ENSAYO

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Acapulco, Guerrero. Enero 2015

INTRODUCCIONEl Virus del Papiloma Humano es una de las enfermedades de transmisin sexual (ETS) ms comn que pueda existir y es posiblemente la principal causa de padecer cncer uterino.El Papiloma Virus Humano (PVH) son pequeos virus de DNA de la familia Papovaviridae que infectan una gran variedad de vertebrados incluyendo al hombre. Miden 50 nm de dimetro, carecen de membrana, y su cpside tiene forma icosahdrica compuesta por 72 capsmeros. Hay ms de 100 tipos diferentes del VPH y no todos ellos ocasionan problemas de salud. Algunos tipos del VPH pueden causar problemas como las verrugas genitales. Otros tipos tambin pueden causar cncer del cuello uterino, la vagina, la vulva o el ano. La mayora de estas enfermedades son causadas por los tipos 6, 11, 16 o 18.A pesar de su amplia distribucin, muestran un alto grado de tropismo celular, es decir nicamente infectan epitelios secos (piel) y mucosas (orales y genitales) induciendo la formacin de lesiones benignas (verrugas o papilomas), y en asociacin con ciertos cofactores pueden producir carcinomas. El objetivo principal de este escrito, es realizar un texto en base a la pregunta que muchas personas se han planteado en algn momento de su vida y que no ha sido resuelta de una manera contundente y con suficientes criterios para crear algn acto de respuesta en las personas, en contra de esta enfermedad a travs del estudio Biolgico molecular.Qu tanto influye en la Medicina el estudio de la Biologa Molecular del Papiloma Virus Humano (PVH)?

Zur Hausen H. en 1976 El Papiloma Virus Humano (PVH) Es el principal agente etiolgico del cncer Cervicouterino (CaCU). Se ha demostrado que ms del 95% de las mujeres con carcinoma cervical estn infectadas con algn tipo de PVHAnteriormente, el papiloma virus pertenecan, junto con los poliomavirus, a la familia Papovaviridae; sin embargo, con la posterior secuenciacin de los genomas de los papiloma virus se observ que aunque tienen una organizacin gentica semejante, su transcripcin es diferente: unidireccional en los papiloma virus y bidireccional en los poliomavirus, por lo que el Comit Internacional de Taxonoma de los virus decidi que los papiloma virus fueran una familia diferente, denominada Papillomaviridae.Esta familia infecta los epitelios de mamferos y otras especies vertebradas. El VPH pertenece a cinco de 18 gneros de la familia Papillomaviridae: alfa, beta, gamma, mu y nu. Los papiloma virus se caracterizan por ser pequeos virus no envueltos que miden entre 45 mm a 55 nm de dimetro. El VPH es un virus ADN de doble cadena circular, con cpside icosadrica, fuertemente ligado como factor causal del cncer de crvix con fundamento en evidencia epidemiolgica y soporte biolgico plausible. Existen ms de 80 tipos distintos de VPH, de los cuales, al menos 25 afectan al tracto genital femenino y, de acuerdo a su asociacin con lesiones preinvasivas y cncer, se agrupan en: Alto (tipos 16, 18, 45, 56) Moderado (tipos 31, 33, 35, 51, 52) Bajo riesgo (tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44)

Siendo el VPH 16 el responsable hasta en el 50% de todos los cncer cervicales. El genoma del VPH posee 8000bp de longitud y contiene nueve o 10 regiones codificantes, denominadas zonas abiertas de lectura (ORFs por sus siglas en ingls). Dichas ORFs son secuencias de nucletidos que codifican protenas no estructurales (enzimas) involucradas en la regulacin de las funciones virales, as como protenas estructurales involucradas en la produccin de las diferentes partculas del virus. Aquellas que codifican protenas no estructurales son conocidas como genes de expresin temprana o E ("early") y las que codifican protenas estructurales se denominan genes de expresin tarda o L ("late"), de acuerdo a si son expresados antes o despus de la sntesis del ADN destinado a ser ensamblado en las partculas de progenie viral. En el VPH, siete u ocho de las regiones ORFs codifican para genes tempranos y nicamente dos para genes tardos. Contiene adems una regin no codificante, conocida como regin larga de control o regin reguladora principal, cuyas secuencias se encargan de la regulacin de la expresin de todos sus genes, tanto de las regiones temprana como tarda.

Para que los PV puedan penetrar e iniciar un proceso infeccioso se requiere una continuidad de tejidos, de manera que el virus pueda ponerse en contacto con las clulas permisivas, que son las clulas basales de los epitelios. Una vez que han infectado las clulas blancas se inicia la replicacin viral en las clulas espinosas. El ensamble de los viriones se lleva a cabo en estratos superiores de los epitelios cuando las clulas se han diferenciado (clulas granulares), ya que es un requisito para este evento la maduracin y diferenciacin de la clula. Finalmente en las clulas escamosas los viriones son expulsados y pueden iniciar un nuevo ciclo de infeccin.

