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DO NOT RE-SIZE046-1869455 SPANISH MASTER

046-1869455 VERSIÓN MAESTRA EN ESPAÑOL

VIEKIRA PAK™(tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir; tabletas de dasabuvir) embalado conjuntamente para uso oralSolo con receta

PUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar VIEKIRA PAK de manera segura y efectiva. Consulte la información de prescripción completa de VIEKIRA PAK.VIEKIRA PAK™ (tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir; tabletas de dasabuvir), embalado conjuntamente para uso oralAprobación inicial en los EE. UU.: 2014

—————— CAMBIOS DE IMPORTANCIA RECIENTES –—————Indicaciones y uso (1) 4/2016Indicaciones y uso, limitaciones de uso eliminadas (1) 10/2015Dosificación y administración, análisis antes de iniciar VIEKIRA PAK (2.1) 10/2015Dosificación y administración, dosis recomendada en adultos (2.2) 4/2016Dosificación y administración, deterioro hepático (2.4) 10/2015Contraindicaciones (4) 4/2016Advertencias y precauciones (5.1) 10/2015

——————————– INDICACIONES Y USO ——————————–VIEKIRA PAK se indica para el tratamiento de pacientes adultos que padecen el virus de la hepatitis C crónica (VHC): • genotipo1bsincirrosisoconcirrosiscompensada;• genotipo1asincirrosisoconcirrosiscompensadaparautilizarencombinaciónconribavirina.

VIEKIRAPAKincluyeombitasvir,uninhibidordelaNS5AdelvirusdelahepatitisC;paritaprevir,un inhibidorde laproteasaNS3/4Adelvirusde lahepatitisC;ritonavir,uninhibidordelCYP3A;ydasabuvir,uninhibidornonucleósidodelapolimerasadelapalmadelaproteínaNS5BdelvirusdelahepatitisC.(1)

—————— DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN ——————Análisis antes de iniciar - Evaluar la evidencia clínica y de laboratorio de ladescompensación hepática. (2.1) Dosis recomendada: Dos tabletas de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir de12.5/75/50 mgunavezaldía(porlamañana)yunatabletadedasabuvirde250 mgdos veces al día (mañana y noche) con una comida, independientemente delcontenidodegrasasocalorías.(2.1)Régimen y duración del tratamiento por población de pacientes

Población de pacientes Tratamiento* DuraciónGenotipo 1a, sin cirrosis VIEKIRAPAK+ribavirina 12 semanas

Genotipo 1a, con cirrosis compensada VIEKIRAPAK+ribavirina 24 semanas**

Genotipo 1b con o sin cirrosis

compensadaVIEKIRA PAK 12 semanas

*Nota:Sigalasrecomendacionesdedosificacióndelgenotipo1aenlospacientesconunsubtipodegenotipo1desconocidooconunainfecciónporelgenotipo 1 mixto. **Paraalgunospacientes,puedeconsiderarselaadministracióndeVIEKIRAPAKconribavirinadurante12semanasenfuncióndelosantecedentesdetratamientoprevios (Consulte Estudios Clínicos [14.3]).

• CoinfecciónporVHC/VIH-1:paralospacientesconunacoinfecciónporVHC/VIH-1,sigalasrecomendacionesdedosificaciónqueaparecenenlatablaanterior.(2.1)

• Receptoresdetrasplantedehígado:enlosreceptoresdetrasplantedehígadoconunafunciónhepáticanormalyfibrosisleve(gradodefibrosis≤2deMetavir),laduraciónrecomendadadel tratamientodeVIEKIRAPAKconribavirinaesde24 semanas.(2.3)

–——— FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES –———Comprimidos: •Ombitasvir,paritaprevir,ritonavir:12.5/75/50 mg(3)•Dasabuvir:250 mg(3)

———————— CONTRAINDICACIONES ————————• Pacientescondeteriorohepáticomoderadoagrave.(4,5.1,8.6,12.3)• SiVIEKIRAPAKseadministrajuntoconribavirina,lascontraindicacionesalaribavirinatambiénseaplicanaesterégimendecombinación.(4)

•Administración conjunta con fármacos que son: altamente dependientes delCYP3A para su depuración; inductores fuertes o moderados del CYP3A einductoresfuertesdelCYP2C8;einhibidoresfuertesdelCYP2C8.(4)

•Hipersensibilidad conocida al ritonavir (p. ej., necrólisis epidérmica tóxica,síndromedeStevens-Johnson).(4)

—————— ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES —————•Descompensaciónhepáticaeinsuficienciahepáticaenpacienteconcirrosis: se ha informadodescompensaciónhepáticaeinsuficienciahepática,incluyendotrasplantedehígadoodesenlacesfatales,ensumayoríaenpacientesconcirrosisavanzada.Monitorearlossignosysíntomasclínicosdedescompensaciónhepática.(5.1)

•Elevaciones de la ALT: deje de utilizar los medicamentos que contenganetinilestradiol antes de iniciar VIEKIRA PAK (se recomiendan métodosanticonceptivosalternativos).Realiceanálisisde laboratoriohepáticosa todoslos pacientes durante las primeras 4 semanas de tratamiento. Con respecto a laselevacionesde laALTconVIEKIRAPAK,contrólelasdecercaysiga lasrecomendaciones de la información de prescripción completa. (5.2)

• Riesgosasociadosconeltratamientodecombinaciónconribavirina: si VIEKIRA PAKseadministrajuntoconribavirina,lasadvertenciasyprecaucionesparalaribavirinatambiénseaplicanaesterégimendecombinación.(5.3)

• Interaccionesfarmacológicas: el uso concomitante de VIEKIRA PAK y ciertos fármacospuededarlugarainteraccionesfarmacológicasconocidasoposiblementesignificativas, algunas de las cuales pueden provocar una pérdida del efectoterapéuticodeVIEKIRAPAK.(5.4)

———————— REACCIONES ADVERSAS ————————EnlossujetosquerecibieronVIEKIRAPAKconribavirina,lasreaccionesadversasinformadasconmásfrecuencia(másdel10 %delossujetos)fueronfatiga,náuseas,prurito,otrasreaccionescutáneas,insomnioyastenia.EnlossujetosquerecibieronVIEKIRAPAKsinribavirina,lasreaccionesadversasinformadasconmásfrecuencia(másoigualal5 %delossujetos)fueronnáuseas,pruritoeinsomnio.(6.1)Para informar REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comuníquese con AbbVie Inc. llamando al 1-800-633-9110 o con la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) llamando al 1-800-FDA-1088 o visite www.fda.gov/medwatch.

—————— INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS ——————LaadministraciónconjuntadeVIEKIRAPAKpuedealterarlasconcentracionesplasmáticas de algunos fármacos, y algunos fármacos pueden alterar lasconcentracionesplasmáticasdeVIEKIRAPAK.Debeconsiderarselaposibilidaddequeseproduzcaninteraccionesfarmacológicasantesyduranteeltratamiento.Consulte la información de prescripción completa antes del tratamiento y durante esteparaverlasposiblesinteraccionesfarmacológicas.(4,5.4,7,12.3)Consulte la sección 17 para obtener la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE y la Guía del medicamento.

Revisado: 6/2016

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO*1 INDICACIONES Y USO2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

2,1 Análisis antes de iniciar VIEKIRA PAK2.2 Dosis recomendada en adultos2.3 Usoenreceptoresdetrasplantedehígado2,4 Deterioro hepático

3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES4 CONTRAINDICACIONES5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Riesgo de descompensación hepática e insuficiencia hepática enpacientes con cirrosis

5.2 AumentodelriesgodeelevacionesdelaALT5.3 Riesgosasociadosconeltratamientodecombinaciónconribavirina5.4 Riesgodereaccionesadversasoefectoterapéuticoreducidodebidoa

lasinteraccionesfarmacológicas5.5 RiesgoderesistenciaalfármacoinhibidordelaproteasadelVIH-1en

pacientes coinfectados por VHC/VIH-16 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en ensayos clínicos 6.2 Reaccionesadversasposterioresalacomercialización

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS7.1 Potencial de VIEKIRA PAK para afectar a otros fármacos 7.2 Potencial de otros fármacos para afectar a uno o más componentes de

VIEKIRA PAK7.3 Interacciones establecidas y otras interacciones farmacológicas

potenciales 7.4 FármacossininteraccionesclínicamentesignificativasconVIEKIRA

PAK8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo8.2 Lactancia8.3 Mujeresyhombresdepotencialreproductivo8.4 Usopediátrico8.5 Usogeriátrico8.6 Deterioro hepático8.7 Deterioro renal

10 SOBREDOSIS11 DESCRIPCIÓN12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismodeacción12.2 Farmacodinámica12.3 Farmacocinética12.4 Microbiología

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2.4 Deterioro hepáticoVIEKIRA PAK está contraindicado en pacientes con deterioro hepático moderado a grave (categorías B y C de Child-Pugh) (consulte Contraindicaciones [4], Advertencias y precauciones [5.1], Uso en poblaciones específicas [8.6] y Farmacología clínica [12.3]).

3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONESVIEKIRAPAKsontabletasdecombinacióndedosisfijadeombitasvir,paritapreviryritonavir,embaladasconjuntamentecontabletasdedasabuvir.• Lastabletasdeombitasvir,paritaprevir,ritonavirde12.5/75/50 mgsondecolorrosado, recubiertasconpelícula,de formaoblongabiconvexa,conelgrabado“AV1” en un lado.

• Lastabletasdedasabuvirde250 mgsondecolorbeige,recubiertasconpelícula,deformaovalada,conelgrabado“AV2”enunlado.Cadatabletacontiene270.3 mgdemonohidratodesodiocondasabuvirequivalentea250 mgdedasabuvir.

4 CONTRAINDICACIONES•VIEKIRAPAKestácontraindicadoenpacientescondeteriorohepáticomoderadoagrave (Child-PughByC)debidoal riesgopotencialde toxicidad (consulte Advertencias y precauciones [5.1], Uso en poblaciones específicas [8.6] y Farmacología clínica [12.3]).

• SiVIEKIRA PAK se administra junto con ribavirina, las contraindicacionesa la ribavirina también se aplican a este régimen de combinación. Consultela información de prescripción de la ribavirina para ver una lista de lascontraindicacionesdelaribavirina.

•VIEKIRAPAKestácontraindicado:°ConfármacosquesonaltamentedependientesdelCYP3Aparasudepuración

y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventosgravesopotencialmentemortales.

°ConfármacosquesoninductoresfuertesomoderadosdelCYP3Aeinductoresfuertes del CYP2C8, y pueden provocar una reducción de la eficacia deVIEKIRA PAK.

°ConfármacosquesonfuertesinhibidoresdeCYP2C8ypuedenaumentarlasconcentracionesplasmáticasdedasabuviryelriesgodeprolongacióndeQT.

°Enpacientesconhipersensibilidadconocidaalritonavir(p. ej.,necrólisisepidérmicatóxica[toxicepidermalnecrolysis,TEN]osíndromedeStevens-Johnson).

LaTabla2enumeralosfármacosqueestáncontraindicadosconVIEKIRAPAK(consulte Interacciones farmacológicas [7]).

Tabla 2. Fármacos que están contraindicados con VIEKIRA PAK

Clase de fármacos

Medicamento(s) dentro de una

clase que está(n) contraindicado(s)

Comentarios clínicos

Antagonistadeladrenorreceptor alfa 1

AlfuzosinaHCL Potencial de hipotensión.

Antianginosos Ranolazina Potencialdereaccionesgravesy/oconriesgodemuerte.

Antiarrítmicos Dronedarona Potencialdereaccionesgravesy/oconriesgodemuerte,talescomoarritmiascardíacas.

Anticonvulsivos Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital

Lasexposicionesdelombitasvir,paritaprevir,ritonavirydasabuvirpueden disminuir y provocar una posiblepérdidadelaactividadterapéuticadeVIEKIRAPAK.

Paratratarlagota Colchicina Posibilidaddereaccionesgravesy/opotencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.

Agenteantihiperlipidémico

Gemfibrozilo Aumento de 10 veces en las exposiciones deldasabuvir,quepuedeaumentarelriesgodeprolongacióndelQT.

Antimicobacteriano Rifampicina Lasexposicionesdelombitasvir,paritaprevir,ritonavirydasabuvirpueden disminuir y provocar una posiblepérdidadelaactividadterapéuticadeVIEKIRAPAK.

Antipsicóticos Lurasidona

Pimozida

Potencialdereaccionesgravesy/oconriesgodemuerte

Potencialdereaccionesgravesy/oconriesgodemuerte,talescomoarritmiascardíacas.

Derivados del cornezuelo

Ergotamina, dihidroergotamina, metilergonovina

Sehaasociadolatoxicidadagudadelcornezuelo,caracterizadaporvasoespasmo e isquemia tisular, con la administraciónconjuntaderitonaviryergotamina,dihidroergotaminaometilergonovina.

Productos que contienen etinilestradiol

Medicamentosque contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos oralescombinados

Potencial de elevaciones de la ALT (consulte Advertencias y precauciones [5.2]).

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA13.1 Carcinogenia,mutagenia,deteriorodelafertilidad

14 ESTUDIOS CLÍNICOS14.1 Descripción de los ensayos clínicos 14.2 Resultados de los ensayos clínicos en adultos con infección crónica por

elgenotipo1ay1bdelVHCsincirrosis14.3 Resultadosdelosensayosclínicosenadultosconinfeccióncrónicapor

elgenotipo1ay1bdelVHCycirrosiscompensada14.4 EfectodelasreduccionesdedosisderibavirinaenSVR1214.5 Ensayo clínico de receptores de trasplante de hígado seleccionados

(CORAL-I)14.6 Ensayo clínico en sujetos con una coinfección por VHC/VHI-1

(TURQUOISE-I)14.7 Durabilidaddelarespuesta

16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE*No se indican las secciones o subsecciones omitidas de la información deprescripción completa.

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

1 INDICACIONES Y USOVIEKIRA PAK se indica para el tratamiento de pacientes adultos que padecen el virus de la hepatitis C (VHC) crónica (consulte Dosificación y administración [2.2] y Estudios clínicos [14]): • genotipo1bsincirrosisoconcirrosiscompensada;• genotipo1asincirrosisoconcirrosiscompensadaparautilizarencombinaciónconribavirina.

2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN2.1 Análisis antes de iniciar VIEKIRA PAKAntes de iniciar el uso de VIEKIRA PAK, evalúe las evidencias clínicas y de laboratoriodedescompensaciónhepática(consulte Advertencias y precauciones [5.1 y 5.2]).

2.2 Dosis recomendada en adultosVIEKIRAPAKsontabletasdecombinacióndedosisfijadeombitasvir,paritapreviryritonavir,embaladasconjuntamentecontabletasdedasabuvir.La dosificación oral recomendada de VIEKIRA PAK es de dos tabletas deombitasvir,paritaprevir,ritonavirunavezaldía(porlamañana)yunatabletadedasabuvirdosvecesaldía(mañanaynoche).TomeVIEKIRAPAKconunacomida,independientemente del contenido de grasas o calorías (consulte Farmacología clínica [12.3]). VIEKIRAPAKseusaencombinaciónconribavirina(RBV)enciertaspoblacionesde pacientes (consulte laTabla 1). Cuando se administra conVIEKIRAPAK,ladosisrecomendadadeRBVsebasaenelpeso:1,000 mg/díaparalossujetos<75 kgy1,200 mg/díaparaaquellos≥75 kg,divididayadministradadosvecesaldíaconalimentos.Paramodificacionesenladosificacióndelaribavirina,consultelainformacióndeprescripcióndelaribavirina.ParalospacientesconunacoinfecciónporVHC/VIH-1,sigalasrecomendacionesdedosificaciónqueaparecenenlaTabla1.ConsulteInteracciones farmacológicas (7) para ver recomendaciones de dosificación para los fármacos antivirales contra el VIH-1 concomitantes. La Tabla 1 muestra el régimen y la duración del régimen de tratamiento conVIEKIRAPAKrecomendadosenfuncióndelapoblacióndepacientes.

Tabla 1. Régimen y duración del tratamiento por población de pacientes (sin tratamiento previo o tratados previamente con interferón)

Población de pacientes Tratamiento* DuraciónGenotipo 1a, sin cirrosis

VIEKIRA PAK + ribavirina 12 semanas

Genotipo 1a, con cirrosis compensada

(categoría A de Child-Pugh)

VIEKIRA PAK + ribavirina 24 semanas**

Genotipo 1b, con o sin cirrosis

compensada (categoría A de Child-Pugh)

VIEKIRA PAK 12 semanas

*Nota:Sigalasrecomendacionesdedosificacióndelgenotipo1aenlospacientesconunsubtipodegenotipo1desconocidooconunainfecciónporelgenotipo1mixto. **Paraalgunospacientes,puedeconsiderarselaadministracióndeVIEKIRAPAKconribavirinadurante12semanasenfuncióndelosantecedentesdetratamiento previos (Consulte Estudios Clínicos [14.3]).

2.3 Uso en receptores de trasplante de hígadoEnlosreceptoresdetrasplantedehígadoconunafunciónhepáticanormalyfibrosisleve(gradodefibrosisde2omenosdeMetavir), laduraciónrecomendadadeltratamientodeVIEKIRAPAKconribavirinaesde24semanas,independientementedelsubtipodegenotipo1delVHC (consulte Estudios clínicos [14.6]). Cuando VIEKIRAPAKseadministraconinhibidoresdelacalcineurinaenreceptoresdetrasplantedehígado,esnecesarioajustarladosisdelosinhibidoresdelacalcineurina(consulte Interacciones farmacológicas [7]).

(continuación)

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reiniciarseaproximadamente2 semanasdespuésdelafinalizacióndeltratamientocon VIEKIRA PAK. Lasmujeres que usan estrógenos distintos del etinilestradiol, como estradiol yestrógenos conjugados empleados en terapia de reemplazo hormonal, tuvieronunatasadeelevacióndelaALTsimilaraladelasquenorecibíanestrógenos;noobstante,dadoellimitadonúmerodesujetosquetomabanestosotrosestrógenos,sejustificatenerprecauciónconlaadministraciónconjuntaconVIEKIRAPAK(consulte Reacciones adversas [6.1]). Debenrealizarseanálisisdelaboratoriohepáticosdurantelasprimeras4semanasde iniciadoel tratamientoysegúnse indiqueclínicamenteen losucesivo.SisedeterminaquelaALTeselevadayestáporencimadelosnivelesiniciales,deberepetirse y controlarse de cerca: • Sedebeindicaralospacientesqueconsultenasuprofesionaldeatenciónmédicade inmediato si comienzan a experimentar fatiga, debilidad, falta de apetito,náuseasyvómitos,ictericiaocambiodecolorenlasheces.

• ConsiderelaposibilidaddeinterrumpirVIEKIRAPAKsilosnivelesdeALTsemantienendemanerapersistenteamásde10veceselULN.

• InterrumpaVIEKIRAPAKsilaelevacióndelaALTestáacompañadaporsignososíntomasdeinflamaciónhepáticaounaumentodelabilirrubinadirecta,lafosfatasaalcalinaoelíndiceinternacionalnormalizado(internationalnormalizedratio,INR).

5.3 Riesgos asociados con el tratamiento de combinación con ribavirinaSiVIEKIRAPAKseadministrajuntoconribavirina,lasadvertenciasyprecaucionespara la ribavirina, enespecial la advertenciadeevitar encasodeembarazo, seaplicanaesterégimendecombinación.Consultelainformacióndeprescripcióndelaribavirinaparaverunalistacompletadelasadvertenciasyprecaucionesparalaribavirina.

