BT62A

Validación de Procesos

¿ Qué se entiende por Validación?

VALIDACION

DEFINICION

Es una actividad dirigida a asegurar que las instalaciones, sistemas, procedimientos, procesos y productos estén en acuerdo pleno con el cumplimiento de las guías aceptadas (GMP).

Wokshop on GMP, 1995, Canada

 

VALIDACION

DEFINICION

Proceso por el cual se comprueba con documentos, que cualquier material, procedimiento, actividad o mecanismo empleado en la fabricación o control, logra los resultados esperados para los cuales se destina, dentro de los límites establecidos.

Reglamento Nacional de Control de MedicamentosD.S. 1876/95 del Ministerio de Salud

 

¿ Cómo surge esta necesidad de validación?

1970: EEUU Grave problema de esterilidad en productos inyectables Elevado número de casos fatales por infecciones. 

Surgen exigencias de mayor control en procesos de esterilización. documentadamente se definen nuevas exigencias de procedimientos.

1970 los siguientes procesos habían sido validados: Sanitización Sistemas de Purificación de agua Llenado parenterales Medios de control ambiental

1983 F.D.A de EEUU introduce las primeras “guidelines” de validación de procesos.

1987 Dichas “guidelines· son revisadas y se determina que la “validación” es un pilar fundamental para el cumplimiento de las GMP (Good Manufacture Practices o Buenas prácticas de manufactura)

Validación y Verificación

Durante la Validación y Verificación, se recolecta evidencia documentada.

Verificación: se lleva a cabo durante las fases de desarrollo, destinadas a asegurar que los requerimientos para el producto se encuentran en las especificaciones del diseño.

Validación y Verificación

Validación, se puede llevar a cabo durante el desarrollo del producto, demuestra que el proceso de manufactura es “consistente” y que el producto resultante se encuentra en los límites de las especificaciones predeterminadas.

¡Es más compleja, más exigente!

Validación v/s Verificación

Se debe considerar que durante la validación todos los sistemas se prueban como “desafío” (condiciones de stress).

DIFERENCIASLa Validación, demuestra la consistencia del proceso. Las especificaciones son probadas múltiples veces. El procedimiento se replica debiendo ser idénticos los

resultados, variando parámetros en los límites de mínima aceptabilidad.

ESTRATEGIAS DE VALIDACION  Los programas de validación, obligadamente

deberán contar:

Plan de ValidaciónEvaluación exhaustiva de tres tipos de calificaciones: Calificación de instalaciones - IQ Calificación operativa - OQ Calificación de Ejecución - PQ

Informes de resultados y emisión de certificados de validación.  

Planificación o Plan de Validación

Establecer programas temporales y listas de verificación - protocolos de la validación con criterios de aceptación/rechazo, necesidades de recursos, análisis de riesgos,...

Esta planificación ahorrará mucho tiempo y esfuerzos en vano, hay que se cuidadoso en su realización.

  Hay que saber qué equipos y sistemas se encuentran en el proceso, conocer su función respecto al producto que se desea obtener en la manufactura.Preparar una lista de ítems que necesitan ser validados.

Ejemplos Sistemas de servicios

Aire Comprimido Sistema de agua purificada

Equipos de producción Fermentadores Autoclaves

Equipos de soporte Bombas de vacío

CALIFICACIONES      Calificación de la instalación, IQ

Verificación de documentos que estén relacionados

con los aspectos de instalaciones formales, de acuerdo a las especificaciones de diseño, aplicables según las “guideline” y códigos regulatorios existentes. Incluirá:

la calibración de los elementos de medición y control Documentación Planos instrucciones de trabajo calificación y formación del equipo de validación

   

  Calificación operativa -OQ

Verificación de documentos de los sistemas y/o subsistemas de ejecución y de todo aquello que se haya intentado anticipadamente para operar en los rangos establecidos en los diseños.

Esta es la fase crucial de puesta a punto del proceso (stress), donde debe probarse su robustez y fiabilidad frente a casos peores.

Calificación de ejecución o desempeño- PQ

Esta actividad identifica los parámetro de proceso críticos para producir un producto determinado, en los límites aceptables en los rangos de operación, verificando que ellos puedan ser consistentemente monitoriados y controlados.

Se verá la repetitibilidad y reproducibilidad (3 veces consecutivas como mínimo) del proceso   

 

EjemploValidación de una unidad de sellado

Casos a evaluar

 

Parámetro de Interés

Alto Bajo

Temperatura Caso 1 Caso 2

Presión Caso 1 Caso 2

Tiempo Caso 1 Caso 2

¿ Por qué esas Condiciones?Por condiciones de sellado defectuoso

Caso 1: Alta temperatura puede causar un corte en el sello.

Caso 2: Baja temperatura puede causar sello incompleto.

  Pero !Puede suceder que en ambos casos los sellos resulten aceptables!

¿Qué se hace?

Se rechaza, dado que quienes suministraron los equipos no establecieron los límites de operación.

Equipos sin límites de operación no deben ser incorporados a un proceso que deberá ser validado en el futuro, porque no existirá documentos para establecer los límites operacionales anticipadamente.

