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VALIDACIÓN DEL PROCESO DE PRODUCCIÓN DE CIPROFLOXACINA 500mg TABLETAS EN LABORATORIOS COASPHARMA

KARINA ALEJANDRA PLAZAS HENRY

FUNDACIÓN UNIVERSIDAD DE AMÉRICA FACULTAD DE INGENIERÍAS

PROGRAMA DE INGENIERÍA QUÍMICA BOGOTÁ

2020

VALIDACIÓN DEL PROCESO DE PRODUCCIÓN DE CIPROFLOXACINA 500mg TABLETAS EN LABORATORIOS COASPHARMA

KARINA ALEJANDRA PLAZAS HENRY

Proyecto integral de grado para optar al título de: INGENIERO QUÍMICO

FUNDACIÓN UNIVERSIDAD DE AMÉRICA FACULTAD DE INGENIERÍAS

PROGRAMA DE INGENIERÍA QUÍMICA BOGOTÁ

2020

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NOTA DE ACEPTACIÓN

____________________________________ ____________________________________ ____________________________________ ____________________________________ ____________________________________ ____________________________________ ____________________________________ ____________________________________

______________________________ MSc. Néstor Humberto Agudelo Díaz

____________________________ Ing. Angie Tatiana Ortega Ramírez

Bogotá D.C. agosto de 2020

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DIRECTIVAS DE LA UNIVERSIDAD Presidente de la Universidad y Rector del Claustro

Dr. Mario Posada García Peña Consejero Institucional

Dr. Luis Jaime Posada García-Peña Vicerrectora Académica y de Investigaciones

Dra. María Claudia Aponte González Vicerrector Administrativo y Financiero

Dr. Ricardo Alfonso Peñaranda Castro Secretaria General

Dra. Alexandra Mejía Guzmán Decano Facultad de Ingeniería

Dr. Julio Cesar Fuentes Arismendi Director Programa Ingeniería Química

Dr. Iván Ramírez Marín

5

La responsabilidad de los conceptos emitidos en este escrito es exclusiva de sus autores. El trabajo de grado se realizó con fines académicos como requisitos para optar al título de ingeniero químico.

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DEDICATORIA Primero quiero dedicarle este logro a Dios por darme la oportunidad de vivir esta experiencia siendo mi guía, mi camino y mi protector. A mi familia ya que han sido lo más importante que Dios me regalo y además de ser un gran apoyo en las decisiones que he tomado en el camino de mi vida, mi madre Nora Teresa Henry Sarmiento por tu amor incondicional y esfuerzo desde el momento en el que me diste la vida. A mis hermanos Daniel Alberto González Henry, Diego Andrés González Henry y Víctor Manuel Plazas Henry por todas las risas, amor y peleas, hoy y siempre los voy a llevar en mi corazón. A Andrés Giovanny Ruiz Fajardo, porque Dios te trajo a mi vida en un momento muy importante dandonos la oportunidad de conocernos y compartir maravillosos momentos juntos, eres un gran apoyo emocional e incondicional. Espero que Dios nos permita seguir compartiendo juntos todos los logros que vienen en el camino. A mis amigos Laura Bulla, Katherine Cárdenas, Paula Cortez, Daniela Melo, Ximena Barreiro, Jairo Uscategui y otros amigos; por estar siempre para escucharme y darme su consejo para llegar hasta el final de esta etapa. A Daniela Cortez Arévalo, por cada día que pasamos juntas sin importar que fueran pocos, fuiste una luz de vida llena de amor, alegría e incondicionalidad, siempre te voy a llevar en el corazón.