5.4 Riesgo de reacciones adversas o efecto terapéutico reducido debido a interacciones farmacológicas

El uso concomitante deVIEKIRA PAK y ciertos fármacos puede dar lugar ainteraccionesfarmacológicasconocidasoposiblementesignificativas,algunasdelas cuales pueden provocar: • Pérdida del efecto terapéutico de VIEKIRA PAK y posible desarrollo de

resistencia.• Posiblesreaccionesadversasclínicamentesignificativaspormayoresexposiciones

de fármacos concomitantes o componentes de VIEKIRA PAK.Consulte la Tabla 5 para conocer los pasos para prevenir o manejar estasinteracciones farmacológicas significativas posibles y conocidas, incluidas lasrecomendaciones de dosificación (consulte Interacciones farmacológicas [7]). Considerelaposibilidaddequeseproduzcaninteraccionesfarmacológicasantesy durante la terapia con VIEKIRA PAK, revise los medicamentos concomitantes durante la terapia con VIEKIRA PAK, y controle para detectar reacciones adversas asociadas con los fármacos concomitantes (consulte Contraindicaciones [4] e Interacciones farmacológicas [7]).

5.5 Riesgo de resistencia al fármaco inhibidor de la proteasa del VIH-1 en pacientes coinfectados por VHC/VIH-1

ElcomponenteritonavirdeVIEKIRAPAKestambiénuninhibidordelaproteasadelVIH-1ypuedeelegirloparasustitucionesasociadasconlaresistenciaalinhibidorde la proteasa del VIH-1. Todos los pacientes coinfectados por VHC/VIH-1 tratados conVIEKIRAPAKdebenrecibirtambiénunrégimenantirretroviralsupresorparareducirelriesgoderesistenciaalfármacoinhibidordelaproteasadelVIH-1.

6 REACCIONES ADVERSASSiVIEKIRAPAKseadministraconribavirina(RBV),consultelainformacióndeprescripcióndelaribavirinaparaverunalistadelasreaccionesadversasasociadasconlaribavirina.La siguiente reacción adversa se describe a continuación y en otras partes delprospecto: • Riesgodedescompensaciónhepáticaeinsuficienciahepáticaenpacientescon

cirrosis (consulte Advertencias y precauciones [5.1])•Aumento del riesgo de elevaciones de la ALT (consulte Advertencias y

precauciones [5.2])

6.1 Experiencia en ensayos clínicos Debidoaquelosensayosclínicosserealizanencondicionesquevaríanampliamente,noesposiblecomparardirectamentelastasasdereaccionesadversasobservadasenlos ensayos clínicos de VIEKIRA PAK con las tasas en ensayos clínicos de otro fármaco,ypodríannoreflejarlastasasobservadasenlapráctica.Laevaluaciónde laseguridadsebasóen losdatosdesieteensayosclínicosenlosqueparticiparonmásde2,000sujetosquerecibieronVIEKIRAPAKconosinribavirinadurante12o24semanas.VIEKIRAPAKconribavirinaenensayoscontroladosconplaceboSeevaluólaseguridaddeVIEKIRAPAK™(tabletasdeombitasvir,paritapreviryritonavir;tabletasdedasabuvir)encombinaciónconribavirinaen770 sujetosconunainfeccióncrónicaporelgenotipo1(GT1)delVHCendosensayoscontroladoscon placebo (SAPPHIRE-I y II) (consulte Estudios clínicos [14.1, 14.2]). Las reaccionesadversasqueseprodujeronconmásfrecuenciaenlossujetostratadosconVIEKIRAPAKencombinaciónconribavirinaencomparaciónconplacebofueronfatiga,náuseas,prurito,otrasreaccionescutáneas,insomnioyastenia(consultelaTabla3).Lamayoríadelasreaccionesadversasfuerondegravedadleve.El2 %delossujetosexperimentaronuneventoadversograve(seriousadverseevent,SAE).Laproporcióndesujetosqueinterrumpierondeformapermanenteeltratamientodebidoalasreaccionesadversasfuemenoral1 %.

Tabla 2. continuación

Clase de fármacos

Medicamento(s) dentro de una

clase que está(n) contraindicado(s)

Comentarios clínicos

AgentequeActúasobrelaMotilidadGastrointestinal

Cisaprida Potencialdereaccionesgravesy/oconriesgodemuerte,talescomoarritmiascardíacas.

Productoabasedehierbas

HierbadeSanJuan(Hypericum perforatum)

Lasexposicionesdelombitasvir,paritaprevir,ritonavirydasabuvirpueden disminuir y provocar una posiblepérdidadelaactividadterapéuticadeVIEKIRAPAK.

InhibidoresdelaHMG-CoAreductasa

Lovastatina, simvastatina

Potencial de miopatía, incluida rabdomiólisis.

Inhibidornonucleósido de la transcriptasa reversa

Efavirenz Laadministraciónconjuntaderegímenesbasadosenefavirenzconparitaprevir,ritonavirmásdasabuvirfue mal tolerada y provocó elevaciones delaenzimahepática.

Inhibidoresdelafosfodiesterasa 5 (phosphodiesterase-5, PDE5)

Sildenafilcuandose administra como Revatio para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (pulmonary arterial hypertension, PAH)

Hay un mayor potencial de eventos adversos asociados con el sildenafil, como alteraciones en la vista, hipotensión, priapismo y síncope.

Sedantes/hipnóticos Triazolam Midazolamadministrado por vía oral

Eltriazolamyelmidazolam,administrado por vía oral, son ampliamentemetabolizadosporelCYP3A4.Laadministraciónconjuntadetriazolamomidazolamde administración oral con VIEKIRA PAKpuedecausargrandesaumentosen la concentración de estas benzodiacepinas.Hayunpotencialdeeventosgravesopotencialmentemortales, como sedación mayor o prolongada,odepresiónrespiratoria.

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES5.1 Riesgo de descompensación hepática e insuficiencia hepática en

pacientes con cirrosisSe ha informado descompensación hepática e insuficiencia hepática, incluyendotrasplantedehígadoodesenlacesfatalesenpacientestratadosconVIEKIRAPAKdespuésdesucomercialización.EnlamayoríadelospacientesconestosdesenlacesgravessehaobservadocirrosisavanzadaantesdeiniciarlaterapiaconVIEKIRAPAK. Los casos informados ocurren típicamente dentro de una a cuatro semanas de iniciadalaterapiaysecaracterizaronporlaapariciónagudadelasubidadelosnivelesdebilirrubinadirectaensuerosinelevacionesdeALTenasociaciónconsignosysíntomasclínicosdedescompensaciónhepática.Debidoaqueestoseventosfueroninformadosvoluntariamenteapartirdeunapoblacióndetamañoincierto,nosiempreesposibleestimardemodoconfiablesufrecuencianiestablecerunarelacióncausalcon la exposición al fármaco. VIEKIRA PAK está contraindicado en pacientes con deterioro hepático moderado a grave (categorías B y C de Child-Pugh) (consulte Contraindicaciones [4], Reacciones Adversas [6.2], Uso en poblaciones específicas [8.6] y Farmacología clínica [12.3]). Para pacientes con cirrosis:•Monitorearlossignosysíntomasclínicosdedescompensaciónhepática(comoascitis,encefalopatíahepática,hemorragiaporvárices).

•Deben realizarse análisis hepáticos de laboratorio que incluyan los nivelesdebilirrubinadirectaalinicioydurantelasprimeras4semanasdeiniciadoeltratamientoysegúnseindiqueclínicamente.

• Interrumpa VIEKIRA PAK en pacientes que desarrollen evidencia dedescompensación hepática.

5.2 Aumento del riesgo de elevaciones de la ALTDurantelosensayosclínicosconVIEKIRAPAKconosinribavirina,seprodujeronelevaciones de la ALT a más de 5 veces el límite superior de lo normal (upper limit of normal,ULN)enaproximadamenteel1%detodoslossujetos(consulte Reacciones adversas [6.1]).LaselevacionesdelaALTfueronporlogeneralasintomáticas,seprodujerondurantelasprimeras4semanasdetratamientoydisminuyerondentrode dos a ocho semanas del inicio con la dosificación continua de VIEKIRA PAK conosinribavirina.EstaselevacionesdelaALTfueronsignificativamentemásfrecuentesenlossujetosdesexofemeninoqueestabanusandomedicamentosqueconteníanetinilestradiol,comoanticonceptivosoralescombinados,parchesanticonceptivosoanillosvaginalesanticonceptivos.Losmedicamentosquecontienenetinilestradioldebeninterrumpirseantes de iniciar la terapia con VIEKIRA PAK (consulte Contraindicaciones [4]). Se recomienda el uso demétodos anticonceptivos alternativos (p. ej.,métodosanticonceptivosconprogestinaúnicamenteonohormonales)durante la terapiacon VIEKIRA PAK. Los medicamentos que contienen etinilestradiol pueden

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placeboinformaronreaccionescutáneas.EnTURQUOISE-II,el18 %yel24 %delossujetosquerecibieronVIEKIRAPAKconribavirinadurante12o24semanasinformaron reacciones cutáneas. La mayoría de estos eventos se clasificaron congravedad leve.Nohuboeventosgravesni reaccionescutáneas intensas, talcomosíndromedeStevensJohnson(StevensJohnsonSyndrome,SJS),necrólisisepidérmica tóxica (TEN), eritemamultiforme (EM) o erupción por el fármacoconeosinofiliaysíntomassistémicos(drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS).AnormalidadesdelaboratorioElevaciones de la ALT séricaAproximadamente1 %delossujetostratadosconVIEKIRAPAKexperimentaronnivelesdeALTséricaposterioresaliniciodemásde5vecesellímitesuperiordelonormal(ULN)despuésdeiniciareltratamiento.Laincidenciaaumentóal25 %(4/16)entre lasmujeresque tomabanunmedicamentoconcomitanteconetinilestradiol(consulte Contraindicaciones [4] y Advertencias y precauciones [5.2]). La incidencia delaselevacionesdelaALTclínicamenterelevantesentrelasmujeresqueusabanestrógenosdistintosaletinilestradiol,talescomoestradiolyestrógenosconjugadosempleadosenterapiadereemplazohormonal,fuedel3 %(2/59). Las elevaciones de la ALT fueron normalmente asintomáticas, ocurrieron por lo generaldurantelasprimeras4semanasdetratamiento(tiempomediode20días,rangode8a57días),ylamayoríaseresolvióconlaterapiacontinuada.Lamayoríade estas elevaciones de la ALT se evaluaron como lesiones hepáticas relacionadas conelfármaco.LaselevacionesdelaALTengeneralnoseasociaronconelevacionesdelabilirrubina.LacirrosisnofueunfactorderiesgoparalaALTelevada(consulte Advertencias y precauciones [5.2]). Elevaciones de la bilirrubina séricaSeobservaronelevacionesdelabilirrubinaposterioresaliniciodealmenos2veceselULNenel15 %delossujetosquerecibieronVIEKIRAPAKconribavirinaencomparaciónconel2 %deaquellosque recibieronVIEKIRAPAKsolo.Estosaumentos de la bilirrubina fueron predominantemente indirectos y estuvieronrelacionadosconlainhibicióndelostransportadoresdelabilirrubinaOATP1B1/1B3mediantehemólisis inducidaporparitapreviryribavirina.Laselevacionesde labilirrubinaocurrierondespuésdeliniciodeltratamiento,conunpicoenlaSemana1delestudio,ygeneralmenteseresolvieronconlaterapiacontinuada.LaselevacionesdelabilirrubinanoestuvieronasociadasconlaselevacionesdelaALTsérica.Anemia/disminución de la hemoglobinaEn todos losestudiosde fase3,elcambiomediodesdeel inicioen losnivelesdehemoglobinaenlossujetostratadosconVIEKIRAPAKencombinaciónconribavirinafue-2.4 g/dl,yelcambiomedioenlossujetostratadosconVIEKIRAPAK solo fue -0.5 g/dl. Las disminuciones de los niveles de hemoglobina seprodujerontempranoeneltratamiento(Semana1a2)conmásreduccioneshastalaSemana3.LosvaloresdehemoglobinapermanecieronbajosduranteelrestodeltratamientoyvolvieronalosnivelesinicialesalrededordelaSemana4posterioral tratamiento.Menos del 1 %de los sujetos tratados conVIEKIRAPAKconribavirinatuvierondisminucionesdelosnivelesdehemoglobinaamenosde8.0 g/dl durante el tratamiento. El 7 % de los sujetos tratados conVIEKIRA PAK encombinaciónconribavirinasesometieronaunareduccióndedosisderibavirinadebidoaunadisminucióndelosnivelesdehemoglobina;tressujetosrecibieronunatransfusióndesangreycincorequirieroneritropoyetina.Unpacienteinterrumpiólaterapiadebidoalaanemia.NingúnsujetotratadoconVIEKIRAPAKsolotuvounniveldehemoglobinainferiora10 g/dl.VIEKIRAPAKensujetoscoinfectadosporVHC/VIH-1Se evaluó VIEKIRA PAK con ribavirina en 63 sujetos con coinfección por VHC/VIH-1querecibíanunaterapiaantirretroviralestable.Loseventosadversosmásfrecuentesqueseprodujeronenalmenosel10 %delossujetosfueronfatiga(48 %),insomnio(19 %),náuseas(17 %),dolordecabeza(16 %),prurito(13 %),tos(11 %),irritabilidad(10 %)eictericiaocular(10 %).Se produjeron elevaciones de la bilirrubina total mayores a 2 veces el ULN(mayormente indirectas)en34(54 %)sujetos.Quincedeestossujetos tambiénrecibieronatazanaviralmomentodelaelevacióndelabilirrubinaynuevetambiéntuvieron eventos adversos de ictericia ocular, ictericia o hiperbilirrubinemia.Ningunode los sujetosconhiperbilirrubinemia tuvoelevacionesconcomitantesde las aminotransferasas (consulte Advertencias y precauciones [5.5], Reacciones adversas [6.1] y Estudios clínicos [14.6]).NingúnsujetoexperimentóunaelevacióndelaALTdegrado3.Sietesujetos(11 %)tuvieronalmenosunvalordehemoglobinaposterioraliniciodemenosde10 g/dl,yenseisdeestossujetossemodificóladosisderibavirina;ningúnsujetodeestapequeñacohorterecibióunatransfusióndesangreoeritropoyetina.Se observaron disminuciones medias de los recuentos de células T CD4+ de47 células/mm3 y 62 células/mm3 al final de 12 y 24 semanas de tratamiento, respectivamente, y la mayoría volvieron a los niveles iniciales posteriores al tratamiento.Dos sujetos tuvieron una disminución de los recuentos de células TCD4+amenosde200 células/mm3 durante el tratamiento sin una disminución delCD4%.Ningúnsujetoexperimentóunainfecciónoportunistarelacionadacon elSIDA.VIEKIRAPAKenreceptoresdetrasplantedehígadoseleccionadosSeevaluóVIEKIRAPAKconribavirinaen34 sujetosconunainfecciónrecurrenteporelVHCdespuésdeuntrasplantedehígado.Loseventosadversosqueseprodujeronenmásdel20 %delossujetosincluyeronfatiga(50 %),dolordecabeza(44 %),tos(32 %),diarrea(26 %),insomnio(26 %),astenia(24 %),náuseas(24 %),espasmosmusculares(21 %)yerupción(21 %).Diezsujetos(29 %)tuvieronalmenosunvalordehemoglobinaposterioraliniciodemenosde10 g/dl.Adiezsujetosseles

Tabla 3. Reacciones adversas con una frecuencia mayor informada ≥5 % en sujetos con infección crónica por el GT1 del VHC tratada con VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina en comparación con placebo durante 12 semanas SAPPHIRE-I y -II

VIEKIRA PAK + RBV 12 semanas

N = 770 %

Placebo 12 semanas

N = 255 %

Fatiga 34 26Náuseas 22 15 Prurito* 18 7

Reacciones cutáneas$ 16 9Insomnio 14 8 Astenia 14 7

*Eltérminoagrupado“prurito”incluyólostérminospreferidospruritoypruritogeneralizado.$Términosagrupados:erupción,eritema,eczema,erupciónmaculopapular,erupción macular, dermatitis, erupción papular, exfoliación cutánea, erupción prurítica,erupcióneritematosa,erupcióngeneralizada,dermatitisalérgica,dermatitisdecontacto,erupciónexfoliativa,reaccióndefotosensibilidad,psoriasis, reacción cutánea, úlcera y urticaria.

VIEKIRAPAKconysinribavirinaenensayosderégimencontroladoSeevaluóVIEKIRAPAKconysinribavirinaen401y509sujetosconinfeccióncrónica por el VHC, respectivamente, en tres ensayos clínicos (PEARL-II, PEARL-III y PEARL-IV) (consulte Estudios clínicos [14.1, 14.2]). El prurito, las náuseas, el insomnioylaasteniaseidentificaroncomoeventosadversosqueseprodujeronconmás frecuenciaen los sujetos tratadosconVIEKIRAPAKencombinaciónconribavirina (consulte laTabla4).Lamayoríade loseventosadversos fuerondegravedad leveamoderada.Laproporciónde los sujetosque interrumpieronpermanentementeeltratamientodebidoaloseventosadversosfuemenoral1 %paraVIEKIRAPAKencombinaciónconribavirinayparaVIEKIRAPAKsolo.

Tabla 4. Reacciones adversas con una frecuencia mayor informada ≥5 % en sujetos con infección crónica por el GT1 del VHC tratada con VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina en comparación con VIEKIRA PAK durante 12 semanas PEARL-II, -III y -IV

VIEKIRA PAK + RBV 12 semanas

N = 401 %

VIEKIRA PAK 12 semanas

N = 509 %

Náuseas 16 8 Prurito* 13 7 Insomnio 12 5 Astenia 9 4

*Eltérminoagrupado“prurito”incluyólostérminospreferidospruritoypruritogeneralizado.

VIEKIRA PAK con ribavirina en sujetos infectados con el GT1 con cirrosiscompensada

SeevaluóVIEKIRAPAKconribavirinaen380sujetosconinfeccióndegenotipo1ycirrosiscompensadaquesetrataronconVIEKIRAPAKyribavirinadurante12(n = 208)o24(n = 172)semanas(TURQUOISE-II)(consulte Estudios clínicos [14.1, 14.3]).Eltipoylaintensidaddeloseventosadversosensujetosconcirrosiscompensadafueroncomparablesconsujetossincirrosisenotrosensayosdefase3.Lafatiga,lasreaccionescutáneasyladisneaseprodujeronconalmenosun5 %másdefrecuenciaenlossujetostratadosdurante24semanas.Lamayoríadeloseventosadversosseprodujerondurantelasprimeras12semanasdedosificaciónenambosgruposdetratamiento.Lamayoríadeloseventosadversosfuedegravedadleveamoderada.LaproporcióndesujetostratadosconVIEKIRAPAKdurante12y24semanasconSAEfuedel6 %y5 %,respectivamente,yel2 %delossujetosinterrumpiódeformapermanenteeltratamientodebidoaeventosadversosdecadagrupodetratamiento.VIEKIRA PAK sin ribavirina en sujetos infectados con el GT1b con cirrosiscompensadaSe evaluóVIEKIRAPAKsin ribavirina durante 12 semanas en60 sujetos coninfección del genotipo 1b y cirrosis compensada (TURQUOISE-III) (consulte Estudios clínicos [14.1, 14.3]). El tipo y la intensidad de los eventos adversos, así comolasanomalíasdelaboratorioensujetos infectadosconelgenotipo1bconcirrosiscompensadafueroncomparablesconsujetosenotrosensayossinribavirina.Reacciones cutáneasEnPEARL-II,-IIIy-IV,el7 %delossujetosquerecibieronVIEKIRAPAKsoloyel10 %delosquerecibieronVIEKIRAPAKconribavirinainformaroneventosrelacionadosconerupciones.EnSAPPHIRE-Iy-II,el16 %de lossujetosquerecibieronVIEKIRAPAKconribavirinayel9 %de lossujetosquerecibieron

5


Clase de fármaco concomitante:

Nombre del fármaco

Efecto en la concentración Comentarios clínicos

FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOSmetformina ↔ metformina Monitoreodesignosdeaparicióndeacidosis

láctica, como dificultades respiratorias, somnolencia,malestarabdominalnoespecíficooagravamientodelafunciónrenal.Noserecomienda el uso de metformina concomitante en pacientes con insuficiencia renal o deterioro hepático. Consulte la información de prescripción demetforminaparaobtenermásorientación.

