vasodilatadores en el tratamiento de la … · los nitratos es que aumentan la producción de anion...

Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna. Cap. 16 Vasodilatadores

431

CAPÍTULO 16

VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Vasodilatadores .................................................................................................................................................... 431

Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Nitroprusiato ..................................................................... 432 Vasodilatadores de acción directa: .................................................................................................................. 438

Flosequinan ................................................................................................................................................. 438 Hidralazina ................................................................................................................................................. 439

Antagonistas adrenérgicos .............................................................................................................................. 439 Agonistas adrenérgicos ................................................................................................................................... 439

Clonidina (agonista alfa-adrenérgico) ....................................................................................................... 439 Moxonidina ................................................................................................................................................. 439 Amiodarona ................................................................................................................................................. 440

Derivados de la prostaciclina .......................................................................................................................... 441 Inhibidores de receptores de endotelina-1 ....................................................................................................... 442 Inhibidor de la fosfodiesterasa 5: Sildenafil .................................................................................................... 444 Antagonistas cálcicos ...................................................................................................................................... 444 Péptidos natriuréticos ...................................................................................................................................... 446

Nesiritida ..................................................................................................................................................... 446 Inhibidores de la vasopeptidasa .................................................................................................................. 449

Hormona de crecimiento e IGF-1. Grelina (Ghrelin) ..................................................................................... 449

Vasodilatadores Respondiendo a la concepción hemodinámica de la fisiopatología de la Insuficiencia cardiaca (IC)

en los últimos años se ha hecho particular hincapié en la necesidad de reducción de la poscarga,

como forma de disminuir el costo energético del corazón. La función de la bomba cardíaca depende

de las cargas (pre- y poscarga) y del estado contráctil del miocardio. La vasoconstricción, mecanismo

inicial despertado por la hiperactividad simpática y del Sistema Renina-Angiotensina como forma de

adecuar la circulación ante la disminución del VM por la IC, genera aumento de la impedancia aórtica,

y asi de la poscarga. De allí que la vasodilatación se ha convertido en un objetivo princeps del

tratamiento, y para lograrla han sido propuestas diversas drogas.. .

Dentro de las drogas vasodilatadores se cuentan: 1) IECA (Inhibidores de la Enzima de

Conversión de la Angiotensina), cuyo lugar de acción es la ECA y su mecanismo impedir el acúmulo

de angiotensina II, y los bloqueadores del receptor de la Angiotensina II (BRA); 2) Vasodilatadores

que son fundamentalmente venodilatadores, cuyo mecanismo es el aumento de GMPc intracelular, y

que están representados por los nitratos;3) Vasodilatadores por acción directa sobre el músculo liso

vascular (MLV), como la hidralazina; 4) Antagonistas de receptores α1- adrenérgicos (prazosín,

doxazosín, terazosín); 5) antagonistas α1 y α2 , como la fentolamina y la fenoxibenzamina; 6)

Agonistas adrenérgicos, que comprenden: a) estimulantes de receptores β2, como el salbutamol, el

pirbuterol y la dobutamina. b) Estimulantes dopaminérgicos, como la dopamina, ibopamina,

dopexamine. c) agonistas centrales α2, como la clonidina; 7) Abridores de canales de potasio:


432

pinacidil, cromacalim, minoxidil, nicorandil, levosimendan; 8) Inhibidores de la

fosfodiesterasa.(inodilatadores), en especial el levosimendan; 9) La adenosina; 10) Antagonistas

cálcicos; 11) l Péptido Natriurético Atrial: nesiritida;12) Otros péptidos, como la adrenomedulína, el

Vasointestinal (VIP), el PHI (Péptido Histidina-Isoleucina) y el CGRP (Calcitonin Gene Related

Peptide). Inhibidores de la endopetidasa nuclear. 13) Inhibidores del receptor de endotelina-1; 14)

Hormona de crecimiento.

Bloqueantes beta adrenérgicos, como el carvedilol y el labetalol, presentan propiedades

vasodilatadoras

Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Nitroprusiato

Desde hace mas de 145 años los nitratos son usados en Terapéutica[1]. El 1857 Brunton (T.Lauder

Brunton) administró nitrito de amilo, aliviando episodios de angina de pecho. En 1879 William Murrel

estableció el uso de la nitroglicerina (NTG = trinitrato de glicerilo) sublingual para el angor pectoris.

Actualmente los vasodilatadores ocupan un lugar central en

el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, y entre ellos los

nitratos..

Los nitratos (-C-O-NO2) químicamente son ésteres del

ácido nítrico, y no deben ser confundidos con los nitritos (-C-

O-NO), que son ésteres del ácido nitroso. En la práctica se

usan como agentes terapéuticos exclusivamente los

nitratos[1]. El nitrito de amilo como inhalante aún es usado en

algunos paises, sobre todo para pruebas farmacológicas.

Son prodrogras que actúan como donantes de óxido nítrico, produciéndose la bioconversión en las

cercanías de la membrana celular de la célula muscular lisa vascular (CMLV); para algunos

investigadores allí se unirían a receptores con grupos sulfhidrilo (-SH) para producir óxido nitrico (NO)

o S-nitrosothioles[1] - que son poderosos vasodilatadores por si mismos y carentes de tolerancia -

mientras que para otros su acción se produce a través de sus metabolitos sin intervención de

receptores específicos[2].

Juntamente con otros nitrovasodilatadores como el nitroprusiato sódico (NPS) y el molsidomine

los nitratos orgánicos activan la guanilatociclasa quien a su vez estimula la producción de GMPc. El

resultado final será disminución de la concentración intracelular de Ca++ , fosforilación de la proteín-

kinasa y relajación de las CMLV arteriales y venosas.

En presencia de endotelio la NTG relaja la vasculatura principalmente por activación de los

canales de K+-dependientes de Ca++, mientras que cuando no hay endotelio los mecanismos de

vasodilatación son distintos. Parece ser que las CMLV son capaces de metabolizar el trinitrato de

glicerilo a dinitrato de glicerilo para liberar el NO.

Los nitratos generan tolerancia al poco tiempo de su administración, la que se acompaña de una

reducción de la formación de NO por el tejido vascular[3]. La enzima que metaboliza la nitroglicerina a

TABLA 16-I. NITRO-VASODILATADORES Trinitrato de glicerilo (NTG)

Dinitrato de isosorbide

Mononitrato de isosorbide

Nitroprusiato sódico

Molsidomine


433

NO contiene al menos un grupo -SH que es crítico para la reacción, o sea que la participación del -SH

es a través de la enzima ubicada en la membrana celular y no a través de un receptor intracelular[4].

Para Minamiyama y col.[5] la tolerancia a los nitratos es principalmente debida a la disminución de la

expresión y actividad del citocromo P450, o sea que aumentando éste puede mantenerse el efecto

de los nitratos.

Hay aumento de producción endotelial de anión superóxido luego de tratamiento con NTG,

generándose mayor sensibilidad a vasoconstrictores como la Angiotensina II (Ang II) y la nor-

adrenalina (N-A), quienes juegan un papel importante en el fenómeno de tolerancia[6]. Se debería a

anormalidades de la función de la NOs (óxido nítrico sintasa) que lleva a la producción de anión

superóxido. Se comprueba la disfunción endotelial luego de NTG con la administración de

acetilcolina, y se hipotetiza que la NOs produce una sustancia vasoconstrictora.

Habitualmente al poco tiempo de la administración continua de la droga se desarrolla

tolerancia, que generalmente primero se manifiesta por disminución o desaparición de los efectos

venosos. Este tiempo puede ser tan corto como 24 horas. Dentro de esas horas se mantienen los

efectos sobre las grandes arterias de conductancia - aún en presencia de activación neurohormonal -

pero se desarrolla tolerancia a los efectos sobre coronarias (que son vasos de resistencia). Quiere

decir que la activación de Ang II y vasopresina que se ve consecutiva a la iniciación del tratamiento

con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores de la droga sobre las grandes arterias de

conductancia pero si pueden inducir vasoconstricción arteriolar. Este fenómeno no es realmente

tolerancia, es decir progresiva pérdida de efectos , sino seudo-tolerancia o sea efectos vinculados a la

presencia de otras sustancias. A los 3-4 días de administración continua de NTG aparece tolerancia

en las grandes arterias en ausencia de ulterior activación neurohormonal[7,8].

Es probable que la pérdida de sensibilidad de las grandes arterias a la NTG se deba a un aumento

de la destrucción del NO por los ROS (Reactive Oxygen Species), o a que las arterias se vuelven mas

sensibles a los vasoconstrictores[9]. La presencia de estrés oxidativo induce efectos paradojales

opuestos a los habituales con la NTG, que pueden prevenirse administrando antioxidantes[10]. Wada y

col.[11] sugieren que la Ang II puede atenuar los efectos vasodilatadoras de los nitratos,

probablemente incrementando el estrés oxidativo. Una de las teorías actuales sobre la tolerancia a

los nitratos es que aumentan la producción de anion superóxido por el endotelio vascular; es la

llamada teoría de los radicales libres[12].

En un estudio de Sage y col.[13] se demuestra la contribución de la alteración de la conversión de

NTG en 1,2 glicerilo dinitrato (GDN) y NO, en el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Para estos

investigadores la producción excesiva de anión superóxido sería un factor de menor importancia.

También pueden haber problemas en la metabolización de estos compuestos nitrogenados. La

aldehido dehidrogenasa mitocondrial (ALDH-2) interviene en la biotransformación de la NTG. Habrían

evidencias de que en el tratamiento continuado con NTG se observa reducción de la transformación

de la NTG por la ALDH-2, a lo que se agrega un incremento de la producción mitocondrial de ROS.

Siempre se ha creido que los nitratos orgánicos son drogas con cierta inocuidad con respecto a

toxicidad a largo plazo, pero actualmente se ha visto que no son drogas con un margen aceptable de


434

seguridad. El tratamiento con NTG produce disfunción endotelial, en las arterias periféricas y en las

coronarias.

La tolerancia a los nitratos responde a múltiples causas, dentro de las cuales se encuentran la

disminución de sulfhidrilos, la activación de factores neurohumorales, la expansión del volumen

plasmático y el aumento del estrés oxidativo[14-17]. Una explicación sería que la activación de Ang II

lleva a mayor producción de anión superóxido, el que va a inactivar al NO endotelial, causando a su

vez disminución de producción de GMPc; de allí que se especule que los IECA serían efectivos para

evitar la tolerancia a los nitratos. A este respecto se ha visto que los bloqueadores del receptor de

angiotensina (BRA) tienen efecto antioxidante. En el trabajo de Hirai y col.[14] se ha observado que los

BRA suprimen el desarrollo de tolerancia en caso de tratamiento transdérmico con NTG. Muchas de

las anormalidades sistémicas y locales inducidas por el tratamiento con NTG se vinculan con el estrés

oxidativo y nitrosativo. Los nitratos inducen producción de radicales libres, disfunción endotelial y

activación simpática, o sea que es de suponer que tienen efectos nocivos a largo plazo.

La administración concomitante de Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina

(IECA) parece posponer la aparición de tolerancia. Pero es necesario que el paciente haya sido

tratado previamente con el IECA, antes de la indicación del nitrato (por lo menos 7 días antes), y que

la dosis del IECA sea en lo posible elevada. Se requieren muy altas dosis de enalapril (1 mg/kg) para

prevenir tolerancia[17].

Como hemos visto en la tolerancia a los nitratos interviene el estrés oxidativo[15]. Además se

asocia con mayor sensibilidad de la contractilidad muscular lisa vascular a la Ang II, serotonina,

fenilelfrina, potasio, etc. La presencia incrementada de endotelina-1 (ET-1) en la capa media de las

arterias que tienen tolerancia, sería la causante del aumento de sensibilidad vascularl[18-20].

Otro fenómeno observable con el uso de nitratos es el de la resistencia. Según Elkayam[20] hay

respondedores y no respondedores a los nitratos. Los no respondedores presentan cifras mayores de

presión de aurícula derecha, como expresión de distensión máxima de vasos de capacitancia

incapaces de responder al estímulo vasodilatador.

Provocan relajación del músculo liso en los vasos sanguíneos, en el esófago, en vías biliares, en

el ureter y en el útero[1], pero su acción predominante es sobre las CMLV. En el aparato

cardiovascular se destacan las acciones en el lecho coronario, pero también en el sistémico. La

vasodilatación provocada por nitratos puede atenuarse por una descarga simpática refleja, capaz de

provocar una segunda ola de vasoconstricción.

Los nitratos causan un aumento reflejo transitorio de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad

miocárdica que tienden a normalizar el consumo de oxígeno y aún a disminuir el mismo por descenso

de la tensión de pared y mejoría del dolor de la angina de pecho.

Las enzimas que generan NO metabolizando nitratos no se relacionan con las sintetasas de NO,

pero hay alguna relación entre NO orgánico y el que se forma por la administración de nitratos: p. ej.

la remoción del endotelio produce hipersensibilidad del vaso a donantes exógenos como la NTG o el

NPS. Esto puede deberse a una regulación hacia arriba de la guanilatociclasa o a un cambio de la

concentración de GMPc. Cuando el endotelio está intacto habría una disminuida respuesta a nitratos

exógenos. Al parecer las venas tienen mejor predisposición para la transformación de nitratos en NO.


435

Cuando se administra nitratos se observa que la captación es mayor en venas que en arterias o

arteriolas, presentándose: 1) venodilatación en región esplácnico-abdominal, y en miembros

superiores e inferiores, con incremento de volumen sanguíneo en esas áreas; y 2) disminución del

retorno venoso a corazón y pulmones. Este secuestramiento de sangre da descenso de las presiones

venosa y arterial y caída del volumen minuto (VM). La menor precarga significa menor volumen

sistólico (VS), y el VM permanece bajo pese a la presencia de taquicardia que pretende compensar y

solo limita. El corazón tiene menor volumen de fin de

diástole y de fin de sístole (VFD y VFS), por lo cual

hay disminución del consumo de oxígeno.

En el caso de IC el efecto sobre la poscarga

permite un mejor vaciado, una aumento del VS y del

VM, y de la Fracción de Eyección (Fr.Ey:). Son

también muy manifiestos los efectos sobre la

precarga.

Jay N. Cohn; con sus investigaciones y coordinación de ensayos con asignación de droga por

sorteo, ha contribuido grandemente a fomentar el uso de vasodilatadores en el tratamiento la IC.

Aparte de numerosos trabajos al respecto, son ya clásicos los aportes de los estudios V-HeFT

(Veteran Administration Heart Failure Trial). Con respecto al uso de nitratos en el tratamiento de la

IC, Cohn señala[18]: “La eficacia de los nitratos está relacionada con la generación de óxido nítrico,

sustancia vasodilatadora y antiproliferativa que puede estar disminuida en enfermedades

cardiovasculares. La acción hemodinámica de los nitratos reduce la impedancia a la eyección

ventricular izquierda, aumenta la capacitancia del sistema venoso reduciendo la presión de llenado

ventricular, con el resultado de aumento de la capacidad para ejercicio. Los efectos antiproliferativos

inducen regresión del remodelado ventricular izquierdo”.

