validación de nomogramas de remifentanil y propofol para la administracion de anestesia total...

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Rev. Col. Anest. 37: 21-28, 2009

INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Segundo premio, Concurso Jorge Colmenares, XXVIII Congreso Colombiano de Anestesiología, marzo 2009, Bogotá.* ResidentedeAnestesiologíaUniversidaddelValle.AsesorCientíficodeFEPASDE.E-mail:[email protected]** ProfesorTitularDepartamentodeAnestesiologíaUniversidaddelValle.AnestesiólogoPediatraCentroMédicoImbanaco–Clínica

Sebastián de Belalcazar.*** ProfesorTitularDepartamentodeAnestesiologíaUniversidaddelValle.AnestesiólogoCardiovascular.Recibidoparapublicaciónfebrero03de2009.Aceptadoparapublicaciónabril14de2009.

Validación de nomogramas de remifentanil y propofol para la administración de anestesia

total endovenosa

Luis Alberto Tafur B. MD*; Juan Manuel Gómez M. MD**; Luis Eduardo Parra. MD***

RESUMEN

Objetivo: Establecer la concordancia en cuanto al cálculo de la concentración plasmática, entre los nomo-gramas (Remifentanil-Propofol) y los sistemas computarizados.

Métodos: Se diseñaron nomogramas de remifentanil y propofol basados en los modelos farmacocinéticos de Marsh y Minto respectivamente. Se realizó un estudio analítico de corte transversal de la siguiente forma: Se tomaron 66 muestras en 11 pacientes a quienes se les administró TIVA. A las muestras se les cálculo la concentración plasmática (CP) por medio del simulador Rugloop®. Luego, un observador ciego con la tasa de infusión, los nomogramas y las variables de peso y talla, calculó la CP. Posteriormente se evaluó la concordancia entre los dos métodos.

Métodos estadísticos: Análisis de correlación y regresión lineal. Análisis de varianza para probar la bondad de ajuste del modelo de regresión. Nivel de significación estadística α=0.01.

Resultados: El coeficiente de correlación de Pearson entre los sistemas computarizados (SC) y los nomogra-mas es de 0.96 [IC 95% (0.87-1) y 0,87 [IC 95% (0,75-1)] para el remifentanil y el propofol respectivamente, valor_p<0.001.

Conclusiones: La correlación entre los nomogramas y los sistemas computarizados es significantemente alta.

Los nomogramas que hemos diseñado son una herramienta adecuada para estimar la concentración plas-mática de remifentanil y propofol de una manera precisa, fácil y económica.

Palabras Claves: Nomogramas, remifentanil, propofol, anestesia endovenosa.

ABSTRACT

Objective: To stablish the concordance of the Plasma Concentration obtained using nomograms for Remi-fentanil and Propofol vs. Computerized systems.

Methods: Using the pharmacokinetic models of Marsh and Minto, we designed nomograms for remifentanil and porpofol respectively. We conducted a cross sectional analytic study as follows: we obtained Sixty-six samples from eleven patients who underwent procedures under total intravenous anesthesia (TIVA). Using the Rugloop software we calculated the plasma concentration from the samples. A blind observer also cal-

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Tafur LA., Gómez JM., Parra LE.

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVO

LaAnestesia Total Endovenosa (TIVA) es unatécnica en la que seadministran exclusivamenteme dicamentos por vía endovenosa1. Los medica-mentosmásutilizadosparaTIVAsonremifentanilypropofol,loscualestienenuninicioyfindeacciónrápidos2,3.

Para la administración de TIVAdeuna formaadecuada,serequieredesistemascomputarizados(SC) que cuentan conmodelos farmacocinéticospreviamente avalados, con los cuales se puede pre-decirdeunamaneramuyconfiablelaconcentraciónplasmática(CP)delosanestésicosendovenosos4,5.

Estossistemasademásdesercostosos,requierenquelosanestesiólogostenganunadecuadoniveldeentrenamientoparasuutilización.

Frenteaestalimitaciónsediseñaronnomogra-masderemifentanilypropofolbasadosenlosmo-delosdeMarsh6yMinto7 respectivamente, con los cualesdeunamaneraprecisa,fácilyeconómicasedeterminalaCPdelosanestésicosyanombrados.