VIRIONES CELULAS ESCAMOSAS CELULAS GRANULARES CELULAS ESPINOSAS CELULAS BASALES LAMINA BASAL FIBROBLASTOS

Clasificacin clnico-patolgica del VPHEn la actualidad, se han descrito ms de 100 tipos de VPH cuyas manifestaciones clnicas incluyen un amplio espectro de lesiones proliferativas en la piel y las mucosas oral, larngea y del tracto anogenital. Al menos veinte de los anteriores muestran tropismo por el tracto anogenital. De acuerdo al tropismo tisular y las diferentes manifestaciones clnicas del VPH, se han constituido tres grupos clnico-patolgicos: cutneo, mucoso y el grupo de la epidermodisplasia verruciforme. De gran inters es el grupo con afinidad hacia las mucosas, cuyo riesgo de progresin a cncer constituye dos grupos: un grupo de riesgo bajo o no oncognico que incluye los tipos virales 6, 11, 42, 43 y 44 cuyas principales manifestaciones clnicas son los condilomas acuminados y lesin intraepitelial escamosa de bajo grado (LIEBG). En contraste, los virus de riesgo alto u oncognicos, que incluyen los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 67 y 68, se asocian a todo el espectro de lesiones intraepiteliales invasoras, tanto del epitelio escamoso como glandular. Los tipos seis y 11, del grupo de bajo riesgo y los tipos oncognicos 16 y 18, representan dos terceras partes de todos los tipos de VPH asociados a neoplasias anogenitales.Universidad Princeton University Estados Unidos La prevalencia de la infeccin por VPH es muy variable en diferentes poblaciones, pues el resultado depende de muchas variables que incluyen la sensibilidad de la prueba utilizada, estilo de vida (factores de riesgo) del grupo estudiado, la presencia o ausencia de manifestaciones clnicas y otros factores. La prevalencia en poblacin general de 14 a 59 aos se ha informado en 26.8%, el grupo de edad ms afectado es el de entre 20 y 24 aos de edad con una prevalencia de 44.8%Existen evidencias epidemiolgicas y moleculares de la estrecha relacin del VPH en el desarrollo del carcinoma cervical y sus precursores. Se ha demostrado que ms del 90% de los carcinomas cervicouterinos contienen ADN de algn tipo de VPH. Se estima que aproximadamente 1% de la poblacin mundial padece de verrugas genitales y que 4% de todas las mujeres tienen lesiones intraepiteliales en el crvix, en mujeres jvenes esta cifra es an mayor.El curso de la infeccin depende principalmente del tipo de VPH, as como de la edad de adquisicin y del estado inmune de la paciente. Las mujeres menores de 35 aos son ms susceptibles de adquirir infecciones genitales con virus oncognicos que en la mayora de los casos desaparecen; en cambio, en las mujeres mayores de 35 aos es ms comn la persistencia de la lesin con cambios clnicos y morfolgicos y con mayor riesgo de progresin neoplsica.Carcinognesis.La carcinognesis de los PVH genitales es compleja y depende en gran parte de factores de la clula husped. El virus en la fase temprana del ciclo produce las oncoprotenas E6 y E7, las cuales interactan con los reguladores celulares p53 y RB respectivamente inactivndolos. Debido a que estos dos genes participan de manera importante en el control del ciclo celular, estos eventos favorecen el crecimiento descontrolado de las clulas y la transicin maligna en el cncer cervicouterino. Ms tarde se producen las protenas E1 y E2, esenciales para la replicacin del genoma viral. Tambin se sabe que los oncogenes E6 y E7 pueden ser regulados negativamente, dependiendo de la presencia de la protena E2, que tambin es codificada por los PVHs. Esta protena se une a la regin promotora (LCR) que regula la expresin de las protenas E6 y E7 y ocasiona su represin. Generalmente, despus de una infeccin por papiloma virus, su DNA se integra al genoma celular y ocasiona la destruccin del gene E2, y como resultado da lugar a que se produzcan las protenas E6-E7, las protenas tardas (L1 y L2) y al ensamble viral.Diagnstico de la infeccin por VPH por medio de la tecnologa del ADNLas caractersticas histolgicas sugestivas de infeccin por VPH son un predictor extremadamente pobre de la deteccin de ADN.Los miembros de la familia VPH no se pueden cultivar in vitro; por lo tanto la deteccin de VPH depende estrictamente de anlisis moleculares de la secuencia de ADN del virus. Las pruebas para el diagnstico de VPH de alto riesgo se han propuesto como mtodos de estratificacin de mujeres con anormalidades de leve a limtrofe hallados en los frotis de Papanicolaou en programas de tamizaje convencionales y como suplemento o posible reemplazo de la citologa como prueba primaria de tamizaje.Existen varias tcnicas moleculares suficientemente sensibles y confiables para la deteccin del VPH, tales como la hibridacin in situ, que implica el empleo de sondas para detectar secuencias especficas de ADN, adems de la visualizacin de los ncleos teidos infectados por el VPH, bajo visin microscpica. Desafortunadamente, este ltimo mtodo es relativamente inexacto y ha sido superado por mtodos biolgicos moleculares, tales como la reaccin en cadena de la polimerasa, el Southern Blot y la captura de hbridos.Metodologa de las pruebas de deteccin de VPHHay esencialmente tres tipos de mtodos de hibridacin de cidos nuclicos usados para detectar el VPH: las sondas directas de cidos nuclicos (Southern Blot), mtodos de amplificacin de blanco (reaccin en cadena de la polimerasa) y la amplificacin de la seal de hibridacin (Captura de hbridos). Tales mtodos diagnsticos se explican detalladamente en otras obras.La captura de hbridos es un mtodo altamente especfico para el diagnstico de infeccin por VPH tanto de alto como de bajo riesgo, y ha sido utilizado como mtodo de tamizaje en poblaciones de bajo y alto riesgo, adems como mtodo de control en estudios de vacunas contra la infeccin del VPH.

