarrollo del resumen noes estructurado; al final del mismo se precisarán 3 a 6 palabras clave en inglés yen castellano, recurriendo para su elección a los términos incluidos en la lista delIndex Medicus (Medical Subjetc Headings, MeSH). Para cada sección ocomponente del trabajo se iniciará una nueva página.En la Introducción se presentan los objetivos del trabajo, y se resumen las bases parael estudio o la observación. No deben incluirse resultados o conclusiones del trabajo.Materiales y métodos incluyen una descripción de (a) la selección de los sujetosestudiados y sus características; (b) los métodos, aparatos y procedimientos. Enestudios clínicos se informarán detalles del protocolo (población estudiada,intervenciones efectuadas, bases estadísticas); (e) guías o normas éticas seguidas(ver detalle más adelante); (d) descripción de métodos estadísticos con suficientedetalle, para permitir verificarlos.Los Resultados deben presentarse en una secuencia lógica. No deben repetirse enel texto las informaciones presentadas en Tablas o Figuras.En la Discusión se resaltan los aspectos nuevos e importantes del estudio, lasconclusiones de ellos derivadas, y su relación con los objetivos que figuran en suIntroducción. No deben repetirse informaciones que ya figuren en otras seccionesdel trabajo. Deben evitarse declaraciones de prioridad y referencias a trabajos aúnno completados.Cuando corresponda se agregarán Agradecimientos, precediendo a la bibliografía;si cabe se citarán: reconocimiento por apoyo técnico, aportes financieros,contribuciones que no lleguen a justificar autoría. En estos casos los autores seránresponsables de contar con el consentimiento escrito de las personas nombradas.La Bibliografía debe limitarse a aquellos artículos directamente relacionadoscon el trabajo mismo, evitándose las revisiones bibliográficas extensas, sóloaceptables en la sección Artículos de Revisión. Se numerarán las referenciasconsecutivamente, en el orden en que se las menciona en el trabajo. Se incluirántodos los autores cuando sean seis o menos; si fueran más, el tercero será seguidode la expresión et al (et alia: y otros). Los títulos de las revistas serán abreviadossegún el estilo empleado en el Index Medicus (la lista puede obtenerse enwww.nlm.nih.gov). Los nombres de las revistas deben ir en bastardilla.En el texto de las citas serán mencionadas por sus números en superíndices. En lalista de referencias, las revistas, los libros y los capítulos de libros, actas dereuniones científicas e información disponible en Wolrd Wide Webdeben presentarsede acuerdo a los siguientes ejemplos:l. Schroeder JS, Hunt SAoChest pain in heart transplanted recipients. N Engl J

Med 1991; 324: 1805-7.2. Capowski 11.Computer techniques in neuroanatomy. New York: Plenum Press,

1989.

3. Philips DJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM(eds). Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and managemen!. 20

' ed. NewYork: Raven Press, 1995, p 465-78.

4. DuPont B. Bone marrow transplantation in severe combined immunodeficiency withan unrelated MLC compatible donor. In: White HJ, Smith R. eds. Proceedings of thethird annual meeting ofthe International Society for Experimental Hematology.Houston: International Society for Experimental Hematology; 1974: 44-6.

