TRABAJOSORIGINALES

VALORACION DE UN NUEVO ESTEROIDE (DEFLAZACORT)EN EL TRATAMIENTO INICIAL EN NIÑOS CON SINDROMENEFROTICO IDIOPATICO

Dres. Jorge Peñaloza, Ernesto Sojo, María G. Caletti y Fernando Mendilaharzu?

RESUMENEvaluamos un nuevo derivado oxazolínico de la prednisonacomparando su respuesta y efectos secundarios con los ob-servados en el tratamiento clásico con prednisona, en un gru-po de 24 niños durante el primer episodio de SíndromeNefrótico Idiopático. Grupo A: 12 niños edad media: 43 me-ses (r: 10 a 72 m) recibieron deflazacort en dosis de 1.8 a2.2 mg/kg/día durante 30 días continuos y 30 días alternas(serie completa). Grupo B: 12 niños; edad media: 37 meses(r:29 a 70 m) recibieron metilprednisona a la dosis de 1.5 a1.7 mg/kg/día con igual esquema que los del grupo A. En 6pacientes del Grupo A la proteinuria desapareció entre los 7y 26 días de tratamiento (x 13.8 d). Los otros 6 nonegativizaron la proteinuria. En 7 niños del Grupo B la protei-nuria remitió entre 5 y 15 días ( x 10.5 d), los 5 restantes per-sistieron con proteinuria masiva hasta la finalización de laprimera serie de tratamiento. Los parámetros bioquímicos prey post tratamiento en los pacientes corticosensibles no mos-traron diferencias significativas entre ambos grupos. Los va-lores de colesterol fueron menores en los que recibieron de-flazacort aunque sin significancia estadística. Los efectosesteroides colaterales estuvieron presentes en la mayoría delos niños tratados con prednisona, y fueron significativamen-te menores en los que recibieron deflazacort.

Palabras Clave: Deflazacort, Sindrome Nefrótico Idiopático

Medicina Infantil 1994; 1: 185 - 189

INTRODUCCIONLa administración prolongada de corticoides tie-

ne efectos indeseables con repercusión a nivelmetabólico, gastrointestinal, cardiovascular, ocular,cutaneo, muscular, endócrino, sistema nervioso

Servicio de NefrologíaHospital de Pediatría Juan P. GarrahanRecibido: 10/5/94 -Aceptado: 16/5/94

Correspondencia a: Dr. Fernando MendilaharzuServicio de Nefrología -Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan

Combate de los Pozos 1881 (1245), Buenos Aires

ABSTRACT

Deflazacort, a new oxazolino derivative of prednisone, wasevaluated by comparing its response and side effects withthose observed during classic methylprednisone treatment.During the first episode of their disease, 24 children weretreated with either drug. Group A comprised 12 cases, agesranging from 10 to 72 months (mean 43 months), who received1.8-2.2 mg/kg/day deflazacort for 30 consecutive days and 30alternate days (a complete 45 dose series), whi/e Group Bcomprised 12 chi/dren, ages ranging from 29 to 70 months(mean 37 months), who received 1.5-1.7 mg/kg/day methyl-prednisone according to the same schedule as for Group A.Proteinuria disappeared in 6 Group A patients at 7-26 days'treatment (mean 13.8 days), but persisted in the remaining 6.In Group B proteinuria remitted at 5-15 days (mean 10.5 days)in 7 cases, whi/e in the remaining 5 it persisted unabated til/the end of the first series. Pre and post treatment biochemi-cal findings in corticosensitive patients fai/ed to differ signifi-cantly between groups. Cholesterol levels were lower indeflazacort treated cases, though without reaching statisticalsignificance. Col/ateral steroid effects were evident in mostmethylprednisone treated chi/dren but significantly mi/der inthose on deflazacort.

Key words: Deflazacort, Pediatric Nephrotic Syndrome

Medicina Infantil 1994; 1: 185 - 189

central, inmunológico, etc.1. En el sistema óseo setraduce en osteopenia2.3,4,S,a,7,a menudo severa, pu-diendo ser causa de fracturas y aplastamiento ver-tebral. En la edad pediátrica constituye una causaimportante de retraso de crecimiento2,s,a.En 1967Nathanson y colaboradores8 sintetizaron un nuevoglucocorticoideheterocíclicoderivado oxazolínicodela prednisolona al que denominaron deflazacort.Posteriormente, Assandri y colaboradores9 definie-ron sus características farmacológicas y metabóli-cas, estableciendo que la actividad del deflazacortes 0.8 veces la de la prednisona. Su uso clínico