Elobjetivodeesteestudioesestablecerlacon-cordanciaencuantoalcálculodelaCP,entrelosnomogramas(Remifentanil-Propofol)ylossistemascomputarizados.

MATERIALES Y MÉTODOS

Previaautorizaciónporelcomitédeéticamédica,serealizóunestudioanalíticodecortetransversaldoble ciego, para determinar la concordancia entre losnomogramasderemifentanil-propofolylossis-temas computarizados.

Elestudiosedesarrolloendosfases:Laprimerafueeldiseñodelosnomogramasylasegundasuvalidación.

Paraeldiseñosecrearontresgruposvirtualesdepacientesde20,50y80años,cadagrupoestabarepresentadopor5hombresy5mujeresconpesode65kgsytallade1,65mts.Luegoconelsimula-dorRugloop®(SC),paracadagrupo,secalculólatasadeinfusiónenmcg/Kg/hparalasCPobjetivoderemifentanilde1,3,5,7y9ng/mlyenmg/Kg/hparalasCPobjetivodepropofolde1,2,3,4,5,6mcg/ml.

Lascurvasseconstruyeronconlosdatosobteni-dos del simulador, teniendo en cuenta los promedios delastasasdeinfusión,laconcentraciónobjetivoyeltiempo.ParalocualseutilizóelprogramaExcel2007.Unavezobtenidaslascurvas,éstasfueronsuavizadas(Gráficas1-2).

SegúnlosmodelosdeMintoyMarsh,elgéneronomodificalatasadeinfusiónparaobtenerunaCPobjetivo,datosquesepudieroncorroborarconlasimulación, razónpor lacualseconstruyóunnomogramaúnicoparamujeresyhombres.

La segunda fase del estudio consistió en de-terminar el coeficiente de correlación de Pearsonentre lasCPcalculadasen losnomogramasyenel simulador (SC), en pacientes a quienes se lesadministróTIVA.

Tamaño de Muestra:

Paradeterminarelnúmerodemuestras,seuti-lizó la significación del coeficiente de correlaciónlinealdePearsonconunplanteamientobilateral8:

culated the plasma concentrations using the data from the infusion rate, the nomograms and the height and weight of each patient. Later the concordance between the two methods was evaluated.

Statistical Methods: Linear regression – correlation analysis. We used analysis of variance in order to test the goodness of adjustment of the regression model. Level of statistical significance α = 0.01.

Results. Pearson’s correlation coefficient between the computerized systems and nomograms is 0.96 [CI 95% (0.87-1)] y 0.87 [CI 95% (0.75-1)] for remifentanil and propofol respectively (p value < 0.001).

Conclusions. There’s a significantly high correlation between the nomograms and the computerized sys-tems.

This nomograms are a cheaper, easy and accurate tools for predict remifentanil and propofol plasma con-centration.

Key Words: Nomograms, remifentanyl, propofol, Total Intravenous Anesthesia.


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Validación de nomogramas de remifentanil y propofol en TIVA

1. Lamagnituddelacorrelaciónquesedeseade-tectar(r).Estoes,seprecisatenerunaidea,apartir de publicaciones o estudios previos, del valoraproximadodelcoeficientedecorrelaciónexistenteentrelasdosvariablesaestudio.

a. Serealizóunestudiopilotodondeseencontróunaconcordanciade0.8y0.75paralosno-mogramasderemifentanilypropofolrespec-tivamente.Paranuestroestudioutilizaremosun r=0.6

2. Losvaloresy se obtienen de la dis-tribución normal estándar en función de laseguridadyelpoderelegidosparaelestudio:

a. Seutilizaráunaseguridaddel99%(2,576)yunpoderestadísticodel99(2.326)%.(Tabla1,2)

Gráfica No. 1. Nomograma de remifentanil.Seguridad α

Pruebabilateral

Pruebaunilateral

80% 0,200 1,282 0,84285% 0,150 1,440 1,03690 % 0,100 1,645 1,28295% 0,050 1,960 1,64597,5% 0,025 2,240 1,96099 % 0,010 2,576 2,326