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AGRADECIMIENTOS Primero quiero agradecerle a Dios por darme la salud y el bienestar para completar mis estudios logrando una meta importante para mi vida. A la ingeniera Ángela Torres por ayudarme con la búsqueda de tema para mi proyecto de grado permitiéndome la entrada a Laboratorios Coaspharma para la realización del mismo. A Laboratorios Coaspharma por permitirme ingresar en sus instalaciones y adquirir conocimiento por parte de sus empleados y del proceso productivo, el cual fue necesario para la realización de mi proyecto de grado. A los asesores Elizabeth Torres Gámez y Harvey Andrés Milquez Sanabria por todo su conocimiento y entrega, sirviendo como guía para el desarrollo y culminación de mi proyecto de grado. A todas las personas que gracias a su tiempo, entrega y colaboración fue posible llegar al desarrollo y presentación de mi proyecto de grado. A la Universidad Fundación de América por darme la oportunidad de desarrollar mis estudios en el programa de pregrado en Ingeniería Química, permitiéndome formarme como profesional siempre acompañada de un gran cuerpo de docentes.

8

CONTENIDO

pág. INTRODUCCIÓN 20 1. GENERALIDADES. 22

1.1 BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA 22

1.2 VALIDACIÓN 22

1.2.1 Validación de procesos 23

1.2.2 Tipos de validación. 23

1.2.2.1 Validación concurrente. 23

1.2.2.2 Validación prospectiva. 23

1.2.2.3 Validación retrospectiva. 23

1.2.2.4 Revalidación. 23

1.2.3 Etapas de la validación de procesos. 24

1.2.3.1 Etapa 1. Diseño de proceso. 24

1.2.3.2 Etapa 2. Calificación del proceso. 24

1.2.3.3 Etapa 3. Verificación continua del proceso. 24

1.2.4 Antibióticos. 25

1.3 FORMAS FARMACÉUTICAS 26

1.3.1 Formas farmacéuticas sólidas. 27

1.3.1.1 Polvos. 27

1.3.1.2 Granulados. 27

1.3.1.3 Cápsulas. 27

1.3.1.4 Tabletas o comprimidos. 27

1.4 PARÁMETROS DE LA VALIDACIÓN DE PROCESO 27

1.4.1 Cálculos estadísticos. 28

1.4.2 Índices de capacidad y desempeño. 29

1.4.2.1 Corto plazo. 29

1.4.2.2 Largo plazo. 31

1.4.3 Cartas o gráfico de control por variable. 33

1.4.3.1 Graficas de control de variable para datos de subgrupos. 34

1.4.3.2 Graficas de control de variable para datos individuales. 34

1.4.4 Robustez. 35

1.4.5 Reproducibilidad. 35

1.4.6 Estabilidad. 35

1.4.7 ANOVA. 35

1.5 LABORATORIOS COASPHARMA 37

1.5.1 Misión. 38

1.5.2 Visión. 38

1.5.3 Historia. 38

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2. DIAGNOSTICO 39

2.1 CIPROFLOXACINA 500mg TABLETAS 39

2.2 PROCESO DE FABRICACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA SOLIDA 40

2.3 PROCESO DE PRODUCCIÓN DE CIPROFLOXACINA 500mg TABLETAS EN LABORATORIOS COASPHARMA. 40

2.3.1 Liberación de áreas de producción y equipos. 42

2.3.2. Proceso de fabricación. 42

2.3.2.1 Preparar. 42

2.3.2.2 Granular. 42

2.3.2.3 Secar. 42

2.3.2.4 Regranular. 42

2.3.2.5 Lubricar. 42

2.3.2.6 Comprimir. 43

2.3.2.7 Recubrir. 43

2.3.3 Proceso de envase. 43

2.4 EQUIPOS E INSTALACIONES 43

2.4.1 Equipos utilizados en el proceso de fabricación, envase y empaque de Ciprofloxacina 500mg tabletas. 43

2.4.2 Equipos utilizados en el proceso de control de calidad de Ciprofloxacina 500mg tabletas. 46

2.4.3 Instalaciones. 47

2.5 PERSONAL DE PRODUCCIÓN 49

2.6 SISTEMAS DE APOYO CRÍTICO 49

2.7 SITUACIÓN ACTUAL 49

2.8 ACCIONES CORRECTIVAS AL DIAGNOSTICO 53

