validación y verificación de procedimientos analíticos ... · pdf fileusp...
TRANSCRIPT
Validación y Verificación de
Procedimientos analíticos:
Nuevos enfoques
Horacio Pappa, Ph.D.Principal Scientific Liaison
Iniciativas de la USP
2
• Panel de Expertos en Validación y Verificación
• Nuevo capítulo: <1200> Requisitos para la validación de
procedimientos farmacopeicos
• Nuevo capítulo <1210> Herramientas estadísticas para la
validación de procedimientos analíticos
• Otros
USP
Es el proceso por el cual se establece, por medio de
estudios de laboratorio, que las características de
desempeño de un procedimiento cumplen con los requisitos
para la aplicación analítica prevista .
ICH
El objetivo de la validación de un procedimiento analítico
es demostrar que es apropiado para el uso previsto.
Panel de Expertos en Validación y Verificación
• <1225> Validación de Procedimientos FarmacopeicosSe require cuando:
– El procedimiento analítico se emplea para el análisis de un artículo no
oficial .
– Un artículo oficial es analizado utilizando un procedimiento diferente al
establecido por la farmacopea (Advertencias Generales 6.30).
• <1226> Verificación de Procedimientos FarmacopeicosSe require antes de implementar un procedimiento oficial en el laboratorio.
• <1224> Transferencia de Procedimientos AnalíticosSe aplica a la transferencia de un procedimiento no oficial de un
laboratorio a otro.
Panel de Expertos en Validación y Verificación
Lifecycle Management of Analytical Procedures: Method
Development, Procedure Performance Qualification, and
Procedure Performance Verification [PF 39(5)]
ABSTRACT In this Stimuli article, the USP Validation and Verification Expert Panel discusses how the modern concept of a lifecycle model, which is based on process validation and described in ICH guidelines Q8, Q9, and Q10, can be applied to analytical procedures. The Expert Panel proposes that the traditional approaches to validation, transfer, and verification should be integrated into the analytical procedure lifecycle process rather than being viewed as separate entities. As a starting point or “predefined objective” according to ICH Q8, the requirements for a measurement of a critical quality attribute are established in the Analytical Target Profile. In alignment with process validation, three stages are proposed: Procedure Design (development and understanding), Procedure Performance Qualification, and Continued Procedure Performance Verification.
Panel de Expertos en Validación y Verificación
� Adaptación del concepto de ciclo de vida [ICH Q8] y de los conceptos modernos de validación de procesos
� Alinear la variabilidad del procedimiento analítico con los requisitos del producto
� Demostrar que el procedimiento analítico cumple criterios predefinidos durante todo el ciclo de vida
� Facilitar la mejora continua
� Propuesta para revisar los Capítulos Generales <1225>, <1226> y <1224> y combinarlos en un solo capítulo sobre Información General de Gestión del Ciclo de Vida de los procedimientos analíticos
Panel de Expertos en Validación y Verificación
“Enfoque sistemático que comienza con objetivos
predefinidos y enfatiza la comprensión del procedimiento de
análisis y el control analítico, basado en conocimientos
científicos sólidos y gestión de riesgos de calidad "
QbD en diseño analítico
Procesos vs Procedimientos analíticos
PROCESOS
Perfil Objetivo de Calidad del Producto (Quality Target Product Profile): Compilación de las características de calidad de un producto farmacéutico que garantizan la calidad, seguridad y eficacia
PROCEDIMIENTO ANALITICO
Perfil Objetivo Analítico (Analytical Target Profile): define el objetivo de la prueba y los requisitos de calidad del resultado
� El procedimiento debe ser capaz de cuantificar el
analito en presencia de X, Y, Z
� en un rango de A% a B% de la concentración nominal
� con una precisión e incertidumbre tal que
– el resultado caiga dentro de ± 1,0% del valor real
– con al menos un 90% de probabilidad
– determinado con 95% de confianza
ATP (Analytical Target Profile) Ejemplo
10
Ciclo de vida de procedimientos analíticos
� De acuerdo con los requisitos del ATP
� Selección de la técnica, desarrollo del método y comprensión
� Identificación e investigación de posibles variables analíticas– Evaluación de riesgos
– Estudios de robustez
– Estrategia de Control Analítico
� Recopilación de conocimientos y preparación
Etapa 1 – Diseño del Procedimiento
� Confirmación de que el procedimiento analítico, durante
la aplicación de rutina es capaz de generar datos
consistentemente reproducibles (que cumplen con los
requisitos del ATP)
– Incluye transferencia analítica
– Implementación de procedimientos farmacopeicos
� Estudio de precisión para finalizar la estrategia de
control analítico
– por ejemplo, número de determinaciones
� Procedimiento iterativo de desarrollo / optimización
Etapa 2 – Calificación de Performance (PPQ)
� Para proporcionar seguridad que el procedimiento analítico
se mantiene en un estado de control a lo largo del ciclo de
vida
� Monitoreo de rutina: programa para recopilar y procesar
datos relacionados con la performance del procedimiento,
por ejemplo,
– a partir repeticiones de análisis de estándares o muestras
– análisis de tendencia de datos de aptitud del sistema
– estudios de precisión
Etapa 3 – Verificación (continua) de Performance
� Evaluación de riesgos para evaluar– Impacto del cambio
– Acciones necesarias para la continuación de una adecuada performance
� En consecuencia, aplicar– Etapa 3 (si es dentro del espacio de diseño)
– Etapa 2 (por ejemplo, transferencia)
– Etapa 1 (por ejemplo, fuera de del espacio de diseño)
Mejora continua (Cambios)
<1200> Requisitos para la validación de procedimientos farmacopeicos
15
“En este capítulo se presenta información general sobre los medios para determinar la aceptabilidad de los datos obtenidos durante la validación de un procedimiento.”