Los nitratos provocan una sustancial reducción en las presiones de llenado ventriculares,

en la resistencia vascular sistémica y en la presión arterial. El VM aumenta por la disminución de la poscarga y se reduce la cuantía de la regurgitación mitral. Estos efectos son

especialmente observados en la IC aguda, o descompensación aguda de la forma crónica. En la IC crónica los efectos beneficiosos hemodinámicos durante el ejercicio consisten en disminución de la presión capilar pulmonar de wedge y aumento del Indice cardiaco, con descenso de la resistencia vascular sistémica[20-22]. En un estudio aleatorizado, a doble-ciego, controlado por placebo, Tingberg y col.[21]evaluaron los

efectos de mononitrato de isosorbide (60 mg/día) en un seguimiento de 11 meses de 47 pacientes

con evidencias clínicas de disfunción ventricular izquierda después de IM, comparando con 45

pacientes que recibieron placebo. Las determinaciones hemodinámicas no mostraron diferencias

entre los dos grupos. Pero en los con Fr.Ey. basal =<40% el grupo isosorbide produjo menos

aumento en el índice de volumen de fin de diástole, y redujo significativamente la concentración de

PNA; además se redujo la proporción de pacientes que requirieron aumento de diuréticos. Se observó

menor dilatación ventricular en aquellos con mayor disfunción. En conclusion obtuvieron efectos

También corregirían el disbalance de oxígeno miocárdico al reducir poscarga. Al relajar también (o principalmente) las venas periféricas, causan un cierto encharcamiento de sangre con disminución del retorno venoso y por ende de la precarga. Hay entonces disminución de la resistencia periférica y aumento de la capacitancia venosa.


436

clínicos beneficiosos, probablemente por modificación del remodelamiento, más que por

vasodilatación.

Jugdutt[22] considera que en el IAM durante la fase

aguda los nitratos, aisladamente o como adjuntos al

tratamiento con trombolíticos pueden limitar la

remodelación ventricular precoz y que el tratamiento

prolongado con vasodilatadores puede prevenir la

tardía. A conclusiones similares llegan McDonald y

col.[23].

Mahmarian y col.[24] han demostrado en un estudio

multicéntrico con 291 pacientes el mejoramiento de la

función ventricular y acción favorable sobre la

remodelación ventricular de los nitratos después de

infarto agudo de miocardio.

Estas evidencias experimentales son apoyadas

por los resultados del V-HeFT[25], estudio que ha

demostrado que el dinitrato de isosorbide

administrado con hidralazina produce aumento de la

Fr.Ey. y reducción de la mortalidad. (Ver Hidralazina)

La NTG activa a las métalo-proteinasas (MMPs)

de los macrófagos e inhibe la TIMP (Tissue Inhibitor

Metalloproteinase), siendo perjudicial para la placa ateromatosa[26].

Caramori, Adelman, Azevedo[27] y col han demostrado que el tratamiento con NTG transdérmica se

asocia con aumento de la vasoconstricción coronaria epicárdica en respuesta a la acetilcolina,

persistiendo la vasoconstricción hasta 3 hs después de discontinuado el nitrato. Münzel[14]ha

demostrado que el tratamiento con NTG lleva a un aumento de la producción de anión superóxido en

el endotelio de la aorta del conejo. La administración aguda de NTG provoca una respuesta

vasodilatadora coronaria a la acetilcolina, pero la administración crónica se asocia con una respuesta

vasoconstrictora.

Kanamasa y col.[29] han estudiado 1.291 pacientes con infarto de miocardio (IM) cicatrizado a los

que se les administró nitratos por vía oral o transdérmica, o una combinación de ambas medicaciones

durante 17 meses. Los puntos finales fueron IM recurrente fatal y no fatal, muerte por IC y muerte

súbita (MS). Entre los tratados con parche, vía oral o combinación de ambos ocurrieron eventos

cardiacos en el 3,4%, 6,7% y 10% respectivamente, mientras que el grupo no tratado tuvo 2,9% de

eventos. Esta diferencia fue significativa para los tratados por vía oral o con combinación de vías. La conclusión fue que los nitratos aumentan la incidencia de eventos cardiacos en pacientes con IM cicatrizado.

El mononitrato de isosorbide causa intensa disfunción endotelial en individuos sanos. Además los

nitratos causan aumento de la producción de ROS. La disfunción endotelial puede ser prevenida con

la administractíon conjunta de un antioxidante. En el estudio A-HeFT, la combinación

Con respecto a su acción sobre las arterias coronarias se ha visto que las que tienen un diámetro mayor de 200 micras son fuertemente dilatadas por NTG, mientras que las menores de 100 micras se dilatan muy escasamente. Por el otro lado el ON o el nitrosothiol S-nitrosocisteína dilatan poderosamente la microvasculatura[27]. La conclusión es que los vasos mas pequeños no pueden transformar a la NTG en su metabolito activo. Por eso la NTG es un vasodilatador de grandes vasos[28].

La vasodilatación arterial y arteriolar coronarias alivian la isquemia miocárdica a través de reducción de la presión arterial, y de la poscarga. Se dilatan fundamentalmente las arterias epicárdicas, sobre todo las distales. Los nitratos dilatan los vasos colaterales aumentando el flujo colateral


437

nitrato/hidralazina en el tratamiento de la IC (población negra) resultó muy efectiva, probablemente

porque la hidralazina es más rápidamente absorbida luego de administración oral y tiene propiedades

antioxidantes[30]. En una Editorial, comentando el A-HeFT, Münzel, Wenzel y Daiber[31] señalan que el

tratamiento con NO (vía mononitrato) lleva a la formación de peroxinitrito, el cual altera la función

endotelial por nitración de la tirosina de la prostaciclina sintasa, disminuyendo la producción de

prostaciclina e inhibiendo el señalamiento por el NO en la células musculares lisas. Citan el

metanálisis de Nakamura Y., del año 1999, que muestra que el tratamiento con mono o dinitratos de

pacientes que han padecido infarto de miocardio, en definitiva empeora su evolución. Sin embargo

en el estudio NAPI (Nitroglycerin Administration after Percutaneous Intervention)[32], realizado en

Polonia, en 200 pacientes, 100 de ellos recibieron NTG y el resto placebo, en el primer día después

de angioplastia. El estudio fue doble-ciego y realizado en un solo centro. La conclusión fue que el uso

rutinario de NTG intravenosa después de angioplastia electiva no tiene influencias negativas tales

como muerte cardiaca, infarto de miocardio, angina de pecho luego del procedimiento, angina

inestable o repetición de angioplastia.

Los mecanismos que intervienen en la tolerancia a los nitratos son multifactoriales, pero los dos

principales son el estímulo de la producción de ROS en las mitocondrias y la inhibición de la enzima

mitocondrial aldehído-dehidrogenasa. (activadora biológica de la NTG). En un estudio de Hink et

al..[32], se demuestra que el tratamiento con NTG in vivo por más de 24 horas en pacientes con

enfermedad coronaria establecida provoca tolerancia que se asocia con marcada inhibición de la

aldehido-dehidrogenasa y una significativa disminución de la expresión de esa enzima. Queda por

verse si el uso de antioxidantes mitocondriales específicos pueden prevenir el desarrollo de

disfunción endotelial y tolerancia a la NTG, o si será necesario en el futuro apelar a mecanismos

antioxidantes tales como la heme oxigenasa en vez de nitratos en el tratamiento de pacientes con

enfermedad coronaria.

Los nitratos que se usan habitualmente en clínica son el dinitrato de isosorbide (DNIS) y el 5-

mononitrato de isosorbide (MNIS), y el gliceril trinitrato (o nitroglicerina = NTG). El 5-mononitrato de

isosorbide es el metabolito activo del dinitrato de isosorbide. La vida media del dinitrato de isosorbide

es de 20-30 minutos, y la del 5-mononitrato 4-5 horas[28]. La NTG tiene una vida media de 2-3

minutos.

Las formas farmacéuticas son: la sublingual (NTG y DNIS), en comprimidos (con formas de

acción prolongada), en parches y endovenosa (para solución)

Las dosis recomendadas en IC son[28] : para el DNIS es de 40-80 mg, en 2 o 3 tomas diarias,

mientras que para el MNIS es de 20-40 mg en dos tomas. Los parches de NTG deben ser de 20/60

mg/24 hs, aplicados durante no más de 12-14 horas.

La biodisponibilidad oral es del 22%, mientras que la sublingual es del 59%, y la de las

preparaciones de liberación sostenida del 75%. La sublingual ejerce su efecto dentro de los 2 a 5

minutos de administrada, mientras que la forma oral lo hace a los 15-40 minutos. El efecto de la forma

sublingual dura 1-2 horas, y de la forma oral 4-6 horas


438

La molsidomina tiene un metabolito activo que es el SIN-1, y ejerce acciones hemodinámicas y

vasculares similares a las de los nitratos. Pero no se observa tolerancia con las dosis continuadas,

por lo que constituye una buena opción[34].

En una comunicación de Dejam y col.[35], se señala que hay un cambio importante en el viejo

concepto de que el nitrito es un compuesto químico sin actividad biológica, producido por la oxidación

del NO. Parece ser que los datos actuales indican que tiene una relativamente potente capacidad

vasodilatadora in vivo (humanos y animales de experimentación). El nitrito es producido por la

oxidación dependiente de la ceruloplasmina del NO intravascular producido por la sintasa endotelial

de NO. Los niveles de nitritos son mayores en el plasma arterial y en los eritrocitos, y sus niveles

descienden con la disminución de oxígeno de arterias a venas. El nitrito puede representar un

metabolito bioactivo de la clase nitrato de drogas. Podría evitar la tolerancia a los nitratos, y ser una

forma mas directa de tratamiento en las enfermedades cardiovasculares..

. El nitroprusiato (NPS) es la sal sódica de una molécula compuesta de cinco grupos Fe2+ y 5

cianuros y ácido nítrico. El efecto del NPS es mediado por la producción de nitrosotiol en la

vasculatura, y generación del GMP en el músculo liso vascular (MLV), provocando vadodilatación[36].

El GMP reduce los niveles intracelulares de Ca2+ al disminuir su liberación por el retículo

sarcoplásmico y reducir la entrada de Ca2+ desde el espacio extracelular. La disminución del Ca2+ es

la causante de la vasodilatación, a la cual también contribuye la producción endotelial de

prostaciclina. Es de rápida acción, que comienza a los 60-90 segundos de iniciada la infusión. Parte

del NPS se descompone, liberando cianuro en la circulación. El NPS metabolizado en el MLV es

luego metabolizado por el hígado convirtiéndose en tiocianato siendo luego depurado por los riñones.

El NPS provoca descenso de las presiones de llenado ventricular elevadas en la IC, por medio del

aumento de la capacitancia venosa y subsiguiente disminución del volumen ventricular sistólico y

diastólico al incrementar el vaciado sistólico (hay disminución de la poscarga) y disminuir el grado de

insuficiencia mitral, También mejora la función diastólica ventricular. La mejoría del volumen minuto

trae aparejada mejor perfusión y función renal con aumento de la diuresis, concurriendo asi a mejorar

la poscarga y la congestión circulatoria. El NPS provoca una significativa mejoría de clase funcional

en pacientes en Estadio D de IC que están a la espera de trasplante cardiaco y forma parte de la

llamada terapia de ajuste de la IC avanzada. La droga puede aumentar los efectos hemodinámicos de

la dopamina, dobutamina y agentes similares..

Vasodilatadores de acción directa: Flosequinan

Flosequinan es un agente vasodilatador y venodilatador directo que también tiene acciones inotrópicas positivas. Interfiere con la vía de vasoconstricción inositol trifosfato/proteinkinasa.. Es activo por vía oral y su vida media le permite una sola dosis diaria. Se comporta además como inhibidor de la fosfodiesterasa, incrementando el AMPc intracelular, y es por eso su acción inotrópica positiva. Se ha demostrado que da beneficios hemodinámicos a corto y largo plazo en la IC [37-39].

Pero en el año 1993 se conoció que la dosis de 100 mg diarios tiene efectos adversos sobre la supervivencia, segun el estudio PROFILE[40] (Prospective RandOmized FlosequInan Longevity Evaluation).


439

Hidralazina La hidralazina es un vasodilatador periférico directo por relajación del músculo liso arteriolar. La

administración de hidralazina se asocia con estimulación del SNS, siendo este un mecanismo

compensador y no una acción farmacodinámica. En el tratamiento de la HTA no tiene acción sobre la

HVI, y hasta más bien la exacerba.

La hidralazina juntamente con el DNIS ha sido usada con éxito en el tratamiento de la IC como se

ha visto en el estudio V-HeFT I. Esa combinación de drogas es superior al enalapril en lo referente a

mejoría sintomática, pero éste confiere mayores beneficios con respecto a supervivencia[17].

En el estudio Hydralazine-Captopril (Hy-C)[41] se estudiaron 117 pacientes con IC clase III-IV y se

vió que el grupo hidralazina tuvo mayor mortalidad por muerte súbita, sin diferencias con respecto a

mortalidad por progresión de la enfermedad. La conclusión es que los vasodilatadores directos hacen

pensar en la posibilidad de mayor incidencia de muerte súbita, razón por la cual en su momento se

perdió interés en su uso terapéutico. Pero en el año 2004 se presentaron los resultados del estudio

realizado por los Investigadores del A-HeFT (African-American Heart Failure Trial)[42], en pacientes de

raza negra con IC en clase funcional III, sobre los efectos de agregar la combinación de DNIS con

hidralazina al tratamiento habitual (que incluía IECA y bloqueantes beta adrenérgicos, siendo

estratificados los que no recibían estos últimos). 518 pacientes recibieron la combinación y 532

recibieron placebo. El resultado de la medicación permitió llegar a la conclusión de que la

combinación es eficaz y aumenta la supervivencia en pacientes de raza negra con IC. En el A-HeFT

la combinación fija de hidralazina con dinitrato de isosorbide fue superior a placebo en el tratamiento

de pacientes de raza negra, que recibían o no bloqueantes beta o IECA. Pero los bloqueantes beta

confirieron beneficios adicionales significativos en los tratados con combinación fija, pero no así los

IECA o los BRA[43].