2.9 METODOLOGÍA DE LA VALIDACIÓN 55 3. VALIDACIÓN DEL PROCESO DE PRODUCCIÓN DE CIPROFLOXACINA 500mg TABLETAS 57

3.1 SELECCIÓN DE DATOS Y LOTES 57

3.1.1 Selección de lotes. 57

3.1.2 Plan de muestreo de validación. 57

3.2 EVALUACIÓN PRELIMINAR 59

3.2.1 Procedimiento. 59

3.2.1.1 Criterio de aceptación. 61

3.2.2 Resultados 61

3.2.2.1 Datos retrospectivos en la etapa de compresión. 62

3.2.2.2 Datos retrospectivos en la etapa de recubrir. 63

3.2 CALIFICACIÓN DESEMPEÑO DEL PROCESO 78

3.2.1 Etapa de compresión. 78

3.2.1.1 Diámetro. 78

3.2.1.2 Espesor. 86

3.2.1.3 Peso promedio. 93

10

3.2.1.4 Dureza. 102

3.2.1.5 Friabilidad. 109

3.2.1.6 Desintegración. 116

3.2.1.7 Valoración. 125

3.2.1.8 Atributos organolépticos. 133

3.2.2 Etapa de recubrir. 133

3.2.2.1 Espesor. 133

3.2.2.2 Peso promedio. 141

3.2.2.3 Desintegración. 149

3.2.2.4 Disolución. 157

3.2.2.5 Valoración. 162

3.2.2.6. Análisis. 171

3.2.3 Uniformidad de dosificación 173

3.3 VERIFICACIÓN CONTINUA DEL PROCESO 173 4. DOCUMENTACIÓN GENERADA DEL PROCESO DE VALIDACIÓN 175

4.1 PROTOCOLO DE VALIDACIÓN 175

4.2 INFORME FINAL 176 5. CONCLUSIONES 177 6. RECOMENDACIONES 178 BIBLIOGRAFÍA 179 ANEXOS 182

11

LISTA DE TABLAS

pág. Tabla 1. Grupos y antibióticos más comunes. 26

Tabla 2. Clasificación de los índices de capacidad. 29

Tabla 3. Índices de capacidad cortó plazo. 30

Tabla 4. Índices de capacidad largo plazo. 32

Tabla 5. Criterios de aceptación. 33

Tabla 6. Equipos utilizados en el proceso de fabricación, envase y empaque de Ciprofloxacina 500mg tabletas 43

Tabla 7. Equipos utilizados en el proceso de control de calidad de Ciprofloxacina 500mg tabletas. 46

Tabla 8. Listado de verificación de las BPM. 50

Tabla 9. Acciones correctivas. 54

Tabla 10. Muestreo simple para inspección normal. 58

Tabla 11. Letra-código del tamaño del lote. 59

Tabla 12. Tratamiento de datos y determinaciones estadísticas. 60

Tabla 13. Especificaciones de calidad para Ciprofloxacino 500mg tabletas. 61

Tabla 14. Verificación de requisitos para evaluación preliminar. 62

Tabla 15. Datos primarios validación de procesos productivos etapa compresión. 62

Tabla 16. Datos primarios validación de procesos productivos etapa recubrir. 63

Tabla 17. Datos estadísticos diámetro lote 01590. 78



Tabla 20. Datos estadísticos espesor lote 01590. 86



Tabla 23. Datos estadísticos peso promedio lote 01590. 94



Tabla 26. Datos estadísticos dureza lote 01590. 102

Tabla 27. Datos estadísticos la dureza lote 01600. 103

Tabla 28. Datos estadísticos la dureza lote 01680. 105

Tabla 29. Datos estadísticos friabilidad lote 01590. 109

Tabla 30. Datos estadísticos la friabilidad lote 01600. 110

Tabla 31. Datos estadísticos la friabilidad lote 01680. 112

Tabla 32. Datos estadísticos desintegración lote 01590. 116

Tabla 33. Datos estadísticos la desintegración lote 01600. 118


Tabla 35. Datos estadísticos valoración lote 01590. 125

Tabla 36. Datos estadísticos la valoración lote 01600. 127

12












Tabla 48. Datos estadísticos la disolución lote 01600. 158

Tabla 49. Datos estadísticos la disolución lote 01680. 159

Tabla 50. Datos estadísticos valoración lote 01590. 162



Tabla 53. Resultados validación de proceso de Ciprofloxacino 500mg tabletas. 171

Tabla 54. Especificación de calidad U. de dosis para Ciprofloxacino 500mg tabletas. 173

