guia para la validación y verificación

5/20/2018 Guia Para La Validaci n y Verificaci n..

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Gua para la validacin y la verificacin delos procedimientos de examen cuantitativosempleados por el laboratorio clnico

Mxico, Abril

de 2008

Derechos reservados


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Gua para la validacin y la verificacin de los procedimientos de examen cuantitativosempleados por el laboratorio clnico/Marzo 2008.Fecha de emisin 2008-04-15, fecha de entrada en vigor 2008-09-01, revisin 00 2 de 47

PRESENTACIN

Durante la evaluacin de la competencia tcnica de los laboratorios clnicos, la demostracin dela validacin y verificacin de los procedimientos de examen requiere la aplicacin de criteriostcnicos uniformes y consistentes.

Con el propsito de desarrollar criterios tcnicos para uno de los componentes en la evaluacinde la trazabilidad e incertidumbre de las mediciones en este tipo de laboratorios, la entidadmexicana de acreditacin, a. c., solicit al Centro Nacional de Metrologa su participacin en laelaboracin de la Gua para la validacin y la verificacin de los procedimientos de examencuantitativos empleados por el laboratorio clnico. Este trabajo ha sido realizado con elfinanciamiento del Fondo de Apoyo para la Micro, Pequea y Mediana Empresa (FONDO

PYME), auspiciado por la Secretara de Economa mediante el proyecto aprobado con folioFP2007-1605 de nombre Elaboracin de Guas Tcnicas sobre Trazabilidad e Incertidumbrepara la medicin que permitan el fortalecimiento del Sistema Nacional de Acreditacin deLaboratorios de ensayo y calibracin, El Subcomit de evaluacin de Laboratorios Clnicosparticip en la elaboracin de la Gua y su participacin est orientada a transmitir susconocimientos y experiencias tcnicas en la puesta en prctica de las Polticas de Trazabilidad yde Incertidumbre establecidas por ema, mediante el consenso de sus grupos tcnicos de apoyo.La incorporacin de estos conocimientos y experiencias a las Guas, las constituyen enreferencias tcnicas para usarse en la evaluacin de la competencia tcnica de los laboratoriosclnicos.

En este trabajo, el CENAM se ocupa, entre otras actividades, de proponer criterios tcnicossobre la materia, validar los documentos producidos, procurar que todas las opinionespertinentes sean apropiadamente consideradas y asegurar la consistencia de la Gua con losdocumentos de referencia indicados al final de este documento.

La elaboracin de esta Gua est vinculada con la responsabilidad que comparten loslaboratorios clnicos acreditados de ofrecer servicios con validez tcnica, en el marco de laevaluacin de la conformidad, tomando en cuenta que la informacin que transmiten a losmdicos es fundamental para permitirles brindar servicios con la calidad y confiabilidad querequieren los pacientes.

La calidad de estos servicios se apoya en la confiabilidad y uniformidad de las mediciones, cuyofundamento est establecido en la trazabilidad y en la evaluacin de la incertidumbre de lasmismas. Esta Gua es una referencia tcnica en la que encontrarn un apoyo para elaseguramiento de las mediciones los que realizan la prctica rutinaria de los serviciosacreditados de medicin, as como los que evalan la competencia tcnica de los laboratorios.

La Gua para la validacin y la verificacin de los procedimientos de examen cuantitativosempleados por el laboratorio clnico, no reemplaza a los documentos de referencia en que se


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fundamentan las polticas de trazabilidad e incertidumbre de ema. La Gua aporta criteriostcnicos que servirn de apoyo a la aplicacin de la norma NMX-EC-15189-IMNC vigente. Laconsistencia de la Gua con esta norma y con los dems documentos de referencia, permitirlograr el propsito de asegurar la confiabilidad y validez tcnica de los resultados emitidos porlos laboratorios clnicos.

Dr. Hctor O. Nava JaimesDirector General.Centro Nacional de Metrologa

Mara Isabel Lpez Martnez.Directora Ejecutiva.entidad mexicana de acreditacin, a.c.


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AGRADECIMIENTOS.

La entidad mexicana de acreditacin expresa su reconocimiento al Fondo de Apoyo para la Micro,Pequea y Mediana Empresa (FONDO PYME), auspiciado por la Secretara de Economa, por haberproporcionado los recursos financieros para la elaboracin de este documento, mediante el proyecto

aprobado con folio FP2007-1605 de nombre Elaboracin de guas tcnicas sobre trazabilidad eincertidumbre para la medicin que permitan el fortalecimiento del Sistema Nacional de Acreditacin deLaboratorios de Ensayo y Calibracin y por este medio hace patente su sincero reconocimiento yagradecimiento a la Secretara de Economa, a la Subsecretara para la Pequea y Mediana Empresa, a laDireccin General de Desarrollo Empresarial y Oportunidades de Negocio, y a los profesionales queaportaron su tiempo y conocimiento en su desarrollo, destacando a los responsables de la elaboracin:

BARLANDAS RENDN, Nicols Rogelio Eric, - Universidad Autnoma de Guerrero.

QUINTANA PONCE, Sandra, - Laboratorio BIOCLIN, S.A. de C.V.

REYES RAMREZ, Ignacio, - Laboratorio Clnico Profesional Reforma, S.A. de C.V.

LARA RODRGUEZ, Emma Eugenia, - Biomdica de Referencia, S.A. de C.V.

GUDIO RAMREZ, ngela, - CARPERMOR, S.A. de C.V.

ROSAS GARCA, Eva, - entidad mexicana de acreditacin, a.c.

BALDERAS ESCAMILLA, Miryan, - CENAM.

MITANI NAKANISHI, Yoshito, - CENAM.

PREZ URQUIZA, Melina, - CENAM.

La entidad mexicana de acreditacin reconoce de manera especial el esfuerzo y constancia de lostres primeros autores, quienes impulsaron el desarrollo de esta gua en todas sus fases deelaboracin.


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NDICE

PRESENTACIN................................................................................................................................2 AGRADECIMIENTOS........................................................................................................................4 1.0 INTRODUCCIN ......................................................................................................................62. OBJETIVO .................................................................................................................................6

3.0

ALCANCE..................................................................................................................................6

4.0 TRMINOS Y DEFINICIONES................................................................................................75.0 RESPONSABILIDADES........................................................................................................13 6.0 DESCRIPCIN .......................................................................................................................136.1 Validacin de los procedimientos de examen ..............................................................................136.2 Verificacin de los parmetros de desempeo de los procedimientos de examen.......................14 7.0 PROCEDIMIENTO PARA LA EVALUACIN DE LOS PARMETROS DE

DESEMPEO DEL PROCEDIMIENTO DE EXAMEN. .............................................157.1 Linealidad....................................................................................................................................157.1.1 Procedimiento para evaluar la linealidad .................................................................................157.1.1.1 Consideraciones generales ....................................................................................................15

7.1.1.2 Procedimiento para la preparacin de las diluciones ............................................................16

7.1.1.3 Nmero de mediciones por dilucin .................................................................................167.1.2 Evaluacin de la linealidad.....................................................................................................167.1.3 Validacin del intervalo reportable (intervalo validado) .........................................................187.1.4 Criterio de aceptabilidad ..........................................................................................................197.2 Precisin .....................................................................................................................................197.2.1 Criterios para verificar la precisin ..........................................................................................207.2.2 Criterio de aceptabilidad ..........................................................................................................207.2.2.1 Acorde al fabricante ...............................................................................................................207.2.2.2 Precisin acorde a criterios del Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). ...207.3. - Veracidad ..................................................................................................................................21

7.3.1 Criterios para verificar la veracidad ..........................................................................................22

7.3.1.1 Evaluacin de la veracidad a travs de la valoracin de un material de referenciacertificado........................................................................................................................22

7.3.1.1.1 Valoracin por el clculo del error relativo........................................................................227.3.1.1.2 Valoracin por el clculo del porcentaje de recuperacin ..................................................237.3.1.2 Evaluacin de la veracidad utilizando estudios de comparacin de mtodos.......................237.3.1.2.1 Procedimiento.....................................................................................................................247.3.1.2.2 Evaluacin y criterio de aceptabilidad ...............................................................................257.3.1.3 Estudios de comparacin interlaboratorio con base en los resultados de los programas de

ensayos de aptitud............................................................................................................297.4 Incertidumbre ..............................................................................................................................30

8

BIBLIOGRAFA ......................................................................................................................31

9 MATERIAL DE LECTURA ADICIONAL.............................................................................33ANEXO EJEMPLOS PARA LA EVALUACIN DE LOS PARMETROS DE

VERIFICACIN.............................................................................................................34


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1.0 INTRODUCCIN

La presente gua, es el resultado de un consenso del grupo de trabajo de loslaboratorios clnicos de la ema, que describe los puntos a considerar para la validaciny verificacin de los procedimientos de examen cuantitativos que se realizan en el

laboratorio clnico, para el cumplimiento y evaluacin del punto 5.5.2 de la normaNMX-EC-15189-IMNC-2006 / ISO 15189:2003.

