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Vitamina u Hormona D, imprescindible en
la salud de la mujer efectos pleiotrópicos
Dra. C. Carbonell
Médico de Familia
CS Vía roma . Barcelona
Eduard Mellanby
Elmer V Mc Collum
guión
• Vitamina u Hormona ?
• Vitamina D metabolismo y funciones
• Efectos óseos
• Efectos extra-óseos
• Requerimientos y dosis máximas.
• Poblaciones de especial riesgo
• Resumen
Vitamina D u Hormona
• Mayoritariamente es elaborada por el propio organismo sin que intervengan alimentos.
• A través de la dieta solo ingerimos 10-20% de toda la que necesitamos.
• Actúa como una hormona al ser capaz de activar y/o reprimir varios genes ( hasta 200) que pueden explicar los efectos pleiotrópicos de esta hormona
FUENTE PRINCIPAL
FUENTES SECUNDARIAS
PIEL
7-DEHIDROCOLESTEROL
VITAMINA D3
(COLECALCIFEROL)
RADIACION UV-
B
PROCESO
TERMOSENSIBLE
DIETA
Vit D2 (ERGOCALCIFEROL)
VEGETALES,SUPLEMENTOS
Vit D3 (COLECALCIFEROL) PESCADO AZUL Y
CARNE
HIGADO
1-25 (OH) 2 VIT D
(CALCITRIOL)
RIÑON
25 (OH) VIT D
( CALCIDIOL )
25- HIDROXILASA
1 ALFA HIDROXILASA
AUMENTO REABSORCIÓN DE CALCIO Y FÓSFORO
RENAL
ESTIMULA OSTEOBLASTO
AUMENTO ABSORCIÓN INTESTINAL DE CALCIO Y
FÓSFORO
1.-La vitamina D se almacena en el tejido adiposo (colecalciferol y ergocalciferol) y muscular (calcidiol)
2.-La vitamina D y sus metabolitos son transportadas unidos a 2 proteínas plasmáticas: una globulina (DBP) y la albúmina
Calcidiol DBP (85%) albúmina (15%)
Calcitriol DBP (87%) albúmina (12,6%) 0.4% libre
La vitamina D libre + unida a albúmina = biodisponible
3.- La principal forma circulante de la vitamina D es la 25-(OH)D ligada a proteínas.
Su concentración es indicador del estatus de vitamina D
Mal biomarcador. No es activa. Mínima afinidad por el VDR
Gran afinidad por la DBP. Su concentración varia con las estaciones, el tipo de dieta ydiversas
patologías GI y hepáticas, SN, alcohol y fármacos
El calcitriol : Es la forma activa. Gran afinidad por el VDR. Menor afinidad por la DBP de la que se libera mas fácilmente. Estrecha y fina regulación (Ca, P, PTH, FGF
23 y él mismo)
4.-Eliminación fecal a través de la bilis y por la orina con 1-24-25D o ácido calcitroíco
Almacenamiento, transporte, difusión y eliminación
• Estimula la absorción intestinal de calcio i fosfato• Sin vitamina D solo el 10-15% del calcio ingerido se absorbe
• Homeostasis extracelular de calcio junto a la PTH
• Favorece la mineralización ósea
• Aumenta la reabsorción renal de calcio y fosfato Di Girolano. Nat Rev Rheumatol 2012
Vitamina D y Hueso
Vitamina D y salud ósea
• Deficiencia severa: Raquitismo y osteomalacia
• Hipovitaminosis D: fragilidad ósea
Osteomalacia
• Enfermedad del metabolismo óseo que consiste en déficit de mineralización del hueso. Acúmulo de osteoide no mineralizado y disminuye la resistencia
• Clínicamente: Se caracteriza por dolor óseo localizado o generalizado, debilidad muscular y fracturas características en huesos largos o vertebras
• Importante diagnostico diferencial con osteoporosis, enfermedad de Paget o en ocasiones metástasis óseas
Niveles de 25(OH) vitamina D sérica y efectos
óseos
25 (OH) vitamina D Impacte en os
Vitamina D deficiencia < 25 nmol /L
(10ng/mL)
Defecto
mineralización*
Vitamina D
insuficiencia
< 50 nmol/L ( 20
ng/mL)
Aumenta remodelado
y/o PTH**
Vitamina D suficiencia 50-75 nmol /L
>75nmol/L
(30ng/mL)
Efecto neutro. Objetivo
En ancianos frágiles,
con caídas frecuentes
Upper limit 125 nmol /L (
>50ng/mL)
Posibles EA
Se recomiendan niveles de 25(OH) de 50 nmol /L y por debajo suplementar
a dosis de 800-1000U/día ESCEO, 2013
*Deficiencia severa Raquitismo y Osteomalacia
Hipovitaminosis D: fragilidad ósea**
Que más sabemos
• Estudios observacionales BF con Ca+vD, reducción de
nuevas FX superior que con BF solo
• Estudio WHI: Combinado con Ca+vD , efecto antifx
superior que TH solo (HR:0,59)
• Importante corregir vitamina D para evitar hipocalcemia
cuando tratamos con AR.