13

LISTA DE FIGURAS

pág. Figura 1. Logo Laboratorios Coaspharma 38

Figura 2. Representación estructural de la molécula de ciprofloxacino. 39

Figura 3. Presentación ciprofloxacina. 40

Figura 4. Flujograma de proceso de fabricación ciprofloxacina 41

Figura 5. Primer piso instalaciones planta de producción Paloquemao Laboratorios Coaspharma. 47

Figura 6. Segundo piso instalaciones planta de producción Paloquemao Laboratorios Coaspharma. 48 Figura 7. Tercer piso instalaciones planta de producción Paloquemao Laboratorios Coaspharma. 48

Figura 8. Metodología de la validación. 56

14

LISTA DE GRÁFICAS

pág. Gráfica 1. Capacidad del proceso para diámetro. 63

Gráfica 2. Datos grupales para el diámetro. 64

Gráfica 3. Capacidad del proceso para peso promedio. 65

Gráfica 4. Datos grupales para el peso promedio. 65

Gráfica 5. Capacidad del proceso para la dureza. 66

Gráfica 6. Datos grupales para la dureza. 67

Gráfica 7. Capacidad del proceso para la friabilidad. 67

Gráfica 8. Datos grupales para la friabilidad. 68

Gráfica 9. Capacidad del proceso para la desintegración. 69

Gráfica 10. Datos grupales para la desintegración. 69

Gráfica 11. Capacidad del proceso para la valoración. 70

Gráfica 12. Datos grupales para la valoración. 71

Gráfica 13. Capacidad del proceso para espesor. 71

Gráfica 14. Datos grupales para el espesor. 72





Gráfica 19. Capacidad del proceso para la disolución. 75

Gráfica 20. Datos grupales para la disolución. 76



Gráfica 23. Capacidad de proceso para el diámetro lote 01590 79

Gráfica 24. Datos individuales para el diámetro lote 01590 80

Gráfica 25. Capacidad del proceso para diámetro lote 01600. 81

Gráfica 26. Datos individuales para el diámetro lote 01600. 82

Gráfica 27. Capacidad del proceso para diámetro lote 01680. 83

Gráfica 28. Datos individuales para el diámetro lote 01680. 84

Gráfica 29. Capacidad del proceso para diámetro. 84

Gráfica 30. Datos grupales para el diámetro. 85

Gráfica 31. Capacidad del proceso para espesor lote 01590. 87

Gráfica 32. Datos individuales para el espesor lote 01590. 88







Gráfica 39. Capacidad del proceso para peso promedio lote 01590. 94

15

Gráfica 40. Datos individuales para el peso promedio lote 01590. 95







Gráfica 47. Capacidad de proceso para la dureza lote 01590 102

Gráfica 48. Datos individuales para la dureza lote 01590 103

Gráfica 49. Capacidad del proceso para la dureza lote 01600. 104

Gráfica 50. Datos individuales para la dureza lote 01600. 104

Gráfica 51. Capacidad del proceso para la dureza lote 01680. 105

Gráfica 52. Datos individuales para la dureza lote 01680. 106

Gráfica 53. Capacidad del proceso para la dureza. 107

Gráfica 54. Datos grupales para la dureza. 107

Gráfica 55. Capacidad de proceso para la friabilidad lote 01590 109

Gráfica 56. Datos individuales para la friabilidad lote 01590 110

Gráfica 57. Capacidad del proceso para la friabilidad lote 01600. 111

Gráfica 58. Datos individuales para la friabilidad lote 01600. 112

Gráfica 59. Capacidad del proceso para la friabilidad lote 01680. 113

Gráfica 60. Datos individuales para la friabilidad lote 01680. 114

Gráfica 61. Capacidad del proceso para la friabilidad. 114

Gráfica 62. Datos grupales para la friabilidad. 115

Gráfica 63. Capacidad de proceso para la desintegración lote 01590 117

Gráfica 64. Datos individuales para la desintegración lote 01590 118

Gráfica 65. Capacidad del proceso para la desintegración lote 01600. 119

Gráfica 66. Datos individuales para la desintegración lote 01600. 120





Gráfica 71. Capacidad de proceso para la valoración lote 01590 126

Gráfica 72. Datos individuales para la valoración lote 01590 127

Gráfica 73. Capacidad del proceso para la valoración lote 01600. 128

Gráfica 74. Datos individuales para la valoración lote 01600. 129









16













Gráfica 95. Capacidad de proceso para la desintegración lote 01590 149

Gráfica 96. Datos individuales para la desintegración lote 01590 150







Gráfica 103. Datos individuales para la disolución lote 01590 158

Gráfica 104. Datos individuales para la disolución lote 01600. 159