Nuevo esteroide en el síndrome nefrótico 185

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demostró tener una utilidad semejante a la de laprednisona en el tratamiento de enfermedadesinmunoproliferativas del tejido conectiv01o,11.12,13.14,renales2 pulmonares15 y últimamente en eltransplante renaI16,17.Estos estudios efectuados enhumanos2.19.20,21,22,adultos y niños y animales18muestran que los efectos secundarios sobre elmetabolismo óseo, el crecimiento y los signos deCushing son menores en aquellos que reciben De-flazacort, comparados con los tratados con predni-sona. Es poco conocida la respuesta al deflazacorten el tratamiento inicial del síndrome nefrótico enniños21. Salsan2 comunica, en cuatro niños connefrosis en remisión, mejoría en los efectos secun-darios producidos por la prednisona sin recaída enproteinuria, al sustituir esta droga por deflazacort.

Los objetivos de este estudio fueron:1) Comparar en niños con Síndrome Nefrótico

Idiopático la respuesta al tratamiento con defla-zacort en relación con la obtenida con la metil-

prednisona, después de la primera serie de tra-tamiento con ambas drogas.

2) Evaluar los efectos secundarios de ambos cor-ticoides luego de esta primera serie de trata-miento.

MATERIAL Y METODOFueron incluidos 24 pacientes pediátricos con

Síndrome Nefrótico Idiopático (SNI) atendidos en elprimer episodio de su enfermedad; ellos tenían fil-tración glomerular normal. Se los dividió en dosgrupos: Grupo A: 12 niños: 5 varones y 7 mujeres;edad media: 43 meses (r:1 O a 12m), recibieron de-flazacort (Azacortid, Lepetit Argentina S.A.) en do-sis que variaron entre 1.8 y 2.2 mg/kg/peso/día,durante 30 días continuos y 30 días alternos (seriecompleta); Grupo S: 12 niños: 6 varones y 6 muje-res, edad media: 37 meses (r: 29 a 70 m), recibie-ron metilprednisona en dosis de 1.5 a 1.7 mg/kg/peso/día 23,24en igual esquema que el grupo A.

La distribución de los pacientes para uno u otrogrupo fue efectuada utilizando tablas de númerosal azar. La dosificación de ambos corticoides se hizo

en base a la equivalencia en mg: 1mg de metilpre-dnisona = 1.5 mg de deflazacort, en función a sudistinta actividad biológica9,12y se los administró enuna dosis matinal. Como complemento de la medi-cación corticoidea24, todos los niños recibieron vi-tamina D3: 3.000 UI/día, lactato de calcio: 1 g/díay dieta normoproteica25 para la edad e. hiposódica.

Los niños de ambos grupos fueron evaluadosclínicamente por el mismo examinador inicial cada15 días, durante los dos meses de la seriecorticoidea. Se valoró la aparición de los siguien-tes efectos secundarios:

a) Anormal distribución de la grasa corporal (ADG):leve = cara de luna llena; moderada = cara deluna llena y espalda de búfalo; marcada = cara

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de luna llena, espalda de búfalo y aumento dela grasa abdominal.

b) Incremento del apetito.c) Hirsutismo; leve = aumento del vello en la cara;

moderado = aumento del vello en cara y ante-brazo o brazo; marcado = aumento del vello encara, antebrazo, brazo y espalda.

d) Aparición de alteraciones psicológicas: irritabili-dad y/o hiperquinesia y/o agresividad.

e) Aparición de estrías atróficas.f) Hipertensión arterial: se consideraron hiperten-

sos aquellos pacientes que presentaron registrostensionales por encima del 95 percentilo para laedad según las tablas de la Tas"k Force26.Al inicio y al final del tratamiento se efectuó el

examen ocular por un oftalmólogo, para detectar laaparición de cataratas.

Se determinaron al comienzo y al final del trata-miento: proteinograma, creatinina, urea, colesteroltotal, triglicéridos, glucosa, insulina y el índiceglucosa/insulina en ayunas, proteinuria cuantitativaen orina de 24 h. .La insulinemia se determinó porradioinmunoensayo y el resto por técnicas estánda-res de laboratorio. Se utilizaron cintas reactivas enmicción matinal en días alternos, para detectar ladesaparición de la proteinuria, confirmándose estanegativización cuantitativamente.