ANTIMICÓTICOSketoconazol ↑ketoconazol Cuando VIEKIRA PAK se administra

conjuntamenteconketoconazol,ladosisdiariamáximadeketoconazoldebelimitarsea200 mgpordía.

voriconazol* ↓voriconazol NoserecomiendalaadministraciónconjuntadeVIEKIRAPAKconvoriconazolamenosqueunaevaluacióndelcocientebeneficio/riesgojustifiquesuuso.

ANTIPSICÓTICOSquetiapina* ↑ quetiapina • Iniciodel tratamientodeVIEKIRAPAKen

pacientes que reciben quetiapina: considereuna terapia anti-VHC alternativa para evitar aumentosenlaexposiciónalaquetiapina.Siesnecesarialaadministraciónconjunta,reduzcala dosis de quetiapina a 1/6 de la dosis actual y controle para detectar si hay reacciones adversas asociadas con la quetiapina. Consulte la información de prescripción de la quetiapina para conocer las recomendaciones sobre elcontrol de las reacciones adversas.

• IniciodequetiapinaenpacientesquerecibenVIEKIRA PAK: consulte la información de prescripción de la quetiapina para conocer la dosisinicialyelajustedeladosisdequetiapina.

BLOQUEADORES DEL CANAL DE CALCIOamlodipina nifedipina* diltiazem* verapamil*

↑ bloqueadoresdelcanal de calcio

Reduzcaladosisdelbloqueadordelcanaldecalcio.Sedebereducirladosisdeamlodipinaenalmenos50 %. Serecomiendaelcontrolclínico de los pacientes para detectar edema y/o signosysíntomasdehipotensión.Siseproducentaleseventos,plantéeseunamayorreduccióndeladosisdelbloqueadordelcanaldecalcioocambiaraunaopciónalternativadelbloqueador.

CORTICOESTEROIDES (INHALADOS/NASALES)fluticasona* ↑ fluticasona El uso concomitante de VIEKIRA PAK con

fluticasona inhalada o nasal puede reducir las concentracionesséricasdecortisol.Debenconsiderarse corticoesteroides alternativos, particularmenteenelcasodelusoprolongado.

DIURÉTICOSfurosemida ↑ furosemida (Cmáx) Serecomiendaelcontrolclínicodelos

pacientes,ysedebeindividualizarlaterapiaenfunción de la respuesta del paciente.

AGENTES ANTIVIRALES PARA EL VIHatazanavir/ritonavirunavezaldía

↑ paritaprevir Cuandoseadministraconjuntamente conVIEKIRAPAK,atazanavir300 mg(sinritonavir)solodebeadministrarseporlamañana.

darunavir/ritonavir ↓ darunavir (Cresidual)

NoserecomiendalaadministraciónconjuntadeVIEKIRA PAK con darunavir/ritonavir.

lopinavir/ritonavir ↑ paritaprevir NoserecomiendalaadministraciónconjuntadeVIEKIRA PAK con lopinavir/ritonavir.

rilpivirina ↑ rilpivirina NoserecomiendalaadministraciónconjuntadeVIEKIRAPAKconrilpivirinaunavezaldíadebidoalpotencialdeprolongacióndelintervalodelQTconconcentracionesmáselevadas de rilpivirina.

INHIBIDORES DE LA HMG CoA REDUCTASArosuvastatina ↑ rosuvastatina Cuando VIEKIRA PAK se administra

conjuntamenteconrosuvastatina,ladosisderosuvastatinanodebeexcederlos10 mgpordía.

pravastatina ↑ pravastatina Cuando VIEKIRA PAK se administra conjuntamenteconpravastatina,ladosisdepravastatinanodebeexcederlos40 mgpordía.

(continuación)

modificóladosisderibavirinadebidoaunadisminucióndelahemoglobina,yal 3 %(1/34)seleinterrumpiólaribavirina.Cincosujetosrecibieroneritropoyetina,ytodoselloshabíaniniciadoeltratamientoconribavirinaconunadosisinicialde1,000a1,200 mgaldía.Ningúnsujetorecibióunatransfusióndesangre(consulte Estudios clínicos [14.5]).

6.2 Reacciones adversas posteriores a la comercializaciónSehanidentificadolassiguientesreaccionesadversasduranteelusodeVIEKIRAPAKposterioralaaprobación.Debidoaqueestasreaccionesfueroninformadasvoluntariamenteapartirdeunapoblacióndetamañoincierto,nosiempreesposibleestimardemodoconfiablesufrecuencianiestablecerunarelacióncausalconlaexposición al fármaco. Trastornos del sistema inmunitario: reaccionesdehipersensibilidad(incluyendoangioedema).Trastornos hepatobiliares: descompensación hepática, insuficiencia hepática (consulte Advertencias y precauciones [5.1]).

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS7.1 Potencial de VIEKIRA PAK para afectar a otros fármacos Ombitasvir,paritaprevirydasabuvirsoninhibidoresdelaUGT1A1,yritonaviresuninhibidordelCYP3A4.ParitapreviresuninhibidordelOATP1B1ydelOATP1B3yparitaprevir,ritonavirydasabuvirsoninhibidoresdelaproteínaderesistenciaalcáncerdemama(breastcancer resistanceprotein,BCRP).LaadministraciónconjuntadeVIEKIRAPAKconfármacosqueseansustratosdeCYP3A,UGT1A1,BCRP,OATP1B1uOATP1B3puedeaumentarlasconcentracionesenplasmadetales fármacos (consulte Contraindicaciones [4], Advertencias y precauciones [5.4] y Farmacología clínica [12.3]).

7.2 Potencial de otros fármacos para afectar a uno o más componentes de VIEKIRA PAK

ElparitapreviryelritonavirsonmetabolizadosprincipalmenteporlasenzimasCYP3A. LaadministraciónconjuntadeVIEKIRAPAKconfuertesinhibidoresdelaCYP3Apuede aumentar las concentraciones de paritaprevir y ritonavir. El dasabuvires metabolizado principalmente por las enzimas CYP2C8. La administraciónconjuntadeVIEKIRAPAKconfármacosqueinhibenlaCYP2C8puedeaumentarlas concentraciones plasmáticas del dasabuvir. El ombitasvir se metabolizaprincipalmentemediantehidrólisisdeamidas,mientrasquelasenzimasCYPjueganunpapelmenorensumetabolismo.Ombitasvir,paritaprevir,dasabuviryritonavirsonsustratosdelaP-gp.Ombitasvir,paritaprevirydasabuvirsonsustratosdelaBCRP.ParitapreviresunsustratodelOATP1B1ydelOATP1B3.LainhibicióndelaP-gp,laBCRP,elOATP1B1oelOATP1B3puedeaumentarlasconcentracionesplasmáticas de los diversos componentes de VIEKIRA PAK.

7.3 Interacciones establecidas y otras interacciones farmacológicas posibles

Si se ajusta la dosis de losmedicamentos concomitantes debido al tratamientoconVIEKIRAPAK, las dosis deben volver a ajustarse después de finalizar laadministracióndeVIEKIRAPAK.Nose requieredeunajustede ladosisparaVIEKIRA PAK. LaTabla 5 explica el efecto de la administración conjunta deVIEKIRA PAKen las concentraciones de fármacos concomitantes y el efecto de los fármacos concomitantes en los diversos componentes de VIEKIRA PAK. Consulte Contraindicaciones (4) para conocer los fármacos contraindicados con VIEKIRA PAK. Consulte la información de prescripción del ritonavir para conocer otras interaccionesfarmacológicasposiblementesignificativasconelritonavir.

Tabla 5. Interacciones farmacológicas establecidas en función de ensayos de interacción farmacológica

Clase de fármaco concomitante:

Nombre del fármaco


BLOQUEADORES DE RECEPTORES DE LA ANGITENSINA, por ejemplo:valsartan* losartan* candesartan*

↑ bloqueadoresdel receptor de angiotensina

Reduzcaladosisdelosbloqueadoresdereceptoresdelaangiotensinaycontrolealospacientesparadetectarsignosysíntomasdehipotensióny/oagravamientodelafunciónrenal.Siseproducentaleseventos,plantéeseunamayorreduccióndeladosisdelbloqueadordereceptoresdelaangiotensinaocambiaraunaopciónalternativadelbloqueador.

ANTIARRÍTMICOSamiodarona*, bepridil*, disopiramida*, flecainida*, lidocaína (sistémica)*, mexiletina*, propafenona*, quinidina*

↑ antiarrítmicos Serecomiendaelcontroldelaconcentraciónterapéutica(siseencuentradisponible)paralos antiarrítmicos cuando se administran conjuntamenteconVIEKIRAPAK.

(continuación)


(continuación)

6


Tabla 5. continuaciónClase de fármaco

concomitante: Nombre del

fármaco


SEDANTES/HIPNÓTICOS continuacióndiazepam ↓diazepam

↓nordiazepam(metabolitodediazepam)

Aumente la dosis si estuviera clínicamente indicado.

Consulte Farmacología clínica, Tablas 8 y 9.Ladireccióndelaflechaindicaladireccióndelcambioenlasexposiciones(CmáxyAUC)(↑ = aumento de más del 20 %,↓ = disminución de más del 20 %,↔ = sin cambio o cambio menor que el 20 %).*Nosehaestudiado.

7.4 Fármacos sin interacciones clínicamente significativas con VIEKIRA PAK

NoserecomiendaningúnajustedeladosiscuandoVIEKIRAPAKseadministraconjuntamenteconlossiguientesmedicamentos:abacavir,dolutegravir,digoxina,duloxetina, emtricitabina/fumarato de disoproxilo de tenofovir, escitalopram,lamivudina,metadona, anticonceptivos con progestina únicamente, raltegravir,sofosbuvir,sulfametoxazol,trimetoprim,warfarinayzolpidem.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS8.1 EmbarazoResumenderiesgoSiVIEKIRA PAK se administra con ribavirina, el régimen de combinación estácontraindicadoenmujeresembarazadasyenhombrescuyasparejasfemeninasestánembarazadas.Consultelainformacióndeprescripcióndelaribavirinaparaobtenermásinformaciónsobresuusoenelembarazo. NoseencuentrandisponiblesdatosadecuadossobresereshumanosparaestablecersiVIEKIRAPAKsuponeunriesgoparaelresultadodelembarazo.Enestudiossobrereproducciónenanimales,noseobservaronefectosadversoseneldesarrollocuando se administraron los componentes de VIEKIRA PAK de manera separada durantelaorganogénesisylalactancia.Durantelaorganogénesis,lasexposicionesfuerondehasta28y4veces(ratonesyconejos,respectivamente;ombitasvir),8y98veces(ratonesyratas,respectivamente;paritaprevir,ritonavir)y24y6veces(ratasyconejos,respectivamente;dasabuvir)lasexposicionesenladosisclínicarecomendada de VIEKIRA PAK. En estudios de desarrollo pre/postnatal de roedores, lasexposicionessistémicasmaternas(AUC)alombitasvir,paritaprevirydasabuvirfueron de aproximadamente 25, 17 y 44 veces, respectivamente la exposición en seres humanos en la dosis clínica recomendada (consulte Datos). Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y abortoespontáneopara lapoblación indicada.En lapoblacióngeneraldeEE. UU., elriesgodefondoestimadodedefectoscongénitosimportantesydeabortoespontáneode embarazos clínicamente reconocidos es de 2 % a 4 % y de 15 % a 20 %,respectivamente. DatosDatos en animalesOmbitasvirElombitasvirseadministróporvíaoralaratones(0,15,50o150 mg/kg/día)yconejasembarazadas(0,10o60 mg/kg/día)duranteelperíododeorganogénesis(enlosdíasdegestación[gestationdays,GD]6a15,yGD7a19,respectivamente).Noseobservaronefectosembriofetalesrelacionadosconelombitasvir(malformacionesotoxicidadfetal)enningúnniveldedosisencualquierespecie.Lasexposicionessistémicas en las dosismás elevadas fueron 28 veces superiores (ratones) y 4vecessuperiores(conejos)alasexposicionesensereshumanosenladosisclínicarecomendada. Enunestudiodedesarrollopreypostnatalenratones,seadministróombitasvirporvíaoralendosisde0,10,40o200 mg/kg/díadesdeelGD6aldíadelactancia20.Noseobservaronefectosrelacionadosconombitasvirenexposicionesmaternas25 veces superiores a las exposiciones en seres humanos en la dosis clínica recomendada. Losmetabolitoshumanosmásimportantesdelombitasvir,M29yM36,seanalizaronenratonesembarazadasduranteelperíododeorganogénesisdelGD6al15.M29seadministróporvíaoralendosisde0,1,2.5o4.5 mg/kg/día.M36seadministróporvíaoralendosisde1.5,3o6 mg/kg/día.Enamboscasos,noseobservaronefectosembriofetalesrelacionadosconeltratamiento(malformacionesotoxicidadfetal)enningúnniveldedosis.Lasdosismásaltasprodujeronexposicionesaproximadamente26 veces las exposiciones en seres humanos a la dosis clínica recomendada. Paritaprevir/ritonavir Se administró paritaprevir/ritonavir por vía oral a ratas (0/0, 30/15, 100/15,450/45 mg/kg/día)yratonesembarazadas(0/0,30/30,100/30o300/30 mg/kg/día)duranteelperíododeorganogénesis(enGD6a17yGD6a15,respectivamente).No se observaron efectos embriofetales relacionados con el artículo de prueba(malformacionesotoxicidadfetal)enningúnniveldedosisencualquierespecie.Laexposiciónsistémicamáselevadadeparitaprevirfue8vecessuperior(ratas)y98 veces superior (ratones) a las exposiciones en seres humanos en la dosis clínica recomendada.

Tabla 5. continuaciónClase de fármaco

concomitante: Nombre del

fármaco


INMUNOSUPRESORESciclosporina ↑ ciclosporina Cuando se inicia la terapia con VIEKIRA PAK,

reduzcaladosisdeciclosporinaa1/5deladosisdeciclosporinaactualdelpaciente.Midalasconcentracionesdeciclosporinaensangreparadeterminar posteriores modificaciones de la dosis.UnavezfinalizadalaterapiaconVIEKIRAPAK, el tiempo adecuado para reanudar la dosis deciclosporinapreviaaVIEKIRAPAKdebedeterminarse en función de la evaluación de lasconcentracionesdeciclosporinaensangre.Serecomiendaunaevaluaciónfrecuentedela función renal y los efectos secundarios relacionados con la ciclosporina.

tacrolimús ↑ tacrolimús Cuando se inicia la terapia con VIEKIRA PAK, la dosisdetacrolimúsdebereducirse.Noadministretacrolimús el día de inicio del tratamiento con VIEKIRAPAK.Apartirdeldíasiguientealiniciodel tratamiento con VIEKIRA PAK, reinicie el tacrolimús a una dosis reducida en función de lasconcentracionesdetacrolimúsensangre.Ladosificacióntípicadetacrolimúsesde0.5 mgcada 7 días. Midalasconcentracionesdetacrolimúsensangreyajusteladosisolafrecuenciadedosificaciónpara determinar posteriores modificaciones de la dosis.UnavezfinalizadalaterapiaconVIEKIRAPAK, el tiempo adecuado para reanudar la dosis detacrolimúspreviaaVIEKIRAPAKdebedeterminarse en función de la evaluación de lasconcentracionesdetacrolimúsensangre.Serecomiendaunaevaluaciónfrecuentedela función renal y los efectos secundarios relacionados con el tacrolimús.

AGONISTA ADRENORRECEPTOR BETA DE LARGA DURACIÓNsalmeterol* ↑ salmeterol Noserecomiendalaadministración

concurrente de VIEKIRA PAK y salmeterol. La combinaciónpuedeprovocarunmayorriesgode eventos adversos cardiovasculares asociados conelsalmeterol,incluidaslaprolongacióndelintervaloQT,palpitacionesytaquicardiasinusal.

RELAJANTES MUSCULAREScarisoprodol ↑ carisoprodol

↔meprobamato(metabolitodecarisoprodol)


ciclobenzaprina ↓ ciclobenzaprina↓ norciclobenzaprina(metabolitodeciclobenzaprina)


ANALGÉSICOS NARCÓTICOSbuprenorfina/naloxona

↑buprenorfina ↑norbuprenorfina(metabolitodebuprenorfina)

Debecontrolarsedecercaalospacientesconrespectoalasedaciónylosefectoscognitivos.

acetaminofén/hidrocodona

↑ hidrocodona↔acetaminofén

Reduzcaladosisdehidrocodonaun50 %y monitoree a los pacientes para detectar depresión respiratoria y sedación en intervalos frecuentes.AlfinalizarlaterapiadeVIEKIRAPAK,ajusteladosisdehidrocodonaymonitoreeparadetectarsignosdeabstinenciade opiáceos.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONESomeprazol ↓omeprazol Controle a los pacientes para detectar una

disminucióndelaeficaciadelomeprazol.Considereaumentarladosisdeomeprazolenlospacientescuyossíntomasnoestánbiencontrolados;eviteusarmásde40 mgdiarios deomeprazol.

SEDANTES/HIPNÓTICOSalprazolam ↑alprazolam Serecomiendaelcontrolclínicodelos

pacientes.Sepuedeconsiderarunareducciónenladosisdealprazolamsegúnlarespuestaclínica.

(continuación)

7


8.5 Uso geriátricoNosejustificaningúnajustedeladosisdeVIEKIRAPAKenpacientesgeriátricos.DelnúmerototaldesujetosqueparticiparonenlosestudiosclínicosconVIEKIRAPAK,el8.5 %(174/2053)eramayorde65añosdeedad.Noseobservarondiferenciasgeneralesenlaseguridadnienlaefectividadenestossujetosencomparaciónconsujetosmásjóvenes,yotrasexperienciasclínicasinformadasnohanidentificadodiferenciasenlasrespuestasentrelossujetosancianosymásjóvenes,peronopuededescartarselaposibilidaddeunamayorsensibilidadenalgunaspersonasmayores.