 

CRITERIOS DE ACEPTACION GENERAL

CALIFICACION DE INSTALACIONES (IQ)

Se deberá demostrar que las variables aplicadas a los equipos y sistemas están conformes a las especificaciones solicitadas al adquirirlos (diseño técnico, requerimientos de distribución,etc.) y por lo tanto se cuenta con la documentación previa pertinente como soporte de sus sistemas.

 

Criterios

1.- Los equipos y los sistemas de apoyo deberán instalarse de acuerdo a los planos y documentos de ingeniería, llamados “Archivo Maestro” (Master File).

Son imprescindibles: Procesos y diagramas esquemáticos de los servicios Diagramas esquemáticos de ingeniería Planos de tuberías Planos de ubicación de instrumentos Documentos suplementarios de los distribuidores Planos eléctricos Flujos de producción.

 

2.- Planos de Calificación de Instalaciones y otros documentos previstos por contrato, durante y después del inicio de la construcción.

3.-Todos los equipos,tuberías, cables, instrumentación, deberá estar claramente identificado en la documentación de “conformidad” de la descripción provista en los planos y otros documentos anexos.

4.- Toda la cablería eléctrica e instrumentos estarán completamente de acuerdo con el diseño documentado y toda unión deberá ser lo más funcional posible.

 

5.- Cuando sea necesario, la instrumentación deberá

ser calibrada usando los procedimientos escritos, aprobados y reconocidos como estándares de trazabilidad aceptable por la NIST (National Institute of Standards).

6.- Las tuberías y equipos anexos que operena baja presión o vacío deberán ser testeados previamente y certificados bajo los requerimientos de la norma ASME ( V>20 m3 y P > 15 psi).

 

7.- Los materiales de construcción serán chequeados a conformidad con las especificaciones aceptadas, según zonas geográficas y requerimientos mínimos aceptables.

8.- Todos los protocolos y documentación requerida para cada sistema y piezas de equipos estarán disponibles en el lugar y serán divulgados y aprobados de acuerdo a los procedimientos estándares.

9.- Todo cambio de control de cualquier equipo y sistema en las unidades deberá ser realizado antes de iniciar el proceso de validación.

CALIFICACION OPERACIONAL (OQ)

Deberá demostrar que los equipos o sistemas funcionan como fue previsto, en ausencia de los materiales o sustancias a utilizar durante el proceso de producción.

 Criterios1.- Toda ejecución de tests deberá completarse

de acuerdo con los protocolos aprobados y los procedimientos escritos.

2.- Todas las secuencias mecanizadas, cierres internos, alarmas, relojes horarios, medidores en general, etc., deberán operar repetidamente como se especifica en la documentación.

3.- Todos los instrumentos indicados o reportados en el plan de diseño, deberán estar debidamente calibrados, siguiendo los procedimientos escritos. La calibración deberá cumplir las normas NIST, en la mediad que sea posible.

4.-Los sistemas y equipos deberán funcionar

verazmente bajo condiciones ambientales lo más aproximadamente cercano a la lógica de uso documentado.

5.- Se deberá redactar el documento de “estándares operativos”, para la operación de cada sistema y pieza de equipo.

6.- Durante toda la operación, el máximo nivel de ruido será 74dBA (a 6 pies de la fuente)

Calificación de funcionamiento o desempeño (PQ)

Deberá demostrar que cada sistema o pieza de equipo funcionará para lo que está diseñado según los resultados esperados, tanto en sus componentes, materiales y productos, como en los resultados conforme a las especificaciones de Control de Calidad (QC).

Tal desempeño se incluirá en la documentación de parámetros, medidas y condiciones de uso según se haya especificado en el diseño documentado.

Criterios1.- Los pasos de procesos críticos para cada sistema o

pieza de equipo, serán observados en tres procesos de producción a escala piloto.

2.- La operación bajo parámetros críticos, será independientemente medida y documentada en cada ensayo. Tales medidas serán realizadas con instrumentos de reconocida según la NIST y los procedimientos escritos.

3.-Todas las pruebas debería estar completamente de acuerdo con los protocolos aprobados y los procedimientos escritos.

4.- Los parámetros claves, de cada sistema o pieza deberán mantenerse entre los límites especificados en los documentos de diseño.

5.- El montaje de los sistemas, para un número determinado de piezas de equipos, deberá mostrarse operando exitosamente como un todo integrado.

6.- Equipos y sistemas de control, cumplirán los requerimientos funcionales descritos en el documento de diseño.

7.- Los componentes, materiales y productos procesados para cada sistema, concordarán apropiadamente con las especificaciones atingentes al producto final.

8.- Los ensayos PQ serán ejecutados con los materiales actuales al momento de la evaluación, a menos que un protocolo individual proporciones las indicaciones para su uso con un placebo determinado u otro material.

Niveles de Validación de items según importancia

 

Nivel

Importancia

Observaciones

I Baja Su impacto es bajo en el proceso global.Puede ser certificada por el productor y un

programa de Certificación adecuada.Ejemplos: Termómetros, balanzas

II Media Requiere PQ, pero sin ejecución de desafío.Ejemplos: Compresores de aire,

intercambiadores de calor

III Alta Se aplica a los procesos en que la falla o inconsistencia de ejecución puede causar

efectos adversos en la seguridad, calidad o eficacia de los productos.