Antes de la iniciación del tratamiento los padresfueron interiorizados sobre las características del

Deflazacort señalándose el carácter experimental desu uso en el SNI, las precauciones tomadas en suevaluación terapéutica y el posible beneficio sobrela metilprednisona.

El protocolo de tratamiento fue autorizado por elComité de Investigación de nuestro Hospital.

Evaluación Estadística. La evaluación estadísti-

ca de los datos bioquímicos pre y post tratamientoy el resultado de las diferencias para ambos gru-pos se efectuaron con el test de Student para mues-tras no apareadas. El índice insulina/glu~osa seevaluó con el Test de Fisher. Los datos de hiper-tensión arterial, hirsutismo, anormal distribución dela grasa y estrías atróficas fueron evaluados estadís-ticamente mediante la prueba U de Mann Whitney.El incremento del apetito, las alteraciones psicoló-gicas y desaparición de la proteinuria, se analiza-ron mediante la prueba chi cuadrado, con correc-ción de Yates.

RESULTADOS

En seis (50%) de los 12 pacientes del Grupo Ala proteinuria desapareció entre los 7 y 26 días delinicio del tratamiento (x:13.8 d.); los seis restantespermanecieron con proteinuria masiva hasta el fi-nal de la serie completa. "

En el Grupo S, siete niños (58%) tuvieron res-puesta favorable, negativizando la proteinuria entrelos 5 y 15 días (x: 10.5 d); los otros cinco no res-

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pondieron al corticoide. El análisis estadístico de larespuesta al tratamiento corticoideo entre ambosgrupos no mostró diferencia significativa (Tabla 1).

DESAPARICION DE LA PROTEINURIA EN NIÑOS CON SNITRATADOS CON METILPREDNISONA O DEFLAZACORT

Sens.: Corticosensible: Res. Corticoresistente.

Los porcentajes están referidos a la población total de cada grupo.Biopsias: * Hialinosis segmentaria y focal dos casos, proliferación mesangialdifusa un caso, cambios mínimos un caso; ** Hialinosis segmentaria y focalun caso, sin biopsia dos casos.

Tabla 1

En la Tabla 2 mostramos los valores de los pa-rámetros bioquímicos pre y post tratamiento de lospacientes que negativizaron su proteinuria. Al fina-lizar la serie corticoidea todos estos pacientes nor-malizaron los parámetros bioquímicos medidos. Alanalizar las medias de las diferencias pre y posttratamiento entre ambos grupos no encontramosdiferencias significativas para ninguno de los pará-metros evaluados. Las cifras de colesterol post de-flazacort fueron menores a los obtenidos con me-tilprednisona aunque sin significancia estadística.En los pacientes corticoresistentes los valoresbioquímicos siguieron mostrando las alteracionespropias del síndrome nefrótico.

VALORES PLASMA TICOS PRE y POST TRATAMIENTOCON METILPREDNISONA y DEFLAZACORT

DEFLAZACORT METILPREDNISO

PRE POST PRE

media DS media DS media

5 22.7 7 21.5 4

NS

DS media

Urea 32.2

(mg/dl)Creatinina 0.7

(mg/dl)Albumina 1.9

(g/di)Colesterol 357

(mg/dl)Triglicéridos 92.5(mg/dl)Glucosa 81.3

(mg/dl)Insulina 7.9

(¡iulml)

1.3 22.3

0.1 0.6

Efectos Colaterales (Figura 1)Hipertensión arterial: Cinco pacientes (42%) con

Metilprednisona presentaron en el transcurso deltratamiento continuo valores de tensión arterial porencima del 95 percentilo para la edad, normalizán-dola durante el tratamiento alterno. Cuatro niñosmantuvieron niveles tensionales entre el 75 y 95percentilo y los 3 restantes entre el 50 y 75percentilo. En el grupo tratado con deflazacort nin-guno superó el 95 percentilo (p<0.05). En oncepacientes (92%) se registraron valores de tensiónarterial, por debajo del 75 percentilo; solo en un niñoesta se elevó entre el 75 y 95 percentilo.

Observamos Anormal Distribución de la Grasa

100

90

80

'" 70"'5 60.~ 50Q,

i; 40

';' 30

5 20":s 10

""

O

-2::::7,./ Metil-predni.

deflazacon

ADG Inc.Ap. Hirsut. AIt.Psic. HTA Estrías Catarat.