Terapia para la Infeccin de PVH.Aunque actualmente no existe cura mdica para eliminar una infeccin del papilomavirus, las lesiones intraepiteliales escamosas y las verrugas que estos virus causan pueden ser tratadas. Los mtodos de tratamiento que se utilizan para las lesiones intraepiteliales escamosas incluyen la cauterizacin en fro (enfriamiento que destruye el tejido), el tratamiento lser (ciruga con una luz de alta intensidad), el tratamiento de excisin quirrgica por medio del asa elctrica (LEEP, por sus siglas en ingls), as como la ciruga convencional. Pueden usarse tratamientos similares para las verrugas genitales externas. Adems, dos qumicos poderosos (la podofilina y el cido tricloroactico) pueden destruir las verrugas genitales externas cuando se aplican directamente en ellas. Otros tratamientos menos comunes incluyen los medicamentos 5-FU (5-fluorouracil) e Interfern-alfa. La crema Imiquimod tambin ha sido aceptada recientemente por la Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en ingls) como otra droga efectiva para el tratamiento. El Imiquimod trabaja estimulando el sistema inmune para luchar contra el virus Por otro lado, es de gran importancia medica la bsqueda de tratamientos contra los virus de alto riesgo que causan el cncer cervicouterino, ya que es la neoplasia maligna ms frecuente en la mujer mexicana.Actualmente se estn llevando acabo estudios de inmunologa-gentica molecular en modelos animales para el desarrollo de vacunas contra los PVH-16-18. Se estn utilizando: la cepa recombinante (vaccinia virus-cepa-MVA) con el virus de la vaccinia que expresa el gene E2 del PVH. Despus de que el virus ( Recombinante MVA-E2) ha entrado en la clula tumoral y produce la protena E2, esta protena se fija en la regin promotora LCR, y evita as la expresin de las protenas E6 y E7, y (2) la inmunoterapia con citocinas, anticuerpos contra protenas de la cpside (L1 y L2) y de eptopes (pequeos pptidos de las oncoproteinas E6 y E7)), los cuales son reconocidos por el sistema inmune para estimular la respuesta contra las clulas cancerosas.Estudios realizados recientemente en Australia y Holanda con un pequeo nmero de mujeres con cncer cervicouterino (fase 1) indican que la protena E7 administrada como vacuna es inmunognica, ya que incrementa la respuesta inmune de los linfocitos T citotxicos en stos pacientes.

CONCLUSION

El virus de papiloma humano constituye la infeccin de transmisin sexual ms prevalente y su nexo con el cncer de crvix est lejos de toda duda. La biologa molecular y la gentica del cncer constituyen una herramienta de vanguardia til en la comprensin de los mecanismos involucrados en la carcinognesis. Tiene un tropismo por los epitelios y algunos tipos son potencialmente carcinognicos. La infeccin por el virus del papiloma humano, es un importante problema de salud pblica en nuestro pas, para el cual se ha identificado a la poblacin con claros factores de riesgo hacia quienes se dirigen todos los esfuerzos de prevencin y diagnstico temprano. Sin embargo, existe una gran cantidad de mujeres, la mayora de ellas asintomticas, que al no reconocerse en riesgo quedan desprotegidas de los programas preventivos. Es necesario intensificar las campaas de educacin y los estudios de tamizaje en estos grupos de pacientes de aparente bajo riesgo, con el fin de hacer diagnsticos tempranos, tratamientos menos agresivos y ms efectivos. El estudio de la biologa molecular del PVH es de enorme importancia mdica ya que actualmente es considerado el principal factor etiolgico del cncer cervicouterino. Debido a esto, actualmente en nuestro pas se estn realizando avances importantes para entender tanto la interaccin papilomavirus-clula husped como los mecanismos involucrados en el desarrollo del cncer, para desarrollar nuevas tcnicas inmunolgicas y de gentica molecular tiles en el diagnstico y terapia de esta neoplasia. Estos estudios ayudaran al entendimiento de todos los fenmenos Biolgicos que este virus pueda ocasionar y con las enfermedades que podra atraer como el Cncer Cervicouterino (CaCU) el cual se ha mencionado detalladamente en el presente texto.Slo el profundo conocimiento de los aspectos relacionados con la infeccin por el virus del papiloma humano, permitir el desarrollo de mejores y tempranos mtodos diagnsticos, al tiempo que fomentar la aparicin de nuevos blancos teraputicos en la lucha contra el cncer.

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