• Déficit de vitamina D predictor de mala respuesta a
tratamiento anti-OP
Adami JBMR 2006
Bonnick Current Med Res and Opinion 2007
Carmel. Osteoporos Int 2012
Robins. Menopuase, 2014
El riesgo de fractura de cadera se redujo con la
combinación de vitamina D y calcio
IC = intervalo de confianza; RECORD = Randomised Evaluation of Calcium or vitamin D (Evaluación con Distribución al Azar de Calcio o Vitamina D)
119-Adaptado de Boonen S, y cols.. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1415–1423
Vitamina D más calcio vs. placebo
Reducción de riesgo = 0.82 (0.71, 0.94; P=0.0005)
Riesgo relativo (IC 95%) de fractura de fémur
Fuente
Chapuy, y cols., 1994
Dawson-Hughes, y cols., 1997
Porthouse, y cols. 2005
Estimación acumulada
(N=45,509)
A favor del
tratamiento
A favor del
palcebo
Chapuy, y cols., 2002
Grupo del Estudio RECORD 2005
Grupo del Estudio WHI,
2006
0 2.00.5 1.0 1.5
Riesgo relativo
IC 95%
0.71 (0.31, 1.64)
0.62 (0.36, 1.07)
1.14 (0.76, 1.73)
0.88 (0.72, 1.07)
0.74 (0.6, 0.91)
0.36 (0.02, 8.78)
La dosis de 700 a 800 UI diarias de vitamina D redujo el
riesgo de fracturas
Fractura de cadera Fractura no vertebral
0.2 5.0
Riesgo relativo (IC 95%)
0.5 1.0
Chapuy, y cols.,
2002a
Chapuy, y cols.,
1994b
Trivedi, y cols.,
2003c
Agrupados
A favor de la
vitamina D
A favor del control
0.2 5.0
Riesgo relativo (IC 95%)
0.5 1.0
Pfeifer, y cols., 2000d
Chapuy, y cols., 1994 b
Trivedi, y cols., 2003 c
Agrupados
A favor de la
vitamina D
A favor del control
Chapuy, y cols., 2002 a
Dawson-Hughes,
y cols., 1997b
a24 meses; b36 meses; c60 meses; d12 meses
119-Adaptado de Bischoff-Ferrari HA, y cols. JAMA. 2005; 293:2257–2264.
26% de
reducción23% de
reducción
“Patient level pooled analysis of 68500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe” .The DIPART Group.
Concluye:
Vitamina D y calcio reducen el riesgo global de fractura y probablemente tambiénel de fractura de cadera y vertebral clínica, independientemente del sexo y el antecedente de fractura
Fx. Cadera reducción significativa incluso con dosis bajas de vitamina D (10 microgr) si se aporta calcio
BMJ 2010; 340:b5463
NNT Sin Fx previa Con Fx previa
Cualquier Fx 200 82
Fx cadera 548 255
Reducción del riesgo del 16%
Reducción riesgo de fracturas
• Revisión 2011-2015
• Analizan fracturas totales y fracturas de cadera
• Al final incluyen 8 estudios con 30.970 pacientes ( º95 Fx cadera y 2231 frx totales)
• Reducción Riesgo de Fx totales 15% ( 0,85 (IC95% 0,73-0,98)
• Reducción riesgo de Fx cadera 30% ( 0,70 (0,56-0,87)
• Conclusión: Los resultados refuerzan el uso de calcio y vitamina D como intervención para reducir el riesgo de fracturas en población institucionalizada y también en la comunidad
Osteoporos Int 2016
• Meta-análisis 19RCT ( 16 Fx y 3 cáncer ) y 28 observacionales de cáncer
• Cáncer controversia. Si en CCR 6%; próstata y mama no relación dosis dependiente
• Fx RR : 0,88 (0,78-0,99):
• Institucionalizada 0,71 ( 0,57-0,89)
• Comunidad 0,89 ( 0,76-1,04)
• Conclusión: Los suplementos con calcio y vitamina D reducen el riesgo de fx ( más en institucionalizados que en la comunidad) : No evidencia suficiente para recomendarlo para prevención de cáncer
Ann Int Med 2011
• Estudio multicéntrico 12 hospitales de España
incluyen 179 mujeres PM con OP en tratamiento
con AR y analizan factores predictores de respuesta
inadecuada. La fractura previa y concentraciones
bajas de 25 (OH)D (< 20ng/ML ) aumentaban de
manera significativa el riesgo de respuesta
inadecuada ( fractura incidente)
Díez A. JBMR 2012
El insuficiente aporte de calcio y vitamina D ,
como predictor de respuesta inadecuada al
tratamiento con Antiresortivos
OBJETIVO: Evaluar predictores de respuesta clínica inadecuada al
tratamiento anti-osteoporótico. (Fractura vertebral y Fractura no
vertebral) con 1 año mínimo de tratamiento con bisfosfonato o raloxifeno
y cumplimiento >50%
RESULTADOS: 880 tratados , media 2 años; 220 (25%) respuesta
inadecuadaTras ajuste fueron determinantes:
-El mal cumplimiento
-La menor co-administración de
suplementos de calcio +vitD
% de Respuesta Inadecuada
Si No 50-75% >75%
Ca+ vit D CumplimientoAdami S. JBMR 2006;21:1565-70
Vitamina D y caídas
• 30% de las personas mayores de 65 años y el 50% de los >80 caen una vezal año
• Las caídas son la primera causa de fractura de cadera
• ¿Podemos reducir la incidencia de caídas con vitamina D?