Efectos secundarios en niños con Síndrome Nefrótico Primario después de laprimera serie de metilprednisona y deflazacort. ADG: Anormal distribuciónde la grasa corporal, inc. Ap: Incremento del apetito, Hirsut: Hirsutismo, Al!.Psic.: Alteraciones psicológicas, HTA: Hipertensión arterial, Estrías: Estríasatróficas, Catarat: Cataratas.

* p< 0.001; **p<0.015; +p<O.05; ++p=N.S.

Figura 1

Corporal (ADG) en diez pacientestratados con Metilprednisona, en 9casos moderada y en uno leve. Delos pacientes con Deflazacort nin-guno presentó cambios en la distri-bución de la grasa corporal(p<0.001).

El hirsutismo fue marcado enseis niños del Grupo S y moderadoen cuatro; en el Grupo A sólo dospacientes presentaron hirsutismoleve (p<0.001).

Constatamos aumento del ape-tito en diez pacientes del Grupo S,mientras que en el Grupo A lo ma-nifestaron solamente tres niños(p<0.015). Irritabilidad, hiperquine-sia y/o agresividad fueron las ma-nifestaciones psicológicas observa-das en diez (83%) de los pacientesdel Grupo S y en sólo uno del Gru-po A (p<0.001).

Las estrías atróficas aparecieron

POST

DS P**

NS

0.1 004 0.1 0.4 0.1

NS0.7 *3.4 0.7 1.1 0.3 *3.7 0.3

NS96 *100 10 314 120 *122 20

NS82 *60

\O 87

II 209 87 *68.8 29

NS

6 14

15 72.5 \O 73.1 7,8

NS\O 12 7 \O 7.4

Todos los valores correspondientes a la media +/- Desvío Standar.*p <0.01 entre pre y post tratamiento en cada grupo; **Diferencias post deflazacort ypost metilprednisona.

Tabla 2

Nuevo estero ide en el síndrome nefrótico 187

1ra Serie 2da Serie Ira y 2da Serie

Sens. Res. Sens. Res. Sens. Res.

n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) n(%)

Deflazacort 6(50) 6(50) 2(17) 4(33) 8(66) 4(33)*n=12

M.prednisona 7(58) 5(42) I( 8) 4(33) 8(66) 4(33)**n=12

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en un niño tratado con metilprednisona. No obser-vamos cataratas en ningunode los 24 pacientes tra-tados.

DISCUSIONEn la edad pediátrica la mayoría de los pacien-

tes con SNI son corticosensibles y evolucionan a lacuración24. Sin embargo, una minoría necesitaesteroides por períodos prolongados pudiendo pre-sentar este tratamiento los efectos secundarios in-deseables ampliamente conocidos.

En una comunicación previa21,informamos losresultados preliminares de la respuesta al deflaza-cort en un grupo de niños con SNI. La presentepublicación es la primera en la literatura que des-cribe el uso del deflazacort como tratamiento inicialen niños con SNI, comparando los resultados conlos obtenidos en un grupo control de pacientes tra-tados con dosis equitativas de metilprednisona,paraevaluar los efectos de aquel medicamento tenien-do en cuenta la menor incidencia de alteracionessecundarias descriptas con este esteroide2.

En el presente estudio prospectivo en niños conSNI vírgenes de tratamiento comparamos dos gru-pos de pacientes tratados con metilprednisona ydeflazacort respectivamente en los cuales se valo-ró: la desaparición de la proteinuria, la modificaciónde parámetros bioquímicos y la aparición de los si-guientes efectos secundarios: hipertensión arterial,anormal distribución de la grasa corporal, incremen-to del apetito, hirsutismo, alteraciones psicológicas,la aparición de estrías atróficas y cataratas.

Nuestros hallazgos demuestran que el deflaza-cort fue efectivo en el tratamiento de niños con SNI.El porcentaje de pacientes con desaparición de laproteinuria después de la primera serie completa,fue semejante al del grupo tratado con metilpredni-sona.