Antagonistas adrenérgicos

Tanto los antagonistas alfa-1 (prazosín, doxazosín, terazosín, etc.) como los alfa1 y alfa 2 (fentolamina) no son usados actualmente en el tratamiento de la IC. Agonistas adrenérgicos

Los agonistas beta-2 fueron ampliamente estudiados en años anteriores. Tan el salbutamol como el pirbuterol merecieron numerosas publicaciones, pero se vió que al efecto inotrópico se agregaba un efecto cronotrópico importante con presentación de taquicardia, por lo cual su uso en IC perdió sentido lógico. La dobutamina ha sido estudiada juntamente con las drogas inotrópicas, en el Capítulo 15, asi como los agentes dopaminérgicos.

Clonidina (agonista alfa-adrenérgico) La clonidina ha sido propuesta como alternativa terapéutica en la IC. La droga tiene efecto agonista alfa-2

adrenérgico a nivel central (provoca inhibición de actividad simpática). Pero no han habido evidencias sobre la conveniencia de su uso en IC Moxonidina En el mismo orden de cosas que con la clonidina la moxonidina ha sido propuesta para atenuar los efectos simpáticos. En la fisiopatología de la IC la hiperactividad simpatica (Ver Capítulo 3) se pone de manifiesto por aumento de los niveles plasmáticos de N-A y aumento del tráfico nervioso muscular, y el grado de la misma es indicador diagnóstico y pronóstico. Hemos visto (Capítulo 14) .los efectos beneficiosos de los bloqueantes beta-adrenérgicos en la IC. De alli que se hay buscado otras formas para inhibir la actividad simpatica. Los estudios MOXSE[44] y MOXCON[45] (en 268 pacientes y en 1934 pacientes, respectivamente) no arrojaron resultados positivos, y el último debió ser suspendido por aumento de la mortalidad


440

Amiodarona

La amiodarona fue introducida como agente terapéutico de la isquemia miocárdica, por su efecto vasodilatador coronario. Posteriormente se observó su gran potencial antiarrítmico, sobre todo en las arritmias ventriculares malignas. Cuando se analizó su modo de acción farmacológico dentro de los antiarrímicos, se vió que se comportaba como un agente de clase III de la clasificación de Vaughan Williams, es decir retardaba la fase 3 del potencial de acción. Luego se vió que poseía efectos similares a los bloqueantes beta-adrenérgicos (Clase II) - aunque sin los

efectos colaterales de estos - y mas tarde se observó que además podían adjudicársenle acciones similares a las de antiarrítmicos de Clase IV, o sea los antagonistas cálcicos. También tiene cierta acción bloqueadora de los canales de sodio, pero sólo a frecuencias cardíacas rápidas. A diferencias de los agentes de Clase I no aumenta la mortalidad ni deprime la función cardíaca. Es decir que tiene propiedades de las 4 clases electrofisiológicas[46].

La amiodarona disminuye la poscarga por su efecto vasodilatador, aumenta el VM y disminuye la presión de llenado ventricular, asi como la resistencia vascular coronaria[47]. Se ha comunicado sobre efectos inmunomoduladores de la amiodarona, consistentes en la inhibición de la producción del Tumor Necrosis Factor-alfa (TNFalfa) por las celulas mononucleares humanas[48].

Las actuales indicaciones de la amiodarona pueden verse en Tabla 16-II. La revisión de sus propiedades farmacológicas va mas allá de los límites de éste libro. Una excelente revisión ha sido publicada por Singh[46].

Interesa tanto su indicación en la taquiarritmias

ventriculares que acompañan o complican a la IC, como su acción sobre el desempeño cardíaco en el

síndrome. Ha sido ampliamente investigada y es de gran valor como antiarrímico en la extrasistolia

ventricular, taquicardia ventricular y en la prevención de recurrencias de Muerte Súbita (MS)[48-50], asi

como de fibrilación auricular paroxismal.

Los estudios siguientes se refieren fundamentalmente a comparación con el Cardio-Desfibrilador-

Implantable (CDI), y muestran la evolución de los conocimientos y de la tecnología. Veremos en el

Capítulo 20, en”Manejo de la IC” las indicaciones actuales del CDI. Se estudió la efectividad de la amiodarona en el ensayo CASCADE (The Cardiac Arrest in Seattle: Conventional

versus Amiodarone Drug Evaluation Study)[51], en el que se la comparó con otros drogas antiarrímicas y con el cardiodesfibrilador implantable (CDI). La muerte cardiaca fue reducida por amiodarona de 22% a 15% a 2 años. CASCADE demostró que la amiodarona usada empíricamente fue mas efectiva para la prevención de MS que el tratamiento convencional antiarrímico guiado por pruebas electrofisiológicas. Pese a todo aún en el grupo empírico hubo una alta tasa de paro cardíaco recurrente.

También ha sido estudiada y comparada con el CDI en el CASH[52] (Cardiac Arrest Study in Hamburg), en el CIDS[53] (Canadian Implantable Device Study) y en el AVID[54] (Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrilator).

El CASH[52 comparó el cardiodesfibrilador implantable (CDI) con propafenona, amiodarona y metoprolol, en relación a mortalidad. El estudio comenzó en 1987 y en 1992 se interrumpió la rama propafenona, por excesos de mortalidad de ésta, continuándose con metroprolol, amiodarona y CDI. En el seguimiento (57±34 meses) de 288 pacientes se observó una reducción no significativa de la mortalidad por toda causa, del 23%.

En el CIDS[53] se compararon 328 pacientes con CDI con 331 pacientes con amiodarona, en relación con mortalidad por toda causa, y secundariamente con la incidencia de muerte arrítmica. La mortalidad por toda causa fue ligeramente menor en el grupo CDI (p = 0,07), o sea una reduccíón con CDI de la mortalidad por toda causa, modesta y no significativa estadísticamente.

En el AVID[54] se estudiaron 1.016 pacientes. El CDI mostró claras ventajas por lo cual el estudio fue prematuramente detenido.

Hay pocos estudios randomizados controlados sobre el uso de la amiodarona en la IC. Pinto y col. revisaron en el año 1997 una serie de estudios[55]. Resaltan el estudio de Cleland sobre 152 pacientes en el cual se vió reducción de la mortalidad con amiodarona comparada con los IECA. Otro estudio que es citado es el de Nicklas y col.[56], en el que 101 pacientes con miocardiopatía dilatada, de clase III-IV y Fr.Ey. < 30% recibieron amiodarona o placebo, al azar, y se observó disminución de las extrasístoles pero sin diferencias en mortalidad cardíaca o súbita.

En nuestro país se ha realizado el estudio GESICA[57] (Grupo de Estudio de la IC en la Argentina), que ha mostrado resultados favorables con el uso de amiodarona. En este estudio se evaluó el efecto de bajas dosis (300 mg/día) de amiodarona en la mortalidad a 2 años en pacientes con IC moderada a severa. Se incluyeron 516 pacientes que fueron distribuidos al azar entre un grupo que recibió amiodarona y un grupo control con tratamiento convencional considerado óptimo de la IC. Hubo una mortalidad del 33,5% en el grupo amiodarona, y del 41,4% en el grupo control (Reducción de Riesgo 28%, con un Intervalo de Confianza al 95% de 4-45% y p = 0,024). Hubo reducción de MS del 27% (p = 0,16) o de muerte por progresión de la disfunción cardíaca de 23% (p = 0,16). Las internaciones por empeoramiento de la IC fueron menores (Con reducción de riesgo del 31%, p = 0,0024). Se presentaron efectos colaterales en el 6,1% de los pacientes. La conclusión de los autores es que la amiodarona es un tratamiento confiable

Tabla 16-II: Usos de la amiodarona

Indicaciones Uso 1. Reanimados de paro cardiaco

Uso establecido

2. TV sintomática Uso establecido

3. Juntamente con CDI Ampliamente usada

4. Tratamiento de IC CHF-STAT CAMIAT

GESICA ¿? ¿?

5. Miocardiopatía hipertrófica Eficacia variable

6. Fibrilación auricular

Conversión Mantener ritmo sinusal Bajar frecuencia

Eficacia variable 53-78% eficacia ¿?


441

y efectivo, que reduce mortalidad e internaciones por IC - en casos severos - independientemente de la presencia de arritmias ventriculares complejas.

Otro estudio - con diferentes resultados - sobre el uso de la amiodarona en la IC es el CHF-STAT[58] (Survival Trial of Amiodarone in Patients with Congestive Heart Failure). Enrolaron 674 pacientes sintomáticos con IC, agrandamiento cardíaco, extrasístoles ventriculares (>=10 pm), y Fr.Ey <= 40%, y los aleatorizaron a amiodarona o placebo. El objetivo principal fue cambios favorables en la mortalidad, en un seguimiento promedio de 45 meses, en pacientes con IC y arritmias ventriculares asintomáticas. No se encontraron diferencias en mortalidad entre los dos grupos. La droga fue efectiva en la supresión de arritmias ventriculares y en mejoría de la función ventricular, pero no reduzco la incidencia de MS o prolongó la supervivencia entre pacientes con IC, excepto por una tendencia a reducción de mortalidad entre aquellos con miocardiopatías no isquémicas (p = 0,07). Estas diferencias en los resultados han motivado una prolongada controversia. Las causas de estas diferencias podrían provenir de características distintas de la población seleccionada[59]. Por ejemplo es importante que el 41% de los pacientes del CHF-STAT suspendieron el uso de la amiodarona durante el seguimiento, y sólo lo hizo el 6% en el GESICA[60]. En el CHF-STAT la frecuencia cardíaca promedio fue de 80 latidos/m mientras que el GESICA fue de 90 latidos/m. Este aspecto fue considerado en un trabajo posterior del grupo GESICA donde se evaluó la reducción de la mortalidad con amiodarona y en función de la frecuencia cardíaca basal inicial[75], encontrando que la droga fue significativamente efectiva en los pacientes con frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos/m (p<0,02). Además el GESICA incorporó casos mas severos de IC que el CHF-STAT. Según los investigadores del CHF-STAT, la diferencia podría deberse a una mayor proporción de casos miocardiopáticos en la población estudiada por el GESICA.

Recientemente el CHF-STAT ha señalado el significativo potencial de la amiodarona para la

conversión espontánea de fibrilación auricular en ritmo

sinusal. Los pacientes que obtienen esa conversión

presentan una tasa de mortalidad mas baja que

aquellos que no la consiguen. La droga previene la

aparición de fibrilación auricular y reduce

significativamente la respuesta ventricular en aquellos

con fibrilación auricular persistente[61]. Tanto es asi que

los autores plantean el interrogante si la amiodarona,

juntamente con el tratamiento convencional, no debe

ser considerada droga de primera linea en aquellos

pacientes que tienen IC y fibrilación auricular.

Un interesante estudio es el de Krum y col.[62] , del Australia/New Zealand (ANZ) Heart Failure

Research Collaborative Group, quienes estudiaron el efecto de añadir carvedilol al tratamiento de

pacientes con IC crónica que también recibían amiodarona, encontrando que la asociación es posible

sin que haya pérdida de efectos favorables y sin reacciones colaterales adversas.

Hay también una investigación de Nanas y col.[63] mostrando efectos favorables de la

administración oral de amiodarona en pacientes con IC avanzada tratados a largo plazo con

infusiones intermitentes de dobutamina, al disminuir la mortalidad vinculada a las arritmias de ese

estado, probablemente exacerbadas por el agente inotrópico.

Stevenson[64] ha propuesto a la amiodarona como medicación en casos de IC de clase funcional III

de la NYHA, con signos de bajo volumen minuto y sin congestión circulatoria . Young[65] considera que

la droga ejerce efectos beneficiosos en la IC, (Tabla 16-III).

Mas información de la amiodarona como antirrítmica puede verse en el Cap. 19 de este Libro

Derivados de la prostaciclina a)Prostanoides:

El estudio FIRST[66] ( Flolan International Randomized Survival Trial) evaluó los efectos del epoprostenol (que es la prostaglandina I2 o prostaciclina, PGI2) en pacientes con IC severa. La conclusión fue que la infusión crónica de epoprostenol en IC severa provoca aumento de tasas de mortalidad sin evidencias de mejorías de la calidad de vida. La PGI2 tiene actualmente su lugar en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y en vasculopatías periféricas..

Tabla 16-III. Efectos beneficiosos de la amiodarona en la Insuficiencia cardiaca[65] o Reducción de la frecuencia cardiaca o Vasodilatación arteriolar con reducción de

poscarga o Reducción de consumo de oxígeno por el

miocardio o Aumento de flujo miocárdico o Inhibición de efectos de las catecolaminas o Inhibición de la depleción miocárdica de

glucógeno o Control de arritmias auriculares o Control de arritmias malignas ventriculares


442

Los prostanoides se usan exclusivamente en la Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) con/sin

insuficiencia ventricular derecha y son el epoprostenol, el iloprost, el treprostinil y el beraprost. El

epoprostenol es una droga que se administra en infusión continua (requiere una bomba de infusión),

dado que tiene una vida media muy corta (< 6 min) por lo cual es usado fundamentalmente en

pacientes internados (en lista de espera para trasplante). Ha mostrado un significativo efecto

beneficioso en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada (HAPA) a escleroderma, pero la

linea para administración endovenosa favorece la aparición de infecciones, trombosis venosa,

desplazamiento del catéter, etc. El iloprost tiene una vida media más prolongada (~ 30 min) que el

epoprostenol, y similares efectos hemodinámicos; se administra por vía venosa o por inhalación, que

sería una aparente solución pero que encuentra el inconveniente de que deben realizarse entre 6 y

12 inhalaciones (con nebulizador especial) durante las 24 horas. El iloprost dilata selectivamente las

arterias pulmonares y tiene marcadamente menos efectos secundarios adversos que las drogas

endovenosas. Comparando con NO, causa mayor disminución de la PAP y un mayor aumento del

VM[67] . Hoeper y col.[68] encontraron que la droga logra aumentar la distancia caminada en 6 minutos,

efecto que se mantiene al año. El estudio AIR (Aerosolized Iloprost Randomized Study)[69] se realizó

en Europa, y fue multicéntrico, randomizado y controlado, reclutando a 203 pacientes de clase

funcional III-IV (NYHA) que padecían Hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI), HAPA a

conectivopatías o HAP inducida por anorexígenos, Los tratados con iloprost mejoraron la clase

funcional y la caminata de 6 minutos (aunque ésta no en forma estadísticamente significativa). A las

12 semanas de administración de la droga los parámetros hemodinámicos mejoraron

significativamente. El treprostinil es un análogo de la PGI2 que puede ser administrado por vía

subcutánea por medio de un sistema miniaturizado portátil que permite una infusión continua,

cambiando el sitio de la inyección cada 3 días. Mejora la capacidad para ejercicio, el estado clínico, la

clase funcional, la hemodinamia y la calidad de vida, en los pacientes con HAP. Ha demostrado

aumentar la sobrevida de los pacientes con HAP, tal como el epoprostenol, pero tiene la ventaja

sobre éste que su vida media es mayor[70]. Los efectos colaterales son enrojecimiento facial, dolores

mandibulares, cefalea, calambres abdominales y diarrea[71], y dolor en el sitio de la inyección. El

beraprost es un droga que se usa exclusivamente en Japón y Corea, y tiene menor efecto

vasodilatador y presenta taquifilaxia.