“El capítulo Validación de Procedimientos Analíticos <1225> proporciona una guía general sobre los principios de validación, pero no proporciona un medio para evaluar la aceptabilidad de los datos de una manera estandarizada. Este capítulo proporciona un enfoque sistemático y criterios que permiten evaluar los datos de validación.”
Valoración de fármacos y excipientes
� Precisión y exactitud:
– 6 o más soluciones estándar replicadas
– Precisión: determinar el % RSD de las soluciones estándar
– Exactitud: media del contenido en porcentaje de las soluciones estándar
� Especificidad:
– Solución estándar y Solución estándar contaminada
– Criterios de aceptación: Resolución: No menor a 1.5 para cada impureza
� Rango:
– 6 o más soluciones estándar replicación al 80%, 90%, 100%, 110%, y 120%
– Criterios de aceptación: Probabilidad de aprobación no menor de 0,95 para cada nivel de concentración (según el estudio de Precisión/Exactitud
Estudio Exactitud-Precisión, 98%-102%
Bias-%CV Tradefoff, 98%-102% limits, True Value = 100, Prob'y Passing 0.95
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
2.001.801.601.401.201.000.800.600.400.200.00
Bias
%C
V
Ejemplo
%Assay = (Sample area/Standard area) * (Standard weight/Sample weight)* potency
Preparations
Wt. taken
(mg)
Average of 2
injections
%Assay
content
1 10.02 5735741 99.31
2 10 5727796.5 99.38
3 10.04 5752345 99.40
4 10 5725816.5 99.34
5 10.05 5758804.5 99.42
6 10 5703348 98.95 95% CI
99.30 Average 99.12 99.48
-0.70 %Bias -0.88 -0.52
0.1752 SD 0.15221 0.43
0.18% %RSD 0.15328 0.43
Bias-%CV Tradefoff, 98%-102% limits, True Value = 100, Prob'y Passing 0.95
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
2.001.801.601.401.201.000.800.600.400.200.00
Bias
%C
V
Estudio Exactitud-Precisión, 98%-102%
� Precisión:
– Seis pesadas independientes contaminadas al límite, dos inyecciones por muestra
– Cálculo y criterios de aceptación: %RSD </= C-0.1505%
� Detectabilidad:
– Cinco inyecciones de una muestra contaminada al límite y una muestra contaminada al (limite - RSD% anterior)
– Criterio de aceptación: el valor medio de la segunda muestra debe pasar la prueba de límite
Impurezas –Prueba de límite
20
21
Impurezas –Prueba cuantitativa
� Precisión:
– Seis pesadas independientes contaminadas al límite, dos inyecciones por muestra
– Cálculo y criterios de aceptación: %RSD </= C-0.1505%
� Fortaleza (Ruggedness):
– Precisión/Exactitud durante 3 días
– Criterio de aceptación: %RSD no más de 2C-0.1505%
� Exactitud:
– Seis soluciones independientes contaminadas al 50%, 75%, 100%, 125% y 150% del límite para cada impureza especificada
– Criterios de aceptación: Recuperación para una impureza 0,1%, 97% -103%,
� Especificidad:
– Resolución de >/= 1.5
22
Impurezas –Prueba cuantitativa
<1210> Herramientas estadísticas para la
validación de procedimientos analíticos
• Complementa el capítulo <1225>
• El borrador no está disponeble aún
• Tres artículos en el PF 39 (4 y 5) introducen los conceptos
básicos:
– Confirmation of Analytical Method Calibration Linearity by David LeBlond, Charles Y Tan, Harry Yang PF39(3),
– Statistical Methods for Validation of Procedure Accuracy and Precision by Richard K Burdick, David J LeBlond, Dennis Sandell, Harry Yang PF39(3)
– Confirmation of Analytical Method Calibration Linearity: Practical Application by David LeBlond, Charles Y Tan, Harry Yang PF39(5)
Uso de procedimientos alternativos en USP
USP 32 - NF 27 General Notices: Alternative methods and/or procedures may be used if they provide advantages in terms of accuracy, sensitivity, precision, selectivity, or adaptability to automation or computerized data reduction, or in other special circumstances. Such alternative procedures and methods shall be validated as described in the general chapter Validation of Compendial Procedures <1225 > and must be shown to give equivalent or better results.
“Equivalente o mejor”
Opción Denominación Demostración Comparación
con el
procedimiento
oficial
Número de
características
consideradas
1Procedimiento
aceptableAcceptable No Muchas
2Equivalencia de
desempeño
Equivalent e o
MejorSí Muchas
3Equivalencia de
resultadosEquivalente
SíUna
4Equivalencia de
decisiónEquivalente
Sí
Una
Acceptable, equivalent or better approaches for alternatives
to official compendial procedures by W. Hauck et al. PF35(3), 2009
� <233> Elemental Impurities – Procedures
– Any alternative procedure that has been validated and meets the acceptance
criteria that follow is considered to be equivalent to the compendial
procedures for the purposes of this test.
� Derived from <851>:
– <852> Atomic absorption [PF39(2)]
– <853> Fluorescence spectroscopy [PF39(1)]
– <854> Mid-infrared spectroscopy. [PF39(2)]
– <857> Ultraviolet-visible spectroscopy [PF39(2)]
26
Requisitos de validación en otros capítulos