El 50% de nuestros pacientes negativizaron suproteinuria con deflazacort y un 58% lo 'hizo conmetilprednisona (p: NS). La respuesta en aquellostratados con metilprednisona fue inferior a la refe-rida por otros autores24,27.Sin embargo el tiempo dedesaparición de la proteinuria fue similar para am-bos grupos y no difiere del publicado en otros tra-bajos en los que se utilizó prednisona24,28.Si bienno fue nuestro objetivo principal, ante la baja res-puesta obtenida con el tratamiento esteroide inicial,analizamos el comportamiento de los pacientescorticoresistentes de ambos grupos después derecibir una segunda serie de tratamiento corticoide,siguiendo el mismo esquema de la primera. Obser-vamos entonces, un incremento de la córticosensi-bilidad en ambos grupos al 66% (Tabla 1). Los 4pacientes del grupo A que no respondieron a lasegunda serie, fueron biopsiados mostrando tres deellos histología compleja, hialinosis focal y segmen-taria en dos, en uno proliferación mesangial difusa

188 Medicina Infantil Vol. I N° 4 Junio 1994

y en el restante cambios mínimos. Si excluimos delanálisis los tres casos de histología compleja lacorticosensibilidad en este grupo se elevaría al89%, resultado semejante al referido por otros au-tores24.En el grupo S, de los 4 pacientes resisten-tes a la segunda serie de metilprednisona, dos fue-ron biopsiados; uno mostró hialinosis focal y seg-mentaria y en el segundo el material no fue suficien-te para el diagnóstico histológico. A los 36 mesesde seguimiento todos los pacientes de ambos gru-pos mantuvieron filtración glomerular normal. Losefectos corticoides secundarios permanecieronmenores en el grupo tratado con deflazacort.

En el grupo A de los ocho pacientes corticosen-sibles, dos presentaron recaídas frecuentes duran-te los dos primeros años, recibiendo ciclofosfami-da y se encuentran en remisión desde hace 6 me-ses. De los cuatro inicialmente corticoresistentes, elpaciente con cambios mínimos respondió a la ciclo-fosfamida y está actualmente en remisión; los tresrestantes siguen sin respuesta al corticoide.

De los ocho casos inicialmente corticosensiblesdel grupo S, dos evolucionaron con recaidas fre-cuentes, mejorando con el tratamiento con ciclofos-famida, están actualmente en remisión desde haceocho meses. De los cuatro que no respondieron altratamiento inicial con metilprednisona, el pacientecon hialinosis segmentaria y focal recibió ciclofos-famida y persiste con proteinuria significativa. Unsegundo niño aun no biopsado no respondió a laciclofosfamida y se mantiene en remisión. Los dosrestantes se perdieron de control. No nos explica-mos la alta incidencia de pacientes con histologíacompleja en nuestro material constituido por niñosque acudieron en forma espontánea a nuestro hos-pital en el episodio inicial de SNI.

En relación con los resultados de los paráme-tros bioquímicos obtenidos en los pacientes querespondieron a la corticoterapia, se encontraron encada grupo diferencias pre y post tratamiento paraalbuminemia, colesterol y triglicéridos. Los valoresde insulina inicial y final oscilaron dentro de rangosnormales en ambos grupos; los niños que recibie-ron deflazacort duplicaron en forma significativa lainsulinemia inicial. Analizando el índice insulinemia/glucemia en ayunas pre y post tratamiento, el incre-mento hallado en los tratados con deflazacort, su-giere una resistencia periférica a la acción de lainsulina. Estos resultados difieren de los halladosen adultos normales que recibieron una serie cortacon este esteroide29. En pacientes adultos trans-plantados de riñón con función normal, esta descritala disminución de los valores del colesterol total alsubstituir la metilprednisona por deflazacort17. Laausencia de este hallazgo en nu.estros pacientespodría explicarse por la menor duración del trata-miento corticoideo.

La aparición de los efectos secundarios evalua-

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dos fue significativamente menor en los niños tra-tados con deflazacort. No tenemos una explicaciónfisiopatogénica para estos hallazgos. Tal vez seexplique por las características físico químicas deambos esteroides. El metabolito activo 21 OH de-flazacort es uno de los esteroides más hidrosolublesconocidos8, por lo tanto sería menor su actividadsobre los efectores celulares cuyas membranas sonricas en componentes lipídicos. Probablemente nose trata de un mecanismo de acción central, ya quela inhibición en la secreción de cortisol basal ensujetos sanos, es comparativamente menor cuan-do reciben deflazacort en lugar de prednisona30.Senecesitarán nuevos estudios para confirmar o des-cartar esta hipótesis.

Si bien nuestros resultados son promisorios conla utilización del deflazacort en niños con SNI, esnecesario aumentar el número de pacientes trata-dos con este esteroide antes de generalizar su usoen dicha enfermedad. Si consideramos la baja in-cidencia de efectos secundarios observados con eldeflazacort, este corticoide estaría especialmenteindicadoen aquellos casos de SNI con recaidas fre-cuentes o cortico dependencia en los que la medi-cación con corticoides es necesaria por períodosprolongados.

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