Inhibidores de receptores de endotelina-1 La endotelina (ET-1) regula el tono vascular a través de sus receptores ETA y ETB; ubicados en las células

musculares lissas, siendo su efecto predominante la vasoconstricción, mediada principalmente por el ETA.; el ETB también se localiza en las células endoteliales, y produce estimulación de la producción de ON y de PGI2, dando lugar a vasodilatación, o sea que modula la acción vasoconstrictora. Los receptores ETB del pulmón se ocupan de la depuración plasmática de la ET-1. Si se administra un antagonista del receptor ETA se produce vasodilatación, mientras que el antagonismo del ETB causa vasoconstricción. Los niveles plasmáticos de la ET-1 están elevados en la IC, y se correlacionan con la gravedad de las alteraciones hemodinámicas y con la severidad de los síntomas. La ET-1 contribuye al aumento de la resistencia vascular pulmonar, a la disfunción vascular, a la isquemia miocárdica y a los trastornos renales[72]. El ETB media la liberación de aldosterona en la rata, pero pese a que ambos receptores A y B están presentes en el tejido suprarrenal, el compromiso de uno o ambos en la secreción de aldosterona aún no se conoce[86].(Ver Capítulo 5, Endotelina).

Se encuentran altas concentraciones de endotelina-1 en la IC. Kiowski y col[73,74] en un estudio piloto, observaron el efecto agudo hemodinámica de un inhibidor del receptor de la endotelina, el bosentán, administrado por vía endovenosa durante dos horas (100 mg en 15 minutos y 60 minutos después 200 mg) en 24 pacientes con IC crónica en clase funcional III, con Fr.Ey 23,1 ± 5,2 %, PW >15 mms de Hg e Indice cardiaco <2,5 lt/min/m² (cateterismo), que


443

presentaban elevación de ET-1 y Big-ET-1 (en todos) correlacionada con la severidad de la hipertensión pulmonar, con las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y con la resistencia pulmonar e inversamente con el I.C.. El bosentán provocó descenso de la P.A. media, de la presión de la arteria pulmonar, de la presión de aurícula derecha y capilar pulmonar y aumentó el Indice Cardíaco , disminuyó la resistencia periférica sistémica y pulmonar, todo sin cambios en la frecuencia cardiaca. Los niveles de ET-1 aumentaron con el bosentán en un 13,6% (y no así en el grupo placebo), disminuyó la resistencia periférica en un 16,5% y la resistencia pulmonar en un 33,2%.

En vista de ese trabajo Sütsch, Kiowski y col.[75] observaron el efecto de bosentán oral añadido al tratamiento convencional de la IC con tres drogas, en un estudio piloto en un grupo reducido de pacientes (6). Se administró una dosis oral de 500 mg de bosentan (dos veces por día), y se obtuvo la impresión que la droga era segura y que proveía beneficio hemodinámica adicional.

A continuación el mismo grupo[76] estudió a 36 pacientes de sexo masculino de clase funcional III (que permanecían en esa clase pese a ser tratados con IECAs, diuréticos y digoxina), y se les administró al azar bosentan oral (1 gm 2 veces al dia) durante 2 semanas, agregados al tratamiento de base o placebo. Desde el primer día de tratamiento oral se observaron efectos beneficiosos similares a los obtenidos con la administración endovenosa, que se mantuvieron a las dos semanas, y aparentaron incrementarse con el tiempo. La resistencia vascular pulmonar tendió a normalizarse. El antagonismo a corto plazo de ETA/ETB (bosentán) disminuye la secreción basal de aldosterona independientemente de la Ang II, sugiriendo que la ET-1 participa en la regulacion de aldosterona en pacientes previamente tratados con IECA y diuréticos. La ET-1 es un poderoso secretagogo directo de la zona glomerulosa de la rata pero también potencia la secreción de aldosterona mediada por la Ang II a través de un mecanismo que involucra a la PKC[77]. En el hombre ambos receptores A y B del ET-1 median los efectos corticotrópicos.

Han sido presentados los resultados preliminaries del estudio REACH-1 (Research in Endothelin Antagonism in Chronic Heart Failure), donde se investigó el efecto de bosentán en pacientes con IC severa que estaban con tratamiento convencional. El estudio demostró que la iniciación del bosentan se asocia con un aumento del riesgo de empeoramiento de la IC; sin embargo el tratamiento a largo plazo puede influenciar favorablemente la progresión de la enfermedad y mejorar los síntomas[78,79]. Este ensayo luego fue suspendido por haberse observado pruebas funcionales hepáticas alteradas en los medicados con bosentán[80].

Un perjudicial ascenso agudo de los niveles de ET-1 podría ser causado por estimulación de receptores que no son A o B , o por estimulación de éstos en momentos de valle farmacológico (trough)[80]. También puede ser peligrosa la pérdida de vasodilatación operada por el ETB vía NO y PGI2.

Usando el antagonista selectivo ETA sitaxsentan Givertz y col.[81] realizaron un estudio a doble ciego - controlado por placebo - en 48 pacientes de clase III-IV (NYHA) con Fr.Ey. media 21±1% tratados con IECA y diuréticos. Los pacientes con PW =>15 mms de Hg e Indice cardiaco =<2,5 lt/min/m² recibieron al azar 3 dosis distintas de sitaxsentan (1,5 | 3,0 | 6,0 mg/kg) o placebo (infusión durante 15 minutos). La droga disminuyó la presión de aurícula derecha (P<0,031), la presión arterial pulmonar sistólica y media (P<0,001 y P<0,017), y la resistencia vascular pulmonar (P<0,003), y no tuvo efectos sobre frecuencia cardiaca, presión arterial sistémica, PW, Indice cardiaco y resistencia vascular sistémica.

El tezosentan es un inhibidor dual ETA/ETB, y ha sido valorado en el programa RITZ (Randomized Intravenous Tezosentan)[82] que consiste en 4 estudios separados en 4 poblaciones distintas de pacientes.

El RITZ-1 evaluó en 669 pacientes el efecto del tezosentan (50 mg/h) sobre el síntoma disnea o el empeorameinto de la IC en pacientes con IC aguda descompensada. Se eligieron pacientes mayores de 18 años con clase funcional III-IV, siendo excluidos los que requirieron monitoreo hemodinámica, los que presentaban hipotensión arterial, o los que tenían un síndrome coronario agudo. Hubo un grupo placebo de 338 (con tratamiento estándar), y un grupo droga más tratamiento estándar. El punto final fue disnea a 24 hs de tratamiento, no observándose mejorías con la droga, y por lo contrario, mayor incidencia de efectos adversos.

En el RITZ-2 se estudiaron 285 pacientes con IC aguda descompensada que requerían tratamiento endovenoso y monitoreo hemodinámico continuo. Presentaban un Indice Cardiaco <2,5 lt/min/m² y PW >15 mms de Hg. Se excluyeron los pacientes con presión arterial <85 mms de Hg, con síndromes coronarios agudos, angioplastia en los 30 días precedentes, miocarditis, miocardiopatía hipértrófica obstructiva, estenosis valvular y EPOC severo. Se les administró tezosentan vs placebo. El Indice Cardiaco mejoró (p=0,0001), presentándose el 75% de este efecto favorable durante la 1ª. hora de tratamiento. Se observó reducción de la PW (p<0,0001). También descendió el “score” de disnea. La droga se mostró segura. La conclusión fue que tezosentan (50 mg/h) puede mejorar la evolución

El RITZ-4[83] evaluó 193 pacientes que presentaban concomitante IC aguda y Síndrome Coronario Agudo . En ese estudio se demostró que el tezosentan puede ser administrado inocuamente en pacientes con IC de moderada a severa, y que induce respuestas vasodilatadoras que llevan a una mejoría del Indice cardiaco. El punto final primario fue una combinación de muerte, empeoramiento de la IC, isquemia recurrente y nuevo IM dentro de las 72 horas. No se observaron diferencias significativas entre grupo tezosentan y grupo placebo.

Cuando el tezosentan endovenoso se añade a la terapéutica del edema agudo de pulmón no produce cambios significativos, como se observó en el RITZ-5. [84].

Otro inhibidor no selectivo de los receptores de ET-1 es el enrasentan, con el cual se realizó el estudio controlado por placebo de 419 pacientes, denominado ENCOR (Enrasentan Clinical Outcomes Randomised Trial)[85. La droga se asoció con tendencia a empeoramiento de la IC y una alta tasa de abandono de la medicación por efectos adversos El ensayo ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering cardiac Events)[86] incluyó dos estudios: el ENABLE-2 llevado a cabo en EEUU, y el ENABLE-1 en una serie de paises aparte de EEUU. Se aleatorizaron 1.613 pacientes quienes recibieron bosentan (125 mg. x2/día) o placebo, añadidos a tratamiento “óptimo” con diuréticos, bloqueantes beta, IECA y otras drogas. Los pacientes eran de clase IIIb o IV, estando en esta categoría alrededor del 10%. La Fr.Ey promedio fue 25%. Dos tercios de los pacientes padecían IC isquémica y un tercio miocardiopatía no isquémica. El punto final, tiempo hasta muerte o internación por IC, fue alcanzado sin diferencias para droga o placebo. El punto final de seguridad de la droga consistente en ascenso de las enzimas hepáticas de mas de 3 veces el límite de lo normal, se presentó en el 9,5% de los con droga y en el 2,7% en el grupo placebo. En los estudios ENABLE 1 y 2 la mayoría de los pacientes se declararon empeorados más que mejorados, siendo un problema la retención de líquidos con formación de edema[87]. En el estudio HEAT (Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial)[88]se investigaron los efectos de la inhibición selectiva del receptor ETA, usando la droga darusentan. Se investigaron distintas dosis de darusentan (30, 100 o 300 mg/día) en 157 pacientes de clase III (NYHA), con PW =>12 mms de Hg, y un Indice cardiaco =<2,6 lt/min/m². La


444

administración a corto plazo mejoró el Indice cardiaco, aunque no significativamente (según determinación estadística). Pero luego de tres semanas esa mejoría dio un valor de P<0,0001. Otros parámetros hemodinámicos no mostraron modificaciones, salvo la resistencia vascular sistémica, que descendió en forma significativa (P=0,0001). Aunque no hay aun conclusiones definitivas con respecto al lugar de estas drogas inhibidoras de

los receptores de ET-1 en el tratamiento de la IC, puede decirse que hasta ahora no han alcanzado a

conformar las expectativas, por lo cual no es posible recomendar su uso, hasta tanto nuevos estudios

aporten evidencias positivas, unidas a las del RITZ-2, del ENABLE, y del HEAT.

Si tienen un lugar en el tratamiento de la HAP[70]; bosentan, tezosentan, sixtasentan, ambrisentan.

Son efectivos en lograr la reducción de presiones pulmonares, pero deben ser controlados por

eventual aparición de insuficiencia hepática. El bosentan puede usarse combinado con inhalación de

treprostinil, con efectos favorables tales como mejoría de síntomas y de la capacidad para ejercicio.

La combinación de bosentan con treprostinil y sildenafil ha sido usada como puente para el trasplante

hepático en pacientes con HAPA a hipertensión portal (cirrosis hepática) con severa insuficiencia

hepática

Inhibidor de la fosfodiesterasa 5: Sildenafil Se han identificado once miembros de la familia de las fosfodiesterasas (FDE1 a FD11), enzimas que

convierten al AMPc y al GMPc en AMP y GMP respectivamente. La FD4 es específica para el AMPc,

mientras que la FD5 lo es para el GMPc. Hay tres inhibidores de la FDE5 en uso clínico: sildenafil,

vardenafil y tadalafil, que han mostrado ser útiles y seguros en la disfunción eréctil y en la

insuficiencia cardiaca, en especial el primero[89-91]. Estas drogas tienen acción vasodilatadora

importante, mayor en la vasculatura pulmonar que en la sistémica. El sildenafil reduce la presión en

arteria pulmonar en casos de HAP a través de disminución de la resistencia vascular sistémica

pulmonar en un grado similar al que produce la inhalación de óxido nítrico (NO)[92]. En casos de IC

avanzada, reduce en más del 20% la presión de arteria pulmonar, logrando asi mayor tolerancia al

ejercicio[89].

Antagonistas cálcicos

Las experiencias con los antagonistas de canales de Ca++ en la IC no han arrojado resultados

beneficiosos[93,94]. Mas aún si se tienen en cuenta publicaciones que demostrarían mayor mortalidad

en hipertensos con insuficiencia coronaria sometidos a tratamiento hipotensor con dihidropiridínicos

de primera generación[95]. Esto ha suscitado una gran controversia , pero se refiere casi excluvamente

al uso de antagonistas cálcicos como hipotensores.

Los antagonistas cálcicos son agenetes inotrópicos negativos por lo cual intefieren con la función

de bomba (el efecto es particularmente potente con verapamil y dialtiazem). Pero el mayor

inotropismo es contrarrestado por el efecto vasodilatador y amortiguador de la actividad simpática,

con reducción de la poscarga. Los derivados de última generación tales como Isradipina, felodipina,

amlodipina, nisoldipina tienen escasos efectos inotrópicos negativos, como señalan Grossman y

Messerli[96], quienes también destacan que administrados durante un corto período logran mejorías

hemodinámicas en pacientes con IC, aunque no aumentan la sobrevida: en el estudio PRAISE


445

(Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group) indicó un cierto efecto

favorable sobre la sobrevida en aquellos casos de etiología no isquémica

En el caso de la IC el estudio PRAISE[97](Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation

Study Group) puso de manifiesto la falta de efectos adversos de la amlodipina en pacientes con la

enfermedad, y hasta sugirió un efecto favorable de mayor supervivencia en los casos de etiología no

isquémica.

Un reciente estudio experimental de Spinale y col.[98], provocando IC en cerdos por medio del

marcapaseo con frecuencia rápida, demuestra que el tratamiento con amlodipina produce efectos

favorables hemodinámicos, neurohormonales y contráctiles. Los mecanismos invocados por los

autores para estas reacciones favorables son: Disminución de la poscarga, mejor flujo sanguíneo

miocárdico y un efecto protector sobre la contractilidad miocárdica. Aparte la amlodipina parece

reducir los niveles plasmáticos de catecolaminas, como sostienen Spinale[98] y Nayler[99].