Gráfica 105. Datos individuales para la disolución lote 01680. 160

Gráfica 106. Capacidad del proceso para la disolución. 160

Gráfica 107. Datos grupales para la disolución. 161

Gráfica 108. Capacidad de proceso para la valoración lote 01590 163

Gráfica 109. Datos individuales para la valoración lote 01590 164







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LISTA DE ANEXOS Anexo A. Protocolo de validación 183

Anexo B. Cromatogramas 184

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GLOSARIO

ATRIBUTO CRÍTICO DE CALIDAD (ACC): característica o propiedad física, química, biológica o microbiológica que deber estar dentro de una distribución, límite o rango para asegurar la calidad deseada del producto. Los atributos críticos de calidad están asociados generalmente al principio activo, excipientes, materiales, producto intermedio y producto terminado. BATCH RECORD: todos los documentos asociados con la manufactura de un lote de producción en granel o en producto terminado. Estos proveen el historial de cada lote de producto y todas las circunstancias pertinentes a la calidad del producto final. CALIFICACIÓN: acción de probar que cualquier instalación, sistema y equipo funciona correctamente y conduce a los resultados esperados. Se dividen en calificación de instalación (IQ), calificación de operación (OQ) y calificación de desempeño (PQ).1 CAPACIDAD DE PROCESO: dato cuantitativo que expresa la relación entre el promedio de los datos y el valor objetivo de la especificación. ESPECIFICACIÓN: lista de los requerimientos detallados con los cuales los productos o materiales usados u obtenidos durante la manufactura se consideran conformes.2 PRINCIPIO ACTIVO: es cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a su uso en una preparación magistral de fármacos; es el ingrediente activo de dicha preparación y proporciona un efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades en humanos y animales.3 PROCESO PRODUCTIVO: es el conjunto de etapas que transforman materias primas y material de envase y empaque en producto terminado. VALIDACIÓN: evidencia documentada que suministra un alto grado de seguridad de que un proceso especifico elabora en forma permanente un producto que cumple unas características, especificaciones y atributos de calidad predeterminadas. VARIABLE CRÍTICA DEL PROCESO: una operación en el proceso de manufactura que puede causar variación en la calidad del producto farmacéutico la cual es medible. 4

1 ÁLVAREZ MUÑOZ, Cristian Ferney. Validación del proceso de manufactura de una forma farmacéutica en suspensión en laboratorios Remo S.A.S [en línea]. Bogotá. 2018. p. 17 [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: https://hdl.handle.net/20.500.11839/6837 2 Ibíd., p. 17. 3 Ibíd., p. 17. 4 Ibíd., p. 17.

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RESUMEN El presente trabajo contiene una propuesta para la validación del proceso de producción de Ciprofloxacina 500mg tabletas en laboratorios COASPHARMA en la ciudad de Bogotá, cumpliendo con los requerimientos y directrices de la FDA (Food and Drug Administration) y la OMS (Organización Mundial de la Salud). Para dar inicio al proceso de validación es necesario realizar una evaluación preliminar la cual consiste en recopilar documentos históricos que evidencian una validación retrospectiva del medicamento, dando paso a la realización de la primera validación concurrente iniciando con un protocolo de validación, en el cual se delimitan las etapas del proceso, parámetros y todo lo necesario para el análisis del proceso productivo, posteriormente por medio de pruebas experimentales y con la ayuda de herramientas estadísticas se realizó la estandarización y calificación del proceso productivo. Por último, la validación del proceso fue documentada demostrando que el proceso es capaz de cumplir con las especificaciones y requisitos necesarios para la fabricación del producto siguiendo las directrices dadas por los organismos de control y calidad para esta industria. PALABRAS CLAVE

Atributos de calidad.