2.0 OBJETIVO

Establecer las directrices para llevar a cabo la validacin y la verificacin de losprocedimientos de examen cuantitativos que se realizan en el laboratorio clnico, loscuales pueden estar basados en mtodos:

2.1 - Publicados en libros emitidos por alguna autoridad en la materia (por ejemplo:ICH, ILAC, ISO, IUPAC, NCCLS, IFCC), mtodos establecidos o autorizados por

organismos cientficos nacionales o internacionales (ejemplo: NOM-199-SSA1-2000), publicados en artculos o revistas especializadas, mtodos revisados porpares o publicados en directrices internacionales, regionales o nacionales, ascomo los mtodos de examen especificados por el fabricante del equipo, todosstos con informacin previa de validacin.2.2 - Mencionados en el inciso 2.1, que sean empleados fuera de su alcanceprevisto o ampliaciones y modificaciones a los mismos.2.3 - Desarrollados o diseados por el propio laboratorio.

Los mencionados en el inciso 2.1, deben como parte de su implementacin por ellaboratorio clnico, ser verificados en su desempeo contra las especificaciones de la

validacin para confirmar su desempeo analtico cuando se aplica bajo lascondiciones operativas del propio laboratorio y determinar que es adecuado para elpropsito.

Los mencionados en los incisos 2.2 y 2.3 deben ser adecuadamente validados,documentados y autorizados antes de su uso, por el laboratorio clnico con el propsitode confirmar su desempeo analtico y para determinar su adecuacin para el usodeseado.

3.0 ALCANCE

Esta gua la deben aplicar los laboratorios clnicos que se encuentren en alguna etapadel proceso de acreditacin ante la ema, a todos los procedimientos de examencuantitativos del alcance de la acreditacin, an cuando dichos procedimientos yaestn implementados previamente en el laboratorio, as como, cada vez que secambie, modifique o se implemente un mtodo de examen.


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4.0 TRMINOS Y DEFINICIONES

4.1 Adecuado para el propsito:Grado en el que los datos resultantes de un proceso de medicin le permiten alusuario tomar decisiones tcnica y administrativamente correctas para el propsito

establecido.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.2 mbito lineal:Es la parte de la funcin de calibracin en la que la seal obtenida para el analitoresponde linealmente a la concentracin. Se verifica mediante la obtencin de uncoeficiente de correlacin mayor o igual a 0,995.6 (Metrologa en el laboratorioclnico)

4.3 Analito:Especie de inters a determinar en un anlisis.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.4 Calibracin:Conjunto de operaciones que establecen, en condiciones especificadas, la relacinentre los valores de las magnitudes indicadas por un instrumento de medicin o unsistema de medicin, o los valores representados por una medida materializada o unmaterial de referencia, y los valores correspondientes de la magnitud realizada por lospatrones.21(NMX-Z-055-1997-IMNC)

4.5 Corrida:Conjunto de muestras analizadas en forma continua, bajo las mismas condicionesexperimentales.

22(NOM-177-SSA1-1998)

4.6 Desviacin/Sesgo:Error sistemtico de un proceso de medicin.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.7 Ensayo/Prueba:Determinacin de una o ms caractersticas de acuerdo con un procedimiento.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.8 Especificidad:Es la capacidad de determinar el analito inequvocamente en la presencia decomponentes los cuales se espera que estn presentes. Comnmente puede incluirimpurezas, degradantes, matriz, etc.10(Mtodos Analticos Adecuados a su propsito,

CENAM, 1998)

4.9 Evidencia objetiva:Datos que respaldan la existencia o veracidad de algo.23 (Poltica de seleccin yvalidacin de mtodos de ensayo, Oficina de Acreditacin Guatemala, 2005)


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4.10 Exactitud de medicin:Grado de la concordancia entre el resultado de una medicin y un valor verdadero (oreal) de lo medido (el mensurando).17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.11 Exactitud relativa:Grado de concordancia entre los resultados del mtodo evaluado y los obtenidos

utilizando un mtodo de referencia reconocido.23(Poltica de seleccin y validacin demtodos de ensayo)

4.12 Incertidumbre de medicin:Parmetro asociado al resultado de una medicin, que caracteriza la dispersin de losvalores que podran razonablemente, ser atribuidos al mensurando.17 (NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.13 Intervalo de trabajo:Intervalo de las concentraciones analticas o los valores de las propiedades sobre lascuales el mtodo va a ser aplicado. Dentro del intervalo de trabajo puede existir un

intervalo de respuesta lineal, en el que, la seal de respuesta sistema de medicintendr una relacin lineal con la concentracin del analito o el valor de la propiedad.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

Nota 1.Se refiere al intervalo de concentracin del parmetro de inters, para elcual el mtodo se considera aplicable.Nota 2.El intervalo validado es el intervalo de concentracin del analito dentro delcual el mtodo puede considerarse valido.Nota 3.Se debe tener en cuenta que el intervalo de medicin para un determinadoparmetro, vara de un mtodo a otro, e incluso dentro de un mismo mtodo esposible an realizar variaciones del intervalo cambiando algunas de las variables

de medicin. No obstante, la validacin de un mtodo analtico implica la definicindel intervalo o intervalos de medicin.

4.14 Lmite de cuantificacin:Es aquel valor de concentracin mnimo que puede obtenerse con una imprecisinaceptable.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.15 Lmite de deteccin:Concentracin mnima de un analito en la matriz de una muestra que puede serdetectada, pero no necesariamente cuantificada, bajo condiciones analticasespecficas.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.16 Linealidad:La capacidad (dentro de un intervalo dado) para proporcionar resultados que sondirectamente proporcionales a la concentracin del analito en las muestras deexamen.14(NCCLS Document EP6A)El trmino linealidad aplicado a un mtodo analtico, se refiere al tramo deconcentraciones del analito en el que la respuesta del sistema de medicin es unafuncin lineal de la concentracin; la representacin grfica de este tramo


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(concentraciones frente a respuestas) debe exhibir una buena correlacin de lospuntos experimentales a la recta de regresin para que el mtodo analtico en cuestinsea aceptable.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.17 Magnitud (medible):

Atributo de un fenmeno, de un cuerpo o de una sustancia, que es susceptible dedistinguirse cualitativamente y de determinarse cuantitativamente.17 (NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.18 Material de referencia (MR):Material o sustancia cuyo(s) valor(es) es(son) suficientemente homogneo(s) y biendefinido(s) para permitir su uso para la calibracin de un instrumento, la evaluacin deun mtodo o la atribucin de valores a los materiales.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.19 Material de referencia certificado (MRC):Material de referencia acompaado de un certificado cuyo(s) valor(es) de la(s)

propiedad(es) es(son) certificado(s) por un procedimiento que establece su trazabilidada una realizacin exacta de la unidad en la cual los valores de propiedad sonexpresados y para la cual cada valor certificado est acompaado de unaincertidumbre a un nivel de confiabilidad indicado.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.20 Medicin:Conjunto de operaciones que tienen por finalidad determinar el valor de unamagnitud.21(NMX-Z-055-IMNC-2005)

4.21 Mensurando:Magnitud particular sometida a medicin.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.22 Mtodo de medicin :Secuencia lgica de las operaciones, descritas de manera genrica, utilizada en laejecucin de las mediciones.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.23 Mtodo de referencia:Mtodo ampliamente investigado, que describe clara y exactamente las condiciones yprocedimientos necesarios, para la medicin de uno o ms valores de la propiedad,que han demostrado tener exactitud y precisin de acuerdo con su propsito de uso yque puede, por lo tanto, ser usado para evaluar la exactitud de otros mtodos por lamisma medicin, permitiendo en particular la caracterizacin de un Material de

Referencia.17

(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.24 Mtodo desarrollado por el laboratorio:Mtodo analtico que no se encuentra en normas u otras colecciones de mtodos, nien publicaciones de terceros, habiendo sido desarrollado por el propio laboratorio.23(Poltica de seleccin y validacin de mtodos de ensayo)

Nota: El desarrollo del mtodo incluye la etapa de su validacin.


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4.25 Mtodo no normalizado:Mtodo analtico desarrollado por un tercero o que ha sido adaptado por el laboratorioa partir de un mtodo normalizado.23(Poltica de seleccin y validacin de mtodos deensayo, Oficina de Acreditacin Guatemala, 2005)

Nota: El desarrollo del mtodo, as como su adaptacin, incluyen la etapa de suvalidacin.

4.26 Mtodo normalizado:Mtodo analtico desarrollado por un organismo de normalizacin u otro organismoreconocido cuyos mtodos son generalmente aceptados por el sector tcnicocorrespondiente.23 (Poltica de seleccin y validacin de mtodos de ensayo, Oficinade Acreditacin Guatemala, 2005)

Nota. El desarrollo del mtodo incluye la etapa de su validacin.