Tabla 1Valoresdeyutilizadosconmayorfre-

cuenciaenelcálculodeltamañomuestralenfun-cióndelaseguridad1-α elegida para el estudio

Poderestadístico β z1-β

99 % 0,01 2,32695% 0,05 1,64590 % 0,1 1,28285% 0,15 1,03680% 0,2 0,84275% 0,25 0,67470 % 0,3 0,52465% 0,35 0,38560 % 0,4 0,253

Tabla 2Valores de z1-βutilizadosconmayorfrecuenciaenelcálculodeltamañomuestralenfuncióndelpoderestadístico1-βelegidoparaelestudio

3. Posiblespérdidasdelainformacióndurantelaejecucióndelestudiodel20%:(L=0.2)Gráfica No. 2. Nomograma de propofol.


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CALCULO:

A. + z1-β=2.576+2,326=4.9

B. [1+r=1+0.6=1.6]y[1–r=1–0.6=0.4]

C. [1+r/1-r=1.6/0.4=4]y[Ln4=1.38]

D. 1.38/2=0.69

E. A/D=4.9/0.69=7,1

F. E²=(7,1)²=50,4+3=53.4

G. n=53,4yL=0.2

H. 1–0.2=0.8

I. n/H=53,4/0.8=66

Eltamañodemuestraqueseutilizaráconunaseguridad del 99%, un poder estadístico de 99%, unrestimadode0.6yunaspérdidasdel20%será:66 muestras.

Paralarecoleccióndelasmuestrasseincluye-ronpacientesASAIyII,conedadesentre18y80años,queserianllevadosacirugíasambulatoriasconduraciónpromedioentre30y180minutos.Se

excluyeronpacientesconhistoriadeabusodedro-gas,alcoholousoconcomitantedemedicamentosquepudieraninfluenciarelcursodelaanestesia,pacientesconIMCmayorde35kg/m2ycirugíasdeurgencias.Sedesarrollounformatoderecolec-cióndedatos teniendo en cuenta las variablesaestudiar.(Tabla3).

Lasmuestrasseobtuvierondeunaformaconse-cutivasconlospacientesquecumplíanloscriteriosde inclusión y recibieron la técnica de anestesiatotalendovenosa,entrelosmesesdenoviembreydiciembrede2008enunainstituciónnivelIII.

Acadapacienteseletomaronmuestras(tasadeinfusión)alminuto6,9,15yluegocada10minutoshastaelcierredelainfusióndelosmedicamentosyasíserealizósecuencialmentecontodoslospa-cienteshastacompletarlas66muestras.

Descripción del procedimiento:

1. CuandoelpacienteesteenPreanestesia:

Seregistraronlossignosvitales,pesoytalla.

Se verificaron criterios de inclusión y exclu-sión.

Firmadelconsentimientoinformado

Nombre de la variable Escala de medición Definición operativa

Edad Razón AñosdevidaGénero Nominal Femenino-MasculinoÍndice de masa corporal Razón Kilogramos/metros2

ASA Ordinal Clasificacióndelriesgodelpacientesegúnlasociedadamericanadeanes-tesiología,ASAI-II

Procedimiento Nominal NombredelprocedimientoquirúrgicoDuracióndelacirugía Razón Minutosdesdeelmomentodeincisiónhastaelúltimopuntodesutura.Midazolam Razón MiligramosFrecuenciacardiaca Razón Latidos/minutoPresiónarterialmedia Razón mmHg

Bis OrdinalÍndicequesebasaenlamonitoríaelectroencefalográfica80-100despierto,memoriaintacta60-80sedación40-60anestesiageneral,Hipnosisprofundamenorde40salvasdesupresióncorticalmenorde20silenciocortical.

ETCO2 Razón

PresióndeCO2medidaalfinaldelvolumenespiradoenmmHgpormediodeespectroscopíainfrarroja:(Medicióndelaenergíaabsorbidadeunaestrechabandadelongituddeondadeluzinfrarrojaalpasaratravésdeunamuestadegas).Elvalornormalseconsideraentre30y45.