5. World Health Organization (WHO). The Stop TB Web Alert. (2000 December6-12, week 48, www.stol'tb.org/ul'dateslindex

Las referencias de articulas a ser publicados mencionarán el nombre de la revista, ysólo podrán citarse si ya han sido aceptados para publicación (en prensa). Las comuni-caciones personales se citan en el texto.Todas las referencias deben ser verificadas por los autores sobre la base de losdocumentos originales, evitando en lo posible las citas representadas por comunica-ciones o resúmenes.Las Tablas, presentadas en hojas individuales, y numeradas con números arábigos, debenser indispensables y comprensibles por sí mismas, y poseer un título claramente explicativode su contenido. Las notas aclaratorias deben ir al pie, y no en el título. No deben emplearselíneas verticales de separación entre columnas ni líneas horizontales, salvo, en general,tres: las que separan el título de la Tabla, los encabezamientos del resto, y la que indica laterminación de la Tabla.Todas las Figuras (dibujos o fotografías en blanco y negro) han de permitir unareproducción adecuada y serán numeradas correlativamente con una inscripción al dorsoque permita identificarlas, y una leyenda explicativa en hoja aparte. En las microfo-tografías se debe indicar la escala (marcador). Además, las flechas, símbolos oletras incluidas deben presentar buen contraste con el fondo.Las Comunicaciones Breves corresponden a resultados que, si bien preliminares,por su interés justifiquen una temprana difusión. Como el manuscrito no podráexceder las ocho páginas, se prescindirá de la división en secciones, aunquemanteniendo la secuencia habitual, con hasta 15 referencias y no más de dos Tablaso Figuras. La publicación de Comunicaciones Breves se concretará en un lapso menora tres meses de su aceptación.Los Artículos de Revisión tratan tópicos cuya actualización resulte pertinente y debenfundamentarse en una buena revisión bibliográfica.Las Casuísticas corresponden a casos singulares con nueva información y observaciones.Se considerarán por su interés clínico, no sólo por su rareza. Estarán integradas porIntroducción, Caso Clínico y Discusión, en un manuscrito que no exceda las ocho páginasy que incluya hasta dos Tablas y Figuras, y no más de 15 de referencias.Las Comunicaciones Breves, los Artículos de Revisión, y las Casuísticas incluirán resú-menes en castellano y en inglés (no más de 150 palabras) y lista de palabras clave.Las Cartas al Comité de Redacción estarán referidas a comentarios de naturaleza editorial,preferentemente con relación a artículos publicados en la revista. No deben exceder lastres páginas, pudiendo incluir hasta seis referencias y una Tabla o Figura.La oportunidad y las eventuales características de los Editoriales quedan exclusivamente acriterio del Comité de Redacción.En todos los casos, cada autor de un artículo debe haber participado suficientemente en eltrabajo como para asumir responsabilidad por su contenido. Cuando se trate de estudiosmulticéntricos, los participantes deberán figurar como autores debajo del título o bien enpie de página. Cuando no corresponda ese criterio, serán mencionados enAgradecimientos.Cada manuscrito recibido es examinado por el Comité de Redacción, y habitualmentetambién por uno o dos revisores externos (que no forman parte de ese Comité). Despuésde esa revisión se notifica al autor responsable sobre la aceptación (con o sin correccionesy cambios) o sobre el rechazo del manuscrito. El Comité de Redacción se reserva el derechode introducir, con conocimiento de los autores, todos los cambios editoriales exigidos porlas normas gramaticales y las necesidades de compaginación.Se puede hacer, en el mismo o en otro idioma, una Publicación secundaria siempre que serespeten las siguientes condiciones: (1) Los editores de la segunda publicación deben recibircopia de la primera. (2) Se respetará la prioridad de la primera publicación en un período dealmenos una semana (salvo que otras condicioneshayan sido aceptadaspor ambos editores).(3)En general, la publicación secundariaes una versiónresumida o simplificadade laprimera.En ella figura como nota al pie en la primera pagina la referencia de la publicación original.La versión secundaria refleja fielmente la información dada en la primera.Aspectos éticos, Debe indicarseen el artículo, cuandocorresponda, que seha cumplidocon elrequisitode consentinúentoinformado,y con larevisióny aprobacióndelprotocolodel estudio,por parte del Comité de Ética de la institución donde éste se realizó. Los articulos sobreinvestigación clínica deberán seguir las normas establecidas en la declaración de Helsinki de1975, en su más reciente revisión. No se darán los nombres ni las iniciales o números dehistorias clínicas de los pacientes, especialmente en las figuras. Para publicar fotografías depacientes se deberá contar con la autorización escrita. Cuando se informen experiencias enanimalesseindicaránlas normas seguidaspara el cuidadoy empleo de animalesde laboratorio.Nefrología Diálisis y 'fransplante sigue los lineamientos expuestos por el IntemationalCommitee of Medical Joumal Editors (ICMJE, www.icmje.orgl sobre otros aspectos nomencionados aquí, y también en lo referente a Conflicto de intereses de revisores, autores yeditores,a lasrelacionesconlaindustria,al apoyofinancierodeellarecibido,a laconfidencialidadde losmanuscritosy a las relacionesentre revi~tasmédicas y losmediospopularesde difusión.

o~ Concesión N° 5379=~ Franqueo Pagado~.-~-",Q ~~ Concesión N° 4519u..';!~

Tarifa Reducida

Diseño:OPENGDD

www.openestudio.com.ar

Impreso por:ICEPRINT

4702-0250

http://www.icmje.org

http://www.stol'tb.org/ul'dateslindex

http://www.icmje.orgl

http://www.openestudio.com.ar

volumen 25 / número 3

Documents