4.27 Muestra blanco:Material que es similar en matriz y estado fsico de preparacin a las muestras queestn siendo analizadas como muestras problema, pero que no contiene el analitonativo y que es usado con el propsito de dar seguimiento a diferentes aspectos delproceso analtico.23(Poltica de seleccin y validacin de mtodos de ensayo, Oficinade Acreditacin Guatemala, 2005)

4.28 Muestra de control:Material de composicin conocida usado con el propsito de dar seguimiento alproceso analtico, que debe ser similar a las muestras que estn siendo analizadascomo muestras problema, en cuanto a la matriz, y al estado fsico de preparacin y el

intervalo de concentracin del analito.23

(Poltica de seleccin y validacin de mtodosde ensayo, Oficina de Acreditacin Guatemala, 2005)

4.29 Parmetros de desempeo del mtodo:Son las propiedades, caractersticas o capacidades cuantificables del mtodo queindican su grado de calidad; incluyen: exactitud, efecto de matriz, repetibilidad,reproducibilidad, especificidad, lmite de deteccin, lmite de cuantificacin, linealidad,intervalo analtico, sensibilidad, robustez. Todas estas caractersticas relacionadas conlos resultados obtenibles por el mtodo.23 (Poltica de seleccin y validacin demtodos de ensayo, Oficina de Acreditacin Guatemala, 2005)

4.30 Precis in:Grado de concordancia entre los valores de una serie repetida de ensayos, utilizandouna muestra homognea, bajo condiciones establecidas.23 (Poltica de seleccin yvalidacin de mtodos de ensayo, Oficina de Acreditacin Guatemala, 2005)


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4.31 Procedimiento de medicin:Conjunto de operaciones, descritas de forma suficientemente detallada, que se utilizanpara la ejecucin de mediciones particulares de acuerdo a un mtodo dado.17 (NMX-CH-152-IMNC-2005)

Nota 1: Un procedimiento de medicin es usualmente descrito en un documento,

llamado algunas veces procedimiento y que proporciona suficientes detalles paraque un operador pueda realizar una medicin sin necesitar ms informacin.

4.32 Recuperacin:La recuperacin es el cociente entre la cantidad de analito medida y el contenido en lamuestra. En el caso ideal, se obtiene un 100%. En mediciones experimentales puedeperderse analito especialmente en el caso de tratamientos complejos de muestras conanalito en cantidades traza, dando lugar a porcentajes de recuperacin menores(importante especialmente en el caso de procedimientos cromatogrficos).17 (NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.33 Repetibilidad:Grado de concordancia entre los resultados de mediciones sucesivas de un mismomensurando, llevadas a cabo totalmente bajo las mismas condiciones de medicin.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

Nota: Las condiciones de repetibilidad incluyen: el mismo procedimiento,analista/observador, ubicacin, instrumento y condiciones de medicin. Pormediciones sucesivas se entiende aquellas mediciones repetidas dentro de uncorto perodo de tiempo.

4.34 Reproducibilidad:

Grado de concordancia entre los resultados de los resultados de mediciones delmismo mensurando, realizadas en diferentes condiciones de medicin.

Nota: Una declaracin vlida de reproducibilidad requiere que se especifiquen loscambios en las condiciones del anlisis o calibracin. Estos cambios pueden incluir:el principio en que se basa la medicin, el mtodo, analista/observador einstrumento, material y patrones de referencia, ubicacin, condiciones de uso ytiempo.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.35 Robustez:Capacidad de un procedimiento analtico de no ser afectado por pequeas pero

deliberadas variaciones en los parmetros del mtodo, provee una indicacin de suconfiabilidad en condiciones de uso normales.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.36 Selectividad:La habilidad de un mtodo para determinar exactamente y especficamente el analitode inters en la presencia de otros componentes en la matriz bajo condicionesestablecidas de prueba.10(Mtodos Analticos Adecuados a su Propsito)


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Nota 1 Selectividad Cualitativa.- Trmino que indica hasta qu punto otrassustancias interfieren en la determinacin de una sustancia de acuerdo a unprocedimiento dado.

Nota 2 Selectividad Cuantitativa.- Un trmino usado en conjuncin con otrossustantivos (por ejemplo constante, coeficiente, ndice, factor, nmero) para la

caracterizacin cuantitativa de interferencias.

4.37 Sensibil idad Analtica (o metrolgica):Es la relacin entre la seal obtenida de un sistema de medicin y la correspondienteconcentracin de analito, es decir, la pendiente de la funcin de calibracin y no essinnimo de lmite de deteccin. Cuando la funcin de calibracin es una recta, lasensibilidad analtica es constante en todo el intervalo de medida. Por el contrario, confunciones de calibracin diferentes de la recta, la sensibilidad vara en funcin de laconcentracin del analito. El valor absoluto de sensibilidad analtica tiene utilidad paracomparar entre s diferentes procedimientos de medida o mtodos basados en lamedicin de una misma seal fsica. Cuando se trata de funciones de calibracin que

no corresponden a una recta, la sensibilidad debe especificarse para unaconcentracin determinada de analito o en forma de funcin de la concentracin deanalito.17 (NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.38 Validacin:Confirmacin mediante el suministro de evidencia objetiva de que se han cumplidolos requisitos del mtodo para una utilizacin o aplicacin especfica prevista.

17

(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.39 Valor de Referencia Aceptado:Valor que sirve como referencia consensuada para la comparacin, obtenido a partir

de:a.- Un valor terico o establecido, con base en principios cientficos.b.- Un valor asignado o certificado, con base en trabajos experimentales dealguna organizacin nacional o internacional.c.- Un valor certificado o consensuado, con base en trabajos de colaboracinexperimental bajo los auspicios de algn grupo cientfico o tcnico.d.- Cuando no se dispone de a, b, c, el valor supuesto de la magnitud(medible); por ejemplo, la media de una poblacin especificada de mediciones.18(NMX-CH-5725-1-IMNC-2006).

4.40 Valor Observado:

Valor de un mensurando obtenido como resultado de una observacin simple.18

(NMX-CH-5725-1-IMNC-2006).


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4.41 Veracidad:Grado de concordancia existente entre la media aritmtica de un gran nmero deresultados y el valor verdadero o aceptado como referencia.18(NMX-CH-5725-1-IMNC-2006)Se relaciona con la presencia de errores de tipo sistemtico, tambin llamado sesgoo desviacin; que puede expresarse como un valor absoluto o relativo al valor

verdadero.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

4.42 Verif icacin:Confirmacin mediante la aportacin de evidencia objetiva de que se han cumplido losrequisitos especificados para un mtodo.

15(NMX-CC-9000-IMNC-2000)

La verificacin consiste en evaluar el desempeo del mtodo para demostrar quecumple con los requisitos para el uso previsto, que fueron especificados comoresultado de su validacin.17(NMX-CH-152-IMNC-2005)

5.0 RESPONSABILIDADES

Es responsabilidad de los laboratorios clnicos en proceso de acreditacin oacreditados, el seguir los lineamientos de esta gua en todos los procedimientos deexamen cuantitativos establecidos en el alcance de la acreditacin del laboratorioclnico.

As mismo, es responsabilidad de los evaluadores y expertos tcnicos que participanen los procesos de acreditacin el verificar la aplicacin de esta gua.

6.0 DESCRIPCIN

Generalmente para la medicin de un analito en un tipo especfico de muestra existenvarios mtodos analticos disponibles. Es importante que el laboratorio usuario de lametodologa evale los diferentes mtodos y seleccione aquel que mejor se adecue alas necesidades y recursos.

6.1 Validacin de los procedimientos de examen

La realizacin de las actividades de validacin y verificacin de los procedimientos deexamen utilizados por el propio laboratorio, contemplan la satisfaccin de lasnecesidades metrolgicas requeridas por el mdico para un adecuado tratamiento del

paciente. Un laboratorio clnico acreditado o en proceso de acreditacin debedemostrar que tiene competencia tcnica para realizar las actividades de validacin yverificacin de los procedimientos de examen cuantitativo establecidos en su alcancede acreditacin.La validacin comprueba la aptitud de los procedimientos de examen y refleja lascondiciones reales de la aplicacin de los mismos. Los datos de esta validacin losinforma el fabricante en los instructivos de uso de los reactivos. No obstante, ellaboratorio debe verificar que puede aplicar correctamente los mtodos ya validados


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por el fabricante, previo a su uso en los exmenes, bajo sus condiciones propias deoperacin (equipo, calibradores, analistas, etc.) generando evidencias objetivas, paraconfirmar su aplicacin correcta.24 Adicionalmente, cuando sea posible, el laboratoriodebe presentar una comparacin de la informacin proporcionada por el fabricanterespecto de la informacin disponible en bibliografa cientfica sobre el mismo mtodode medicin, con el propsito de asegurar la confiabilidad de la validacin de los

procedimientos de examen.

Antes de realizar la validacin y/o verificacin en la rutina del laboratorio, debellevarse a cabo la calibracin analtica de los equipos.La validacin y/o verificacin de un procedimiento de examen depende de los cambiosrealizados, por lo que debe repetirse cuando existan cambios mayores.Se consideran cambios mayores, el cambio de equipo y mantenimiento mayor deequipo, entre otros. Se consideran cambios menores, la modificacin del tamao demuestra, cambio de analista y sustitucin de reactivos, entre otros.23Esta informacin debe incluir los siguientes parmetros:

Linealidad (intervalo analtico) Precisin

Veracidad

Limite de deteccin

Selectividad

Sensibilidad analtica

Intervalo de trabajo

Especificidad analtica

Incertidumbre

Si la informacin no se encuentra completa en los insertos, el laboratorio debepresentar evidencia documentada y actualizada de que la ha solicitado al fabricante.14

En el caso de realizar modificaciones a mtodos establecidos o ya validados por elfabricante o cuando se utilicen mtodos desarrollados por el propio laboratorio(internos), ste debe realizar la validacin completa del mtodo y presentar lasevidencias correspondientes, incluyendo el procedimiento que utiliz para realizarla.27

6.2 Verificacin de los parmetros de desempeo de los procedimientos deexamen

El laboratorio debe realizar la verificacin de los procedimientos de examenseleccionados antes de ponerlos en uso y evidenciar si stos cumplen con lascaractersticas de desempeo en las condiciones del laboratorio. La verificacintambin se debe realizar cada vez que se realice un cambio mayor en algnprocedimiento de examen que ya hubiera sido verificado anteriormente.