8.6 Deterioro hepáticoNoserequieredeunajustedeladosisdeVIEKIRAPAKenpacientescondeteriorohepáticoleve(categoríaAdeChild-Pugh).VIEKIRAPAKestácontraindicadoenpacientescondeteriorohepáticomoderadoagrave(categoríasByCdeChild-Pugh) (consulte Contraindicaciones [4], Advertencias y precauciones [5.1] y Farmacología clínica [12.3]).

8.7 Deterioro renalNoserequieredeunajustedeladosisdeVIEKIRAPAKenpacientescondeteriororenal leve,moderado o grave, lo que incluye a aquellos que se encuentren endiálisis.Para lospacientesque requierende ribavirina, consulte la informacióndeprescripcióndelaribavirinaparaobtenerinformaciónconrespectoalusoenpacientes con deterioro renal (consulte Farmacología clínica [12.3]).

10 SOBREDOSISEncasodesobredosis,serecomiendaquesecontrolealpacienteparadetectarsignoso síntomas de reacciones adversas y que se inicie inmediatamente el tratamiento apropiado para los síntomas.

11 DESCRIPCIÓNVIEKIRAPAKsontabletasdecombinacióndedosisfijadeombitasvir,paritapreviryritonavir,embaladasconjuntamentecontabletasdedasabuvir.Unatabletadecombinacióndedosisfijadeombitasvir,paritaprevir,ritonavirincluyeuninhibidordelaNS5AdelvirusdelahepatitisC(ombitasvir),uninhibidordelaproteasaNS3/4AdelvirusdelahepatitisC(paritaprevir)yuninhibidordelCYP3A(ritonavir)queinhibeelmetabolismodelparitaprevirmediadoporCYP3A,porloqueaumentalaconcentraciónplasmáticadelparitaprevir.DasabuviresuninhibidornonucleósidodelapolimerasadelapalmadelaNS5BdelvirusdelahepatitisC,queseproporcionacomotabletasseparadasenlapresentacióncombinada.Ambastabletassonparaadministrarseporvíaoral.OmbitasvirEl nombre químico del ombitasvir es dimetil ([(2S,5S)-1-(4-tert-butilfenil)pirrolidina-2,5-diil]bis{benzeno-4,1-diilcarbamoil(2S)pirrolidina-2, 1-diil[(2S)-3-metil-1-oxobutano-1,2-diil]})biscarbamato hidrato. La fórmula molecular esC50H67N7O8•4.5H2O(hidrato)yelpesomoleculardelprincipioactivoes975.20(hidrato). Elprincipioactivoesunpolvoblancoaamarilloclaroarosaclaro,yesprácticamenteinsolubleensolucionesamortiguadorasacuosas,peroessolubleenetanol.Elombitasvirtienelasiguienteestructuramolecular:

H3CO2CHN

O

O

(S)

(S)

NNH

• 4 . 5H 2OCH3H3C CH3

C[CH3]3

H3CNHCO2CH3

O

O

(S)(S) N

(S)

(S)N

NH

ParitaprevirEl nombre químico de paritaprevir es (2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-{[(5-metilpirazina-2-il)carbonil]amino}-5,16-dioxo-2-(fenantr idin-6-i loxi)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-tetradecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazaciclopentadecina-14a(5H)-carboxamidadihidrato.LafórmulamolecularesC40H43N7O7S•2H2O(dihidrato)yel peso molecular del principio activo es 801.91 (dihidrato). El principio activo es unpolvoblancoablanquecinoconunamuybajasolubilidadenagua.Elparitaprevirtienelasiguienteestructuramolecular:

OO

(S)N

H3C N

N

N

(S)

(S)

(R)

(R)

(Z)

NH

NH

NH

O

O O

O

S

O

• 2H2O

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, se administró paritaprevir/ritonavirporvíaoralendosisde0/0,6/30,30/30o300/30 mg/kg/díadelGD 7aldíadelactancia 20.Noseobservaronefectosrelacionadosconeltratamientoenexposiciones maternas 17 veces superiores a las exposiciones en seres humanos en la dosis clínica recomendada. DasabuvirSeadministródasabuvirporvíaoralaratas(0,60,300y800 mg/kg/día)yconejaspreñadas (0,100,200o400 mg/kg/día)durante elperíododeorganogénesis (en GD6a17yGD7a20,respectivamente).Noseobservaronefectosembriofetalesrelacionadosconelartículodeprueba(malformacionesotoxicidadfetal)enningúnniveldedosisencualquierespecie.Laexposiciónsistémicamáselevadadedasabuvirfue24vecessuperior(ratas)y6vecessuperior(conejos)alasexposicionesensereshumanos en la dosis clínica recomendada. Enunestudiodedesarrollopreypostnatalenratas,seadministródasabuvirporvíaoralendosisde0,50,200o800 mg/kg/díadesdeelGD7aldíadelactancia21. No se observaron efectos relacionados con el tratamiento en exposicionesmaternas 44 veces superiores a las exposiciones en seres humanos en la dosis clínica recomendada.

8.2 LactanciaResumenderiesgoSe desconoce siVIEKIRAPAK y susmetabolitos están presentes en la lechematerna humana, afectan la producción de leche humana o tienen efectos en los bebés lactantes. Ombitasvir, paritaprevir y su producto de hidrólisis M13 sinmodificacionesydasabuvirfueronloscomponentespredominantesobservadosenla leche de las ratas lactantes, sin efecto en las crías amamantadas (consulte Datos). LosbeneficiosdedesarrolloysaluddeamamantardebenconsiderarsejuntoconlanecesidadclínicadelamadredeVIEKIRAPAKycualquierposibleefectoadversodeVIEKIRAPAKodelaenfermedadmaternasubyacenteenelniñoamamantado.SiVIEKIRA PAK se administra con ribavirina, la información de lasmadreslactantespararibavirinatambiénseaplicaaesterégimendecombinación.Consultelainformacióndeprescripcióndelaribavirinaparaobtenermásinformaciónsobresu uso en la lactancia. DatosDatos en animalesOmbitasvirNoseobservaronefectosdeombitasvirenelcrecimientoyeldesarrollopostnatalencríaslactantesenladosismáselevadaanalizada(200 mg/kg/día)enratones.Laexposiciónsistémicamaterna(AUC)alombitasvirfueaproximadamente25veceslaexposiciónensereshumanosenladosisclínicarecomendada.Sibiennosemidiódirectamente,probablementeelombitasvirseencontrabapresenteenlalechedelosratoneslactantesenesteestudio,dadoqueseobservóexposiciónsistémicaencríaslactantes en el día postnatal 21 (aproximadamente el 16 % de la exposición materna). Cuando se administró ombitasvir a ratas lactantes (5 mg/kg en el día 10 a 11postparto), la exposiciónde la leche (AUC) fue 4 veces superior a aquella delplasma,dondeelfármacooriginalsincambios(91 %)representalamayoríadematerial relacionado con el fármaco en la leche. Paritaprevir/ritonavir Noseobservaronefectosdeparitaprevir/ritonavirenelcrecimientoyeldesarrollopostnatalencríaslactantesenladosismáselevadaanalizada(300/30 mg/kg/día)enratas.Laexposiciónsistémicamaterna(AUC)alparitaprevirfueaproximadamente17veceslaexposiciónensereshumanosenladosisclínicarecomendada.Sibiennosemidiódirectamente,probablementeelparitaprevirseencontrabapresenteenlalechedelasrataslactantesenladosiselevadaenesteestudio,dadoqueseobservóexposiciónsistémicaencríaslactanteseneldíapostnatal15(aproximadamenteel0.3 %delaexposiciónmaterna).Cuandoseadministróparitaprevir/ritonavirarataslactantes(30/15 mg/kgeneldía10a11postparto),laexposicióndelaleche(AUC)fuelamitadrespectodelplasma,dondeelproductodehidrólisisM13(84 %)yelfármacooriginalsincambios(16 %)representa todo el material relacionado con el paritaprevir en la leche. DasabuvirNoseobservaronefectosdedasabuvirenelcrecimientoyeldesarrollopostnatalencríaslactantesenladosismáselevadaanalizada(800 mg/kg/día)enratas.Laexposiciónsistémicamaterna(AUC)aldasabuvirfueaproximadamente44veceslaexposiciónensereshumanosenladosisclínicarecomendada.Sibiennosemidiódirectamente,probablementeeldasabuvirseencontrabapresenteenlalechedelasrataslactantesenesteestudio,dadoqueseobservóexposiciónsistémicaencríaslactantes en el día postnatal 14 (aproximadamente el 14 % de la exposición materna). Cuando se administró dasabuvir a ratas lactantes (5 mg/kg en el día 10 a 11postparto), la exposiciónde la leche (AUC) fue 2 veces superior a aquella delplasma,dondeelfármacooriginalsincambios(78 %)representalamayoríadematerial relacionado con el fármaco en la leche.

8.3 Mujeres y hombres de potencial reproductivoSiVIEKIRAPAK™(tabletasdeombitasvir,paritapreviryritonavir; tabletasdedasabuvir) se administra con ribavirina, la información correspondiente a estarespectodelanálisisdelembarazo,laanticoncepciónylainfertilidadtambiénseaplica al régimen de combinación.Consulte la información de prescripción deribavirinaparaobtenerinformaciónadicional.

8.4 Uso pediátricoNo se estableció la seguridad y efectividad de VIEKIRA PAK en pacientespediátricosmenoresde18años.

8


Tabla 6. Propiedades farmacocinéticas de los componentes de VIEKIRA PAK

Ombitasvir Paritaprevir Ritonavir DasabuvirAbsorciónTmáx (h) ~ 5 ~ 4-5 ~ 4-5 ~ 4Biodisponibilidad absoluta(%) 48 53 ND 70

Efecto de una comida con contenido grasomoderado(enrelación con el ayuno)a

1.82 (1.61-2.05)

3.11 (2.16-4.46)

1.49 (1.23-1.79)

1.30 (1.08-1.55)

Efecto de una comida concontenidograsoalto (en relación con el ayuno)a

1.76 (1.56-1.99)

2.80 (1.95-4.02)

1.44 (1.19-1.73)

1.22 (1.01-1.46)

Acumulaciónb De 0.90 a 1.03veces De 1.5 a 2 veces 0.96 veces

Distribución% de unión a las proteínas plasmáticas humanas

99.9 97-98.6 >99 >99.5

Relaciónensangreyplasma 0.49 0.7 0.6 0.7

Volumendedistribución en estado estacionario (Vss) (L)

173 103 21.5c 149

Metabolismo

Metabolismo

hidrólisis de amidas

seguidade metabolismo

oxidativo

CYP3A4(importante), CYP3A5

CYP3A (importante), CYP2D6

CYP2C8(importante),

CYP3A

Eliminaciónd

Vía más importante de eliminación

excreción biliar metabolismo metabolismo metabolismo

t1/2 (h)e 21-25 5.5 4 5.5-6% de dosis excretada por las hecesf 90.2 88 86.4 94.4

% de dosis excretada sin cambiosporlashecesf 87.8 1.1 33.8 26.2

% de dosis excretada por la orinaf 1.91 8.8 11.3 ~ 2

% de dosis excretada sin cambiosporlaorinaf 0.03 0.05 3.5 0.03

ND:sindatosdisponiblesa. Los valores hacen referencia a las proporciones medias no en ayunas/en ayunas (90 %deCI)enlaexposiciónsistémica(AUC).Comidaconcontenidograsomoderadode~600 Kcal,entre20y30 %decaloríasdelagrasa.Comidaconcontenidograsoaltode~900 Kcal,60 %decaloríasdelagrasa.

b.Lasexposicionesenequilibrioestacionariosealcanzandespuésdeaproximadamente 12 días de dosificación.

c.Eselvolumendedistribuciónaparente(V/F)paraelritonavir.d.Elombitasvir,paritaprevir,ritonavirydasabuvirnoinhibieroneltransportador

deaniónorgánico(organicaniontransporter,OAT1)in vivo y, en función de los datos in vitro,noseesperaqueinhibanlostransportadoresdelcatiónorgánico(organiccationtransporter,OCT2),lostransportadoresdelaniónorgánico(OAT3)nilasproteínasdeextrusióndefármacosmúltiplesytoxinas(multidrugandtoxinextrusion,MATE1yMATE2K)aconcentracionesclínicamenterelevantes.

e. Los valores t1/2 hacen referencia a la semivida media de eliminación. f.Dosificaciónenestudiosdeequilibriodemasas:administracióndeunadosis

única de [14C]ombitasvir;administracióndeunadosisúnicade[14C]paritaprevirconjuntamentecon100 mgderitonavir;administracióndeunadosisúnicade[14C]dasabuvir.

Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir luego de la administración por vía oral de VIEKIRA PAK en sujetos infectados con el VHC

Parámetro farmacocinéticoa Ombitasvir Paritaprevir Ritonavir Dasabuvir

Cmáx(ng/ml) 68 262 682 667AUCtau(ng*h/ml)b 1000 2220 6180 3240a.ValoresmedianosinformadosdeacuerdoconelanálisisdePKdelapoblación.b.AUC0-24paraombitasvir,paritaprevir,ritonaviryAUC0-12paradasabuvir.

RitonavirEl nombre químico del ritonavir es [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]10-hidroxi-2-metil-5-(1-metietil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3, 6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-ácido oico,5-tiazolilmetil éster. La fórmula moleculares C37H48N6O5S2 y el peso molecular del principio activo es 720.95. El principio activoesunpolvoblancoablanquecinoa tostadoclaro,prácticamente insolubleenaguaylibrementesolubleenmetanolyetanol.Elritonavirtienelasiguienteestructuramolecular:

S

CH3

CH3

CH3H3C

OHH3C

N

N

O

O

O

ONH

HN

S

NNH

Tabletasdecombinacióndedosisfijadeombitasvir,paritaprevir,ritonavir Lastabletasrecubiertasconpelículadeombitasvir,paritapreviryritonavirsontabletasde liberación inmediatade formulaciónconjunta.La tabletacontienecopovidona,valorK28,vitaminaEpolietilenglicol succinato,propilenglicolmonolaurato tipoI, sorbitanmonolaurato,dióxidodesiliciocoloidal/síliceanhidracoloidal,estearilfumaratodesodio,alcoholpolivinílico,polietilenglicol3350/macrogol3350,talco,dióxidodetitanioyóxidodehierrorojo.Laconcentracióndelatabletaesde12.5 mgdeombitasvir,75 mgdeparitaprevir,50 mgderitonavir. DasabuvirEl nombre químico del dasabuvir es sodio 3-(3-tert-butil-4-metoxi-5-{6-[(metilsulfonil)amino]nafthaleno-2-il}fenil)-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidina-1-ida hidrato (1:1:1). La fórmula molecular es C26H26N3O5S•Na•H2O(sal,hidrato)yelpesomoleculardelprincipioactivoes533.57(sal,hidrato). Elprincipioactivoesunpolvoblanco a amarillopálido a rosa, levemente soluble en aguaymuylevementesolubleenmetanolyalcoholisopropílico.Eldasabuvirtienelasiguienteestructura molecular:

NHSO2CH3

O

N•H2O

Na

O

N

Me

MeMe OMe

- +

Eldasabuvirseformulacomounatabletade250 mg,recubiertaconpelícula,deliberacióninmediata,quecontienecelulosamicrocristalina(D50-100um),celulosamicrocristalina (D50-50 um), lactosa monohidrato, copovidona, croscarmelosa sódica,dióxidodesiliciocoloidal/síliceanhidracoloidal,estearatodemagnesio,alcoholpolivinílico,dióxidodetitanio,polietilenglicol3350/macrogol3350,talcoyóxidodehierroamarillo,óxidodehierrorojoyóxidodehierronegro.Cadatabletacontiene270.3 mgdemonohidratodesodiocondasabuvirequivalentea250 mgdedasabuvir.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA12.1 Mecanismo de acciónVIEKIRAPAKcombinatresagentesantiviralesdelvirusdelahepatitisCdeaccióndirecta con distintos mecanismos de acción (consulte Microbiología [12.4]). ElritonavirnoesactivocontraelVHC.ElritonaviresuninhibidorpotentedelCYP3Aqueaumentalasconcentracionesplasmáticaspicoyresidualdelparitaprevirylaexposicióngeneralalfármaco(esdecir,eláreabajolacurva).

12.2 FarmacodinámicaElectrofisiologíacardíacaElefectodeunacombinacióndeombitasvir,paritaprevir,ritonavirydasabuvirsobreelintervaloQTcfueevaluadoenunestudiodetalladodelQTaleatorizado,dobleciego,controladoconplaceboycontrolactivo(moxifloxacina400mg),cruzadode4víasen60sujetossanos.Enconcentracionesdeaproximadamente6,1.8y2veceslasconcentracionesterapéuticasdeparitaprevir,ombitasvirydasabuvir,lacombinaciónnoprolongóelQTcenningunamedidaclínicamenterelevante.

12.3 FarmacocinéticaLas propiedades farmacocinéticas de los componentes deVIEKIRA PAK seindicanenlaTabla6.Enfuncióndelanálisisdefarmacocinéticadelapoblación,losparámetrosfarmacocinéticosmedianosenestadoestacionariodeombitasvir,paritaprevir,ritonavirydasabuvirensujetosinfectadosconelVHCseindicanenlaTabla7.