• Efecto de la vitamina D sobre el músculo y también sobre el sistema nervioso
Cangussul M. Menopause 2016
Fall prevention with supplemental and active forms of
vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials
• Objetivo: Evaluar la eficacia de suplementos de vitamina D con o sin calcio en la prevención de caídas en ancianos.
• Resultados : 8 ECA (n=2426) de suplementos de vitamina D. Hubo notable heterogeneidad entre los estudios en cuanto a dosis (700-1000 IU/día v 200-600 IU/día; P=0.02) y concentraciones alcanzadas de (25(OH)D : <60 nmol/l v 60 nmol/l; P=0.005).
• Las dosis altas de suplementos de vitamina D REDUJERON EL RIESGO DE CAIDAS EN UN 19% (pooled (RR) 0.81, 95% CI 0.71 to0.92; n=1921, 7 estudios), y si alcanzaban 25(OH)D de 60 nmol/l o más la reducción era del 23% (pooled RR 0.77, 95% CI 0.65 to 0.90).
• Las caídas no se redujeron cuando las dosis de suplementos eran bajas (pooled RR 1.10, 95% CI 0.89 - 1.35; n=505 2 estudios)
BMJ 2009;339:b3692 H A Bischoff-Ferrari
Copyright ©2009 BMJ Publishing Group Ltd.
Bischoff-Ferrari, H A et al. BMJ 2009;339:b3692
Conclusiones:
Suplemento de vitamina D a dosis de
700-1000 IU por dia reducen el
riesgo de caídas en ancianos en un
19%
Cuando las dosis son inferiores o las
concentraciones de 25OH vitamina D
alcanzadas son inferiores a 60 nmol/L
no se puede garantizar esta reducción
Reducción del Riesgo de
caídas
Vitamina u Hormona D : efectos extraóseos
RECEPTORES DE VITAMINA D: Adiposo,intestino, hipófisis, suprarrenal ,riñon, placenta,
hueso,higado(fetal),próstata, médula ósea,Pulmón, retina, encefalo, músc. cardíaco, piel, mama,
estomago, cél. cancerosas, músc. Liso, testículo, cartílago, osteoblastos, timo, colon, ovario,
tiroides músc. estriado, cél. páncreas, útero, epidídimo, paratiroidas, foliculo piloso
Holick. J Clin Invest 2006; 116: 2062-2072
El déficit de vitamina D se ha visto
asociado a:
▪ Musculares ( prevención de caídas)
▪ HTA
▪ HVI
▪ Insuficiencia cardiacacongestiva
▪ Inflamación vascular
▪ Diabetes Mellitus
▪ Síndrome metabólico
▪ Enfermedades autoinmunes
▪ Cáncer
▪ Infecciones respiratorias
▪ TBC
▪ Parkinson
▪ Alzheimer, EM
▪ Obesidad
▪ Mortalidad ??
Mortalidad
• Diversos estudios epidemiológicos han mostrado que la
vitamina D se asocia de forma independiente con la mortalidad
por todas las causas, no solo en población general , sino
también en determinados grupos de pacientes como diabéticos,
sd metabólico, insuficiencia hepática o renal o
institucionalizados.