Calificación del proceso de fabricación.

Control estadístico del proceso.

Validación del proceso de fabricación.

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INTRODUCCIÓN En la industria farmacéutica la FDA consolido los lineamientos para el desarrollo y fabricación de medicamentos, donde las BPM tienen como requisito fundamental establecer, desarrollar y documentar la validación del proceso de fabricación de un producto. En Colombia el ente regulador INVIMA es el encargado de verificar el cumplimiento de la normativa en la industria farmacéutica. La validación es un proceso requerido para la fabricación de un medicamento donde es necesario la utilización de un método analítico que permita cuantificar el producto mayoritario que en este caso es el ingrediente activo de una formulación, para garantizar un alto nivel de calidad en los medicamentos se requiere que cada una de las etapas de producción se realicen de forma adecuada y cumpliendo los parámetros de calidad establecidos. Debido a recomendaciones desarrolladas e implementadas con en el paso de los años, los resultados obtenidos generalmente son la base en la toma de decisiones financieras, regulatorias, entre otros relacionados con la fabricación y desarrollo de productos, así como la prestación de servicios. Para esto es necesario implementar un método analítico que es seleccionado para un propósito determinado del cual el laboratorio es responsable de verificar su desempeño contra las especificaciones de la validación. Por este motivo para Laboratorios Coaspharma la validación es de gran importancia ya que es una empresa especializada en la investigación, desarrollo, fabricación y comercialización de productos farmacéuticos y cosméticos, de esta manera cumpliendo con sus estándares de calidad frente al INVIMA entidad a la cual se debe demostrar que los medicamentos cuentan con las BPM, dado esto la empresa realizo el proceso de validación de varios de sus medicamentos entre los cuales se encuentra la Ciprofloxacina 500mg en tabletas que presenta una validación retrospectiva basada en información o recopilación de datos históricos del producto la cual ya no es vigente ante el INVIMA, dando paso a la realización de la primera validación concurrente del medicamento durante el proceso de fabricación del producto con el fin de demostrar que el proceso cumple con los parámetros preestablecidos. Garantizando al fabricante que el proceso se encuentra bajo control y es seguro, para así entregar al consumidor las características y calidad esperadas.

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OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL Validar el proceso de fabricación de Ciprofloxacina 500mg en tabletas en Laboratorios Coaspharma OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Diagnosticar el proceso de fabricación actual de Ciprofloxacina 500mg en

tabletas

Establecer acciones correctivas y preventivas con base a los resultados de

diagnóstico del proceso de fabricación actual de Ciprofloxacina 500mg en

tabletas

Determinar los parámetros de validación del proceso

Generar documentación del protocolo de validación

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1. GENERALIDADES En este capítulo se explican los conocimientos básicos o fundamentales para el proceso de validación de un producto. 1.1 BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA Son los principios básicos y prácticas generales de higiene en la manipulación, preparación, elaboración, envasado, almacenamiento, transporte y distribución de alimentos y/o medicamentos para el consumo humano, con el objeto de garantizar que los productos se fabriquen en condiciones sanitarias adecuadas y se disminuyan los riesgos inherentes a la producción. Históricamente las BPM surgen como una respuesta o reacción ante hechos graves relacionados con la falta de inocuidad, pureza y eficacia de alimentos y/o medicamentos. En Colombia las buenas prácticas de manufactura (BPM) están reguladas y vigiladas por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). El INVIMA es la institución oficial de vigilancia y control, de carácter técnico-científico, que trabaja en la protección de la salud individual y colectiva de los colombianos, mediante la aplicación de las normas sanitarias como: decretos y resoluciones para alimentos, medicamentos, cosméticos, productos de aseo, bebidas alcohólicas, dispositivos médicos, homeopáticos, entre otros5. 1.2 VALIDACIÓN La validación de procesos es establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de seguridad de que un proceso específico, consistentemente produce un producto que cumple con las especificaciones y características de calidad predeterminados. Se deben cumplir algunos requisitos previos tales como soporte documental adecuado, proveedores calificados, áreas y equipos calificados y calibrados, validación de técnicas de análisis, plan de muestreo de validación definido y autorizado, estandarización de la producción y personal capacitado calificado en las actividades anteriores, todo esto antes de iniciar una validación de procesos, los cuales deben estar debidamente documentados según lo exigen las BPM. Inclusive