9



Amlodipina 5, dosis única 14 ombitasvir 1.00 (0.95, 1.06)

1.00 (0.97, 1.04)

1.00 (0.97, 1.04)

paritaprevir 0.77 (0.64, 0.94)

0.78 (0.68, 0.88)

0.88 (0.80, 0.95)

ritonavir 0.96 (0.87, 1.06)

0.93 (0.89, 0.98)

0.95 (0.89, 1.01)

dasabuvir 1.05 (0.97, 1.14)

1.01 (0.96, 1.06)

0.95 (0.89, 1.01)

Atazanavir/ ritonavira

Atazanavir300

y ritonavir 100

unavezaldíapor la noche

11 ombitasvir 0.83 (0.72, 0.96)

0.90 (0.78, 1.02)

1.00 (0.89,1.13)


3.16 (2.40, 4.17)

11.95 (8.94, 15.98)

ritonavir 1.60 (1.38,1.86)

3.18 (2.74,3.69)

24.65 (18.64,32.60)

dasabuvir 0.81 (0.73,0.91)

0.81 (0.71, 0.92)

0.80 (0.65, 0.98)

Carbamazepina 200unavezal día

seguidospor 200 dos veces

al día

12 ombitasvir 0.69 (0.61, 0.78)

0.69 (0.64, 0.74) NC


0.30 (0.23,0.38) NC

ritonavir 0.17 (0.12, 0.24)

0.13 (0.09, 0.17) NC

dasabuvir 0.45 (0.41, 0.50)

0.30 (0.28,0.33) NC

Carisoprodol 250, dosis única

14 ombitasvir 0.98 (0.92, 1.04)

0.95 (0.92, 0.97)

0.96 (0.92, 0.99)

paritaprevir 0.88 (0.75,1.03)

0.96 (0.85, 1.08)

1.14 (1.02, 1.27)

ritonavir 0.94 (0.87, 1.02)

0.94 (0.88, 0.99)

0.95 (0.89,1.03)

dasabuvir 0.96 (0.91, 1.01)

1.02 (0.97, 1.07)

1.00 (0.92, 1.10)

ciclobenzaprina 5, dosis única 14 ombitasvir 0.98 (0.92, 1.04)

1.00 (0.97,1.03)

1.01 (0.98, 1.04)


1.13 (1.00, 1.28)

1.13 (1.01, 1.25)

ritonavir 0.93 (0.87, 0.99)

1.00 (0.95, 1.06)

1.13 (1.05, 1.21)

dasabuvir 0.98 (0.90, 1.07)

1.01 (0.96, 1.06)

1.13 (1.07, 1.18)

Ciclosporina 30,dosisúnicab

10 ombitasvir 0.99 (0.92, 1.07)

1.08 (1.05, 1.11)

1.15 (1.08,1.23)


1.72 (1.49, 1.99)

1.85 (1.58, 2.18)

ritonavir 0.90 (0.78, 1.04)

1.11 (1.04, 1.19)

1.49 (1.28, 1.74)

dasabuvir 0.66 (0.58, 0.75)

0.70 (0.65, 0.76)

0.76 (0.71, 0.82)

Darunavirc 800unavezal día

9 ombitasvir 0.86 (0.77, 0.95)

0.86 (0.79, 0.94)

0.87 (0.82, 0.92)


1.29 (1.04, 1.61)

1.30 (1.09, 1.54)

ritonavir 0.84 (0.72, 0.98)

0.85 (0.78,0.93)

1.07 (0.93,1.23)

dasabuvir 1.10 (0.88,1.37)

0.94 (0.78, 1.14)

0.90 (0.76, 1.06)

Darunavir/ ritonavird

Darunavir 600 dos veces

al día y ritonavir 100 unavezaldía por la noche

7 ombitasvir 0.76 (0.65, 0.88)

0.73 (0.66, 0.80)

0.73 (0.64,0.83)


0.59 (0.44, 0.79)

0.83 (0.69, 1.01)

ritonavir 1.61 (1.30,2.00)

1.28 (1.12, 1.45)

0.88 (0.79, 0.99)

dasabuvir 0.84 (0.67, 1.05)

0.73 (0.62, 0.86)

0.54 (0.49, 0.61)

Darunavir/ ritonavire

Darunavir 800 y

ritonavir 100 unavezaldía

por la noche

12 ombitasvir 0.87 (0.82,0.93)

0.87 (0.81,0.93)

0.87 (0.80, 0.95)


0.81 (0.60, 1.09)

1.59 (1.23,2.05)

ritonavir 1.19 (1.06,1.33)

1.70 (1.54, 1.88)

14.15 (11.66, 17.18)

dasabuvir 0.75 (0.64, 0.88)

0.72 (0.64, 0.82)

0.65 (0.58, 0.72)

(continuación)

PoblacionesespecíficasDeterioro hepáticoLafarmacocinéticadedosisúnicadeombitasvir,paritaprevir,ritonavirydasabuvirseevaluóensujetosnoinfectadosporelVHCcondeteriorohepáticoleve(categoríaAdeChild-Pugh;puntajede5-6),deteriorohepáticomoderado(categoríaBdeChild-Pugh,puntajede7-9)ydeteriorohepáticograve(categoríaCdeChild-Pugh,puntajede10-15). En relación con los sujetos con función hepática normal, los valores deAUCde ombitasvir, paritaprevir y ritonavir disminuyeron un 8 %, 29 % y 34 %,respectivamente,ylosvaloresdeAUCdedasabuviraumentaronun17 %ensujetoscon deterioro hepático leve. En relación con los sujetos con función hepática normal, los valores deAUCde ombitasvir, ritonavir y dasabuvir disminuyeron un 30 %, 30 % y 16 %,respectivamente,y losvaloresdeAUCdeparitaprevir aumentaronun62 %ensujetoscondeteriorohepáticomoderado.En relación con los sujetos con función hepática normal, los valoresAUC deparitaprevir,ritonaviranddasabuvirseincrementaronenun945%,13%y325%,respectivamente,ylosvaloresdeAUCdeombitasvirdisminuyeronenun54%ensujetoscondeteriorohepáticograve(consulte Dosificación y Administración [2.4], Contraindicaciones [4], Advertencias y precauciones [5.1] y Uso en poblaciones específicas [8.6]). Deterioro renalSeevaluólafarmacocinéticadeladosisúnicadeombitasvir,paritaprevir,ritonavirydasabuvirensujetosnoinfectadosporelVHCcondeteriororenalleve(CLcr: 60 a 89 ml/min), moderado (CLcr:30a59 ml/min)ygrave(CLcr: 15 a 29 ml/min). Engeneral,noseesperaqueloscambiosenlaexposicióndeombitasvir,paritaprevir,ritonavirydasabuvirensujetosnoinfectadosporelVHCcondeteriororenalleve,moderadoygrave seanclínicamente relevantes.Nohaydatos farmacocinéticossobreelusodeVIEKIRAPAKensujetosnoinfectadosporelVHCconenfermedadrenalenetapaterminal(endstagerenaldisease,ESRD).En relación con los sujetos con función renal normal, los valores de AUCde paritaprevir, ritonavir y dasabuvir aumentaron un 19 %, 42 % y 21 %,respectivamente,mientras que los valores deAUC de ombitasvir no sufrieronmodificacionesensujetoscondeteriororenalleve.En relación con los sujetos con función renal normal, los valores de AUCde paritaprevir, ritonavir y dasabuvir aumentaron un 33 %, 80 % y 37 %,respectivamente,mientras que los valores deAUC de ombitasvir no sufrieronmodificacionesensujetoscondeteriororenalmoderado.Enrelaciónconlossujetosconfunciónrenalnormal,losvaloresdeAUCdeparitaprevir,ritonavirydasabuviraumentaronun45 %,114 %y50 %,respectivamente,mientrasquelosvaloresdeAUCdeombitasvirnosufrieronmodificacionesensujetoscondeteriororenalgrave(consulte Uso en poblaciones específicas [8.7]). Población pediátricaNosehaestablecidolafarmacocinéticadeVIEKIRAPAKenpacientespediátricosmenoresde18años(consulte Uso en poblaciones específicas [8.4]). SexoNoserecomiendaningúnajustedeladosisenfuncióndelsexooelpesocorporal.Raza/origen étnicoNoserecomiendaningúnajustedeladosisenfuncióndelarazaoelorigenétnico.EdadNoserecomiendaningúnajustedeladosisenpacientesgeriátricos(consulte Uso en poblaciones específicas [8.5]). EstudiosdeinteraccionesfarmacológicasConsulte también Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.4), Interacciones farmacológicas (7)Losefectosde los fármacosanalizadosen laTabla5 sobre lasexposicionesdeloscomponentesindividualesdeVIEKIRAPAKsemuestranenlaTabla8.Paraobtener informaciónsobre las recomendacionesclínicas,consulte Interacciones farmacológicas (7).

Tabla 8. Interacciones farmacológicas: cambio en los parámetros farmacocinéticos de los componentes individuales de VIEKIRA PAK en presencia de un fármaco administrado conjuntamente

Fármaco administrado

conjuntamente

Dosis del fármaco

administrado conjuntamente

(mg)

n DAA Relación (con/sin el fármaco administrado conjuntamente) de los

parámetros farmacocinéticos de DAA (CI del 90 %);

Sin efecto = 1.00 Cmáx AUC Cmín

Alprazolam 0.5, dosis única

12 ombitasvir 0.98 (0.93,1.04)

1.00 (0.96, 1.04)

0.98 (0.93,1.04)


0.96 (0.73,1.27)

1.12 (1.02,1.23)

ritonavir 0.92 (0.84, 1.02)

0.96 (0.89,1.03)

1.01 (0.94, 1.09)

dasabuvir 0.93 (0.83,1.04)

0.98 (0.87, 1.11)

1.00 (0.87, 1.15)

continuación)

10


Tabla 8. continuaciónFármaco


Dosis del fármaco


(mg)




Omeprazol 40unavezal día

11 ombitasvir 1.02 (0.95, 1.09)

1.05 (0.98, 1.12)

1.04 (0.98, 1.11)


1.18 (1.03,1.37)

0.92 (0.76, 1.12)

ritonavir 1.04 (0.96, 1.12)

1.02 (0.97, 1.08)

0.97 (0.89, 1.05)

dasabuvir 1.13 (1.03,1.25)

1.08 (0.98, 1.20)

1.05 (0.93,1.19)

Pravastatina 10unavezal día

12 ombitasvir 0.95 (0.89, 1.02)

0.94 (0.89, 0.99)

0.94 (0.89, 0.99)


1.13 (0.92,1.38)

1.39 (1.21, 1.59)

ritonavir 0.89 (0.73,1.09)

0.95 (0.86, 1.05)

1.08 (0.98, 1.19)

dasabuvir 1.00 (0.87, 1.14)

0.96 (0.85, 1.09)

1.03 (0.91, 1.15)

Rosuvastatina 5unavezal día

11 ombitasvir 0.92 (0.82, 1.04)

0.89 (0.83,0.95)

0.88 (0.83,0.94)


1.52 (1.23,1.90)

1.43 (1.22, 1.68)

ritonavir 0.98 (0.84, 1.15)

1.02 (0.93,1.12)

1.00 (0.90, 1.12)

dasabuvir 1.07 (0.92, 1.24)

1.08 (0.92, 1.26)

1.15 (1.05, 1.25)

Rilpivirina 25unavezal día

(mañana)i

10 ombitasvir 1.11 (1.02, 1.20)

1.09 (1.04, 1.14)

1.05 (1.01, 1.08)


1.23 (0.93,1.64)

0.95 (0.84, 1.07)

ritonavir 1.10 (0.98, 1.24)

1.08 (0.93,1.27)

0.97 (0.91, 1.04)

dasabuvir 1.18 (1.02,1.37)

1.17 (0.99,1.38)

1.10 (0.89,1.37)

Tacrolimús 2, dosis única 12 ombitasvir 0.93 (0.88, 0.99)

0.94 (0.89, 0.98)

0.94 (0.91, 0.96)


0.66 (0.54, 0.81)

0.73 (0.66, 0.80)

ritonavir 0.76 (0.63,0.91)

0.87 (0.79, 0.97)

1.03 (0.89, 1.19)

dasabuvir 0.85 (0.73,0.98)

0.90 (0.80, 1.02)

1.01 (0.91, 1.11)

a.Atazanavirmás100 mgderitonaviradministradosporlanoche,12horasdespuésdeladosis matutina de VIEKIRA PAK.

b.Seadministraron30 mgdeciclosporinaconVIEKIRAPAKenelgrupodepruebay100 mgdeciclosporinaenelgrupodereferenciasinVIEKIRAPAK.

c.SecomparóeldarunaviradministradoconVIEKIRAPAKporlamañanaconeldarunaviradministradocon100 mgderitonavirporlamañana.

d.SecomparóeldarunaviradministradoconVIEKIRAPAKporlamañanaycon100 mgderitonavirporlanocheconeldarunaviradministradocon100 mgderitonavirporlamañanaylanoche.

e.Secomparóeldarunavirmás100 mgderitonaviradministradosporlanoche,12horasdespuésdeladosismatutinadeVIEKIRAPAK,coneldarunaviradministradocon100 mgderitonavirporlanoche.

f.N = 3paradasabuvir.g.Elestudioserealizóconparitaprevir,ritonavirydasabuvir.h.Lopinavir/ritonaviradministradosporlanoche,12horasdespuésdeladosismatutinade

VIEKIRA PAK.i. Seobservaronaumentossimilarescuandolarilpivirinaseadministróporlanocheconalimentoso4horasdespuésdelosalimentos.

NC:nocorresponde/nodisponible;DAA:agenteantiviraldeaccióndirecta(direct-actingantiviralagent);CI:intervalodeconfianzaLasdosisdeombitasvir,paritapreviryritonavirfueronde25 mg,150 mgy100 mg.Lasdosisdedasabuvirfueronde250 mgo400 mg(ambasdosismostraronexposicionessimilares). Seadministróombitasvir,paritapreviryritonavirunavezaldía,yseadministródasabuvirdosvecesaldíaentodoslosestudiosanteriores,salvoenlosestudioscongemfibrozilo,ketoconazolycarbamazepina,queusarondosisúnicas.



conjuntamente

Dosis del fármaco


(mg)




Diazepam 2, dosis única 13 ombitasvir 1.00 (0.93,1.08)

0.98 (0.93,1.03)

0.93 (0.88, 0.98)


0.91 (0.78, 1.07)

0.92 (0.82,1.03)

ritonavir 1.10 (1.02, 1.19)

1.06 (0.98, 1.14)

0.98 (0.92,1.03)

dasabuvir 1.05 (0.98,1.13)

1.01 (0.94, 1.08)

1.05 (0.98, 1.12)

Etinilestradiol/ norgestimato

Etinil estradiol 0.035y

norgestimato 0.25unavez

al día

7f ombitasvir 1.05 (0.81,1.35)

0.97 (0.81, 1.15)

1.00 (0.88, 1.12)


0.66 (0.42, 1.04)

0.87 (0.67, 1.14)

ritonavir 0.80 (0.53,1.21)

0.71 (0.54, 0.94)

0.79 (0.68,0.93)

dasabuvir 0.51 (0.22, 1.18)

0.48 (0.23,1.02)

0.53 (0.30,0.95)

Furosemida 20, dosis única

12 ombitasvir 1.14 (1.03,1.26)

1.07 (1.01, 1.12)

1.12 (1.08, 1.16)


0.92 (0.70, 1.21)

1.26 (1.16,1.38)

ritonavir 1.10 (0.96, 1.27)

1.04 (0.92, 1.18)

1.07 (0.99, 1.17)

dasabuvir 1.12 (0.96,1.31)

1.09 (0.96,1.23)

1.06 (0.98, 1.14)

Gemfibrozilog 600 dos veces al día

11 ombitasvir NC NC NCparitaprevir 1.21

(0.94, 1.57) 1.38

(1.18, 1.61) NC

ritonavir 0.84 (0.69,1.03)

0.90 (0.78, 1.04) NC

dasabuvir 2.01 (1.71,2.38)

11.25 (9.05,13.99) NC

Hidrocodona/ acetaminofén

5/300,dosisúnica

15 ombitasvir 1.01 (0.93,1.10)

0.97 (0.93,1.02)

0.93 (0.90, 0.97)


1.03 (0.89, 1.18)

1.10 (0.97, 1.26)

ritonavir 1.01 (0.90,1.13)

1.03 (0.96, 1.09)

1.01 (0.93,1.10)

dasabuvir 1.13 (1.01, 1.26)

1.12 (1.05, 1.19)

1.16 (1.08, 1.25)

Ketoconazol 400unavezal día

12 ombitasvir 0.98 (0.90, 1.06)

1.17 (1.11, 1.24) NC


1.98 (1.63,2.42) NC

ritonavir 1.27 (1.04, 1.56)

1.57 (1.36,1.81) NC

dasabuvir 1.16 (1.03,1.32)

1.42 (1.26, 1.59) NC

lopinavir/ ritonavir

400/100 dos veces al día

6 ombitasvir 1.14 (1.01, 1.28)

1.17 (1.07, 1.28)

1.24 (1.14,1.34)


2.17 (1.63,2.89)

2.36 (1.00, 5.55)

ritonavir 1.55 (1.16, 2.09)

2.05 (1.49, 2.81)

5.25 (3.33,8.28)

dasabuvir 0.99 (0.75,1.31)

0.93 (0.75, 1.15)

0.68 (0.57, 0.80)

Lopinavir/ ritonavirh

800/200 una vezaldía

12 ombitasvir 0.87 (0.83,0.92)

0.97 (0.94, 1.02)

1.11 (1.06, 1.16)


1.87 (1.40, 2.52)

8.23 (5.18,13.07)

ritonavir 1.57 (1.34,1.83)

2.62 (2.32,2.97)

19.46 (15.93,23.77)

dasabuvir 0.56 (0.47, 0.66)

0.54 (0.46, 0.65)

0.47 (0.39,0.58)

(continuación)

11


Tabla 9. continuaciónFármaco


Dosis del fármaco


(mg)

n Relación (con/sin VIEKIRA PAK) de los parámetros farmacocinéticos de

los fármacos de administración conjunta (CI del 90 %); Sin efecto = 1.00

Cmáx AUC Cmín

Lopinavir/ ritonavir

400/ 100 dos veces

al día

6 0.87 (0.76, 0.99)b

0.94 (0.81, 1.10)b

1.15 (0.93,1.42)b

Lopinavir/ ritonavirh

800/ 200unavez

al día

12 0.86 (0.80,0.93)b

0.94 (0.87, 1.01)b

3.18 (2.49, 4.06)b

Omeprazol 40unavezaldía 11 0.62 (0.48, 0.80)

0.62 (0.51, 0.75)

NC

Pravastatina 10unavezaldía 12 1.37 (1.11, 1.69)

1.82 (1.60, 2.08)

NC

Rosuvastatina 5unavezaldía 11 7.13 (5.11, 9.96)

2.59 (2.09,3.21)

0.59 (0.51, 0.69)

Rilpivirina 25unavezaldía (mañana)i

8 2.55 (2.08,3.12)

3.25 (2.80,3.77)

3.62 (3.12,4.21)

Tacrolimús 2, dosis única 12 3.99 (3.21,4.97)c

57.13 (45.53,71.69)c

16.56 (12.97, 21.16)c

a.Atazanavirmás100 mgderitonaviradministradosporlanoche,12horasdespuésdeladosis matutina de VIEKIRA PAK.

b.Seinformanlosparámetrosdeatazanavirodarunavirolopinavir.c.Seinformaronlosparámetrosnormalizadosparaladosis.d.Seadministraron30 mgdeciclosporinaconVIEKIRAPAKenelgrupodepruebay100 mgdeciclosporinaenelgrupodereferenciasinVIEKIRAPAK.

e.SecomparóeldarunaviradministradoconVIEKIRAPAKporlamañanaconeldarunaviradministradocon100 mgderitonavirporlamañana.

f.SecomparóeldarunaviradministradoconVIEKIRAPAKporlamañanaycon100 mgderitonavirporlanocheconeldarunaviradministradocon100 mgderitonavirporlamañanaylanoche.

g.Secomparóeldarunavirmás100 mgderitonaviradministradosporlanoche,12horasdespuésdeladosismatutinadeVIEKIRAPAK,coneldarunaviradministradocon100 mgderitonavirporlanoche.

h.Lopinavir/ritonaviradministradosporlanoche,12horasdespuésdeladosismatutinadeVIEKIRA PAK.

i. Seobservaronaumentossimilarescuandolarilpivirinaseadministróporlanocheconalimentoso4horasdespuésdelosalimentos.

NC:nocorresponde/nodisponible;CI:intervalodeconfianzaLasdosisdeombitasvir,paritapreviryritonavirfueronde25 mg,150 mgy100 mg.Lasdosisdedasabuvirfueronde250 mgo400 mg(ambasdosismostraronexposicionessimilares). Seadministróombitasvir,paritapreviryritonavirunavezaldía,yseadministródasabuvirdosvecesaldíaentodoslosestudiosanteriores,salvoenlosestudiosconketoconazolycarbamazepina,queusarondosisúnicas.