Mason y col.[100] señalan que de acuerdo al estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering

Treatment to Prevent Heart Attack Trial) un vasodilatador como la amlodipina es tan efectiva como un

diurético para reducir las complicaciones cardiovasculares. También cita a distintos estudios sobre

diferentes patologías cardiovasculares: en el CAPE (Circadian Anti-ischemia Program in Europe) la

amlodipina mostró reducir isquemia en pacientes con enfermedad coronaria; en el PREVENT

(Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), amlodipine mostró

reducir internaciones por angina inestable y revascularización, y en el CAPARES (Coronary

AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study), la amlodipina redujo la necesidad de revascularización en

pacientes con angina estable. La amlodipina aparte de sus conocidos efectos de antagonista cálcico,

tiene acción antioxidante y favorece la producción de NO, y su función endotelial y renal,

explicándose así su efecto favorable sobre la diuresis.

En el estudio PRAISE-II, la administración de amlodipina a pacientes con IC tratados con IECA,

digoxina y diuréticos no provocó modificaciones de las neurohormonas circulantes o de los

indicadores de estrés oxidativo en pacientes con IC por miocardiopatía no isquémica. Se observó

bajo nivel circulante de pro-PNA terminal amino y de PNMC (BNP) indicando efecto favorable y buen

pronóstico[101].

La nicardipina es un potente vasodilatador arterial con muy leve efecto inotrópico negativo. Se ha

probado la eficacia de su uso endovenoso en casos de IC aguda[102]. Produce efectos

hemodinámicos favorables que comienzan a los 30 m después del inicio de la infusión, con aumento

del IC y disminución de la presión diastólica pulmonar y del capilar pulmonar (presión de wedge =

PW).

En el trial V-HeFT III[103] la felodipina mostró ejercer un efecto vasodilatador adicional sostenido en

pacientes en IC tratados con enalapril, pero el único efecto a largo plazo fue una tendencia a mejor

tolerancia del ejercicio y menor depresión nerviosa (efecto sobre calidad de vida) en el 2do. año de

tratamiento.La droga parece segura pero no tiene clara eficacia en IC.

Comparando felodipina con verapamil, en ratas obesas, Park[104] observó que en animales añosos

el 75% de los tratados con verapamil desarrollaron IC terminal, mientras que los controles y los


446

tratados con felodipina permanecieron saludables. El verapamil produce IC en ratas hipertensas,

obesas.

En el estudio DEFIANT II[105] (Doppler flow and Echocardiography in Functional cardiac

Insufficiency: Assessment of Nisoldipine Therapy) se vió una tendencia hacia reducción de

mortalidad en el grupo tratado con nisoldipina. La nisoldipina no produce aumento del tiempo de

ejercicio pero mejora la función diastólica, es segura y bien tolerada en pacientes infartados con

disminución de la función ventricular izquierda.

En el UK Study Group[106] se aleatorizaron 252 pacientes a doble ciego en un estudio paralelo

comparando felodipina versus placebo, y la felodipina no mostró ser beneficiosa en pacientes con IC

leve a moderada.

Se ha probado la lacidipina[107]: esta droga ha mostrado ser de utilidad al aumentar el VM y

disminuir la resistencia periférica, sin provocar aceleración del pulso. Mejora el consumo de oxígeno,

y no tiene efecto depresor sobre la contractilidad ventricular.

En conclusión los mas recientes antagonistas cálcicos han mostrado cierta utilidad en el manejo

de pacientes con IC[108]. Son vasodilatadores coronarios y actúan favoreciendo la función diastólica.

Los primeros antagonistas cálcicos (dihidropiridinas, diltiazem, verapamil) son depresores de la

contractilidad o despiertan mecanismos neurohormonales indeseados. Antagonistas cálcicos mas

modernos, de vida media mas prolongada, han demostrado efectos beneficiosos, como hemos visto

en el estudio PRAISE con el uso de amlodipina, en el DEFIANT II con la nisoldipina y también con la

lacidipina. Es decir fundamentalmente antagonistas cálcicos de vida media larga o de liberación lenta.

Asi se evita la discordancia valle-pico y con el uso de estas drogas combinadas con las básicas

(bloqueantes beta, IECA, diuréticos, digital) se pueden obtener mejores resultados en la corrección de

la disfunción.

Péptidos natriuréticos Los Péptidos Natriuréticos (PNs)tienen importante participación en la regulación de funciones

renales, humorales y cardiovasculares, como hemos visto en el Capítulo 5. Poseen propiedades

natriuréticas, vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del crecimiento. Contrarrestan

los efectos perjudiciales de la activación simpática y del Sistema Renina Angiotensina (SRA), por su

acción vasodilatadora y natriurética. De allí que desde hace varios años se busca un lugar para el

PNs en el tratamiento de la IC. Los primeros intentos fueron con infusiones de ANP, que tuvieron

escasos efectos hemodinámicos y aparte presentaron una rápida aparición de taquifilaxia[109,110].

Nesiritida En IC aguda clase III-IV por falla de bomba aguda por lesión miocárdica, o en la exacerbación

aguda de la IC en pacientes con disfunción crónica, se ha estudiado el efecto de nesiritida, que es un

péptido natriurético recombinante (BNP sintético o sea Péptido Natriurético tipo B sintético), que ha

sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la IC, aunque no así en Europa[111]. En la primera

experimentación clínica con nesiritida vs. placebo , en un estudio con asignación de droga al azar, a


447

doble ciego, se observó que produjo rápida mejoría sintomática y hemodinámica (relacionada a

dosis), más allá de la gravedad de la enfermedad de base[112].

En el estudio VMAC (Vasodilation in The Management of Acute Congestive Heart Failure)[113] se

compararon los efectos de nesiritida versus placebo y NTG en 489 pacientes internados por

descompensación aguda de su IC, con disnea de reposo, con aumento de las presiones de llenado

ventriculares por estimación clínica o con PW =>20 mms, o en el caso de no haber sido examinado

por cateterismo con dos o más signos y síntomas caractaerísticos de sobrecarga de volumen, todos

con tratamiento convencional previo .. La dosis de nesiritida fue 2 µgm/kg más infusión de 0,01

µgm/kg/min. . El punto final fue la PW a las 3 horas y puntaje de disnea a las 3 horas. A las 3 hs.

hubo mayor descenso de PW en el grupo nesiritida que en el placebo o en el con NTG, con p<0,05

para nesiritida y placebo. La conclusion final fue que la nesiritida en dosis fija es más efectivo como

vasodilatador que la NTG (o placebo) en pacientes con descompensación aguda de IC. La nesiritida

mejoró significativamente la disnea, pero sin diferenciarse en más o en menos con la NTG. Los datas

del VMAC sugieren un importante papel de la nesiritida en el tratamiento de la descompensación

aguda de la IC

En un estudio de Poole-Wilson y Xue[114], se comparó nesiritida con el tratamiento estándar en 432

pacientes, que tenían una Fr.Ey. de 22%. La droga redujo la PW y mejoró el estado clínico general a

las 6 hs en comparación con el grupo placebo, pero no hubo diferencias en los puntos finales de

síntomas a las 6 hs, 24 hs y 7 días. A los 7 días se había presentado hypotensión arterial en el 17%

de los pacientes con nesiritida, contra el 4% en los con tratamiento estándar.

En el PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or

Natrecor Therapy)[115].se comparó la seguridad y efectividad de la nesiritida versus las de la

dobutamina, en pacientes internados por

descompensación de su IC. La conclusión fue que la

dobutamina tiene efectos cronotrópicos y proarrítmicos en

los pacientes con IC descompensada, mientras que la

nesiritida tiene acción neutra sobre las arritmias o tiende a

disminuirlas; o sea que nesiritida podría ser menos

riesgosa en un tratamiento a corto plazo.

Ha habido alguna voz recientemente custionando la

inocuidad del tratamiento con nesiritida. Son de esperar

nuevos estudios que aclaren controversias planteadas

Según Mehra[116] la nesiritida es más eficaz que la NTG para obtener una rápida y significativa

disminución de las presiones de llenado de ventrículo izquierdo, con alivio sintomático. No requiere

monitoreo para su uso, ni necesita combinarse con diuréticos. El efecto colateral adverso de la droga

es la hipotensión arterial, aunque es generalmente leve. Han habido controversias acerca de la

repercusión negativa sobre la función renal de la droga, pero esto deberá ser aclarado en ensayos

con adecuado diseño estadístico acerca de la existencia o no de deterioro de la misma.¨

Owan y col. (de la Mayo Clinic)[117], estudiando los efectois de la nesiritida en 75 pacientes con

descompensación aguda de su IC, asociada a disfunción renal, investigaron la hipótesis de que la

Figura 16-1. Disminución PW en ICa las 3 horas con nesiritida, comparada con NTG y placebo


448

nesiritida unida al tratamiento estándar sería capaz de preservar la función renal y mejorar la

respuesta a los diuréticos. El resultado fue que la droga no pareció empeorar la función renal, y si

suprimió la producción de endotelina, aunque no incrementó la respuesta a los diuréticos ni previno la

activación del SRA. La droga produce pequeñas disminuciones de creatinina y urea plasmáticas

(aunque de significación estadística limítrofe), pese a la disminución de la presión arterial,. Tampoco

se observó mejor respuesta a bolo de diurético; hasta se vió tendencia a menor diuresis con

nesiritida. Diversos autores señalan no haber observado incremento de la diuresis ni aumento de la

respuesta a los diuréticos en los pacientes, y hasta en algún caso tendencia a lo opuesto. Si se ha

visto u marcado aumento de la permeabilidad vascular.

En el estudio FUSION I (Follow-Up Serial Infusions of Nesiritide Trial )[118] se evaluaron en 210

pacientes la seguridad y tolerancia de la infusión serial de nesiritide en pacientes externos

comparando con el tratamiento usual en pacientes con IC descompensada, para lo cual establecieron

3 grupos: 1) con cuidado usual 69 pacientes; 2) con cuidado usual mas baja dosis de nesiritide 72

pacientes; y 3) con cuidado usual mas altas dosis de nesiritide, y el resultado fue que entre pacientes

con IC descompensada el tratamiento con infusiones seriadas de nesiritide fue seguro y tolerable

comparado con tratamiento usual.

En el estudio FUSION-II (Follow-Up Serial Infusions of Nesiritide for the Management of Patients

With Heart Failure)[119] 605 pacientes con IC crónica descompensada recibieron como tratamiento

durante 12 semanas nesiritida una o dos veces por semana en un bolo de 2 µg/kg y luego una

infusión durante 4-8 hs de 0,01 mg/kg/min, comparandolos con un grupo placebo de 306 pacientes,

con tratamiento convencional. No se observaron diferencias en el punto final de muerte o

presentación de insuficiencia renal. J Am Coll Cardiol, Clinical Trials.

Si bien la droga logra disminuir la disnea, como

hemos visto en el estudio VMAC, hay otros

estudios que despiertan dudas con respecto a asu

seguridad, sobre todo en lo referente a probable

disminuciòn de la funciòn renal y de la sobrevida a

corto plazo. Esos aspectos son estudiados en el

ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effectiveness

of Nesiritide in Subjects with Decompensated

Heart Failure)[120].

Ularitida La ularitida es un análogo sintético de la urodilatina, miembro de la familia de los PNs del tipo A

producido en las célas tubulares renales, de importante intervención en la excreción de sodio y agua.

Obtiene efectos beneficiosos en IC mejorando PW e Indice Cardiaco. Ha sido estudiada en los

ensayos SIRIUS I y SIRIUS II. Como efecto adverso se ha consignado hipotensión arterial en el 5%

de los pacientes[111].

0

10

20

30

40

50

60

Trat.conv.Nesir, bdNesir, ad

Figura.16-2. Estudio FUSION-I. Porcentaje punto final: muerte, internación. Entre trat. convencional y baja dosis


449

Inhibidores de la vasopeptidasa La endopeptidasa neutral 24.11 - (siglas en inglés NEP) - también llamada vasopeptidasa - degrada el PNA, por lo

cual han aparecido inhibidores de la NEP, como el candoxatril, para el tratamiento de la hipertensión arterial y la IC[121,122]. Sin embargo Munzel y col.[133] comunicaron que el candoxatril administrado en forma intermitente en infusión no mejoraba el VM aunque lograba una persistente pero modesta reducción de la presión de wedge durante 24 horas en pacientes con IC severa. Se ha demostrado que el candoxatril aumenta los niveles circulantes de endotelina-1 y del CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide) asi como los de los PNA[123]. El candoxatril tiene efectos diuréticos similares a los de 20 mg de furosemida, sin activar al sistema renina-angiotensina[124].

Marie y col.[125] comunicaron en 1999 sus experiencias con el fasidotril, un inhibidor mixto de la NEP y de la ECA, en ratas sobrevivientes de IAM. Se logró una atenuación significativa de la hipertrofia ventricular y prolongación de la supervivencia en infartos de mediano tamaño(p = 0,04), que fue mas acentuada en infartos grandes. La actividad de renina plasmática no aumentó por el tratamiento, y no se observaron efectos sobre la presión arterial o la frecuencia cardíaca. Es de destacar que el efecto favorable sobre la remodelación se logró sin efecto hipotensor (la hipotensión se presenta habitualmente cuando los IECA son administrados en altas dosis para evitar la remodelación) . En un trabajo anterior los autores habían señalado la disminución de la Presión de Fin de Diástole en ratas con IAM moderados o grandes luego de 4 semanas de tratamiento, sin observarse efectos sobre la presión arterial

El omapatrilat aumenta la excreción urinaria del PNA, indicando inhibición de la vasopeptidasa. Esta inhibición es más efectiva que la IECA con captopril para prevenir remodelamiento y mortalidad prematura en hamsters con IC.

El estudio IMPRESS (Inhibition of Metalloproteinase BMS-186716, omapatrilat, in a randomized exercise and Symptom Study with Heart Failure)[126], reclutó 573 pacientes de clase functional II-IV (NYHA), con Fr.Ey. =<40%, que estaban recibiendo un IECA por más de 4 semanas. Fueron aleatorizados a omapatrilat (dosis diana 40 mg/día) vs lisinopril (dosis diana 20 mg/día). El púnto final fue capacidad para ejercicio. Las drogas no difirieron en efectividad sobre tolerancia al ejercicio. Hubo menor cantidad de efectos adversos cardiovasculares con omapatrilat que con lisonopril, pero hubo una tendencia a mas eventos isquémicos con omapatrilat. Omapatrilat mejoró más que el lisinopril la clase funcional, sobre todo en pacientes III-IV. En tratamiento crónico el efecto inhibidor de la ECA del omapatrilat se hace evidente por aumento de la renina plasmática y reducción de actividad de la primera. McClean y col.[127] estudiaron 369 pacientes de clase II-IV con Fr.Ey. ≤ 40%. Con altas dosis de omapatrilat el PNA tiende a aumentar. No se observaron aumentos de otras hormonas como ET-1 o N-A. No se observó tolerancia. Dentro de los efectos agudos del omapatrilat es el aumento de los niveles de adrenomedulina. Es seguro y bien tolerado.