Para el propsito de esta gua, esta verificacin debe incluir los parmetros siguientes:6,14

Linealidad (intervalo analtico)


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Precisin

Veracidad

Incertidumbre

Si el laboratorio considera que alguno de los parmetros para la verificacin de losprocedimientos de examen, no aplica en funcin al mtodo seleccionado, esta decisin

debe ser justificada tcnicamente.

7.0 PROCEDIMIENTO PARA LA EVALUACIN DE LOS PARMETROS DEDESEMPEO DEL PROCEDIMIENTO DE EXAMEN.

7.1 Linealidad

Es importante evaluar dentro del intervalo analtico de los procedimientos de medicinimplementados por un laboratorio, los resultados mximo y mnimo que pueden serreportados.

Los fabricantes emiten valores para la linealidad (el intervalo reportable), por lo que esnecesario confirmar mediante el suministro de evidencia objetiva que los valoresreportados por el laboratorio utilizando dicho procedimiento de medicin muestran uncomportamiento lineal.14

El experimento de linealidad involucra una serie de muestras de concentracinconocida o una serie de diluciones conocidas de muestras altamente concentradas.Las mediciones o los valores de las pruebas reportadas son comparados con losvalores asignados o los valores de dilucin. La linealidad es obtenida al trazar la mejorlnea recta que toque la mayor cantidad de puntos.11, 27

Debe considerarse que dicha verificacin debe tocar los puntos de decisin clnica,entendindose stos como las concentraciones o actividades de los analitos donde elmdico decide entre administrar o no algn tratamiento teraputico.1, 27

7.1.1 Procedimiento para evaluar la linealidad

7.1.1.1 Consideraciones generales

Para realizar la evaluacin de la linealidad, se deben preparar disoluciones patrn en5 niveles de concentracin,14an cuando se puede hacer con 4 como mnimo.27En el

caso que desee hacerse con ms de 5 niveles, no existe restriccin alguna.

Para preparar las disoluciones debe emplearse material de referencia certificado, encaso de no contar con dicho material, pueden utilizarse calibradores con valoresasignados, los cuales podrn ser los mismos o diferentes con los que se calibr elequipo analtico, sueros control bajo y alto o muestras de pacientes analizadasrutinariamente en el laboratorio, siempre y cuando un par de ellas presenten: una baja


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concentracin del analito a ser evaluado en una de ellas y una concentracin alta en laotra.27Por lo que una vez definidas las muestras a utilizar, la asignacin final del valor serobtenido calculando la media aritmtica de un triplicado. Estos valores corresponderna la dilucin No. 1, concentracin baja y dilucin No. 5, concentracin alta, de latablas 1 y 2.

7.1.1.2 Procedimiento para la preparacin de las dilucionesLa preparacin de las disoluciones patrn debe realizarse de acuerdo a la tabla 1.

Tabla 1. Preparacin de las diluciones

Nota.-Muestra 1. (M1) concentracin baja preferentemente cercana a cero.Muestra 2. (M2) concentracin alta.

La matriz del diluyente debe ser mantenida, preferentemente utilizar suero humano.27Para preparar disoluciones patrn para distintos niveles de concentracin, se debemodificar/ cambiar/adecuar el protocolo de preparacin de las diluciones de maneracorrespondiente al nmero de niveles involucrados.

7.1.1.3 Nmero de mediciones por diluc in

Se recomienda hacer cuatro replicas, sin embargo un nmero de tres es suficiente.27Es importante que se preparare un volumen mnimo por dilucin que garantice realizarlas replicas programadas y el volumen muerto (lo que queda en la celda de reaccin)que necesitan sobretodo los equipos automatizados para su lectura.

7.1.2 Evaluacin de la linealidad

a) Obtener las medias de la concentracin o de la actividad de acuerdo a la tabla2.

Nmero dedilucin

Proporcin envolumen de la

muestra 1

Proporcin envolumen de la

muestra 21 Usar sin diluir 0

2 3 1

3 2 24 1 3

5 0 Usar sin diluir


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Tabla 2. Resultados de la concentracin o de la actividad de las diluciones respectivas

Resultados de laconcentracin o de la

actividadNmero de

dilucin1 2 3

Media

12

3

4

5

b) Construir una grfica con la media aritmtica de las replicas sobre el eje Y(ordenadas), en funcin de la concentracin (el valor conocido (calibradores) oasignado) sobre el eje X.14, 27

c) Para construir la grfica emplear los siguientes criterios:

Marcar en el eje X, las concentraciones en funcin de M2 (0%, 25%, 50%, 75% y100% de M2).

Marcar sobre el eje Y, la escala apropiada al intervalo de valores de las mediasobtenidas para las diluciones.

Graficar las coordenadas de los puntos: (0%, media de la dilucin 1), (25%, mediade la dilucin 2), (50%, media de la dilucin 3), (75%, media de la dilucin 4),(100%, media de la dilucin 5).

d) Calcular la ecuacin de la recta para los puntos dados, as como el coeficientede correlacin. La grfica resultante deber ser lineal, con un coeficiente decorrelacin de por lo menos del 0,99.11 Este clculo puede realizarseempleando las herramientas de anlisis de datos del programa Excel, o bien,cualquier programa de estadstica con el que cuente el laboratorio.

Nota. El coeficiente de correlacin permite estimar la relacin entre dospropiedades y de esta manera si los puntos experimentales siguen una funcinlineal.


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Grafica de linealidad

0

25

50

75

100

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 25 50 75 100

Dilucin

Concentraci

n

Nota: La escala de valores de concentracin estar en funcin de las concentracionesesperadas (obtenidas en el experimento), la escala que se muestra aqu, de 0 a 400 es

una escala arbitraria solo para ejemplificar.

7.1.3 Validacin del intervalo reportable (intervalo validado)

a) Llenar la columna 2 en la tabla 3 correspondiente a las medias obtenidas en latabla 2.

b) Calcular los valores tericos de las abscisas (x), usando la dilucin tres como elvalor verdadero en caso que la muestra 1 tenga cero de concentracin oactividad enzimtica, o bien un valor muy cercano a cero.27 Si esto no secumple entonces considerar los valores extremos para calcular los valorestericos siempre y cuando se hayan utilizado sueros control o muestras depacientes. En caso que se hayan usado materiales de referencia certificados ocalibradores, se debern usar los valores asignados a dicho calibrador.

c) Graficar utilizando los valores obtenidos tericamente en el eje Xy el valor delas medias de concentracin de la tabla 2 en el eje Y. Graficar la columna 2 vsla columna 3 de la tabla 3, la columna 2 en Y (valores medios deconcentracin) y la columna 3 en X(valores tericos).

d) Calcular la ecuacin de la lnea y obtener la pendiente y la ordenada al origen.

El sesgo (desviacin) para cada nivel es calculado por la diferencia del valor de lamedia de cada dilucin y su valor terico, cuyo valor ser colocado en la columna 4 dela tabla 3.

El porcentaje de error se puede calcular dividiendo el sesgo (desviacin) entre el valorterico y el resultado es multiplicado por 100.


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Nota:Si el valor de la dilucin 1 es cero entonces l % de error no aplica (NA).

Tabla 3. Cuantificacin de errores en el intervalo reportable

Nmerode

dilucin

Media de losvalores de

concentracin (Y)

Valor terico (x)Sesgo

(desviaci

n)

% Error

1Ingresar valormedio

(M1 x 1) + (M2 x 0) y1-x1 [(sesgo1)/x1) x 100]


(M1 x 0,75) + (M2 x 0,25) y2-x2 [(sesgo2)/x2) x 100]


(M1 x 0,5) + (M2 x 0,5) y3-x3 [(sesgo3)/x3) x 100]


(M1 x 0,25) + (M2 x 0,75) y4-x4 [(sesgo4)/x4) x 100]


(M1,x,0) + (M2,x,1,0) y5-x5 [(sesgo5)/x5) x 100]

7.1.4 Criterio de aceptabilidad

Calcular la pendiente y la ordenada al origen (la pendiente deseable es de 1,00 y laordenada al origen de 0), finalmente comparar el sesgo (desviacin) o el porcentaje deerror para cada dilucin con el error permitido para la prueba de acuerdo con lainformacin del fabricante o del mtodo donde el sesgo (desviacin) y % de errordeben ser menores que el error permitido y por ltimo se deber hacer la decisin deaceptar o rechazar.27

7.2 Precisin

Para conocer el valor de una magnitud se emplea un procedimiento de medicin, y losresultados que se obtienen son una estimacin del valor del mensurando. Talestimacin contiene un error de medida, que es la diferencia entre el valor obtenido yel valor verdadero del mensurando. 1, 5, 6, 24, 27

En el error de medicinest involucrado el efecto de dos componentes:

- El error aleatorio, que se relaciona con la precisin del procedimientode medicin. Estos errores difieran en cualquier sentido del valor medioy afectan la reproducibilidad

- El error sistemtico, que se relaciona con la veracidad delprocedimiento de medicin. Pueden existir varias fuentes de errorsistemtico, siendo algunos errorespositivos y otros negativos, la sumade todos ellos se conoce como error sistemtico total o sesgo de lamedicin.