12.4 MicrobiologíaMecanismodeacciónVIEKIRAPAKcombinatresagentesantiviralesdeaccióndirectacondiferentesmecanismosdeacciónyperfilesderesistencianosuperpuestos,paracombatiralVHC en múltiples pasos del ciclo de vida viral. OmbitasvirOmbitasviresuninhibidordelaNS5AdelVHC,queesesencialparalareplicacióndelARN viral y el ensamblaje de los viriones. El mecanismo de acción delombitasvirsehacaracterizadoenfuncióndelaactividadantiviraldecultivocelulary los estudios de mapeo de resistencia al fármaco. ParitaprevirElparitapreviresuninhibidordelaproteasaNS3/4AdelVHCqueesnecesariaparala división proteolítica de la poliproteína codificada del VHC (en formas maduras de lasproteínasNS3,NS4A,NS4B,NS5AyNS5B)yesesencialparalareplicaciónviral.Enunanálisisbioquímico,elparitaprevirinhibiólaactividadproteolíticadelasenzimasrecombinantesdelaproteasaNS3/4Adelgenotipo1ay1bdelVHCconvalores de IC50de0.18 nMy0.43 nM,respectivamente.DasabuvirEldasabuviresuninhibidornonucleósidodelapolimerasadeARNdependientedelARNdelVHCcodificadaporelgenNS5B,queesesencialparalareplicacióndelgenomaviral.Enunanálisisbioquímico,eldasabuvirinhibióunpaneldepolimerasasdegenotipo1ay1bNS5BconvaloresmediosdeIC50de2.8nM(intervalode2.4nMa 4.2nM;n = 3)y3.7nM(intervalode2.2nMa10.7nM;n = 4),respectivamente.Enfuncióndelosestudiosdemapeoderesistenciaalfármacodelosgenotipos1ay1bdelVHC,eldasabuvirestádirigidoaldominiodelapolimerasadelapalmadelaNS5By,porconsiguiente,sedenominainhibidornonucleósidodelapolimerasadelapalmadelaNS5B.

La Tabla 9 resume los efectos deVIEKIRA PAK™ (tabletas de ombitasvir,paritapreviryritonavir;tabletasdedasabuvir),enlafarmacocinéticadefármacosadministradosconjuntamentequepresentaroncambiosclínicamenterelevantes.Paraobtener informaciónsobre las recomendacionesclínicas,consulte Interacciones farmacológicas (7).

Tabla 9. Interacciones farmacológicas: cambio en los parámetros farmacocinéticos del fármaco administrado conjuntamente en presencia de VIEKIRA PAK


conjuntamente

Dosis del fármaco


(mg)

n Relación (con/sin VIEKIRA PAK) de los parámetros farmacocinéticos de

los fármacos de administración conjunta (CI del 90 %); Sin efecto = 1.00

Cmáx AUC Cmín

Alprazolam 0.5, dosis única 12 1.09 (1.03,1.15)

1.34 (1.15, 1.55)

NC

Amlodipina 5, dosis única 14 1.26 (1.11, 1.44)

2.57 (2.31,2.86)

NC

Atazanavir/ ritonavira

Atazanavir300yritonavir 100 una

vezaldía por la noche

12 1.02 (0.92,1.13)b

1.19 (1.11, 1.28)b

1.68 (1.44, 1.95)b

Buprenorfina Buprenorfina: 4a24unavez

al día y naloxona 1 a 6 unavezaldía

10 2.18 (1.78, 2.68)c

2.07 (1.78, 2.40)c

3.12 (2.29, 4.27)c

Norbuprenorfina 2.07 (1.42,3.01)c

1.84 (1.30,2.60)c

2.10 (1.49, 2.97)c

Naloxona 1.18 (0.81,1.73)

1.28 (0.92, 1.79)c NC

Carbamazepina 200unavezal día

seguidospor 200 dos veces

al día

12 1.10 (1.07, 1.14)

1.17 (1.13,1.22)

1.35 (1.27, 1.45)

Metabolito decarbamazepina, carbamazepina- 10,11-epóxido

(CBZE)

0.84 (0.82, 0.87)

0.75 (0.73,0.77)

0.57 (0.54, 0.61)

Carisoprodol 250, dosis única 14 0.54 (0.47,0.63)

0.62 (0.55, 0.70)

NC

Metabolitode carisoprodol: meprobamato

1.17 (1.10, 1.25)

1.09 (1.03,1.16)

NC

ciclobenzaprina 5, dosis única 14 0.68 (0.61, 0.75)

0.60 (0.53,0.68)

NC

Metabolitode ciclobenzaprina:

norciclobenzaprina

1.03 (0.87,1.23)

0.74 (0.64, 0.85)

NC

Ciclosporina 30,dosisúnicad 10 1.01 (0.85, 1.20)c

5.82 (4.73,7.14)c

15.80 (13.81,18.09)c

Darunavire 800unavezal día

8 0.92 (0.87, 0.98)b

0.76 (0.71, 0.82)b

0.52 (0.47, 0.58)b

Darunavir/ ritonavirf

Darunavir 600 dos veces al día

y ritonavir 100unavez

al día por la noche

7 0.87 (0.79, 0.96)b

0.80 (0.74, 0.86)b

0.57 (0.48, 0.67)b

Darunavir/ ritonavirg

Darunavir 800 y ritonavir 100 unavezaldía por la noche

10 0.79 (0.70, 0.90)b

1.34 (1.25,1.43)b

0.54 (0.48, 0.62)b

Diazepam 2, dosis única 13 1.18 (1.07,1.30)

0.78 (0.73,0.82)

NC

Metabolitode diazepam:

nordiazepam

1.10 (1.03,1.19)

0.56 (0.45, 0.70)

NC

Etinilestradiol Etinil estradiol0.035

y norgestimato 0.25unavez

por día

8 1.16 (0.90, 1.50)

1.06 (0.96, 1.17)

1.12 (0.94,1.33)

Norelgestromina 9 2.01 (1.77, 2.29)

2.60 (2.30,2.95)

3.11 (2.51,3.85)

Norgestrel 9 2.26 (1.91, 2.67)

2.54 (2.09,3.09)

2.93 (2.39,3.57)

Furosemida 20, dosis única 12 1.42 (1.17, 1.72)

1.08 (1.00, 1.17)

NC

Ketoconazol 400unavezal día

12 1.15 (1.09, 1.21)

2.17 (2.05, 2.29)

NC

Hidrocodona 5, dosis única 15 1.27 (1.14, 1.40)

1.90 (1.72, 2.10)

NC

(continuación)

12


Tabla 10. Sustituciones de aminoácidos emergentes del tratamiento en el análisis agrupado de VIEKIRA PAK con y sin regímenes de ribavirina (duraciones de 12 o 24 semanas) en ensayos clínicos de fase 2b y fase 3

Objetivo Sustituciones de aminoácidos emergentes

Genotipo 1a N = 58a % (n)

Genotipo 1b N = 6 % (n)

NS3 CualquieradelassiguientessustitucionesdeNS3:V36A/M/T,F43L,V55I,Y56H,Q80L,I132V,R155K,A156G,D168(cualquiera),P334S,S342P,E357K,

V406A/I, T449I, P470S,V23A(NS4A)

88 (51) 67 (4)

V36A/M/Tb 7 (4) --V55Ib 7 (4) --Y56Hb 10 (6) 50(3)I132Vb 7 (4) --R155K 16 (9) --

D168 (cualquiera)d 72 (42) 67 (4)D168V 59(34) 50(3)P334Sb,c 7 (4) --E357Kb,c 5(3) 17 (1)

V406A/Ib,c 5(3) --T449Ib,c 5(3) --P470Sb,c 5(3) --

NS4AV23Ab -- 17 (1)F43Lb,Q80Lb,A156G,S342Pb,c <5 % --

NS5A CualquieradelassiguientessustitucionesdeNS5A:K24R,M28A/T/V,Q30E/K/R,

H/Q54Y,H58D/P/R,Y93C/H/N78 (45) 33(2)

K24R 5(3) --M28A/T/V 33(19) --Q30E/K/R 47 (27) --H/Q54Y -- 17 (1)

H58D/P/R 7 (4) --Y93C/N 5(3) --Y93H -- 33(2)

NS5B CualquieradelassiguientessustitucionesdeNS5B:G307R,C316Y,M414I/T,E446K/Q,A450V,A553I/T/V,G554S,

S556G/R,G558R,D559G/I/N/V,Y561H

67(38) 33(2)

C316Y 4 (2) 17 (1)M414I -- 17 (1)M414T 5(3) 17 (1)

A553I/T/V 7 (4) --S556G/R 39(22) 17 (1)

D559G/I/N/V 7 (4) --Y561H 5(3) --

G307R,E446K/Q,A450V,G554S,G558R <5 % --a.N = 57paraelobjetivoNS5B.b.SeobservaronsustitucionesencombinaciónconotrassustitucionesemergentesenlaposicióndeNS3R155oD168.

c.PosiciónubicadaeneldominiodehelicasaNS3.d.D168A/F/H/I/L/N/T/V/Y.

Persistencia de las sustituciones asociadas con la resistenciaSe evaluó la persistencia de las sustituciones de aminoácidos emergentes deltratamiento con ombitasvir, paritaprevir y dasabuvir en NS5A, NS3 y NS5B,respectivamente, en sujetos infectadospor el genotipo1a delVHCen ensayosde fase 2 cuyos virus tuvieron al menos 1 sustitución asociada con la resistencia emergentedeltratamientoenelfármacoobjetivo,ycondatosdisponibleshastaalmenos24semanasposterioresaltratamiento.Serealizaronanálisisdesecuenciadenucleótidosclonalesypoblacionales(sensibilidaddelanálisisdeaproximadamente5a10 %)paradetectarlapersistenciadelaspoblacionesviralesconlassustitucionesemergentesdeltratamiento.Paraelombitasvir,laspoblacionesviralescon1omássustitucionesemergentesdeltratamientoasociadasconlaresistenciaenNS5ApersistieronanivelesdetectableshastaalmenoslaSemana24posterioraltratamientoen24/24(100 %)sujetos,yhasta laSemana48posterioral tratamientoen18/18(100 %)sujetoscondatosdisponibles.Paraelparitaprevir,laspoblacionesviralescon1omássustitucionesemergentesdel tratamiento en NS3 persistieron a niveles detectables hasta al menos laSemana24posterioral tratamientoen17/29(59 %)sujetos,yhasta laSemana48 posterior al tratamiento en 5/22 (23 %) sujetos con datos disponibles.La variante R155K asociada a la resistencia permaneció detectable en 5/8(63 %)sujetoshastalaSemana24posterioraltratamientoyen1/5(20 %)sujetoshastalaSemana48posterioraltratamiento.LassustitucionesD168asociadasalaresistenciapermanecierondetectablesen6/22(27 %)sujetoshastalaSemana24

Actividad antiviralOmbitasvir

Los valores de EC50 del ombitasvir contra las cepas del genotipo 1a-H77 y1b-Con1 en los análisis de cultivo celular de replicones delVHC fueron de14.1 y 5 pM, respectivamente. Los valores medios de EC50 de ombitasvircontra repliconesdeVHCcongenesNS5Adeunpanel de cepasdel genotipo1a y 1b de sujetos que no habían recibido tratamiento previo fueron de 0.68pM(intervalode0.35a0.88pM;n=11)y0.94pM(intervalode0.74a1.5nM; n = 11), respectivamente. Paritaprevir

Los valores de EC50 de paritaprevir contra las cepas del genotipo 1a-H77 y 1b-Con1 en el análisis de cultivo celular de replicones del VHC fueron de1.0 nMy0.21 nM,respectivamente.LosvaloresmediosdeEC50 de paritaprevir contra repliconesdeVHCcongenesNS3deunpaneldeaisladosdelgenotipo1a y 1b de sujetos que no habían recibido tratamiento previo fueron de 0.68nM(intervalode0.43nMa1.87nM;n=11)y0.06nM(intervalode0.03nMa 0.09nM;n=9),respectivamente.RitonavirEn análisis de cultivo celular de replicones del VHC, el ritonavir no presentó un efecto antiviral directo y la presencia del ritonavir no afectó la actividad antiviral del paritaprevir. Dasabuvir

Los valores de EC50dedasabuvircontralascepasdelgenotipo1a-H77y1b-Con1enanálisisdecultivocelularderepliconesdelVHCfueronde7.7nMy1.8nM,respectivamente. Los valores medios de EC50dedasabuvircontrarepliconesdelVHCquecontienengenesNS5Bdeunpaneldeaisladosdelgenotipo1ay1bdesujetosquenohabíanrecibidotratamientopreviofueronde0.6nM(intervalode 0.4 nM a 2.1 nM; n = 11) y 0.3 nM (intervalo de 0.2 nM a 2 nM; n = 10),respectivamente. ActividadantiviraldelacombinaciónUnaevaluacióndecombinacionesenparesdeombitasvir,paritaprevir,dasabuviryribavirinaenlosanálisisdecultivocelularderepliconesdegenotipo1delVHCnomostrarondatossugestivosdeantagonismoenlaactividadantiviral.ResistenciaEn cultivo celularLa exposición de los replicones del genotipo 1a y 1b delVHC a ombitasvir,paritaprevirodasabuvirdiolugaralaemergenciaderepliconesresistentesalfármacoconsustitucionesdeaminoácidosenNS5A,NS3oNS5B,respectivamente.LassustitucionesdeaminoácidosenNS5A,NS3oNS5Bseleccionadosenloscultivoscelularesoidentificadosenlosensayosclínicosdefase2by3secaracterizaronfenotípicamenteenlosrepliconesdelgenotipo1ao1b.Paraelombitasvir,enlosrepliconesdelgenotipo1adelVHC,lassustitucionesdeNS5AúnicasM28T/V,Q30E/R,L31V,H58DeY93C/H/L/Nredujeronlaactividadantiviraldelombitasviren58a67,000veces.Enlosrepliconesdelgenotipo1b,lassustitucionesdeNS5AúnicasL28T,L31F/VeY93Hredujeronlaactividadantiviraldelombitasviren8a661veces.Engeneral,lascombinacionesdesustitucionesasociadasconlaresistenciadelombitasvirenlosrepliconesdelgenotipo1ao1bdelVHCredujeronaúnmáslaactividadantiviraldeombitasvir.Paraelparitaprevir,enlosrepliconesdelgenotipo1adelVHC,lassustitucionesdeNS3 únicas F43L,R155G/K/S,A156TyD168A/E/F/H/N/V/Y redujeron laactividadantiviraldelparitapreviren7a219veces.UnasustitucióndeQ80KdeNS3enunreplicóndelgenotipo1aredujolaactividadantiviraldelparitapreviren3veces.LascombinacionesdeV36M,Y56HoE357KconsustitucionesR155KoD168redujeronlaactividaddelparitapreviren2a7vecesmásenrelaciónconlassustitucionesR155KoD168únicasenlosrepliconesdelgenotipo1a.Enlosrepliconesdelgenotipo1b,lassustitucionesdeNS3únicasA156TyD168A/H/Vredujeronlaactividadantiviraldelparitapreviren7a159veces.LacombinacióndeY56HconlassustitucionesD168redujolaactividaddelparitapreviren16a26 veces más en relación con las sustituciones D168 únicas en los replicones del genotipo1b.Paraeldasabuvir,enlosrepliconesdelgenotipo1adelVHC,lassustitucionesdeNS5BúnicasC316Y,M414I/T,E446K/Q,Y448C/H,A553T,G554S,S556G/RyY561Hredujeronlaactividadantiviraldeldasabuviren8a1,472veces.Enlosrepliconesdelgenotipo1b,lassustitucionesdeNS5BúnicasC316H/N/Y,S368T,N411S, M414I/T,Y448C/H,A553V, S556G y D559G redujeron la actividadantiviraldeldasabuviren5a1,569veces.En estudios clínicosEn un análisis agrupado de sujetos tratados con regímenes con ombitasvir,paritaprevirydasabuvirconosinribavirina(durante12o24semanas)enensayosclínicosdefase2bydefase3,serealizaronanálisisderesistenciaen64sujetosque experimentaron una falla virológica (20 con una falla virológica duranteel tratamiento, 44 con una recaída posterior al tratamiento). Las sustituciones emergentesdeltratamientoobservadasenlaspoblacionesviralesdeestossujetossemuestranenlaTabla10.Sedetectaronsustitucionesemergentesdeltratamientoenlos3fármacosobjetivodelVHCen30/57(53 %)sujetosinfectadosporelgenotipo1adelVHCyen1/6(17 %)sujetosinfectadosporelgenotipo1bdelVHC.

13


El paritaprevir fue positivo en una prueba de aberración cromosómicain vitro que usó linfocitos humanos. El paritaprevir fue negativo en unanálisis de mutación bacteriana, y en dos análisis de toxicología genética in vivo(pruebasdeCometademicronúcleodemédulaóseaderataydehígadoderata).DasabuvirEl dasabuvir no fue carcinogénico en un estudio de ratones transgénicos de 6meseshasta ladosismásaltaanalizada (2,000 mgporkgpordía). Igualmente,dasabuvirnofuecarcinogénicoenunestudiode2añosenratashastaladosismásaltaanalizada(800 mgporkgpordía),loquediolugaraexposicionesaombitasviraproximadamente19vecesmayoresqueenlossereshumanosa500 mg.Eldasabuvirnofuegenotóxicoenunabateríadeanálisis in vitro o in vivo, que incluíanmutagenicidadbacteriana,aberracióncromosómicausandolinfocitosdesangreperiféricahumanayanálisisdelmicronúcleoderatasinvivo. Si VIEKIRA PAK se administra con ribavirina, consulte la información deprescripción de la ribavirina para obtener información sobre carcinogenia ymutagenia.Deterioro de la fertilidadOmbitasvirElombitasvirnopresentóefectosenlaviabilidadembriofetalnienlafertilidadal evaluarse en ratones hasta la dosismás alta de 200 mgpor kg por día.Lasexposicionesalombitasvirenestadosisfuerondeaproximadamente25veceslaexposición en los seres humanos a la dosis clínica recomendada. Paritaprevir/ritonavir Elparitaprevir/ritonavirnopresentóefectosenlaviabilidadembriofetalnienlafertilidadalevaluarseenratashastaladosismásaltade300/30 mgporkgpordía.Las exposiciones al paritaprevir en esta dosis fueron de aproximadamente 2 a 5 veces la exposición en los seres humanos a la dosis clínica recomendada. DasabuvirEldasabuvirnopresentóefectosenlaviabilidadembriofetalnienlafertilidadalevaluarseenratashastaladosismásaltade800 mgporkgpordía.Lasexposicionesaldasabuvirenestadosisfuerondeaproximadamente16 veceslaexposiciónenlosseres humanos a la dosis clínica recomendada. Si VIEKIRA PAK se administra con ribavirina, consulte la información deprescripción de la ribavirina para obtener información sobre el deterioro de lafertilidad.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS14.1 Descripción de los ensayos clínicos LaTabla11presentaeldiseñodeensayoclínicoqueincluyediferentesgruposdetratamientoqueserealizaronconVIEKIRAPAKconosinribavirinaensujetosconinfeccióndelgenotipo1(GT1)dehepatitisCcrónica(VHC).Paraobtenerunadescripcióndetalladadeldiseñodelensayo,yelrégimenyladuraciónrecomendados(consulte Dosificación y administración [2] y Estudios clínicos [14]).