Requiere validación completa (IQ, OQ y PQ)Ejemplos: Sistema de agua purificada,

máquinas de sellado, generadores de vapor puro, fermentadores, sistemas de purificación

de aire, liofilizadores, autoclaves, etc.

Tipos de Validación a Realizar

 

Tipo Características

ProspectivaAntes

El producto es desarrollado y los procesos de manufactura son validados antes de la introducción del producto al mercado.

Es la más aceptada y practicada. Resulta simple

Concurrente

(Durante en parte)

Es ejecutada durante el proceso de producción. Se lleva a cabo cuando la Validación Prospectiva

es llevada a pequeña escala (pues involucra grandes costos)

Los datos obtenidos a pequeña escala son transportados a escala normal y se ejecuta

validación concurrente en lo que sea pertinente.

Retrospectiva

Tipos de Validación a Realizar

 

Tipo CaracterísticasProspectiva

Concurrente

Retrospectiva

(Durante, Completo)20-30 lotes

Validación intensiva, revisión completa.Difícil de ejecuta, pues afecta a todo el proceso.

Forma de realizar:-Incluir todos los lotes procesados en un periodo de tiempo.-Incluir sólo los lotes procesados de acuerdo con los procesos a evaluar.

Validación de Equipos o Sistemas de Equipos

 

Tipo de evaluación Características

Independiente

Si el equipo funciona independiente de otros procesos o equipos

Sistema Total

Si el equipo funciona como parte de un sistema, se debe hacer una validación de todo el sistema.

Ejemplos: ablandadores, carbón activado, resinas de intercambio iónico, filtros, luz UV, tanques de almacenamiento, bombas de recirculación y tuberías de distribución.

Se recomienda hacer la IQ y OQ individual y la QP en el sistema total.

Ventaja es que si debe cambiar una parte, NO se requiere una REVALIDACION total.

Después de la Validación Una vez validado el sistema o equipo es necesario asegurarse que la ejecución igualará las condiciones de la validación por un periodo prolongado. Se requiere de:

Monitoreo Programas de Control

Plan de Manejo Calibraciones de Rutina Controles de Cambio

Cada cambio debe ser registrado. Se debe tener en cuenta el factor humano, pequeñas

modificaciones o ajuste sin notificar. Se recomienda:

Mantenimiento Controlado Importancia del Aseguramiento de Calidad

Ejecutar Controles de Cambio

Según las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) se debe someter a Controles de Cambio a: Documentos Especificaciones de materiales Proveedores de materiales Contratistas Métodos o test de análisis Etapas de procesos Lugar de procesos Empaque final de productos Equipos de la industria Software Entorno Personal

¿Cuándo Revalidar?

Como regla general una vez al año, al menos realizar IQ y OQ de los sistema críticos.

Cambio de escala de operación

Cambio de lugar de manufactura

Cambio de equipos

Cambio en los subcontratistas y proveedores

En general cualquier cambio que afecte de algún modo al producto.

EJEMPLOVALIDACION de una planta productora de sueros

 

Proceso o Equipo Calificaciones

IQ OQ PQSala recepción, Cuarentena y

Almacenamiento de Materias PrimasX

Sala de preparación de medios X

Sala de preparación de inóculo X

Sala de fermentación y fluidos X

Sala de purificación X

Lab. De Procesos y Control de Calidad X

Liofilizador X

Llenado de Productos X

Sala de Cuarentena de productos X

Lockers, sala de cambio de vestimenta X

Requerimientos de una planta productora de sueros (cont..)

 

Proceso o Equipo IQ OQ PQUnidad de envasado y etiquetado X X

Drenaje de pisos X X

Sistemas eléctricos y aire comprimido X X

Sistema de enfriamiento de agua X X

Distribución y condensación de vapor X X

Agua potable fría y caliente X X

Autoclave estéril y descontaminación X X X

Flujo laminar X X X

Lavado y secado de material de vidrio X X X

Fermentador inóculo X X X

Fermentador producción X X X

Requerimientos de una planta productora de sueros (cont..)

 

IQ OQ PQMicrofiltración / Ultrafiltración X X X

Sistema de Purificación X X X

Sistema de filtros integrados X X X

Sistema de homogeneización X X X

Centrifugación X X X

Unidad de llenado X X X

Sistema de Biodescontaminación X X X

Sistema de recolección de polvos X X X

Sistema de planta de vapor X X X

Proceso de Purificación de aire X X X

Sistema de agua purificada X X X

Referencia

S. Morales (2000) “Apuntes sobre Validación”.

D. Sherwood (1996) “ GMP and Quality Control” en “ Dowstream Processing of Natural Product” Editado por M. Verrall, Wiley, New York.

G. Sofer, L. Hagel, (1998) “ Validation “ en Handbook of process Chromatography : A guide to Optimization, Scale-Up, and Validation, Academic Press, San Diego.