Los errores aleatorios y sistemticos pueden ocurrir independientemente unos de otrosy surgir en diferentes etapas del procedimiento. El error aleatorio es ms fcil de


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detectar que el sistemtico, ya que el segundo no se puede apreciar con la solarepeticin de mediciones y, a menos que se conozca de antemano el valor verdaderodel mensurando, podran existir errores sistemticos muy grandes, que paseninadvertidos si no se aplican sistemas de control de calidad interno o se participa enprogramas de ensayos de aptitud (tales como los programas de evaluacin externa dela calidad).

La precisin usualmente se especifica en trminos de desviacin estndar odesviacin estndar relativa.

Para identificar la precisin en los procedimientos analticos se deben realizarmediciones repetidas y aplicar algunos conceptos estadsticos fundamentales como el

clculo de la media (X), la desviacin estndar (DE), la desviacin estndar relativa(DER), el coeficiente de variacin (%CV) y la varianza (s2).

7.2.1 Criterios para verificar la precisin

Para evaluar la precisin el laboratorio debe aplicar alguna de las siguientes opciones:

a) Realizar el examen de un material (muestras de pacientes, muestras control, etc.)de valor conocido o no, analizado por lo menos 20 veces en forma continua, llamadointraserial o intracorrida o 20 veces en el transcurso del da (24 h) llamado intrada.14, 27

b) Utilizar 20 valores obtenidos uno cada da de la misma muestra de un paciente obien obtenidos de una curva de un programa de control de calidad interno de 20 dasdiferentes y del mismo lote (interserial o intercorrida).En ambos casos se debe calcular la media, la desviacin estndar y el coeficiente devariacin expresado en porcentaje.

7.2.2 Criterio de aceptabilidad

7.2.2.1 Acorde al fabricante

La precisin del mtodo obtenida por el laboratorio debe ser menor o igual a laprecisin del mtodo que proporciona el fabricante.14

En caso de que sea mayor, el laboratorio deber presentar la justificacin estadsticadocumentada de que no existe una diferencia significativa. La prueba F es apropiadapara evaluar la precisin considerando una distribucin normal.8

7.2.2.2 Precisin acorde a criterios del Clinical Laboratory ImprovementAmendments (CLIA).

Los resultados en la corrida intraserial o en la intrada tendrn menor precisin que lainterserial, por lo tanto el criterio de aceptabilidad debe ser diferente.


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Para la precisin intraserial o intrada, la desviacin estndar obtenida debe ser igual omenor a del error total permitido esto es:

DE intraserial o DE intrada 0,25 ET (error total permitido)

De manera similar para la precisin interserial, la desviacin estndar debe ser de o

menor del error total, esto es:

DE interserial 0,33 ET (error total permitido)

Una mayor desviacin estndar implica un mayor coeficiente de variacin y por lo tantouna mayor precisin del mtodo analtico.

7.3. - Veracidad

El trmino veracidad, en la norma NMX-CH-5725-1-IMNC-2006 se define como elgrado de concordancia existente entre la media aritmtica de un gran nmero de

resultados y el valor verdadero o aceptado como referencia.18

La veracidad se relaciona con la presencia de errores de tipo sistemtico, tambinllamado sesgo o desviacin; que puede expresarse como un valor absoluto orelativo al valor verdadero.5,6

La veracidad de un mtodo de medicin es de inters cuando es posible disponer delvalor verdadero del mensurando sujeto a medicin. El valor verdadero no se conoceexactamente en algunos mtodos de medicin, pero es posible contar con un valor dereferencia certificado para el mensurando sujeto a medicin; por ejemplo si se disponede materiales de referencia adecuados, se establece el valor de referencia con base a

otro mtodo de medicin o mediante la preparacin de una muestra conocida. Sepuede investigar la veracidad de un mtodo de medicin mediante la comparacin delvalor de referencia certificado con los resultados obtenidos por el mtodo de medicin.Normalmente la veracidad se expresa en trminos de sesgo, en un anlisis qumicopor ejemplo dicho sesgo se puede presentar si el mtodo falla en extraer a todo elelemento de inters o si la presencia de un elemento interfiere en la determinacin deotro.18

El termino sesgo se ha utilizado durante mucho tiempo en cuestiones estadsticas,pero debido a que causo algunas objeciones de carcter filosfico en algunos camposprofesionales (tales como la medicina y las leyes), se ha decidido acentuar el aspecto

positivo usando veracidad como nuevo trmino.

18

Nota: En algunos documentos la veracidad ha sido referida como la exactitud de lamedicin. Sin embargo, este uso no es recomendable.

El trmino exactitud se utiliz durante cierto tiempo para referirse nicamente a lacomponente ahora denominada veracidad, pero qued claro para muchas personasque dicho trmino deba indicar el desplazamiento total de un resultado con respecto asu valor de referencia, debido tanto a los efectos aleatorios como a los sistemticos.


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Por lo anterior, el trmino general de exactitud se usa en esta gua para referirseconjuntamente, a la veracidad y a la precisin.5

Figura n.1 Relacin entre los distintos tipos de error y los correspondientesconceptos cualitativos

7.3.1 Criterios para verificar la veracidad

Para verificar la veracidad de los mtodos de examen cuantitativos que se emplean enel laboratorio clnico, se pueden utilizar las siguientes herramientas:18

Valoracin de un material de referencia certificado a) Valoracin por el clculo del error relativo

b) Valoracin por el clculo de porcentaje de recuperacin Estudios de comparacin de mtodos Estudios de comparacin interlaboratorios con base en los

resultados de programas de ensayos de aptitud

7.3.1.1 Evaluacin de la veracidad a travs de la valoracin de un material dereferencia certificado.

7.3.1.1.1 Valoracin por el clculo del error relativo

La veracidad de un mtodo analtico se puede estimar por medio del error relativo,

para lo cual se utiliza un material de referencia certificado (MRC), un material dereferencia (MR), un calibrador o un suero con un valor conocido del analito,considerado el valor asignado a ste como el valor verdadero.

El clculo del porcentaje de error relativo, se puede estimar mediante el clculo inicialde la media aritmtica desviacin estndar y el coeficiente de variacin de unamuestra de suero usada, aplicando la siguiente frmula:

27

EXACTITUD

VERACIDADPRECISIN

ERROR DE MEDIDA

ERROR ALETORIO ERROR SISTEMTICO

EXACTITUD

VERACIDADPRECISIN

ERROR DE MEDIDA

ERROR ALETORIO ERROR SISTEMTICO


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Entre menor sea el porcentaje de error relativo mayor ser la veracidad del mtodo.

El criterio de aceptabilidad es que el valor del error relativo sea menor o igual alreportado por el fabricante del equipo.

7.3.1.1.2 Valoracin por el clculo del porcentaje de recuperacin

Otra forma de verificar la veracidad es mediante la obtencin de los valores esperadosde los materiales de referencia ensayados.

Se puede utilizar material de referencia certificado, un material de referencia (MR) oun calibrador de valor conocido. El material se somete a examen 10 veces y se estimala concentracin media del analito y con el valor obtenido se puede determinar el

porcentaje de recuperacin:27

El porcentaje de recuperacin tiene que ser igual o lo ms cercano a 100. Valoresmenores indican menor cantidad recuperada del analito cuantificado y a mayorporcentaje mayor cantidad del analito recuperado.

El criterio de aceptacin es que el valor sea menor o igual al reportado por elfabricante del instrumento.

7.3.1.2 Evaluacin de la veracidad util izando estudios de comparacin demtodos

Un experimento de comparacin de mtodos es utilizado para estimar el errorsistemtico. El plan del experimento consiste en analizar muestras de pacientes por 2mtodos, el de prueba y el de comparacin, despus de lo cual se estima el errorsistemtico basado en las diferencias observadas entre los mtodos.

27

Dichas diferencias deben ser determinadas en las concentraciones crticas de decisinmdica; cabe mencionar que tanto el diseo del experimento, como los clculos

estadsticos utilizados son crticos para obtener estimaciones confiables de los erroressistemticos.17, 27

Los mtodos analticos que sern usados en la comparacin de mtodos deben sercuidadosamente seleccionados, un mtodo de referencia debe ser elegido como elmtodo de comparacin, cuando esto sea posible.Cuando existan diferencias entre el mtodo de prueba y el mtodo de comparacin,dichas diferencias le son asignadas al mtodo de prueba.17


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Cuando la diferencia es pequea entonces se dice que los dos mtodos tienenrelativamente la misma veracidad. Si la diferencia es grande y mdicamenteinaceptable, entonces es necesario identificar qu mtodo es el inexacto o el exacto,para lo cual pueden ser utilizados experimentos de recuperacin e interferencias. 27

7.3.1.2.1 Procedimiento

Nmero de muestras. Para los experimentos de comparacin de mtodos unpromedio de 40 muestras deben ser probadas por ambos mtodos, la concentracindel analito debe cubrir el intervalo reportable y el espectro de los valores utilizadospara la decisin mdica.

Un nmero mnimo de 20 muestras puede utilizarse siempre y cuando estas hayansido seleccionadas de acuerdo al criterio anterior, ya que son preferibles pocasmuestras basadas en su concentracin a muchas muestras recibidas aleatoriamentepor el laboratorio.27

Nota: la calidad del experimento y la estimacin de los errores sistemticos depender ms deun amplio intervalo de prueba que de un gran nmero de resultados de prueba.