Infusiónderemifentanil Razón Velocidadalaqueseadministraelremifentanilenmcg/K/h.Infusióndepropofol Razón Velocidadalaqueseadministraelpropofolenmg/K/hConcentraciónplasmáticaderemifentanil Razón Concentraciónplasmáticaenng/mlcalculadaenelsimuladoryenelno-

mograma.Concentraciónplásmáticadepropofol Razón Concentración plasmática enmcg/ml calculada en el simulador y en el

nomograma.

Tabla 3.Variablesydefiniciónoperativa.


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2. IngresodelpacientealQuirófano.

Seregistraronlosdatosdefrecuenciacardiaca,presiónarterialmedia, saturaciónarterial deoxigeno(SaO2)eíndicebiespectral(BIS).

Seregistróenmcg/Kgladosisdemidazolamqueseadministróalpaciente.

3. Inducción:

Seregistrólatasadeinfusiónderemifentanilypropofolquecolocaelanestesiólogo,paralaintubación.

4. Mantenimiento

Seregistraronloscambiosenlatasadeinfusiónyeltiempoenelqueserealizan.

SeregistraronlosparámetrosdeBIS,FC,TAM,ETCO2,inicialmentecada3minutosluegocada5minutoshastaelfindelaanestesia.

5. Seregistróeltiempodecierredelainfusión.

6. Seregistróeltiempodeduracióndelaanestesiaydelacirugía.

7. Conlatasadeinfusiónylasvariablesdepeso,talla,yedadenaños,secalculólaconcentraciónplasmática (remifentanil-propofol) pormediodelsimuladorRugloop®,enelminuto6,9,15yluegocada10minutoshastaelcierredelainfusión.

8. Unanestesiólogodistintoalqueadministrólaanestesiayciegoparalaconcentraciónplasmá-tica calculada en el simulador, con los nomo-gramas (remifentanil-propofol) y las variablesde peso y talla, determinó la concentraciónplasmática,enelminuto6,9,15yluegocada10minutoshastaelcierredelainfusión.

9. Posteriormenteunestadísticociegoal estudiodeterminó la concordancia entre los sistemascomputarizados(Rugloop®)ylosnomogramas.

10. Los Instrumentos utilizados durante la inter-venciónfueron:

Máquina de anestesiamarcaDatex-OhmedaS/5

MonitordeFC,TA,ETCO2,EKG,marcaDatex-OhmedaS/5

BISMarcaAspect.

BombadeinfusiónMicro-Macro.Lifecare®

Sistema Computarizado softwareRUGLOOP.

Análisis estadístico

ParaelanálisissedesarrollóunabasededatosenExcel2007yelanálisisestadísticoserealizóenSPSS16.

Paraelanálisisdescriptivodelasvariablescate-góricasseutilizaronproporcionesyparalasvaria-blesnuméricasseutilizaronmedidasdetendenciacentralydedispersióntalcomomedia,mediana,moda,desviaciónestándaryrango.

Serealizóunanálisisdecorrelaciónyregresiónlineal. Análisis de varianza para probar la bondad deajustedelmodeloderegresión,seutilizóunniveldesignificaciónestadísticaα=0.01.

RESULTADOS

Eltiempopromediodecirugíafuede69minutos(30-110)(Tabla4.),duranteelcualtodoslospacien-testuvieronunaadecuadahipnosis(Gráfica3);ElcoeficientedecorrelacióndePearsonyelR²fueronsignificativamentealtos(Tabla5.Gráficas4-5.).

Variable Desviación estándar (1)

EdadMedia 43.3 11.2Rango 23-60GéneroFemenino 8(72.7)Masculino 3(27.3)IMCMedia 24.5 3.3Rango 20.3-29.5ASAI 7(63.6)II 4(36.4)Tiempo de anestesia (minutos)Media 69 27Rango 30-110Tiempo de cirugía (minutosMedia 69 27Rango 30-110 27

Tabla 4Característicasgenerales(n=11)


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DISCUSIÓN

Cuando administramos TIVA de unamanerafarmacocinéticaademásdecontarconsistemasdeinfusiónobjetivocontrolada(TCI)comoelDiprifu-sor9, disponemos de simuladores de computador como el Rugloop®10 o el STANPUM11. Uno de los grandesinconvenientesparaelcasodelosTCIessualtocostoyparalossimuladoreseslanecesidaddedisponer de un computador en la sala de cirugía.