En el ensayo OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events)[128] ingresaron 5.770 pacientes con IC, con internación hospitalaria reciente, de clase functional II-IV (NYHA) con Fr.Ey.=<30% quienes recibieron al azar enalapril (10 mg 2 veces por día), u omapatrilat (40 mg una vez diaria). El resultado fue que omapatrilat fue tan bueno como el enalapril, pero no mejor. La tendencia preocupante fue que el angioedema fue mas común en el grupo omapatrilat (0,8% versus 0,4%). El OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril)[128] es un estudio que fue presentado en la misma reunión que el OVERTURE. Su población consistió 25.267 pacientes hipertensos, quienes recibieron al azar omapátrilat o enalapril, sin observarse diferencias significativas en los efectos sobre la presión arterial, pero si hubo una significativa diferencia en angioedema, mayor con omapatrilat (2,17% versus 0,68%). Las tasas de angioedema fueron significativamente mayores en los pacientes de raza negra, y en los fumadores. O sea que los estudios no han alcanzado a demostrar que el omapatrilat sea superior al enalapril, pero si se ha visto que los efectos colaterales adversos (angioedema) son mayores con el primero comparado con el segundo, aunque no implican un riesgo exagerado.

Hormona de crecimiento e IGF-1. Grelina (Ghrelin)

La hormona de crecimiento (HC) o somatotropina y el IGF-1(Insulin-Growth Factor-1) son importantes para el crecimiento normal, para el mantenimiento de la masa muscular y para el metabolismo.

Fisiologicamente la HC regula el crecimiento somático, mantiene la masa y fuerza muscular y se opone a la acción de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos [129]. Su acción está mediada por la producción local de Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1), de acción autocrina y paracrina quien contribuye a mejorar el desempeño cardíaco[130], induce hipertrofia miocítica y aumento de contractilidad[131] y alteración de distribución de isoformas que mejoran la eficiencia del metabolismo energético en el corazón[132].

En el paciente acromegálico la persistencia de la hipersecreción de HC lleva a la hipertrofia ventricular con alteración de la relajación, probablemente vinculada a la fibrosis que acompaña al proceso miocítico. En los estadios finales hay dilatación ventricular con IC progresiva[133].

En el año 1996 Fazio y col.[134] demostraron efectos favorables de la HC en casos de miocardiopatía diatada. En sus conclusiones señalaron que la HC recombinanate administrada durante tres meses a pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática provocó aumento de la masa miocárdica y reducción del tamaño de la cavidad cardíaca, resultando en mejoría de la hemodinamia, del metabolismo energético miocárdico y del estado clínico.

Para Cittadini y col.[135-137]la administración exógena de la HC y del IGF-1 en la rata induce hipertrofia sin desarrollo de fibrosis, y se produce aumento del desempeño cardíaco tanto in vivo como en el corazón aislado. El efecto inotrópico positivo más el vasodilatador de la HC fundamentaron su uso en la IC. Además se sabía que la deficiencia de HC mantenida desde la niñez estaba asociada con evidencias ecocardiográficas de disminución del VM y disfunción diastólica. En estudios experimentales en ratas con infarto de miocardio se vio que la HC tiene un efecto favorable sobre la remodelación. Jin y Col.[138] señalaron que en ratas infartadas la combinación de captopril con HC fue significativamente más efectiva en la mejoría del Indice Cardíaco que el captopril aislado.

El aumento de masa ventricular que produce la HC se acompaña de disminución del estrés de pared (aumento del espesor en Ley de Laplace), siendo este mecanismo compensador y favorecedor de mejor desempeño cardíaco.

Ross y Hongo[140] (en la rata), señalaron que la HC y el IGF-1 aumentan el peso corporal y la masa cardíaca proporcionadamente y causan vasodilatación y aumento de la contractilidad. Comunicaron que la HC o el IGF-1


450

estimulan la hipertrofia compensadora y reducen la poscarga por su efecto vasodilatador, y ejercen efectos favorables sobre la contractilidad.

En la rata la IC inducida por ligadura de la coronaria izquierda simula la del humano después de un único infarto transmural extenso. Se ha visto que el tratamiento con IGF-1 tiene efectos favorables e induce HVI tempranamente después de infarto[1141]. También la HC, aislada o combinada con IGF-1 tiene efectos beneficiosos sobre la resistencia vascular periférica y la contractilidad. Administrando IGF-1 mas HC en ratas con IC un mes después de IAM se produce sustancial crecimiento corporal, disminución de la resistencia periférica y aumento del VM. La remodelación ventricular es menor y hay menos dilatación de cámara. La combinación de ambas drogas aumenta el Indice Cardíaco.

En el perro consciente Shen y col.[142] llegaron a la conclusión que la HC no modifica la progresión de la IC o el desempeño cardíaco o las variables hemodinámicas.

Delafontaine y Lou han señalado que el efecto promotor de crecimiento de la Ang II en cultivos de músculo liso vascular aórtico de rata requiere un sistema IGF-1 activo[143]. La Ang II disminuye los niveles circulantes de IGF-1 en la rata[144]. Los receptores de IGF-1 en el músculo liso vascular son regulados por el PDGF y FGF[145].

Corbalán y col.[146] han encontrado niveles descendidos de IGF-1 en pacientes con IC, corregibles con tratamiento con el enalapril.

Para Dreifuss[147] los datos experimentales y clínicos sugieren que la función cardíaca depende en parte del normal funcionamiento del eje HC/IGF-1 y que la IC parece estar asociada con una perturbación del mismo. Hay resultados alentadores con el tratamiento a largo plazo con HC de la IC leve a moderada por miocardiopatía dilatada pero es una medicación cara y no exenta de riesgos (inducción de cáncer de colon, leucemias o recaídas de leucemias y tumores del SNC).

Cittadini y col.[148], estudiando los efectos de HC y de IGF-1 en músculos papilares de ratas y hurones observaron que la HC no tiene efectos sobre los índices de función cardíaca, pero que el IGF-1 aumentó la presión isovolúmica desarrollada en un 24%.

Uno de los factores fisiopatológicos importantes en la IC es la disfunción endotelial. Napoli y col[149] estudiaron en 16 pacientes con IC II-III, el comportamiento de la vasodilatación mediada por flujo (VMF) del antebrazo por plestimografía, después de tres meses de tratamiento con HC, en respuesta a la acetilcolina y al nitroprusiato sódico. La HC aumentó grandemente la VMF a la acetilcolina, pero no interactuó con el nitroprusiato. Es decir que la HC actuó favorablemente sobre la disfunción endotelial y mejoró la VMF en pacientes con IC, señalando la posibilidad del uso de la HC en el síndrome.

El IGF-1 interviene en la regulación de la función cardiaca y de la estructura miocárdica[150]. Una importante propiedad es la evitar la apoptosis miocítica y se ha visto que mejora la función cardiaca en modelos experimentales de iC[130,150] . Pese a esa importante propiedad, no está claro si tiene un lugar en el tratamiento de las miocardiopatías[151,152]. El tratamiento a largo plazo con altas dosis de IGF-1 en pacientes añosos produce como efectos colaterales indeseados como edemas, artralgia, taquicardia e hipotensión ortostática. La acción biológica del HC se realiza por medio del señalamiento a través de su propio receptor y del receptor de IGF-1[153]. O sea que la falta de eficacia de la HC no implica similar comportamiento del IGF-1, como tratamiento de las miocardiopatías. La hormona de crecimiento causa una importante disminución de las citoquinas circulantes y de FasL, factor importante en la apoptosis[154]. En estudios de IC en cerdos, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, Houck y col.[155] encontraron que la administración de HC mejora la función de bomba del VI. Plantean la posibilidad del uso de la HC como agente terapéutico adicional. Los GHRP (Growth hormone-releasing peptides) son estimulantes de la secreción de HC, siendo su acción mediada por el receptor Ghrelin, que es un receptor acoplado a la proteína G proveniente de la hipófisis. Dentro de los GHRPs el hexarelin ha sido señalado como poseedor de actividad cardiovascular[156]. Este se liga a la glucoproteína multifuncional CD36, que así activada produce un aumento de la perfusión coronaria

El ghrelin (o grelina) ha sido aislado en el estómago y produce un balance energético positivo estimulando el apetito e induciendo adiposidad. Tiene efectos cardiovasculares a través de receptores ubicados en los vasos y en los ventrículos. Es vasodilatador y disminuye la resistencia periférica sistémica y aumenta el VM en pacientes con IC[157-

159]. La administración continuada mejora la estructura y función cardiacas, inhibe apoptosis de miocitos cardiacos y de células endoteliales, mejora la función ventricular y aumenta el peso corporal en ratas con IC[160]. Los efectos de la HC y de ghrelin incluyen descenso de la resistencia periférica, probable incremento de la contractilidad y efectos protectores cardiacos[161]. Estos resultados indican que ghrelin o agonistas de su receptor pueden constituir una nueva y favorable opción terapéutica en el futuro[162].

Bibliografía 1. Needleman P, Johnson EM. Vasodilators and the treatment of angina. In Goodman and Gilman’s, The Pharmacological

Basis of Therapeutics., Ed. by Goodman Gilman A, Goodman LS and Gilman A. MacMillan Publishing Co., New York, USA,1980

2. Abrams J, Elkayam U, Thadani U, Fung H-L : Tolerance: an historical overview. Am J Cardiol 1998;81:3A-14A 3. Chung S-J, Fung H-L : Relationship between nitroglycerin-induced vascular relaxation and nitric oxide production: probes

with inhibitors and tolerance development. Biochem Pharmacol 1993;45:157-63 4. Chung S-J, Fung H-l : Identification of the subcellular site for nitroglycerin metabolism to nitric oxide in bovine coronary

smooth muscle cells. J Pharmacol Exp Ther 1990;253:614-19 5. Minamiyama Y, Takemura S, Nishino Y, Okada S. Organic nitrate tolerance is induced by degradation of some cytochrome

P450 isoforms. Redox Rep 2002;7(5):339-42 6. Gori T, Mak SS, Kelly S, Parker JD : Evidence supporting abnormalities in nitric oxide synthase function induced by

nitroglycerin in humans. J Am Coll Cardiol 2001;38:1096-101 7. Münzel T, Heitzer T, Kurz S, Harrison DG, Luhman C, Pape L, Olschewski M, Just H : Dissociation of coronary vascular

tolerance and neurohormonal adjustments during long-term nitroglycerin therapy in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1996;27:297-303.


451

8. Kai H, Yamamoto H, Noma M, Suzuki S, Yoshimura H, Tajimi T, Sugihara M, Kikuchi Y : Effects of continuous intravenous infusion of isosorbide dinitrate on development of tolerance to vasodilating action in human epicardial coronary arteries. Am Heart J 1994;128:230-36

9. Münzel T, Sayegh H, Freeman BA, Tarpey MM, Harrison DG : Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance. A novel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance. J Clin Invest 1995;95:187-94

10. Giugliano D, Marfella R, Verrazzo G, Acampora R, Donzella C, Quatraro A, Coppola L, D’Onofrio F : Abnormal rheologic effects of glyceryl trinitrate in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and reversal by antioxidants. Ann Intern Med 1995;123:338-43.

11. Wada A, Ueda S, Masumori-Maemoto S, Kuji N, Sugimoto K, Umemura S. Angiotensin II attenuates the vasodilating effect of a nitric oxide donor, glyceryl trinitrate: roles of superoxide and angiotensin II type 1 receptors. Clin Pharmacol Ther 2002;71:440-7

12. Münzel T, Bassenge E : Long-term angiotensin-converting enzyme inhibition with high-dose enalapril retards nitrate tolerance in large epicardial arteries and prevents rebound coronary vasoconstriction in vivo. Circulation 1996;93:2052-58.

13. Sage PR, de la Lande IS, Stafford I, Benett CL, Phillipov G, Stubberfield J, Horowitz JD : Nitroglycerin tolerance in human vessels. Evidence for impaired nitroglycerin conversion. Circulation 2000;102:2810-15

14. Hirai N, Kawano H, Yasue H, et al: Attenuation of nitrate tolerance and oxidative stress by an angiotensin II receptor blocker in patients with coronary spastic angina. Circulation 2003;108:1446-50

15. Münzel T, Sayegh H, Freeman BA, Tarpey MM, Harrison DG : Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance. A novel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance. J Clin Invest 1995;95:187-94

16. Münzel T, Giaid A, Kurz S, Stewart DJ, Harrison DG : Evidence for a role of endothelin 1 and protein kinase C in nitroglycerin tolerance. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:5244-48

17. Münzel T, Heitzer T, Brockhoff C : Neurohormonal activation and nitrate tolerance: implications for concomitant therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers. Am J Cardiol 1998;81:30A-40A

18. Cohn JN : Nitrates in left ventricular dysfunction and congestive heart failure. Am J Cardiol 1998;81:54A-56A 19. Elkayam U, Mehra A, Shotan A, Ostrzega E. : Nitrate resistance and tolerance: potential limitations in the treatment of

congestive heart failure. Am J Cardiol 1992;70:98B-104B 20. Elkayam U : The role of organic nitrates in the treatment of heart failure. Progr Cardiovasc Dis 1999;41:255-64 21. Tingberg E, Roijer A, Thilen U, Eskilsson J, Ohlin H. Randomized, double-blind, placebo-controlled long-term study of

isosorbide-5-mononitrate therapy in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Am Heart J 2003;145:e1

22. Jugdutt BI, Khan MI : Effect of prolonged nitrate therapy on left ventricular remodeling after canine acute myocardial infarction. Circulation 1994;89:2297-307

23. McDonald KM, Francis GS, Matthews JH, Hunter D, Cohn JN : Long-term oral nitrate therapy prevents chronic ventricular remodeling in the dog. J Am Coll Cardiol 1993;21:514-22

24. Mahmarian JJ, Moye LA, Chinoy DA, Sequeira RF, Habib GB, Henry WJ, Jain A, Chaitman BR, Weng CS, Morales-Ballejo H, Pratt CM.l: Transdermal nitroglycerin patch therapy improves left ventricular function and prevents remodeling after acute myocardial infarction: Results of a multicenter prospective randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 1998;97:2017-2024

25. Cintron G, Johnson G, Francis GS, Cobb F, Cohn JN , for the V-HeFT VA Cooperative Studies Group : prognostic significance of serial changes in eft ventricular ejection fraction in patients with congestive heart failure. Circulation 1993;87;VI-17-23

26. Death AK, Nakhla S, et al: Nitroglycerin upregulates matriz metalloproteinase expression by human macrophages. J Am Coll Cardiol 2002;39:1943-50

27. Caramori PARA, Adelman AG, Azevedo ER, Newton GE, Parker AB, Parker JD : Therapy with nitroglycerin increases coronary vasoconstriction in response to acetylcholine. J Am Coll Cardiol 1998;32:1969-74

28. Coma-Canella I, Armada E, Gallego P, Campallo MJ, García J, Alba J, Robles P, Jadraque LM : Vigencia actual de los viejos fármacos: nitratos. En Farmacología Cardiovascular (Puesta al día). Editada por Fernández-Avilés F, Iñiguez Romo A, Alonso Martín J, Pérez-Villacastín J. . Sociedad Española de Cardiología. Ediciones Doyma, 1996

29. Kanamasa K, Hayashi T, Kimura A, Ikeda A, Ishikawa K : Long term, continuous treatment with both oral and transdermal nitrates increases cardiac events in healed myocardial infarction patients. Angiology 2002;53:399-408

30. Thomas GR, DiFabio JM, Gori T, Parker JD.: Once daily therapy with isosorbide-5-mononitrate causes endothelial dysfunction in humans. J Am Coll Cardiol 2007;49:1289-95

31. Münzel T, Wenzel P, Daiber A. : Do we still need organic nitrates?.J Am Coll Cardiol 2007;49:1296-98 32. Forys J, Peruga J, Plewka M, Jasinska A, Krzerminska-Pakula M, Kasprzak J.: nitroglycerin infusión alter percutaneous

coronary intervention does not influence short-and-long term outcome – a prospective NAPI (Nitroglycerin Administration alter Percutaneous Intervention). Kardiol Pol 2007;65:789-803 .