Tabla 11. Ensayos clínicos realizados con VIEKIRA PAK con o sin ribavirina (RBV) en sujetos con infección crónica por el GT1 del VHC

Ensayo Población Grupos del estudio y duración (Número de sujetos tratados)

SAPPHIRE-I (dobleciego)

GT1(ayb) TNa sin cirrosis

• VIEKIRAPAK+RBVdurante12semanas(473)

• Placebodurante12semanas(158)SAPPHIRE-II (dobleciego)

GT1(ayb) TEb sin cirrosis


• Placebodurante12semanas(97)PEARL-II (abierto)

GT1b TE sin cirrosis


• VIEKIRAPAKdurante12semanas(91)PEARL-III (dobleciego)

GT1b TNsincirrosis


• VIEKIRAPAKdurante12semanas(209)PEARL-IV (dobleciego)

GT1a TNsincirrosis


• VIEKIRAPAKdurante12semanas(205)TURQUOISE-II (abierto)

GT1(ayb) TNyTEcon

cirrosis compensada



TURQUOISE-III (abierto)

GT1bTNyTEcon cirrosis compensada

• VIEKIRAPAKdurante12semanas(60)

a.Sintratamientoprevio(treatment-naïve,TN)sedefiniócomounsujetoquenohabíarecibidoningunaterapiaanteriorparalainfecciónporelVHC.

b.Contratamientoprevio(treatment-experienced,TE)sedefiniócomounsujetosinrespuestaaltratamientoanteriorconpegIFN/RBV.

TambiénseevaluóVIEKIRAPAKconRBVenlossiguientesdosestudios:• ReceptoresdetrasplantedehígadoinfectadosporelGT1delVHC(CORAL-I)

(consulte Estudios clínicos [14.5]). • SujetosconelGT1delVHCcoinfectadosconVIH-1(TURQUOISE-I)(consulte

Estudios clínicos [14.6]).

posterioraltratamientoydejarondeserdetectablesenlaSemana48posterioraltratamiento. Paraeldasabuvir,laspoblacionesviralescon1omássustitucionesemergentesdeltratamientoenNS5BpersistieronanivelesdetectableshastaalmenoslaSemana24posterioraltratamientoen11/16(69 %)sujetos,yhastalaSemana48posterioraltratamientoen8/15(53 %)sujetoscondatosdisponibles.ElS556GemergentedeltratamientopersistióhastalaSemana48posterioraltratamientoen6/9(67 %)sujetos.Entrelossujetos infectadosconelgenotipo1bdelVHCqueexperimentaronunafallavirológicaconunrégimenqueincluíaombitasviryparitaprevir,persistióunasustitucióndeNS5AY93Hsurgidaduranteel tratamientocomomínimohasta laSemana48posterioraltratamientoen2/2sujetos,ypersistióunasustitucióndeNS3D168VsurgidaduranteeltratamientoenlaSemana24posterioraltratamientoen2/4sujetos,peroyanosedetectóenlaSemana48posterioraltratamiento(0/4sujetos).La falta de detección de virus con una sustitución asociada con la resistencia no indicaqueelvirusresistenteyanoestápresenteanivelesclínicamentesignificativos.Noseconoceelimpactoclínicoalargoplazodelaemergenciaopersistenciadelvirus que contiene sustituciones asociadas con la resistencia a VIEKIRA PAK. EfectodelospolimorfismosinicialesdelVHCenlarespuestaaltratamientoSe realizó un análisis agrupado de sujetos en los ensayos clínicos de fase 3 deombitasvir,paritaprevirydasabuvirconosinribavirinaparaexplorarlaasociaciónentrelospolimorfismosinicialesasociadosconlaresistenciaNS5A,NS3oNS5BdelVHCyelresultadodeltratamiento.Seanalizaronlasmuestrasinicialesdelossujetosinfectadosporelgenotipo1adelVHCqueexperimentaronunafallavirológica(n = 47),asícomolasmuestrasdeunsubconjuntodesujetosemparejadossegúnsuscaracterísticasdemográficasquealcanzaronunarespuestavirológicasostenida(sustained virologic response, SVR) (n = 94) para comparar las frecuencias depolimorfismosasociadosconlaresistenciaenestasdospoblaciones.SedetectóelpolimorfismoQ80KdeNS3enaproximadamenteel38 %de lossujetosdeesteanálisisyseenriquecióaproximadamente2vecesensujetosconfallavirológicaencomparaciónconlossujetosquealcanzaronunaSVR.SedetectaronpolimorfismosasociadosconlaresistenciaalombitasvirenNS5A(datosagrupadosdetodaslasposiciones de aminoácidos asociadas con la resistencia) en aproximadamente el 22 % delossujetosdeesteanálisisy,demanerasimilar,seenriquecieronaproximadamente2vecesensujetosconunafallavirológica.SedetectaronpolimorfismosasociadosconlaresistenciaaldasabuvirenNS5Benaproximadamenteel5 %delossujetosdeesteanálisisynoseenriquecieronensujetosconunafallavirológica.En contraposición con el análisis de subconjuntos de fase 3, no se observóningunaasociacióndelospolimorfismosNS3oNS5A,yseobservóelresultadodel tratamientoenunanálisisdesujetosinfectadosporelgenotipo1adelVHCsincirrosis(n = 174paraNS3yn = 183paraNS5A)querecibieronombitasvir,paritaprevirydasabuvirconosinribavirina(durante12o24semanas)enunensayodefase2b.NoseesperaquelospolimorfismosinicialesdelVHCtenganunimpactoconsiderableenlaprobabilidaddealcanzarunaSVRcuandoVIEKIRAPAKseusadelamanerarecomendadaenpacientesinfectadosporlosgenotipos1ay1bdelVHC,enfuncióndelasbajastasasdefallavirológicaobservadasenlosensayosclínicos.ResistenciacruzadaSeesperaunaresistenciacruzadaentrelosinhibidoresdelaNS5A,losinhibidoresde laproteasaNS3/4Ay los inhibidoresnonucleósidosde lapalmade laNS5Bporclase.Eldasabuvir retuvounaactividadplenacontra los repliconesdelVHCconsustitucionesúnicasL159F,S282ToV321AdeNS5B,queseasocianconunaresistenciaolaexposiciónpreviaalosinhibidoresdelapolimerasaNS5Banálogosdenucleós(t)idos.EnlosensayosclínicosdeVIEKIRAPAK™(tabletasdeombitasvir,paritapreviryritonavir;tabletasdedasabuvir),ningúnsujetoqueexperimentóunafallavirológicatuvosustitucionesemergentesdeltratamientoposiblementeasociadasconlaresistenciaalosinhibidoresdelapolimerasaNS5Banálogosdenucleós(t)idos.No se ha estudiado el impacto de la experiencia anterior con el tratamiento conombitasvir,paritaprevirodasabuvirsobrelaeficaciadeotrosinhibidoresdelaNS5A,inhibidoresdelaproteasaNS3/4AoinhibidoresdelaNS5B.Demanerasimilar,nosehaestudiadolaeficaciadeVIEKIRAPAKensujetoscuyotratamientoanteriorconotroinhibidordelaNS5A,inhibidordelaproteasaNS3/4AoinhibidordelaNS5Bhaya fracasado.

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA13.1 Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidadCarcinogeniaymutageniaOmbitasvirEl ombitasvir no fue carcinogénico en un estudio de ratones transgénicos de6meseshasta ladosismásaltaanalizada(150 mgporkgpordía). Igualmente,ombitasvirnofuecarcinogénicoenunestudiode2añosenratashastaladosismásaltaevaluada(30 mgporkgpordía),loquediolugaraexposicionesaombitasviraproximadamente16vecesmayoresqueenlossereshumanosa25 mg.Elombitasvirysusprincipalesmetabolitoshumanosinactivos(M29,M36)nofuerongenotóxicosenunabateríadeanálisisin vitro o in vivo,queincluíanmutagenicidadbacteriana,aberracióncromosómicausandolinfocitosdesangreperiféricahumanay análisis del micronúcleo de ratones in vivo. Paritaprevir/ritonavirElparitaprevir/ritonavirnofuecarcinogénicoenunestudioderatonestransgénicosde6meseshastaladosismásaltaanalizada(300/30 mgporkgpordía).Deformasimilar,elparitaprevir/ritonavirnofuecarcinogénicoenunestudiode2añosenratashastaladosismásaltaanalizada(300/30 mgporkgpordía),loquediolugara exposiciones al paritaprevir aproximadamente 9 veces mayores que en los seres humanosa150 mg.

14


LatasadeSVRdelossujetosinfectadosporelGT1bdelVHCsincirrosistratadosconVIEKIRAPAKsinRBVdurante12semanasenPEARL-II(contratamientoprevio:sujetosconrespuestanula,n = 32;sujetosconrespuestaparcial,n = 26;sujetosconrecaída,n = 33)yPEARL-III(sintratamientoprevio,n = 209)fuedel100 %.

14.3 Resultados de los ensayos clínicos en adultos con infección crónica por el genotipo 1a y 1b del VHC y cirrosis compensada

SeevaluóVIEKIRAPAKconysinribavirinaendosensayosclínicosenpacientescon cirrosis compensada. TURQUOISE-IIfueunensayoabiertoqueinscribióa380sujetosinfectadosconelGT1delVHCconcirrosisydeteriorohepáticoleve(categoríaAdeChild-Pugh)sintratamientopreviooquenoalcanzaronunaSVRcontratamientoprevioconpegIFN/RBV.LossujetosfueronaleatorizadospararecibirVIEKIRAPAKencombinaciónconRBVdurante 12 o 24 semanas de tratamiento.Los sujetos tratados teníanunamedianadeedadde58años(intervalo:21a71);el70 %delossujetoseranhombres;el95 %eraderazablanca;el3 %eraderazanegra/afroamericana;el12 %eranhispanosolatinos;el28 %teníauníndicedemasacorporaldealmenos30 kgpor m2;el43 %delospacientesseinscribióencentrosdelosEE. UU.;el82 %teníaungenotipoIL28B(rs12979860)noCC;el86 %teníaunniveldeARNdelVHCinicialdealmenos800,000 UIporml;el69 %teníaunainfecciónporGT1adelVHC,el31 %teníaunainfecciónporGT1bdelVHC;el42 %nohabíarecibidotratamientoprevio,el36 %habíarespondidoenformanulaalpegIFN/RBVanterior;el8 %habíarespondidoenformaparcialalpegIFN/RBVanterior,el14 %habíatenidounarecaídaalpegIFN/RBVanterior;el15 %teníaunrecuentodeplaquetasde menos de 90 x 109porl;el50 %teníaunaalbúminainferiora4.0 mgpordl.TURQUOISE-IIfueunensayoabiertoqueinscribióa60sujetosinfectadosconelGT1bdelVHCconcirrosisydeteriorohepáticoleve(categoríaAdeChild-Pugh)sintratamientopreviooquenoalcanzaronunaSVRcontratamientoprevioconpegIFN/RBV.LossujetosrecibieronVIEKIRAPAKsinRBVdurante12 semanas.Lossujetostratadosteníanunamedianadeedadde61años(intervalo:26a78);incluidos45 %depacientesquenohabíanrecibidotratamientopreviamentey55 %quehabíarecibidotratamientoconpegIFN/RBV;el25 %tenía≥65añosdeedad;el62 %eranhombres,el12 %eraderazanegra/afroamericana;el5 %eranhispanosolatinos;el28 %teníauníndicedemasacorporaldealmenos30 kgporm2;el40 %delospacientesseinscribióencentrosdelosEE. UU.;el22 %presentórecuentosde plaquetas de menos de 90 x 109porlitro;el17 %tuvounaalbúminainferiora35 g/l;el92 %presentónivelesdeARNdelVHCinicialdealmenos800,000 UIporml;el83 %tuvoungenotipoIL28BnoCC(rs12979860).LaTabla13presentalosresultadosdeltratamientoparalossujetossintratamientoprevioinfectadosconelGT1ayelGT1b,yparalossujetoscontratamientoprevio.EnlossujetosconunainfecciónporGT1a,ladiferenciageneralenlatasadeSVR12entre24y12semanasdetratamientoconVIEKIRAPAKconRBVfuede+6 %conunintervalodeconfianzadel95 %,de-0.1 %a+13 %,condiferenciasquevaríanpor antecedentes de pretratamiento.

Tabla 13. TURQUOISE-II y TURQUOISE III: SVR12 para sujetos con infección crónica por el genotipo 1 del VHC, con cirrosis compensada, sin tratamiento previo o con tratamiento previo con pegIFN/RBV

GT1a (TURQUOISE-II)

GT1b (TURQUOISE-III)

VIEKIRA PAK con RBV durante

24 semanas % (n/N)

VIEKIRA PAK con RBV durante

12 semanas % (n/N)

VIEKIRA PAK sin RBV durante

12 semanas % (n/N)

SVR12 95 % (115/121) 89 % (124/140) 100 % (60/60)Resultado para los sujetos sin SVR12

VF durante el tratamiento

2 %(3/121) <1 % (1/140) 0

Recaída 1 % (1/116) 8 %(11/135) 0 Otro 2 % (2/121) 3 %(4/140) 0SVR12 para sujetos sin tratamiento previo

95 %(53/56) 92 % (59/64) 100 % (27/27)

SVR12 por experiencia previa con pegIFN

100%(33/33)

Sujetosconrespuesta nula

93 %(39/42) 80 % (40/50) 100 % (7/7)

Sujetosconrespuesta parcial

100 % (10/10) 100 % (11/11) 100 % (5/5)

Sujetosconrecaída 100 %(13/13) 93 %(14/15) 100 %(3/3)

14.4 Efecto de las reducciones de dosis de ribavirina en SVR12El7 %delossujetos(101/1551)tratadosconVIEKIRAPAKconRBVtuvieronunajustedeladosisdeRBVdebidoaunadisminucióndelniveldehemoglobina;deestos,el98 %(98/100)alcanzóunaSVR12.

14.5 Ensayo clínico de receptores de trasplante de hígado seleccionados (CORAL-I)

Entodoslosensayosclínicos, ladosisdeombitasvir,paritaprevir,ritonavirfuede25/150/100 mgunavezaldía,yladosisdedasabuvirfuede250 mgdosvecesaldía.NoseajustaronlasdosisdelosfármacosenVIEKIRAPAK.ParalossujetosquerecibieronRBV,ladosisdeRBVfuede1,000 mgpordíaparalossujetosconunpesodemenosde75 kgode1,200 mgpordíaparalossujetosconunpesomayoroiguala75 kg.SerealizaronajustesdeladosisdeRBVsegúneletiquetadodelaRBV. Entodoslosensayosclínicos, larespuestavirológicasostenidasedefiniócomoelARNdeVHCpordebajodel límitedecuantificación (below the lower limitofquantification,<LLOQ)12semanasdespuésdelfindeltratamiento(SVR12).LosnivelesdeARNdelVHCplasmáticossemidieronusandolapruebadelVHCCOBASTaqMan(versión2.0),parausoconelsistemadealtapureza,quetieneunLLOQde25 UIporml.LosresultadosparalossujetosquenoalcanzaronunaSVR12 se registraroncomouna fallavirológica (virologic failure,VF)duranteel tratamiento, una recaída virológica posterior al tratamiento hasta la Semana12posterior al tratamientoouna fallaporotrosmotivosnovirológicos (p. ej.,interrupción prematura, evento adverso, perdido para el seguimiento, retiro delconsentimiento).

14.2 Resultados de los ensayos clínicos en adultos con infección crónica por el genotipo 1a y 1b del VHC sin cirrosis

SujetosconinfeccióncrónicaporelGT1adelVHCsincirrosisLos sujetos con una infección por el GT1a delVHC sin cirrosis tratados conVIEKIRAPAKconRBVdurante12semanasenSAPPHIRE-Iy-IIyenPEARL-IV(consulte Estudios clínicos [14.1])teníanunamedianadeedadde53años(intervalo:18a70);el63 %delossujetoseranhombres;el90 %eraderazablanca;el7 %eraderazanegra/afroamericana;el8 %eranhispanosolatinos;el19 %teníauníndicedemasacorporaldealmenos30 kgporm2;el55 %delospacientesseinscribióencentrosdelosEE. UU.;el72 %teníaungenotipoIL28B(rs12979860)noCC;el85 %teníaunniveldeARNdelVHCinicialdealmenos800,000 UIporml.LaTabla12presentalosresultadosdeltratamientoparalossujetossintratamientoprevio y con tratamiento previo para el GT1a del VHC tratados con VIEKIRA PAK conRBVdurante12semanasenSAPPHIRE-I,PEARL-IVySAPPHIRE-II.Lossujetossintratamientoprevio,infectadosporelGT1adelVHC,sincirrosis,tratados conVIEKIRAPAKen combinación conRBVdurante 12 semanas enPEARL-IVtuvieronunatasadeSVR12significativamentemásaltaquelossujetostratadosconVIEKIRAPAKsolo(97 %y90 %respectivamente;diferencia+7 %conunintervalodeconfianzadel95 %,+1 %a+12 %).NoseestudióVIEKIRAPAKsoloensujetoscontratamientoprevioconunainfecciónporGT1a.EnSAPPHIRE-IySAPPHIRE-II,ningúnsujetoquerecibióplaceboalcanzóunARNdelVHC<25 UI/mlduranteeltratamiento.

Tabla 12. SVR12 para sujetos infectados por el genotipo 1a del VHC sin cirrosis sin tratamiento previo o con tratamiento previo con pegIFN/RBV

VIEKIRA PAK con RBV

durante 12 semanas % (n/N)

Sin tratamiento previo para el GT1aSVR12 EN SAPPHIRE-I 96 %(308/322)ResultadoparalossujetossinSVR12 VF durante el tratamiento <1 %(1/322) Recaída 2 %(6/314) Otro 2 %(7/322)SVR12 EN PEARL-IV 97 % (97/100)ResultadoparalossujetossinSVR12 VF durante el tratamiento 1 % (1/100) Recaída 1 % (1/98) Otro 1 % (1/100)Con tratamiento previo para el GT1a SVR12 EN SAPPHIRE-II 96 %(166/173)ResultadoparalossujetossinSVR12 VF durante el tratamiento 0 %(0/173) Recaída 3 %(5/172) Otro 1 %(2/173)SVR12 por experiencia previa con pegIFN

Sujetosconrespuestanula 95 %(83/87) Sujetosconrespuestaparcial 100 %(36/36) Sujetosconrecaída 94 % (47/50)

SujetosconinfeccióncrónicaporelGT1bdelVHCsincirrosisEnPEARL-IIy-III,setrataronsujetosconunainfecciónporelGT1bdelVHCsincirrosisconVIEKIRAPAKconosinRBVdurante12semanas(consulte Estudios clínicos [14.1]).Lossujetosteníanunamedianadeedadde52años(intervalo:22a70);el47 %delossujetoseranhombres;el93 %eraderazablanca;el5 %eraderazanegra/afroamericana;el2 %eranhispanosolatinos;el21 %teníauníndicedemasacorporaldealmenos30 kgporm2;el21 %delospacientesseinscribióencentrosdelosEE. UU.;el83 %teníaungenotipoIL28B(rs12979860)noCC;el77 %teníaunniveldeARNdelVHCinicialdealmenos800,000 UIporml.