Tradicionalmente,previoalusodelTCI,seutili-zaronesquemasmanualesparalaadministracióndelosanestésicosendovenosos,unomuyconocidofueeldeRobertsycol12. en el cual disminuían pro-gresivamentelasdosisdelpropofolconintervalosde30min.

En la literatura se han descrito esquemas deadministraciónmanual13 con los cuales tratan de reemplazar los sistemas computarizados.

Losnomogramas quehemos diseñado, son larepresentacióngráficadelosalgoritmoscomputa-rizadosbasadosenlosmodelosfarmacocinéticosdeMarshyMinto,laconcordanciadeestosconlosSCessignificativamentealta,porlocualseconviertenenunaherramientaprácticayeconómicaconlaquesepuedenestimarlasCP.(Tabla5).

Losnomogramasdiseñadoscuentancondiferen-tesconcentracionesobjetivoylastasasdeinfusión

porhoraenfuncióndeltiempo,loquedalaposi-bilidad de seleccionar diferentes concentracionesobjetivo,quevandesdelasedaciónhastaestímuloscomolaintubaciónylaincisiónquirúrgica.

Apesardequelosnomogramasfueronhechosconbaseentresgruposdeedadesconpesoytallapromedioalapoblación,elcálculodelaCPtuvounaconcordanciaaltaconelsimulador(Gráficas4,5).Paraelcasodelremifentanilendondelaedadesunfactorquemodificalatasadeinfusión,secons-truyóunaecuaciónlinealqueuníalosextremosdelasedades(20–80años)haciendoposibleajustarlatasadeinfusiónalosdiferentesgruposdeedades.(Gráfica1).

Los nomogramas se pueden utilizar en ambos géneros, ya que en losmodelos farmacocinéticosdeMarsh yMinto estos nomodifican la tasa deinfusión.

Una de las limitaciones de los nomogramas es la faltadevalidezparaestimarlaCPenniños,yaqueel estudio se llevo a cabo en pacientes con edades superioresa18años.Otralimitaciónesquelacon-cordanciaserealizóconCPobjetivoenpacientesquefueronllevadosacirugía,noparaprocedimientosquerequeríansedación,porlocuallasCPobjetivopordebajode2ng/mly1mcg/mlparaelremifen-tanilyelpropofolrespectivamentenoselespodríanaplicar este instrumento.

Gráfica No.3. Comportamiento del BIS durante el procedimiento.

Variable Correlación de Pearson IC 95% Valor_p

CPRemifentanil 0,96** 0.87-1 0,000CPPropofol 0,87** 0,75-1 0,000

Tabla No. 5ConcordanciaentrenomogramasySC.n=66

** La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral).


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Elgoldstandardparaestablecerlaconcordanciaes laCPmedidaensangre,paraelcasodelestudioseutilizaron lossistemascomputarizadosyaqueelerrorpromediodedesempeñodeestossoftware esdel5.7%9.

La validación de estos nomogramas, su fácilaccesoymanejopermitiráquetodoslosanestesió-logos empiecen a abandonar la costumbre de ad-ministrarelremifentanilyelpropofoldeunaformafarmacéuticaytenganunaherramientaconfiableydefácilaccesoconlaquepuedanadministrarlosmedicamentosdeformafarmacocinética

Gráfica 4. Correlación de CP de Remifentanil entre Rugloop y el nomograma.

CONCLUSIONES

Lacorrelaciónentrelosnomogramasylossiste-mascomputarizadosessignificantementealta.

Losnomogramasquehemosdiseñadosonunaherramientaadecuadaparaestimarlaconcentra-ciónplasmáticaderemifentanilypropofoldeunamaneraprecisa,fácilyeconómica.

Elmodeloderealizacióndeestosnomogramasdalaposibilidadparaqueenelfuturosepuedandiseñar nomogramas para la administración deotrosanestésicos.

Gráfica 5. Correlación de CP de Propofol entre Rugloop y el nomograma.


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