33. Hink H, Daiber A, Kayhan, et al:. Oxidative Inhibition of the Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase Promotes Nitroglycerin Tolerance in Human Blood Vessels. J Am Coll Cardiol 2007;50:2226-32

34. Abrams J : Nitrates and nitrate tolerance in congestive heart failure. Coronary Art Dis 1993;4:27-36 35. Dejam A, Hunter CJ, Tremonti C, et al: Nitrite Infusion in Humans and Nonhuman Primates.Endocrine Effects,

Pharmacokinetics, and Tolerance Formation. Circulation. 2007;116:1821-1831. 36. Elkayam U, Janmohamed M, Habib M, Hatamizadeh P.: Vasodilators in the management of acute heart failure. Crit Care

Med 2008;36:S95-S105 37. Kessler PD, Packer M, Medina N, Yushak M : Cumulative hemodynamic response to short-term treatment with flosequinan

(BTS 49465), a new direct-acting vasodilator drug, in severe chronic congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12:6-11

38. Gottlieb SS, Kukin ML, Penn J, Fisher ML, Cines M, Medina N, Yushak M, Taylor M, Packer M : Sustained hemodynamic response to flosequinan in patients with heart failure receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 1993;22:963-7

39. Packer M, Narahara KA, Elkayam U, Sullivan JM, Pearle DL, Massie BM, Creager MA, and the Principal Investigators of the REFLECT Study: Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of flosequinan in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1993;22:65-72

40. Packer M, Rouleau J, Swedberg K, Pitt B, Fisher L, Klepper M and the PROFILE Investigators & Coordinators.; Effect of flosequinan on survival in chronic heart failure: Preliminary results of the PROFILE study. Circulation 1993; 88(suppl I)I-301(abstract)


452

41. Fonarow GC, Chelimsky-Fallick C, Stevenson LW, Luu M, Hamilton MA, Moriguchi JD, Tillisch JH, Walden JA, Albanese E : Effect of direct vasodilation with hydralazine versus angiotensin-converting enzyme inhibition with captopril on mortality in advanced heart failure: the Hy-C trial. J Am Coll Cardiol 1992;19:842-50

42. Taylor AI, Ziesche S, Yancy C, etal., for the African-American Heat Failure Trial Investigators. N Engl J Med 2004;351:2049-57

43. Ghali JK, Tam SW, Ferdinad KC, et al: A-HeFT Investigators: Effects of ACE inhibitors or beta-blockers in patients treated with the fixed-dose combination of isosorbide dinitrate/hydralazine in the African-American Heart Failure Trial. Am J Cardiovasc Drugs 2007;7:373-80

44. Swedberg K, Bristow MR, Cohn JN, Dargie H, Straub M, Wiltse C, Wright TJ; Moxonidine Safety and Efficacy (MOXSE) Investigators. Effects of sustained-release moxonidine, an imidazoline agonist, on plasma norepinephrine in patients with chronic heart failure. Circulation 2002;105:1797-803

45. Ferguson JJ. Meeting Highlights. MOXCON (Moxonidine for Congestiove Heart Failure). Circulation 1999;100:e126 46. Singh BN : Amiodarone: the expanding antiarrhythmic role and how to follow a patient on chronic therapy. Clin Cardiol

1997;20:608-18 47. Singh BN : Antiarrhythmic actions of amiodarone: a profile of a paradoxical agent. Am J Cardiol 1996;78:41A-53A 48. Matsumori A, Ono K, Nishio R, Nose Y, Sasayama S : Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-alfa by

human mononuclear cells. A possible mechanism for its effect in heart failure. Circulation 1997;96:1386-89 49. Weinberg BA, Miles WM, Klein LS, Bolander JE, Dusman RE, Stanton MS, Heger JJ, Langefeld C, Zipes DP Five-year

follow-up of 589 patients treated with amiodarone. Am Heart J 1993;125:109-20. 50. Domanski MJ, Zipes DP, Schron E : Treatment of sudden cardiac death. Current understandings from randomized trials

and future research directions. Circulation 1997;95:2694-99 51. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (the CASCADE Study). The CASCADE

Investigators. Am J Cardiol 1993;72:280-87 52. Kuck KH, Cappato R, Siebels J, Ruppel R. Randomized comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable

defibrillators in patients resuscitated from cardiac arrest : the Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). Circulation 2000;102:748-54

53. Connolly SJ, Gent M, Roberts RS, Dorian P, Roy D, Sheldon RS, Mitchell LB, Green MS, Klein GJ, O'Brien B. Canadian implantable defibrillator study (CIDS) : a randomized trial of the implantable cardioverter defibrillator against amiodarone. Circulation 2000;101:1297-302

54. The antiarrhythmic versus implantable defibrillators (AVID) investigators.: A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. New Engl J Med 1997;337:1576-84

55. Pinto JV, Ramani K, Neelegaru S, Kown M, Gheorgiade M.: Amiodarone therapy in chronic heart failure and myocardial infarction: a review of the mortality trials with special attention to STAT-CHF and the GESICA trials. Progr Cardiovasc Dis 1997;40:85-94.

56. Nicklas JM, McKenna WJ, Stewart RA, Mickelson JK, Das SK, Schork MA, Krikler SJ, Quain LA, Morady F, Pitt B : Prospective, double-blind, placebo-controlled trial of low dose amiodarone in patients with severe heart failure and asymptomatic frequent ventricular ectopy. Am Heart J 1991;122:1016-21

57. Doval HC, Nul DL, Grancelli HO, Perrone SV, Bortman GR, Curiel R : Randomized trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure. Lancet 1994;344:493-98

58. Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG, Singh BN, Lewis HD, Deedwania PC, Massie BM, Colling C, Lazzeri D : Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. N Engl J Med 1995;333:77-82.

59. Grancelli H, Tessler J, Spinetta A. : Antiarrítmicos. En IC, editado por Raúl Oliveri, Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, 1999, Cap 43

60. Breithardt G. Amiodarone in patients with heart failure. N Engl J Med 1995;333:121-22 61. Deedwania PC, Singh BN, Ellenbogen K, Fisher S, Fletcher R, Singh SN, for the Department of Veterans Affairs CHF-

STAT Investigators.: Spontaneous conversion and maintenance of sinus rhythm by amiodarone in patients with heart failure and atrial fibrillation. Observations from the Veterans Affairs Congestive Heart Failure Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy (CHF-STAT). Circulation 1998;98:2574-79

62. Krum H, Shusterman N, MacMahon S, Sharpe N, for the Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group : Efficacy and safety of carvedilol in patients with chronic heart failure receiving concomitant amiodarone therapy. J Card Failure 1998;4:281-88

63. Nanas JN, Kontoyannis DA, Alexopoulos GP, et al: Long-term intermittent dobutamine infusion combined with oral amiodarone improves the survival of patients with severe congestive heart failure. Chest 2001;119:1173-78

64. Stevenson LW. When is heart failure a surgical disease. In Management of end-stage heart disease, edited by Eric A. Rose and Lynne Warner Stevenson. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1998, p.129

65. Young JB: Evolution of heart failure treatment: Considering adrenergic blocking agents and amiodarone. . In Management of end-stage heart disease, edited by Eric A. Rose and Lynne Warner Stevenson. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1998, p 73

66. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, Gheorghiade M, Uretsky BF, McNulty SE, Darius H, Schulman K, Zannad F, Handberg-Thurmond E, Harrell FE Jr, Wheeler W, Soler-Soler J, Swedberg K: A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure: The Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997;134:44-54.

67. Krug S, Sablotzki A, Hammerschmidt S, Witz H, Seyfarth H-J: Inhaled iloprost for the control of pulmonary hypertension. Vasc Health Risk Manag 2009;5:465-74

68. Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, et al:: Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med 2000;342:1866-70

69. Olschewski H, Simmoneau G, Galié, N, et al: Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002;247:322-29

70. Perrone S V. Estrategia terapéutica en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.. Rev Insuf Cardiaca 2009;4:33-43

71. Skoro-Sajer N, Lang I, Naeije R. Treprostinil for pulmonary hypertension, Vasc Health Risk Manag 2008;4:507-13 72. Spieker LE , Noll G , Ruschitzka FT, Lüscher TF: Endothelin receptor antagonists in congestive heart failure: a new

therapeutic principle for the future?. J Am Coll Cardiol 2001;37:1493-505


453

73. Kiowski W, Sütsch G, Oechslin E, Bertel O.: Hemodynamics effects of bosentan in patients with chronic heart failure. Heart Failure Rev 2001;6:325-34

74. Kiowski W, Sutsch G, Hunziker P, Muller P, Kim J, Oechslin E, Schmitt R, Jones R, Bertel O. Evidence for endothelin-1-mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure. Lancet 1995;346:732-6

75. Sütsch G, Bertel O, Kiowski W.: Acute and short-term effects of the non-peptide endothelin-1 receptor antagonist bosentan in humans. Cardiovasc Drugs Ther 1997;10:717-25

76. Sutsch G, Kiowski W, Yan XW, Hunziker P, Christen S, Strobel W, Kim JH, Rickenbacher P, Bertel O. Short-term oral endothelin-receptor antagonist therapy in conventionally treated patients with symptomatic severe chronic heart failure. Circulation 1998;98:2262-8

77. Sütsch G, Bertel O, Riskenbacher P, Clozel M, Yandle TG, Nicholls MG, Kiowski W : Regulation of aldosterone secretion in patients with chronic congestive heart failure by endothelins. Am J Cardiol 2000;85:973-976.

78. Cleland JGF, Mylona P: Update of REACH-1 and MERIT-HF Clinical trials on chronic heart failure. Eur J Heart Fail 1999;1:197-200

79. Packer M, Caspi A, Charlon V et al: Multicenter, double-blind, placebo-controlled study of long term endothelin blockade with bosentan in chronic heart failure- resultas of the REACH-1 trial. Circulation 1998;98(suppl I):I-3

80. Cowburn PJ, Cleland JGF.: Endothelin antagonist for chronic heart failure: do they have a role?. Eur Heart J 2001;22:1772-84

81. Givertz MM, Colucci WS, LeJemtel TH, Gottlieb SS, Hare JM, Slawsky MT, Leier CV, Loh E, Nicklas JM, Lewis BE. Acute endothelin A receptor blockade causes selective pulmonary vasodilation in patients with chronic heart failure. Circulation 2000;101:2922-27

82. Coletta AP, Cleland JGF: Clinical trials update: highlights of the scientific sessions of the XXIII Congress of the European Society of Cardiology- WARIS II, ESCAMI, PAFACX, RITZ-1 and TIME. Eur J Heart Failure 2001;3:747-50

83. O'Connor CM, Gattis WA, Adams KF Jr, Shah MR, Kobrin I, Frey A, Gheorghiade M. Tezosentan in patients with acute heart failure and acute coronary syndromes: design of the fourth Randomized Intravenous Tezosentan Study (RITZ-4). Am Heart J 2002;144:583-88

84. Kaluski E, Kobrin I, Zimlichman R, Marmor A, Krakov O, Milo O, Frey A, Kaplan S, Krakover R, Caspi A, Vered Z, Cotter G. RITZ-5: randomized intravenous TeZosentan (an endothelin-A/B antagonist) for the treatment of pulmonary edema: a prospective, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2003;41:204-10

85. Abraham W- Effect of enrasentan, a nonselective endothelin receptor antagonist, in class II-III heart failure. Results presented al the 50th Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology, Mrach 2001

86. Packer M. ENCOR Endothelin antagonist Bosentan for lowering cardiac events (ENABLE).. Presented on March 19, 2002 at the American College of Cardiology 51st Annual Scientific Sessions in Atlanta, Georgia.

87. Spieker LE, Lüscher TF. Endothelial receptor antagonists in heart failure – a refutation of a bold conjecture?. Eur J Heart Failure 2003;5:415-17

88. Luscher TF, Enseleit F, Pacher R, Mitrovic V, Schulze MR, Willenbrock R, Dietz R, Rousson V, Hurlimann D, Philipp S, Notter T, Noll G, Ruschitzka F; Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial. Hemodynamic and neurohumoral effects of selective endothelin A (ET(A)) receptor blockade in chronic heart failure: the Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial (HEAT). Circulation 2002;106:2666-72

89. Movsesian M, Stehlik J, Vandeput F, Bristow MR. Phosphodiesterase inhibition in heart falilure. Heart Fail Rev 2009;14:255-63

90. Bochi EA, Guimaraes G, Mocelin A, Bacal F, Belloni G, Ramires JF. Sildenafil effects on exercise, neurohormonal activation, and erectile dysfunction in congestive heart failure. Circulation 2002;106:1097-103

91. Guazzi M, Samaja M, Arena R, Vicenzi M, Guazzi MD, Long-term use of sildenafil in the therapeutic management of heerat failure. J Am Coll Cardiol 2007;50:2136-44

92. Michelakis E, Tymchak W, Lien D, Webster L, Hashimoto K, Archer S. Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary artery hypertension, comparison whith inhaled nitric oxide. Circulation 2002;105:2398-403

93. Packer M, Kukin ML : Management of patients with heart failure and angina: do coexistent diseases alter the response to cardiovascular drugs? J Am Coll Cardiol 1991;17:740-42.