27

Las muestras deben ser ensayadas el mismo da o lo ms cercano al da de lacoleccin de la muestra.27

Se deben seguir las instrucciones del fabricante para la colecta y el manejo de lasmuestras. Para los laboratorios en que las muestras anormales sean poco frecuentespuede ser necesario almacenarlos hasta que haya suficiente nmero para elexperimento.14

No se deben utilizar muestras que rebasen el intervalo reportable y se deben eliminarmuestras en las que se haya identificado la presencia de interferencias.14, 27

Si no se tienen muestras para todo el intervalo analtico entonces la conclusin sersolo aplicable para el intervalo probado.27

Nota: Los procedimientos de control de calidad interno deben estar corrindose en ambosmtodos.

Duplicado de las mediciones

Las mediciones deben realizarse por duplicado, estos duplicados deben ser realizadoscolocando la muestra en diferentes copas, para que sean analizadas en diferentescorridas (en tiempos diferentes y/o en portamuestras diferentes), o al menos endiferente orden (evitar la corrida de la misma copa) y por tanto una determinacinseguida de la otra.27

Las rplicas proveen confianza sobre los resultados de las mediciones y ayudan aidentificar problemas de confusin de muestras, errores de transposicin y otroserrores, como burbujas en una de las muestras etc.


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La diferencia en datos proporciona la oportunidad de identificar rpidamente unadiscrepancia en la ejecucin del mtodo, o bien la posibilidad de desechar el dato portratarse de un valor aberrante.27

Periodo de tiempo

Un mnimo de 5 das es requerido para hacer el experimento, aunque un nmero dedas recomendables podran ser 20 das.Si se piensa en el nmero mnimo de muestras esto representa 4 muestras en 5 das ouna muestra diaria por 20 das.27Si se decide usar 40 muestras entonces sern 8 muestras por da.

Se recomienda que las muestras sean analizadas dentro de un periodo mximo de 2horas entre un mtodo y el otro, y si se hace simultneamente es mejor.27Cuando se corran las muestras que han estado refrigeradas o congeladas estas sedeben correr en un periodo de una a dos horas despus de haber sido atemperadas. 14

Datos necesarios para el experimento

Se deber llenar una tabla con los siguientes datos y clculos estadsticos:14

Da

Nmerode

muestra

Resultadomtodo de

prueba

Resultadomtodo de

comparacin

bi

bi b

( )2

bi b %bi

% %bi b

( )2

% %bi b

Donde:

bi = (resultado del mtodo de prueba resultado del mtodo de comparacin) o sesgoindividual de la muestra en unidades convencionales.%bi = [(resultado del mtodo de prueba resultado del mtodo de comparacin)/(resultado del mtodo de comparacin)] x 100 o porcentaje del sesgo individual de lamuestra.

%b = sesgo en porcentaje

7.3.1.2.2 Evaluacin y criterio de aceptabilidad

Calcular la diferencia (o sesgo individual de la muestra) en unidades convencionalesde reporte y/o el porcentaje de la diferencia (porcentaje del sesgo individual de lamuestra) entre los resultados de cada muestra para los dos mtodos.

14

El anlisis de datos ms elemental consiste en graficar y comparar los datosidealmente, al tiempo que los datos son colectados con el objeto de identificar


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discrepancias entre el mtodo de prueba y el mtodo de comparacin, si hubieradiferencias se debe reanalizar para confirmar que esa diferencia es real y no un errorde confusin con las muestras.27

Se espera que los dos mtodos presenten una relacin uno a uno de los datosobtenidos por lo que un grfico de la diferencia de los valores de los mtodos es

recomendable, esto es, se grafica bi o tambin se puede usar %bi , aunque lo mscomn es el primero, la diferencia de los valores del mtodo de prueba menos losvalores del mtodo de comparacin los cuales se colocan en el eje y, mientras losvalores del mtodo de comparacin sobre el eje x, como se muestra en la figurasiguiente:14,27

Los valores deben aparecer cerca de la lnea de diferencias nulas, aproximadamenteen la misma proporcin por encima y por debajo de la lnea.

El promedio de las diferencias es el sesgo o desviacin, el cual se expresa enunidades convencionales, ste representa la diferencia promedio entre los mtodos yse obtiene de la siguiente manera:27

1

I

i

bi

bn

==

De manera similar se obtiene el sesgo o desviacin en porcentaje:

1

%%

I

i

bi

bn

==

Ambos valores se debern comparar con los del fabricante:

Grfica de diferencias

Diferencia

s

(Pruebadecomparacin)

Lneadediferenciasnulas

Datos del mtodo de comparacin


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Si el sesgo estimado b es menor que el reportado por el fabricante entonces elusuario habr encontrado consistencia con lo declarado por el fabricante. Esto tambin

es vlido para el %b .14

Si b < se concluye que el mtodo es aceptable

Si lo anterior sucede entonces ya no es necesario calcular lo siguiente:

bi b , ( )2

bi b , % %bi b y ( )2

% %bi b

Pero si b > , se concluye que el mtodo no cumple con lo declarado por el fabricante

por lo que, para aceptar el mtodo habr que demostrar que el valor de b no es

significativamente ms grande o realmente diferente de y entonces s se debern

calcularbi b

,

( )2

bi b

,% %bi b

y

( )2

% %bi b

, para obtener la desviacin estndarde b y %b , la cual se calcula de la siguiente manera:14

( )2

1

1

I

i

bi b

Sbn

=

=

y

( )2

1

% %%

1

I

i

bi b

S bn

=

=

Los valores obtenidos permiten saber si hay diferencia estadstica significativa o no

entre b y .

Si algn usuario desea demostrar esto, se le sugiere lo siguiente:

Verificar que el sesgo o desviacin o el porcentaje de sesgo son constantes atravs del intervalo analtico ya que este procedimiento solo puede ser aplicadocuando el sesgo es constante.14

Asumir un porcentaje de falso rechazo . Tpicamente los valores seleccionados

para este porcentaje de error , son: 1% y 5%.

Determinar un valor de t con el punto porcentual (100-), de la distribucin t conn-1 grados de libertad. Donde n representa el nmero de muestras de

pacientes. Por ejemplo si = 1% y n = 20, el punto (100-) de la distribucin tcon 19 grados de libertad es 2,539 que se puede obtener en las tablas de t decualquier texto de estadstica.14

Calcular el valor de verificacin para el sesgo en unidades convencionales elcual est dado por la ecuacin:


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Valor de verificacin para b = + t S b

n

Donde:t= valor de t calculado en tablas

Sb= desviacin estndar del sesgon= Nmero de muestras

= sesgo declarado por el fabricante

Concluir con base en lo siguiente:

Si el sesgo b estimado es menor que el valor de verificacin, el usuario ha

demostrado que l b es consistente con el sesgo declarado por el fabricante.

Por el contrario si el sesgo b estimado es mayor que el valor de verificacin, el

laboratorio usuario ha demostrado que l b es inconsistente con el sesgo declaradopor el fabricante

Si el porcentaje de sesgo es utilizado, entonces se debe calcular el valor deverificacin para el porcentaje de sesgo como:

Valor de verificacin para %b = + t S% b

n

Si %b estimado es menor que el valor de verificacin, el laboratorio usuario ha

demostrado que el %b es consistente con el sesgo en porcentaje, declarado por elfabricante.

Por el contrario si %b estimado es mayor que el valor de verificacin el laboratorio

usuario ha demostrado que l %b es inconsistente con el sesgo en porcentaje,declarado por el fabricante.14

Esta comparacin de mtodos es til cuando el laboratorio quiere demostrar que elmtodo cumple con lo declarado por el fabricante. Si el mtodo es nuevo y se va aimplementar en el laboratorio entonces se sugiere aplicar el procedimiento de la gua

NCCLS document EP9-A2 Method comparison and bias estimation using patientsamples.14


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7.3.1.3 Estudios de comparacin interlaboratorio con base en los resultadosde los programas de ensayos de aptitud

Nota: Un tipo de programa de ensayos de aptitud mediante comparaciones interlaboratoriosson comnmente conocidos en el rea clnica como Programas de Evaluacin Externa de laCalidad (PEEC).

Los materiales utilizados (suero, plasma, liofilizados etc.) con un valor asignado porconsenso en los programas de ensayos de aptitud pueden ser utilizados para ladeterminacin de la veracidad o de la exactitud de medicin. En este caso lademostracin de la veracidad o de la exactitud de medicin se limita a la confirmacinpor el mtodo de prueba de que este se desempea de manera similar al mismomtodo en otros laboratorios.14

Si un programa de ensayos de aptitud existe para un analito dado, los resultados sedeben interpretar usando los criterios de aceptacin del organizador.14

Dado que muchos procedimientos analticos han sido implantados con meses o aosde antelacin estos se consideran procedimientos histricos dentro del laboratorio ypor lo tanto es preferible una verificacin interlaboratorio de la veracidad, que unacomparacin de mtodos.

Por otra parte cuando se pretende implementar un nuevo mtodo en el laboratorio, nopuede hacerse con base en los resultados de programas de ensayos de aptitud,si noque en este caso se sugiere aplicar el procedimiento de la gua NCCLS document EP9-A2 Method comparison and bias estimation using patient samples.14, 27

El criterio de aceptabilidad para los procedimientos de examen que los laboratorios

clnicos van a acreditar deben demostrar consistencia en al menos los ltimos seismeses en la participacin y en los resultados de programas de ensayos de aptitud.