• Un metanalisis en población general mostraba disminución
lineal del riesgo de muerte con el aumento de los niveles de 25
(OH)vitamina D
Bjelakovic G. Cochrane Library 2014
Mortalidad
Estudio en UK 14.641 pacientes seguidos durante 13 años ( 1997-2000 hasta 2012)
no institucionalizados
Am J clin Nutr 2014
Conclusión: refuerza la hipótesis que estatus de vitamina D se
asocia a rango importante de outcomes salud
Degenud JCEM 2018
La concentración de 25 (OH)D se relaciona de manera inversa no lineal con la
mortalidad CV y por todas las causas ( forma U)
En pacientes con osteoporosis
“Guía Europea para el diagnostico y tratamiento de la osteoporosis”
1000 mg. de calci y 800 UI de vitamina D
National Academy of Sciences (NAS)
1200 mg.Ca y 800-1.000 UI de vitamina D
Guía SEIOMM y la SER
1000-1500 mg de calcio/dia y 800 UI de vitamina D cuando los
pacientes reciben AR
Kanis JA Osteoporos Int 2008; 19: 399–428.
www.nof.org/professionals/Clinicians_Guide.htm.
.
Requerimientos y niveles
óptimos• Diferentes sociedades científicas diferentes
recomendaciones y valores
• Las más restrictivas
<12 ng/mL (30nmol/L) Deficiencia
12-20 ng/mL (50nmol/L) Insuficiencia
>30 ng/mL (75 nmol /L) Óptimo
Le Fevre. Am Fam Physician 2018
*Pueden ser bastante más altos para efectos extra-óseos
Poblaciones vulnerables para
deficiencia de vitamina D
• Raquitismo y osteomalacia
• Osteoporosis
• Enfermedad renal crónica
• Insuficiencia hepática
• Malabsorción
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Obesidad y Cirugía bariátrica
• Linfomas
• Pacientes de tez oscura y raza
negra
• Embarazadas y lactantes
• Adultos mayores con
antecedentes de caídas
• Pacientes con determinados
tratamientos (
anticonvulsivantes,
glucocorticoides,
antiretrovirales,
antifúngicos, colesteramina)
• Pacientes con determinadas
condiciones crónicas como
ECV
Como conseguir niveles
óptimos• Alimentos y sol
• Alimentos fortificados
• Suplementos farmacológicos
¿Que pacientes requieren especial
atención?
• TODOS los que reciben tratamiento con AR por OP o Fx ( prevención primaria o secundaria)
• Mejora los resultados
• Su déficit es predictor de fracaso terapéutico
• Pacientes situaciones especiales:
• Mayores de 65 años
• Si no salen de casa o poco ( malnutrición y/o poca exposición solar)
• Los que sufren caídas frecuentes
• Pacientes que reciben tratamiento con GC o anticomiciales
• Obesos sobretodo mayores de 50 años, y todos si mórbidos y en sometidos a cirugía bariátrica
• Malabsorción intestinal
• Dolor óseo, sospecha de osteomalacia
• Pacientes con síndrome metabólico ( HTA, DM, Dislipemia )?
Ingesta elevada para suponer toxicidad
Las manifestaciones de toxicidad se
asocian a hipercalcemia:
Náuseas, vómitos, cefalea,
estreñimiento, debilidad,
somnolencia
En algunos casos : nefrolitiasis
¿Que pauta utilitzar para suplementar?
• En situaciones de déficit (<10 ng/mL). Dosis de 50.000 UI D3 a la semana durante 2-3 meses y después 800-2000 UI día de mantenimiento o 50.000 al mes
• Entre 10-25 ng/mL, dosis de carga con intervalo más largo o período más breve
• Se recomienda no sobrepasar los 100 ng/mL y considerar riesgo de intoxicación a partir de 150 ng/mL
• En pacientes en tratamiento para la OP la pauta recomendada es de 25.000 UI al mes
• Durante el tratamiento es conveniente monitorizar la
calcemia, PTH, Fósforo, fosfatasa alcalina y calcio
urinario de 24 h a los 3 m luego a los 6 y luego una
vez al año
Resumen
• La función biológica principal de la vitamina D es mejorar el balance
cálcico óseo. Pero dada la amplia distribución de receptores de la
vitamina D y la enzima alfa-hidroxilasa se suponen otros efectos
extraóseos.
• Todavía hoy hay controversia acerca de cuales son los valores de
normalidad de 25(OH) vitamina D
• Muchos autores consideran óptimos valores entre 30-45 ng/mL para
una correcta salud ósea y superiores para otros beneficios no
esqueléticos
• Otros aceptan valores >20 ng/mL
• Hay una alta prevalencia de déficit de vitamina D tanto en población
general como en individuos con determinadas patologías
Resumen (II)
• No se recomienda cribado población , pero si selectivo de
pacientes susceptibles de beneficiarse de este tratamiento
• Se requieren más estudios para comprobar los potenciales
efectos sobre otros órganos y sistemas
• Los niveles para suponer toxicidad son elevados, poco
frecuentes y habitualmente por error en la dosificación