15


EmbarazoIndique a los pacientes que tomenVIEKIRA PAK con ribavirina para evitarembarazos durante el tratamiento y durante 6meses luego de haber dejado laribavirina.Informealospacientesquedebennotificarasumédicodeinmediatoencasodeembarazo(consulte Uso en poblaciones específicas [8.1]). InteraccionesfarmacológicasInformealospacientesqueVIEKIRAPAKpuedeinteractuarconalgunosfármacos;porconsiguiente,sedebeaconsejaralospacientesqueinformenasumédicoelusodecualquiermedicamentoconosinprescripciónoproductoabasedehierbas(consulte Contraindicaciones [4], Advertencias y precauciones [5.4] e Interacciones farmacológicas [7]). Informe a las pacientes que los anticonceptivos que contienen etinilestradiol están contraindicados con VIEKIRA PAK (consulte Contraindicaciones [4] y Advertencias y precauciones [5.2]). AdministraciónIndiquealospacientesquetomenVIEKIRAPAKtodoslosdíasenhorasprogramasconunacomida sin tener encuenta el contenidodegrasasocalorías (consulte Dosificación y Administración [2.1]). Informe a los pacientes que es importante que no se olviden de las dosis, ni las omitanyquetomenVIEKIRAPAKduranteeltiempoquerecomiendeelmédico.FabricadoporAbbVieInc.,NorthChicago,IL60064.VIEKIRAPAKyNORVIRsonmarcascomercialesdeAbbVieInc.Todaslasotrasmarcas mencionadas son marcas comerciales de sus respectivos propietarios y no sonmarcascomercialesdeAbbVieInc.LosfabricantesdeestasmarcasnoestánafiliadosynorespaldanaAbbVieInc.niasusproductos.©2016AbbVieInc.Todoslosderechosreservados.Ref.:03-B366

046-1863407VERSIÓN MAESTRAENINGLÉS

046-1869455 VERSIÓN MAESTRA EN ESPAÑOL

SeadministróVIEKIRAPAKconRBVdurante24semanasa34receptoresdetrasplantedehígadoinfectadosporelGT1delVHCquienesseinscribieronalmenos12mesesdespuésdeltrasplanteyqueteníanunafunciónhepáticanormalyfibrosisleve (gradode fibrosisdeF2omenosdeMetavir).Ladosis inicialdeRBVsedejóacriteriodelinvestigador,siendo600a800 mgpordíaelintervalodedosisseleccionado con mayor frecuencia al inicio del tratamiento con VIEKIRA PAK y al fin del tratamiento. Delos34sujetosinscritos(29conunainfecciónporelGT1adelVHCy5conunainfecciónporelGT1bdelVHC),(97 %)alcanzaronlaSVR12(el97 %delossujetosconunainfecciónporelGT1ayel100 %delossujetosconunainfecciónporelGT1b).UnsujetoconinfecciónporelGT1adelVHCsufrióunarecaídaposterior al tratamiento.

14.6 Ensayo clínico en sujetos con una coinfección por VHC/VHI-1 (TURQUOISE-I)

Enunensayoclínicoabierto,setrataron63sujetosconinfecciónporelGT1delVHC coinfectados con VIH-1 durante 12 o 24 semanas con VIEKIRA PAK en combinaciónconRBV.Lossujetosrecibieronunrégimendeterapiaantirretroviral(antiretroviraltherapy,ART)estableparaVIH-1queincluyófumaratodedisoproxilode tenofovir más emtricitabina o lamivudina, administrada con atazanavir oraltegravirreforzadosconritonavir.LossujetosquerecibíanatazanavirdetuvieronelcomponentederitonavirdesurégimendeARTparaelVIH-1aliniciareltratamientoconVIEKIRAPAKencombinaciónconRBV. ElatazanavirsetomabaconladosismatutinadeVIEKIRAPAK.ElcomponentederitonavirdelrégimendeARTparaelVIH-1sereinicióunavezcompletadoeltratamientoconVIEKIRAPAKyRBV.Lossujetostratadosteníanunamedianadeedadde51años(intervalo:31a69);el24 %delossujetoseraderazanegra;el81 %delossujetosteníaungenotipoIL28B(rs12979860)noCC;el19 %delossujetosteníacirrosiscompensada;el67 %delossujetosnohabíarecibidotratamientoprevioparaelVHC;eltratamientoprevioconpegIFN/RBVdel33 %delossujetoshabíafracasado;el89 %delossujetosteníaunainfecciónporelgenotipo1adelVHC.LastasasdeSVR12fuerondel91 %(51/56)paralossujetosconunainfecciónporelGT1adelVHCyel100 %(7/7)paraaquellosconinfecciónporelGT1bdelVHC.Delos5sujetosquenorespondieron,1experimentóunrebrotevirológico,1abandonóeltratamiento,1experimentóunarecaíday2sujetostuvieronindiciosdeuna nueva infección por el VHC posterior al tratamiento. Unsujetotuvo>400 copias/mldeARNdelVIH-1confirmadasduranteelperíodoposterioral tratamiento.EstesujetonopresentóningúnindicioderesistenciaalrégimendeART.NingúnsujetocambiósurégimendeARTdebidoaunapérdidadesupresióndelARNdelVIH-1enplasma.

14.7 Durabilidad de la respuestaEnunensayoclínicoabierto,el92 %delossujetos(526/571)querecibieronvariascombinacionesdelosantiviralesdeaccióndirectaincluidosenVIEKIRAPAKconosinRBValcanzaronunaSVR12,yel99 %deaquellosquealcanzaronlaSVR12mantuvieronsurespuestahasta48semanasposterioraltratamiento(SVR48).

16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓNVIEKIRA PAK™ (tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir; tabletas dedasabuvir)seentregaenunacajamensualparauntotalde28díasdeterapia.Cadacajamensualcontienecuatrocajassemanales.Cadacajasemanalcontienesietepaquetes de dosis diarias. Cada paquete de dosis diaria resistente a la manipulación de los niñoscontiene cuatro tabletas: dos tabletas de 12.5/75/50 mg de ombitasvir,paritaprevir, ritonavir, y dos tabletas de 250 mg de dasabuvir, e indica quétabletas deben tomarse por la mañana y cuáles por la noche. El número NDCes0074-3093-28.Las tabletas de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir de 12.5/75/50 mg sonde color rosado, recubiertas con película, de forma oblonga biconvexa,con el grabado “AV1” en un lado. Las tabletas de dasabuvir de 250 mg son de color beige, recubiertas con película, de formaovalada, con elgrabado“AV2”enunlado.Almacénelasa30 °C(86 °F)omenos.

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTEIndiquealpacientequeleaelprospectoparaelpacienteaprobadoporlaFDA(Guíadel medicamento). Informea lospacientesque revisen laGuíadelmedicamentopara la ribavirina(consulte Advertencias y precauciones [5.3]). RiesgodeelevacionesdeALTodescompensacióneinsuficienciahepáticaInformealospacientesquedebenestaratentosalossignostempranosdeadvertenciadeinflamaciónhepática,comofatiga,debilidad,faltadeapetito,náuseasyvómitos;asícomoalossignostardíos,talescomoictericia,confusión,hinchazónabdominalycambiodecoloraciónen lasheces;yquedebenconsultarasuprofesionaldeatenciónmédicadeinmediatosiseproducendichossíntomas(consulte Advertencias y precauciones [5.1 y 5.2] y Reacciones adversas [6]).

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¿Qué es VIEKIRA PAK?•VIEKIRA PAK es un medicamento de ventacon receta que se usa con o sin ribavirinaparatratarapersonasquepadeceninfecciónporelvirusdelahepatitisC(VHC)crónicadegenotipo1(queduramuchotiempo).

•VIEKIRAPAKpuedeusarseenpersonasconcirrosiscompensada.•VIEKIRA PAK no está indicado en personascon cirrosis avanzada (descompensada). Sitienecirrosis,hableconsumédicoantesdeempezaratomarVIEKIRAPAK.VIEKIRAPAKno está indicado para personas con ciertostiposdeproblemasdehígado.

•VIEKIRA PAK contiene 2 tipos diferentes detabletas:•La tableta de color rosado contiene losmedicamentos ombitasvir, paritaprevir yritonavir•LatabletadecolorbeigecontienedasabuvirSedesconocesitomarVIEKIRAPAKesseguroyefectivoenniñosmenoresde18años.

GUÍA DEL MEDICAMENTO VIEKIRA PAK™ (vi-kí-ra-pak)

(tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir; tabletas de dasabuvir),

embalado conjuntamente para uso oral Importante: Si toma VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina, también debe leer la Guía del medicamento que se incluye con la ribavirina.¿Cuál es la información más importante que debo saber acerca de VIEKIRA PAK?VIEKIRA PAK puede causar problemas gravesde hígado, especialmente en personas condeterminadostiposdecirrosis.Estosproblemasdehígadopuedenderivarenlanecesidaddeuntrasplantedehígadoopuedenconduciralamuerte.VIEKIRA PAK puede causar aumentos en losresultados de los análisis de sangre de lafunción hepática, especialmente si usted usamedicamentos que contienen etinilestradiol(comoalgunosproductosanticonceptivos).•Debe interrumpir el uso de medicamentosque contienen etinilestradiol antes deempezar el tratamiento con VIEKIRA PAK.Consultelasección“¿Quién no debe tomar VIEKIRA PAK?”,paraverunalistadeestosmedicamentos.•Si usted usa estos medicamentos como unmétodo anticonceptivo, debe utilizar otrométodoanticonceptivoduranteeltratamientoconVIEKIRAPAKyduranteunas2semanasdespués de finalizar el tratamiento conVIEKIRAPAK.Sumédico le indicará cuándopuede empezar a tomar los medicamentosquecontenganetinilestradiol.

•Sumédicoledeberealizaranálisisdesangrepara verificar la función hepática durantelasprimeras4semanasdel tratamientoconVIEKIRAPAKydespuéssegúnseanecesario.•Sumédicopuededecirlequedejede tomarVIEKIRA PAK si usted muestra signos osíntomasdeproblemasdehígado.

•Avísele de inmediato a sumédico si desarrollacualquieradelossiguientessíntomas,osiestosempeoran durante el tratamiento con VIEKIRAPAK:◦cansancio ◦coloramarillentodela

pielolosojos◦debilidad ◦cambiosdecolorenlas

deposiciones◦pérdidadeapetito

◦confusión

◦náuseasyvómitos

◦hinchazóndelazonaestomacal

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¿Qué debo informar a mi médico antes de tomar VIEKIRA PAK?Antes de tomar VIEKIRA PAK informe a su médico acerca de todas sus enfermedades, lo que incluye lo siguiente:•Tiene problemas de hígado además de lainfecciónconhepatitisC.Consulte “¿Quién no debe tomar VIEKIRA PAK?”.•TieneunainfecciónporelVIH.•Harecibidountrasplantedehígado.Si tomalos medicamentos tacrolimús (Prograf®) ociclosporina(Gengraf®,Neoral®,Sandimmune®)paraayudaraprevenirunrechazodelhígadotrasplantado,lacantidaddeesosmedicamentosquehayenlasangrepuedeaumentarduranteeltratamientoconVIEKIRAPAK.°Su médico debe verificar sus nivelessanguíneosdetacrolimúsociclosporinay,siesnecesario,posiblementecambiarladosisdeestosmedicamentosolafrecuenciaconquelostoma.

°Cuando termine de tomar VIEKIRA PAK osi debe suspenderlo por cualquier razón,su médico deberá indicarle qué dosis detacrolimúsociclosporinadebetomaryconquéfrecuencia.

•Estáembarazadaoplaneaquedarembarazada.Se desconoce si VIEKIRA PAK dañará albebé en gestación.Si toma VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina, también debe leer la Guía del medicamento de la ribavirina para ver información importante sobre el embarazo.•Estáamamantandooplaneaamamantar.Sedesconoce si VIEKIRA PAK pasa a la lechematerna.HableconsumédicosobrelamejormaneradealimentarasubebésiustedestátomandoVIEKIRAPAK.

Informe a su médico sobre todos los medicamentos que utiliza, incluidos losmedicamentos de venta bajo receta y los deventa libre, las vitaminas y los suplementosa base de hierbas. Algunos medicamentosinteractúanconVIEKIRAPAK.Mantenga una lista de sus medicamentos para mostrársela a su médico y a su farmacéutico.•PuedepedirleasumédicooasufarmacéuticounalistadelosmedicamentosqueinteractúanconVIEKIRAPAK.

•No comience a utilizar un nuevo medicamento sin informar a su médico.Su médico puede informarle si es segurotomarVIEKIRAPAKconotrosmedicamentos.

¿Quién no debe tomar VIEKIRA PAK?No tome VIEKIRA PAK si usted:•Tiene determinados problemas de hígado.•Utiliza cualquiera de los medicamentos

siguientes:°clorhidratodealfuzosina(Uroxatral®)°carbamazepina(Carbatrol®,Epitol®,Equetro®,Tegretol®,TEGRETOL-XR®,TERIL®)

°cisaprida(Propulsid®)°colchicina(Colcrys®)enpacientesquetienenciertosproblemasrenalesohepáticos

°dronedarona(Multaq®)°efavirenz(Atripla®,Sustiva®)°medicamentosquecontienenderivadosdelcornezuelodelcenteno,como:ntartrato de ergotaminae (Cafergot®,Ergomar®,Ergostat®,Medihaler®,Migergot®,Wigraine®,Wigrettes®)

nmesilato de dihidroergotamina (D.H.E.45®,Migranal®)

nmetilergonovina(Ergotrate®,Methergine®)°medicamentosquecontienenetinilestradiol:npíldoras o parches anticonceptivoscombinados, como Lo Loestrin® FE,Norinyl®,OrthoTri-CyclenLo®,OrthoEvra®

nanillos vaginales hormonales comoNuvaRing®

nelmedicamento de terapia de reemplazohormonal,FemHRT®

°gemfibrozil(Lopid®)°lovastatina(Advicor®,Altoprev®,Mevacor®)°lurasidona(Latuda®)°midazolam,tomadoporvíaoral°fenitoína,(Dilantin®,Phenytek®)°fenobarbital(Luminal®)°pimozida(Orap®)°ranolazina(Ranexa®)°rifampicina (Rifadin®, Rifamate®, Rifater®,Rimactane®)

°citrato de sildenafil (Revatio®), si lo tomaparalahipertensióndelaarteriapulmonar(PAH)

°simvastatina(Simcor®,Vytorin®,Zocor®)°hierbadeSanJuan(Hypericumperforatum)ounproductoquelacontenga

°triazolam(Halcion®)•Ha tenido una erupción cutánea intensa

después de tomar ritonavir (Norvir®).

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¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de VIEKIRA PAK?VIEKIRA PAK puede provocar efectos secundarios graves. Consulte “¿Cuál es la información más importante que debo saber acerca de VIEKIRA PAK?”LosefectossecundariosfrecuentesdeVIEKIRAPAKcuandosetomaconribavirinaincluyen:•cansancio •reaccionescutáneascomo

enrojecimientooerupción•náuseas •problemas relacionados

conelsueño•picazón •sensacióndedebilidadLosefectossecundariosfrecuentesdeVIEKIRAPAKcuandosetomasinribavirinaincluyen:•náuseas•picazón•problemasrelacionadosconelsueñoEstos no son todos los efectos secundariosposibles deVIEKIRAPAK. Llamea sumédicopara recibir asesoramiento médico acerca delos efectos secundarios. Puede informar losefectos secundarios a la FDA llamando al1-800-FDA-1088.¿Cómo debo almacenar VIEKIRA PAK?•Almacene VIEKIRA PAK a 86 °F (30 °C) omenos.

Conserve VIEKIRA PAK y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.Información general sobre el uso seguro y efectivo de VIEKIRA PAKA veces, los medicamentos se recetan confines distintos a los detallados en la Guíadel medicamento. No use VIEKIRA PAK parauna enfermedad que no sea para la que fuerecetado.NoadministreVIEKIRAPAKaotraspersonasaunquetenganlosmismossíntomasqueusted.Puedecausarlesdaño.Puedepedirlea su farmacéutico o a sumédico informaciónsobreVIEKIRAPAKpublicadaparaprofesionalesdelasalud.

•Cuando termineel tratamiento conVIEKIRAPAK:°Si su médico cambió la dosis de uno desus medicamentos habituales durante eltratamientoconVIEKIRAPAK:pregúnteleasumédicocuándodebevolveraadministrarla dosis original después de terminar eltratamientoconVIEKIRAPAK.

°SisumédicoleindicóqueinterrumpieraunodesusmedicamentoshabitualesduranteeltratamientoconVIEKIRAPAK:pregúnteleasumédicosidebeempezarausardenuevoesos medicamentos después de que hayaterminadoeltratamientoconVIEKIRAPAK.

¿Cómo debo tomar VIEKIRA PAK?•TomeVIEKIRAPAK™(tabletasdeombitasvir,paritapreviryritonavir;tabletasdedasabuvir)exactamentecomole indiquesumédico.Nocambieladosis.•No deje de tomar VIEKIRA PAK sin hablarantesconsumédico.•TomelastabletasdeVIEKIRAPAKtodos losdíasconunacomida.•VIEKIRA PAK se ofrece en cajasmensuales

que contienen medicación suficiente para 28 días.

•CadacajamensualdeVIEKIRAPAKcontiene4 cajas más pequeñas.•Cada una de las 4 cajas más pequeñascontiene suficientes paquetes de dosis diarias del medicamento resistentes a lamanipulación de los niños para 7 días (1 semana).•Cadapaquete de dosis diariacontienetodosu medicamento VIEKIRA PAK para 1 día(4 tabletas). Siga las instrucciones de cadapaquetededosisdiariaacercadecómoretirarlastabletas.•Tome las tabletas de VIEKIRA PAK con unacomida,delasiguientemanera:°Tomelas2tabletasdecolorrosado(ombitasvir,paritapreviryritonavir),con1delastabletasdecolorbeige(dasabuvir),aproximadamentealamismahoracadamañana.

°Tome la segunda tableta de color beige(dasabuvir), aproximadamentea lamismahoracadanoche.

•Es importantequenoseolvidede lasdosisdeVIEKIRAPAKduranteeltratamientonilasomita.•SitomademasiadoVIEKIRAPAK,llameasumédicooacudaalasaladeemergenciasdelhospitalmáscercanoinmediatamente.

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EstaGuíadelmedicamentofueaprobadaporlaAdministracióndeAlimentosyMedicamentosdelosEstadosUnidos.

Revisado:juniode2016

Ref.:03-B366

046-1863407VERSIÓN MAESTRAEN INGLÉS

046-1869455VERSIÓN MAESTRA EN ESPAÑOL

¿Cuáles son los ingredientes de VIEKIRA PAK?Tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir:Ingredientes activos:ombitasvir,paritapreviryritonavir.Ingredientes inactivos: copovidona, valorK 28, vitamina E polietilenglicol succinato,propilenglicol monolaurato Tipo I, sorbitanmonolaurato, dióxido de silicio coloidal/síliceanhidra coloidal, estearil fumarato de sodio,alcohol polivinílico, polietilenglicol 3350/macrogol3350,talco,dióxidodetitanioyóxidodehierrorojo.Tabletas de dasabuvir:Ingredientes activos:dasabuvirIngredientes inactivos:celulosamicrocristalina(D50-100um),celulosamicrocristalina(D50-50um),lactosamonohidrato,copovidona,croscarmelosasódica, dióxido de silicio coloidal/sílice anhidracoloidal,estearatodemagnesio,alcoholpolivinílico,dióxidodetitanio,polietilenglicol3350/macrogol3350,talcoyóxidodehierroamarillo,óxidodehierrorojoyóxidodehierronegro.Fabricado por AbbVie Inc., North Chicago, IL60064.VIEKIRAPAKyNORVIRsonmarcascomercialesde AbbVie Inc. Todas las otras marcasmencionadas sonmarcas comerciales de susrespectivos propietarios y no son marcascomerciales de AbbVie Inc. Los fabricantesde estas marcas no están afiliados y norespaldan a AbbVie Inc. ni a sus productos.Para obtener más información, visitewww.viekira.comollameal1-844-484-3547.

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