Si las evaluaciones en los programas de ensayos de aptitud fueran por bimestre,trimestre o cuatrimestre, entonces se debe demostrar consistencia en, al menos losltimos doce meses tanto en la participacin como en los resultados de programas deensayos de aptitud.

Los resultados expresados en ndice de desviacin no sern en promedio mayores de1,0 y los resultados expresados en puntuacin del ndice de varianza no sern enpromedio mayores a 100%, considerando en ambos indicadores valores absolutos. Lo

anterior deber ser corroborado por el experto tcnico al evaluar el proceso.

Es requisito indispensable que el analito a acreditar se pruebe en, por lo menos, dosde los tres niveles de concentracin (baja, media y alta) del intervalo de medicin delmtodo. Lo ms conveniente es probar con tres niveles de concentracin. As mismo,sera ptimo contar con valores de exactitud de medicino veracidad correspondientesa niveles de decisin clnica.


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7.4 Incertidumbre

La utilizacin de procedimientos de examen adecuados para el propsito, permiteobtener resultados trazables con un nivel apropiado de incertidumbre. La trazabilidaddel resultado de medicin obtenido con los procedimientos de examen cuantitativospueden agruparse de acuerdo a lo establecido por el Joint Commite for Trazability on

Laboratory Medicine (JCTLM) en aquellos cuyo resultado de medicin es trazable amateriales de referencia certificados trazables a unidades del sistema internacional(SI) o a mtodos de referencia a unidades de consenso aceptados por acuerdointernacional.

Al realizar la validacin o verificacin de un mtodo debe incluirse la estimacin de laincertidumbre. La estimacin de la incertidumbre del resultado final de medicindeber considerar las contribuciones de incertidumbre significativas y que no seencuentren incluidas en el diseo de la validacin. Por ejemplo, preparacin delpaciente, muestreo, tipo de matriz, preparacin de la muestra, entre otras. 25

La poltica de incertidumbre de la ema en el punto 5.3.2.2 establece:

Como una consecuencia del uso de la incertidumbre en el rea clnica, y donde seaaplicable una declaracin de sta, se deber estimar de acuerdo a cualquiera de lossiguientes casos:

a) Cuando el mtodo de medicin se haya validado dentro del laboratorio.b) Cuando existan datos provenientes de mediciones de control de calidad interno.c) Pruebas interlaboratorio para determinar los parmetros de desempeo del

mtodo de acuerdo a la NMX-5725-3-IMNC.Cuando se requiera para soportar la validez o aplicacin del resultado de ensayo,cuando exista una solicitud expresa del cliente, o cuando la incertidumbre afecte el

cumplimiento de una especificacin.

Cuando en los procedimientos de medicin del rea clnica se dificulte el clculo de laincertidumbre componente por componente, el laboratorio debe por lo menos, intentaridentificar a todos los componentes de la incertidumbre y hacer una estimacin quepermita una interpretacin adecuada de la misma.

Para la estimacin de la incertidumbre, el laboratorio proceder de la siguientemanera, segn sea el caso:

Caso a, se debern considerar por lo menos la incertidumbre proveniente del material

de referencia (calibrador, ajustador, material de referencia certificado) y laincertidumbre de la medicin (datos de repetibilidad, datos del control diario, precisinintermedia).

Caso b, si se cuenta con los datos de las mediciones de control de calidad interno sedebe proceder como en el caso a y si no se cuenta con informacin de laconcentracin y la incertidumbre del material de calibracin se debe considerar


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nicamente la contribucin de la incertidumbre de la medicin. Por ejemplo cuando seutilizan calibradores electrnicos o ajustadores fotomtricos.

Caso c, en los programas formales de comparacin interlaboratorio, es comn que elorganizador, informe un valor de ndice de desviacin (ID) o una puntuacin del ndicede varianza (PIV), este dato ser empleado para calcular el error cuadrtico medio

(ECM) que corresponde al valor de la incertidumbre de la medicin.En caso de no existir dichos programas, el intercambio de muestras con otroslaboratorios ser vlido.

En esta gua se considera para la estimacin de la incertidumbre lo propuesto en losincisos a y b, no obstante, los laboratorios debern continuamente identificar y evaluarla contribucin de otras fuentes de incertidumbre, tales como: la variabilidad de la fasepre-examen, variabilidad en la preparacin o reconstitucin de los calibradores, faltade conmutabilidad de los calibradores, inadecuacin de la funcin de calibracin,interferencias y el redondeo de los resultados, entre otras.3

8 BIBLIOGRAFA

1. Castillo M. L., Fonseca M. E., Mejora Continua de la Calidad. Glosario. 1raedicin. Editorial Mdica Panamericana, pp 297 314, 1995.

2. Douglas C. Montgomery. Control Estadstico de la Calidad, Grupo EditorialIberoamericana, 1991.

3. Fuentes Arderiu, X, Snchez Manrique, M. Gua para estimar la incertidumbrede medida en ciencias de laboratorio clnico. Bioquimia. Octubre-Diciembre

2002.

4. Fuentes-Arderiu, X. Recomendaciones para la preparacin de los informes delaboratorio clnico, Artculo para el Consejo Tcnico de la Sociedad Espaolade Bioqumica Clnica y Patologa Molecular, 2005.

5. Gella F. Javier. Control de calidad. Monografa. Barcelona: BioSystems.2005.

6. Gella F. Javier. Metrologa en el laboratorio clnico. Monografa. Barcelona:BioSystems. 2005.

7. Guder WG, Narayanan S, Wisser H, Zawta B. Muestras: del paciente allaboratorio. Impacto de las variables preanalticas sobre la calidad de losresultados de laboratorio, CD-ROM. Madrid: Becton Dickinson; 1999.

8. Harmonized guidelines for single-laboratory validation of methods of analysis.Pure appl. Chem., vol. 74, n 5, pp.835-855, 2002.


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9. ISO guide 30. Terms and definitions used in connection with referencematerials. 1992.

10. Mtodos analticos adecuados a su propsito. Traduccin libre. CentroNacional de Metrologa. 1998

11. Miller N. James, Miller C. Janes, Estadstica y Quimiometra para QumicaAnaltica, Editorial Prentice Hall, 4 Edicin, 2002.

12. MP-CA005-00 Manual de procedimiento. Incertidumbre de mediciones.Poltica. Entidad Mexicana de Acreditacin, A.C. 2007

13. NCCLS Document EP15-A; User Demonstration of Performance for Precisionand Accuracy; Approved Guideline. 2001.

14. NCCLS. Document EP6-A: Evaluation of the Linearity of QuantitativeMeasurement Procedures: A Statistical Approach; Approved Guideline. 2003

15. NMX-CC-9000-IMNC-2000. Sistemas de gestin de la calidad. Fundamentosy vocabulario.

16. NMX-CH-140-INMC-2002. Gua para la expresin de incertidumbre en lasmediciones.

17. NMX-CH-152-IMNC-2005. Metrologa en Qumica-Vocabulario.

18. NMX-CH-5725-1-IMNC-2006. Exactitud (veracidad y precisin) de resultadosy mtodos de medicin, parte 1: Principios generales y definiciones. 1.Edicin, 2006.

19. NMX-EC-15189-IMNC-2006 Administracin de calidad en el laboratorioclnico.

20. NMX-EC-43/1-INMC-2000 Ensayos de aptitud por comparacionesinterlaboratorios. Parte 1 Desarrollo y funcionamiento de programas deensayos de aptitud.

21. NMX-Z-055-1997-IMNC, Metrologa vocabulario de trminos fundamentales ygenerales.

22. NOM-177-SSA1-1998, Que establece las pruebas y procedimientos parademostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que debensujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas.

23. Oficina de Acreditacin Guatemala. Poltica de seleccin y validacin demtodos de ensayo. Oct 2005

24. Organismo Argentino de Acreditacin. Gua para validacin de mtodos deensayo. Septiembre 2003.


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25. Prez-Castorena, A, Guevara-Hernndez, A, Calculo de la incertidumbreasociada al resultado de la medicin de glucosa, Bioquimia, 107: 32-40;2002.

26. Swartz, M., Krull, I.S. 1997. Analytical method development and validation.

27. Westgard O. James. Basic Method Validation. 2nd

. Edition. 2003 pp.29-30,87-99, 111-122.

9 MATERIAL DE LECTURA ADICIONAL.

NCCLS document EP5-A2: Evaluation of Precision Performance ofQuantitative Measurement Methods; Approved-Second Edition. (2004)

NCCLS document EP6-A: Evaluation of the Linearity of QuantitativeMeasurement Procedures: A Statistical Approach; Approved Guideline.(2003)

NCCLS document EP7-A: Interference Testing in Clinical Chemistry;

Approved Guideline (2002) NCCLS document EP9-A2 : Method Comparison and Bias Estimation Using

Patient Samples; Approved Guideline - Second Edition (2002)

NCCLS document EP10-A2: Preliminary Evaluation of Quantitative ClinicalLaboratory Methods; Approved Guideline - Second Edition (2002)

NCCLS document EP12-A: User Protocol for Evaluation of Qualitative TestPerformance; Approved Guideline (2002)

NCCLS document EP14-A : Evaluation of Matrix Effects; Approved Guideline(2001)

NCCLS document EP15-A : User Demonstration of Performance forPrecision and Accuracy; Approved Guideline (2001)

NCCLS document EP17-A: Protocols for Determination of Limits of Detectionand Limits of Quantitation; Approved Guideline.