94. Packer M : Calcium channel blockers in chronic heart failure. The risks of “physiologically rational” therapy. Circulation 1990;82:2254-57

95. Furberg CD, Psaty BM : Should calcium antagonists be first line drugs in hypertension? Herz 1995;20:365-69 96. Grossman E, Messerli FH. Calcium antagonists. Progr Cardiovasc Dis 2004;47:34-57 97. Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D, Wertheimer JH,

Cropp AB, De Mets DL : Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med 1996;335:1107-14.

98. Spinale FG, Mukherjee R, Krombach S, Clair MJ, Hendrick JW, Houck WV, Hebbar L, Kribbs SB, Zellner JL, Dodd MG : Chronic amlodipine treatment during th development of heart failure. Circulation 1998;98:1666-74

99. Nayler WG; Ou RC; Gu XH; Casley DJ : Effect of amlodipine pretreatment on ischaemia-reperfusion-induced increase in cardiac endothelin-1 binding site density. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20:416-20

100. Mason RP, Marche P, Hintze TH. novel vascular biology of third-generation L-type calcium channel antagonists: ancillary actions of amlodipine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:2155-63.

101. Wijeysundera HC, Hansen MS, Stanton E, Cropp AS, Hall C, Dhalla NS, Ghali J, Rouleau JL; PRAISE II Investigators. Neurohormones and oxidative stress in nonischemic cardiomyopathy: relationship to survival and the effect of treatment with amlodipine. Am Heart J. 2003;146:291-7.

102. Hirota Y, Kawai C, Hori R, Okumura K, Kinoshita M, Kumada T, Ogawa H, Kawamura K, Kusukawa R : Determining the optimum dose for the intravenous administration of nicardipine in the treatment of acute heart failure—a multicenter study. The Nicardipine Heart Failure Study Group. Jpn Circ J 1997;61:367-74

103. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, Anand I, Dunkman WB, Loeb H, Cintron G, Boden W, Baruch L, Rochin P, Loss L : Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III. Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation 1997;96:856-63

104. Park S; McCune SA; Radin MJ; Hoepf TM; Hensley J; Hohl CM; Altschuld RA : Verapamil accelerates the transition to heart failure in obese, hypertensive, female SHHF/Mcc-fa(cp) rats. J Cardiovasc Pharmacol 1997;29:726-33

105. The DEFIANT-II Research Group : Doppler flow and echocardiography in functional cardiac insufficiency: assessment of nisoldipine therapy. Results of the DEFIANT-II Study. Eur Heart J 1997;18:31-40


454

106. Littler WA; Sheridan DJ : Placebo controlled trial of felodipine in patients with mild to moderate heart failure. UK Study Group. Br Heart J 1995;73:428-33

107. de Vries RJ; Dunselman PH : The potential role of calcium antagonists in the management of congestive heart failure: initial experience with lacidipine. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25(Suppl 3):S33-S39

108. Lewis BS : Calcium antagonists in patients with left ventricular dysfunction: back on the bridge? J Card Fail 1996;2:(4 Suppl):S259-65

109. Molina CR, Fowler MB, McCroy S et al: Hemodynamic, renal and endocrine effects of atrial natriuretic infusion in severe heart failure. J Am Coll Cardiol 12:175, 1988

110. Anand IS, Kafra GS, Ferrari R, Harris P, Poole-Wilson PA : Hemodynamic, hormonal, and renal effects of atrial natriuretic peptide in untreated congestive cardiac failure. Am Heart J 1989;118:500-05

111. Metra M, Teerlink JR, Voors AA, Felker GM, Milo-Cotter O, Wearherley B, Dittrich H, Cotter G. Vasodilators in the treatment of heart failure: what we know, what we don't. Heart Fail Rev 2009;14:299-307

112. Northridge DB, Alabaster CT, Connel JMC et al: Effects of UK 578: A novel atriopeptidase inhibitor. Lancet 1989;2:591-6 113. Publication Committee for the VMAC Investigators.(Vasodilation in the management of acute congestive heart failure).

Intravenous nesisitide vs. nitroglycerin for treatment of descompensated congestive heart failure. An Randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1531-40

114. Poole-Wilson PA, Xue S-R : New Therapies for the management of acute heart failure. Curr Cardiology Reports 2003;5:229-36

115. Burger AJ, Horton DP, LeJemtel T, Ghali JK, Torre G, Dennish G, Koren M, Dinerman J, Silver M, Cheng ML, Elkayam U; Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or Natrecor Therapy. Effect of nesiritide (B-type natriuretic peptide) and dobutamine on ventricular arrhythmias in the treatment of patients with acutely decompensated congestive heart failure: the PRECEDENT study. Am Heart J 2002;144:1102-8

116. Mehra MR.: Optimizing outcomes in the patients with actue decompensated heart failure. Am Heart J 2006;151:571-79. 117. Owan TE, Chen HH, Frantz RP, Karon BL, Miller WL, Rodeheffer RJ, Hodge DO, Burnett JC, Redfield MM.: The effects of

nesiritide on renal function and diuretic responsiveness in acutely decompensated heart failure patients with renal dysfunction. J Card Fail 2008;14:267-75

118. Yancy CW, Saltzberg MT, Berkowitz RL et al.: Safety and feasibility of using serial infusions of nesiritide for heart failure in a outpatient setting (from the FUSION I trial). Am J Cardiol 2004;94:595-601

119. Presente by Yancy CW. at the American College of Cardiology Annual Scientific Session, New Orleans, LA, 2007 120. Gehi AK, Pinney SP, Gass A.: Recent diagnostic and therapeutic innovations in heart failure management. Mount Sinai J

of Med 2005;72:176-83 121. Elsner D, Muntze A, Kromer EP, Riegger GA : Effectiveness of endopeptidase inhibition (candoxatril) in congestive heart

failure. Am J Cardiol 1992;70:494-8 122. Munzel T, Kurz S, Holtz J, Busse R, Steinhauer H, Just H, Drexler H : Neurohormonal inhibition and hemodynamic

unloading during prolonged inhibition of ANF degradation in patients with severe chronic heart failure. Circulation 1992;86:1089-98

123. McDowell G, Coutie W, Shaw C, Buchanan KD, Struthers AD, Nicholls DP : The effect of the neutral endopeptidase inhibitor drug, candoxatril, on circulating levels of the two most potent vasoactive peptides. Br J Clin Pharmacol 1997;43:329-32

124. Northridge DB, Newby DE, Rooney E, Norrie J, Dargie HJ : Comparison of the short-term effects of candoxatril, an orally active neutral endopeptidase inhibitor, and frusemide in the treatment of patients with chronic heart failure. Am Heart J 1999;138:1149-57

125. Marie C, Mossiat C, Gros C, Schwarz J-C, Lecomte J-M, Bralet j : Effect of long-term therapy with fasidotril, a mixed inhibitos or neprilysin and angiotensin-converting enzyme (ACE), on survival of rats after myocardial infarction. Cardiovasc Res 1999;41:544-53

126. Rouleau JL, Pfeffer MA, Stewart Dj et. Al : Comparison of a vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patiens with heart failure : IMPRESS ramdomised trial. Lancet 2000;356:615-20

127. McClean DR, Ikram H, Mehta S, Heywood JT, et al: Vasopeptidase inhibition with ompatrilat in chronic heart failure: acute and long-term hemodynamic and neurohumoral effects. J Am Coll Cardiol 2002;39:2034-41

128. Coats AJS: Omapatrilat--the story of Overture and Octave. Int J Cardiol 2002;86:1-4 129. Loh E, Swain JL. Growth hormone for heart failure--cause for cautious optimism. N Engl J Med 1996;334:856-7 130. Yang R, Bunting S, Gillett N, Clark R, Jin H. Growth hormone improves cardiac performance in experimental heart failure.

Circulation 1995;92:262-7 131. Duerr RL, McKirnan MD, Gim RD, Clark RG, Chien KR, Ross J Jr. Cardiovascular effects of insulin-like growth factor-1 and

growth hormone in chronic left ventricular failure in the rat. Circulation 1996;93:2188-96 132. Timsit J, Riou B, Bertherat J, Wisnewsky C, Kato NS, Weisberg AS, Lubetzki J, Lecarpentier Y, Winegrad S, Mercadier JJ.

Effects of chronic growth hormone hypersecretion on intrinsic contractility, energetics, isomyosin pattern, and myosin adenosine triphosphatase activity of rat left ventricle. J Clin Invest 1990;86:507-15

133. Monson JP, Besser GM. The potential for growth hormone in the management of heart failure. Heart 1997;77:1-2 134. Fazio S, Sabatini D, Capaldo B, Vigorito C, Giordano A, Guida R, Pardo F, Biondi B, Sacca L. A preliminary study of

growth hormone in the treatment of dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 1996;334:809-14 135. Cittadini A, Stromer H, Katz SE, Clark R, Moses AC, Morgan JP, Douglas PS. Differential cardiac effects of growth

hormone and insulin-like growth factor-1 in the rat. A combined in vivo and in vitro evaluation. Circulation 1996;93:800-9 136. Cittadini A, Cuocolo A, Merola B, Fazio S, Sabatini D, Nicolai E, Colao A, Longobardi S, Lombardi G, Sacca L. Impaired

cardiac performance in GH-deficient adults and its improvement after GH replacement. Am J Physiol 1994;267:E219-25 137. Cittadini A, Grossman JD, Napoli R, Katz SE, Stromer H, Smith RJ, Clark R, Morgan JP, Douglas PS. Growth hormone

attenuates early left ventricular remodeling and improves cardiac function in rats with large myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1997;29:1109-16

138. Jin H, Yang R, Gillett N, Clark RG, Ko A, Paoni NF. Beneficial effects of growth hormone and insulin-like growth factor-1 in experimental heart failure in rats treated with chronic ACE inhibition. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26:420-5

139. Fazio S, Cittadini A, Sabatini D, Merola B, Colao A, Biondi B, Longobardi S, Lombardi G, Sacca L. Growth hormone and heart performance. A novel mechanism of cardiac wall stress regulation in humans. Eur Heart J 1997;18:340-7

140. Ross J Jr, Hongo M. The role of hypertrophy and growth factors in heart failure. J Card Fail 1996;2(4 Suppl):S121-8 141. Tian R, Nascimben L, Ingwall JS, Lorell BH. Failure to maintain a low ADP concentration impairs diastolic function in

hypertrophied rat hearts. Circulation 1997;96:1313-9


455

142. Shen YT, Woltmann RF, Appleby S, Prahalada S, Krause SM, Kivilghn SD, Johnson RG, Siegl PK, Lynch JJ. Lack of beneficial effects of growth hormone treatment in conscious dogs during development of heart failure. Am J Physiol 1998;274(2 Pt 2):H456-66

143. Delafontaine P, Lou H. Angiotensin II regulates insulin-like growth factor I gene expression in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 1993;268:16866-70

144. Brink M, Wellen J, Delafontaine P : An giotensin II causes weight loses and decreases circulating insulin-like growth factor in rats through a pressor-independent mechanism. J Clin Invest 1996;97:2509-16

145. Ververis JJ, Ku L, Delafontaine P. Regulation of insulin-like growth factor I receptors on vascular smooth muscle cells by growth factors and phorbol esters. Circ Res 1993;72:1285-92

146. Corbalan R, Acevedo M, Godoy I, Jalil J, Campusano C, Klassen J. Enalapril restores depressed circulating insulin-like growth factor 1 in patients with chronic heart failure. J Card Fail 1998;4:115-9

147. Dreifuss P. Therapy of terminal dilated cardiomyopathy with growth hormone. Z Kardiol 1998;87:425-35 148. Cittadini A, Ishiguro Y, Stromer H, Spindler M, Moses AC, Clark R, Douglas PS, Ingwall JS, Morgan JP. Insulin-like growth

factor-1 but not growth hormone augments mammalian myocardial contractility by sensitizing the myofilament to Ca2+ through a wortmannin-sensitive pathway: studies in rat and ferret isolated muscles. Circ Res 1998;83:50-9

149. Napoli R, Guardasole V, Matarazzo M, et al. Growth hormone corrects vascular dysfunction in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:90-5.

150. Wang PH.: Roads to survival. Insulin-like growth factor-1 signaling pathways in cardiac muscle. Circ Res 2001;88:552-4 151. Lee W, Chen J, Ting C, Ishiwata T, Lin S, Korc M, Wang PH. Insulin-like growth factor I improves cardiovascular function

and suppresses apoptosis of cardiomyocytes in established canine cardiomyopathy. Endocrinology. 1999;140:4831–40. 152. Osterziel KJ, Strohm O, Schuler J, Friedrich M, Hanlein D, Willenbrock R, Anker SD, Poole-Wilson PA, Ranke MB, Dietz R.

Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of human recombinant growth hormone in patients with chronic heart failure due to dilated cardiomyopathy. Lancet. 1998;351:1233–1237

153. Giustina A, Veldhuis JD. Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the human. Endocr Rev. 1998;19:717–797

154. Adamopoulos S, Parissis JT, Georgiades M, et al : Growth hormone administration reduces circulating proinflammatory cytokines and soluble Fas/soluble Fas ligand system in patients with chronic heat failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy. Am Heart J 2002;144:359-64

155. Houck WV, Pan LC, Kribbs SB, Clair MJ et al. : Effects of growth hormone supplementation on left ventricular morphology and myocite function with the development of congestive heart failure. Circulation 1999;100:2003-09

156. Torsello A, Bresciani E, Rossoni G, Avallone R, Tulipano G, Cocchi D, Bulgarelli I, Deghenghi R, Berti F, Locatelli V. Ghrelin plays a minor role in the physiological control of cardiac function in the rat. Endocrinology 2003;144:1787-92

157. Nagaya N, Kangawa K. Ghrelin improves left ventricular dysfunction and cardiac cachexia in heart failure. Curr Opin Pharmacol 2003;3:146-51

158. Matsumura K, Tsuchihashi T, Fujii K, Abe I, Iida M. Central ghrelin modulates sympathetic activity in conscious rabbits. Hypertension 2002;40:694-9

159. Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, Date Y, Nakazato M, Okumura H, Hosoda H, Shimizu W, Yamagishi M, Oya H, Koh H, Yutani C, Kangawa K. Elevated circulating level of ghrelin in cachexia associated with chronic heart failure: relationships between ghrelin and anabolic/catabolic factors. Circulation 2001;104:2034-8

160. Nagaya N, Moriya J, Yasumura Y, et al.: Effect of ghrelin administration on left ventricular function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with chronic heat failure. Circulation 2004;110:3672-79

161. Isgaard J, Johansson I.: Ghrelin and GHS on cardiovascular applications/functions. J Clin Endocrin Invest 2005;28:838-842

162. Akashi YJ, Springer J, Anker SD.: Cachexia in chronic herat failure: prognostic implications and novel therapeutics approaches. Curr Heart Fail Rep 2005;2:198-203

vasodilatadores en el tratamiento de la … · los nitratos es que aumentan la producción de anion...

Documents