NCCLS document EP21-A : Estimation of Total Analytical Error for ClinicalLaboratory Methods; Approved Guideline (2003)

Nota aclaratoria: El National Committee for Clinical Laboratory Standardsdenominado hasta el 2004 fue conocido como NCCLS, actualmente es Clinical andLaboratory Standards Institute (CLSI).


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ANEXO EJEMPLOS PARA LA EVALUACIN DE LOS PARMETROS DEVERIFICACIN

1. - Ejemplo de Evaluacin de la linealidad

Suponer que se va a evaluar la linealidad de un mtodo analtico para ladeterminacin de colesterol, el fabricante del equipo menciona que el mtodo es linealen el intervalo de 40 a 430 mg/dL.

Por lo tanto lo primero que se debe hacer es buscar controles o muestras muycercanas a estos lmites, de preferencia por abajo del menor y por arriba del superior,sin embargo esto ltimo no debe ser considerado un requisito o una limitante.

Primero se decidir si se hace con calibradores, con sueros control o con muestras;nicamente si no se pueden tener calibradores ni sueros control se optar por utilizar

muestras de pacientes.

1.1 - Ejemplo de evaluacin de la linealidad utilizando muestras

Suponer que la determinacin de colesterol se realiza en la misma fecha y en el mismoequipo con dos muestras, una de concentracin igual a 50 mg/dL y otra de 410 mg/dL.

Ntese que la primera muestra es mayor en concentracin que el lmite inferior y lasegunda muestra tiene una concentracin menor que el lmite superior reportado por el

fabricante.

Por lo que el usuario de esta gua podra preguntarse podra usar un par de muestrasde 80 mg/dL y 320 mg/dL, o quizs de 160 y 400 mg/dL?

La respuesta en ambos casos es s, pero la linealidad del mtodo solo ser vlidapara el intervalo seleccionado.27 Al seleccionar el intervalo de verificacin para lalinealidad, se deben considerar los siguientes criterios:Si se tiene el intervalo terico, el intervalo probado debe ser al menos 2/3 del tericopero adems incluyendo puntos de decisin clnica.Si no se tiene el intervalo terico entonces el experto tcnico deber aplicar su criterio,ya que si un laboratorio evala la linealidad en un intervalo muy pequeo, por ejemplo

de 150 a 250 mg/dL, el resultado sera poco representativo y por lo tanto el ejerciciosera inadmisible.

Suponer que se designa a la muestra de 50 mg/dL como muestra 1 y a la de 410mg/dL como muestra 2 y que se preparan diluciones, de acuerdo a la tabla 1.


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Tabla 1. Preparacin de diluciones

Nmero dedilucin

Porcin en volumende la muestra 1

Porcin en volumende la muestra 2

1 Usar sin diluir 02 3 1

3 2 24 1 35 0 Usar sin diluir

Por lo general se realizan al menos tres mediciones de cada dilucin y se tabulan losdatos (supuestos) como en la tabla siguiente.

Tabla 2. Obtencin de las medias de concentracin de las respectivas diluciones

Mediciones de concentracino actividadDilucin Preparacin de ladilucin

1 2 3Media

1

No se requierepreparacin (M1) (usarvalores muy bajos ocercanos a cero enconcentracin)

47 49 48 48

2Tres partes de M1y unaM2

135 135 137 135,6

3Dos partes de M1y dospartes de M2

230 233 236 233

4 Una parte de M1 y trespartes de M2 330 322 329 327

5

No se requierepreparacin (M2) (usarmuestra con valor deconcentracin cercanoal tope del mbitolineal).

401 407 399 402,3

Se grafica la media de las replicas sobre el eje Y, contra el valor conocido(calibradores) o asignado (sueros control o muestras) sobre el eje X. 14, 27

Con los datos de la media de las muestras, tabla 3, se grafican las coordenadas de lospuntos (0%, media de la dilucin 1), (25%, media de la dilucin 2), (50%, media de ladilucin 3), (75%, media de la dilucin 4), (100%, media de la dilucin 5).


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Tabla 3. Linealidad utilizando muestras

Dilucin %(M2)

Media de laconcentracin

(md/dL)0 48

25 135,650 23375 327

100 402,3

Usando el mtodo de mnimos cuadrados, se calcul la ecuacin de la recta deregresin para los puntos dados y el coeficiente de determinacin.

y = 3,6x + 49,18

R2= 0,9983

0

100

200

300

400

500

0 20 40 60 80 100 120

Dilucin

Colesterolenm

g/dL

El valor r2, 0,9983 del coeficiente de determinacin indica la proporcin de la varianza

de y que puede atribuirse a la varianza de X.

1.2 - Ejemplo de evaluacin de la linealidad uti lizando calibradores

Si, para evaluar la linealidad, en vez de muestras se utilizan calibradores deconcentracin conocida, la tabla de datos (supuestos), puede ser la siguiente:

Tabla 4. Linealidad utilizando calibradores

Valor asignado

(mg/dL)

Valor de la mediade los

calibradores(mg/dL)50 48

138,2 135,6230 233320 327410 402,3


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Estos datos se grafican y la curva resultante corregida por el mtodo de mnimoscuadrados resulta lineal con una pendiente de 0,9981 y su intercepto de - 0,0134. (Lapendiente deseable es de 1,00 y la ordenada al origen de 0).

y = 0,9981x - 0,0134R2= 0,9984

0

100

200

300

400

500

0 100 200 300 400 500

Valor asignado mg/dL

Valorobtenidomg/d

L

El valor r20,9984 del coeficiente de determinacin indica que en el intervalo evaluado,la funcin de calibracin es lineal, sin embargo esto no es suficiente, se deben obtenertambin las desviaciones y para ello se completa la Tabla 5.

Tabla. 5 Validacin del intervalo reportable

Nmero dedilucin

Media, valoresprcticos Y

Valor tericoX

Sesgo(sesgo)

% Error

1 48 50 -2 -4,0%2 135,6 138,2 -2,6 -1,88%3 233 230 3 1,3%

4 327 320 7 3,0%5 402,3 410 -7,7 -1,87%

Finalmente, se compara el sesgo (desviacin) o el porcentaje de error para cadadilucin con el error permitido para la prueba, de acuerdo con la informacin delfabricante o del mtodo, donde el sesgo (desviacin) y % de error debe ser menor queel error permitido y a partir de esta comparacin se toma la decisin de aceptabilidad orechazo.


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2. - Ejemplo de la precis in obtenida en el laborator io

Suponer que se ha determinado colesterol utilizando un suero control y que se hanrealizado 20 determinaciones en el transcurso del da y sus resultados fueron:

Tabla. 6 Resultados intrada de un suero control

N de lecturas Colesterol en mg/dL1 204

2 200

3 198

4 201

5 203

6 200

7 199

8 198

9 202

10 20611 197

12 202

13 206

14 200

15 197

16 198

17 200

18 200

19 205

20208

De los datos se obtienen la media, la desviacin estndar y el coeficiente de variacin,para posteriormente aplicarle el criterio de aceptabilidad.

Media = 201,2DE = 3,14CV= 1,56%

De acuerdo a los criterios de aceptabilidad de CLIA para imprecisin intraserial ointrada, la desviacin estndar obtenida debe ser igual o menor a del error total

permitido.

27

Para colesterol el error total permitido 10 %

Esto es: DE intraserial o DE intrada 0,25 ET (error total permitido)

Sustituyendo el valor para colesterol se tiene: DE intradia 0,25 (10%)

De ah que al comparar el valor de CV obtenido en el ejemplo vs el criterio deaceptacin, resulta que es menor.


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1,56% 2,5%

Por lo que se concluye que la imprecisin del mtodo de colesterol es aceptable.

Cabe mencionar, que aqu podran usarse 20 valores del control interno del colesteroly aplicar el criterio para la DE interserial 0,33 ET (error total permitido).


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3. - Ejemplos para verifi car la veracidad

3.1 - Ejemplo para determinar la veracidad de un mtodo analtico utilizando elclculo del error relativoSe desea determinar el error relativo del mtodo utilizado para la cuantificacin de laconcentracin de leucocitos (WBC) en un contador de clulas por citometra de flujo.

Para ello se emplea un material de referencia que indica una concentracin de 9,7 1x 103 clulas / L. Despus de la calibracin adecuada del equipo, se realizan 10lecturas del material de referencia y se calculan la media, la desviacin estndar y elcoeficiente de variacin, obteniendo los siguientes resultados:

Tabla. 7

No. delecturas

ConcentracinWBC x 103cel / L.

1 9,82 9,8

3 9,54 9,75 9,86 9,87 9,88 9,59 9,710 9,8

Media 9,71DE 0,12% CV 1,26

Determinacin del error relativo:

% Error Relativo = ((Valor real Valor media) / Valor real) x 100

Se sustituyen los valores en la frmula:

% Error Relativo = ((9,70 9,71) / 9,70) x 100 = -0,1989 %

Interpretacin de los resultados:

En este caso el % error relativo es igual a -0,1989 %

El criterio de aceptabilidad es que el valor sea menor o igual al r

guia para la validación y verificación

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