5 INSTITUTO DE SEGURIDAD Y BIENESTAR LABORAL. prevencionar.com.co: Buenas prácticas de manufactura (BPM) [en línea]. (10 de noviembre de 2016). [Consultado: 15 de abril de 2020]. Disponible en: https://prevencionar.com.co/2016/10/10/buenas-practicas-manufactura-bpm/

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las normativas están diseñadas de tal forma que la validación está en los últimos capítulos o pasos de la aplicación de las BPM6. 1.2.1 Validación de procesos. La verificación documentada de que el proceso realizado dentro de los parámetros establecidos, puede ejecutarse de forma efectiva y reproducible para obtener medicamentos que cumplan con sus especificaciones y sus atributos de calidad predeterminados7. 1.2.2 Tipos de validación. Existen distintos tipos de validación que dependiendo del proceso se elige el indicado parta trabajar, a continuación, se presentan cuatro tipos de validación y su descripción. 1.2.2.1 Validación concurrente. Validación efectuada en circunstancias excepcionales, justificadas sobre la base de un beneficio significativo para el paciente, en la que el protocolo de validación se ejecuta simultáneamente con la comercialización de los lotes validados8. 1.2.2.2 Validación prospectiva. Validación conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación o revisado, donde las revisiones pueden afectar las características del producto9. 1.2.2.3 Validación retrospectiva. Validación que mira atrás a las experiencias obtenidas durante la producción; se sustenta en la condición de que la composición, los procedimientos y el equipamiento permanezcan sin cambios, y que la experiencia con la instalación y los resultados del control de proceso y del producto final sean evaluados. Se compilan los resultados de los análisis y se determina si el proceso se encuentra dentro de los límites permisibles10. 1.2.2.4 Revalidación. La revalidación es necesaria para asegurar cualquier cambio introducido intencionalmente o no, no varía la consistencia del proceso de producción, lo que permitirá que no existan variaciones en la calidad del producto. Se clasifica en dos grandes categorías, la revalidación en casos de cambios debe ser realizada después de cualquier tipo de cambio que afecte las características

6 REYES GÓMEZ, Rodrigo. La validación de procesos como herramienta de la mejora continua [en línea]. PDF4PRO. [Consultado: 15 de abril de 2020]. Disponible en: https://pdf4pro.com/view/validaci-211-n-de-procesos-oga-org-gt-2b0d8b.html 7 INVIMA. Guía validación de procesos [en línea]. Quality compliance. Brasil. (19 de febrero de 2019). [Consultado 15 de abril de 2019]. Disponible en: http://qualitycompliance.com.br/wp-content/uploads/2019/03/Guia-Valida%C3%A7%C3%A3o-de-processo-INVIMA-fev2019.pdf 8 Ibíd., p. 4. 9 Ibíd., p. 4. 10 CUBA. CENTRO PARA EL CONTROL ESTATAL DE LA CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS

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establecidas del producto y la revalidación periódica debe ser realizada en intervalos de tiempo sobre una base planificada, incluso si no se han introducido cambios intencionales11. 1.2.3 Etapas de la validación de procesos. La validación del proceso está asociada a la recopilación y evaluación de datos durante todo el ciclo de vida de un producto, desde la etapa de diseño del proceso hasta la producción comercial. La validación de procesos durante todo el ciclo de vida de un producto se divide en 3 etapas, según la guía para la validación de procesos de la FDA12. 1.2.3.1 Etapa 1. Diseño de proceso. Durante esta etapa se debe comprender el proceso de fabricación e identificar los pasos críticos y los parámetros críticos del proceso y la variabilidad inicial del material pueden afectar la calidad del producto. El diseño del proceso normalmente debe abarcar el diseño de experimentos, el desarrollo del proceso, la fabricación de un producto para su uso en ensayos clínicos, lotes a escala piloto y transferencia de tecnología. Es útil al final de esta etapa disponer de un diagrama de flujo que describa todas las operaciones y controles en el proceso que se validará13. 1.2.3.2 Etapa 2. Calificación del proceso. Durante esta etapa se confirma la reproducibilidad del proceso a escala comercial. Se deben llevar acabo las calificaciones de equipos, áreas y servicios, que son los prerrequisitos de la PQ (Performance Qualification). En el protocolo PQ se deben incluir:

Descripción del proceso y la estrategia de verificación.

El número de lotes a validar.

El tipo de prueba o monitoreo que se realizará.

Los criterios de aceptación que se aplicarán.

Cómo se evaluarán los datos y las acciones a tomar14. 1.2.3.3 Etapa 3. Verificación continúa del proceso. Se debe monitorear la calidad del producto de los lotes comerciales después de completar el diseño del proceso y

11 Ibíd., p. 6. 12 DESIREE, Gabriela. Conoce las etapas de validación de procesos [en línea]. Quality by design. (14 de noviembre de 2018). [Consultado: 15 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.qbd.lat/blog/conoce-las-etapas-de-validacion-de-procesos/ 13 Ibíd., p. 1. 14 Ibíd., p. 1.

25

la calificación del proceso. Esto proporcionara evidencia de que se mantiene un estado de control durante todo el ciclo de vida del producto. Deben recopilarse los resultados sobre la calidad de los materiales o componentes recibidos, los resultados del producto terminado, las no conformidades, los atributos de calidad y los parámetros críticos de procesos, esto con la finalidad de evaluar la tendencia del proceso. Se pueden utilizar aplicaciones de tecnología analítica de procesos y control de procesos estadísticos multivariables. Se debe analizar el rendimiento del proceso y controlar la variabilidad entre lotes. La información contante sobre la calidad del producto y el rendimiento del proceso es una característica esencial del mantenimiento del mismo. Finalmente, lo que se debe demostrar es que el proceso es capaz de entregar continuamente un producto que cumple con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados. Se deben generar datos de validación del proceso para todos los productos con la finalidad de demostrar la adecuación del proceso de fabricación15. 1.2.4 Antibióticos. Los antibióticos se utilizan para tratar las infecciones causadas por bacterias, microorganismos unicelulares que pueden provocar enfermedades en los seres vivos. Este tipo de fármacos actúan impidiendo que las bacterias se reproduzcan o bien destruyéndolas. No todos los tipos de antibióticos son iguales, existen antibióticos de distintas clases, diseñados para combatir diferentes tipos de bacterias16. 1.2.4.1 Clasificación de los antibióticos. Los antibióticos se agrupan en clases, en función a sus propiedades, su estructura química, su espectro de acción y el tipo de bacterias que combaten. Una de las calificaciones más conocidas es la calificación en función al espectro de acción, en este sentido podemos diferenciar dos tipos de antibióticos:

Amplio espectro: antibióticos que actúan sobre muchas especies diferentes de bacterias.

15 Ibíd., p. 1. 16 VERITAS INTERCONTINENTAL. Antibióticos más comunes y cómo usarlos de forma correcta [en línea]. (12 de marzo de 2020). [Consultado: 15 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.veritasint.com/blog/antibioticos-mas-comunes-y-como-usarlos-de-forma-correcta/#:~:text=Los%20antibi%C3%B3ticos%20se%20utilizan%20para,enfermedades%20en%20los%20seres%20vivos.

26

Espectro reducido: antibióticos que actúan sobre un grupo reducido de especies bacterianas.

Los antibióticos pueden dividirse en grupos con características similares:

Naturales: se encuentran en la naturaleza.

Semisintéticos: partiendo de un determinado antibiótico se modifica su composición química para mejorar sus propiedades.

A continuación, en la tabla 1 se enumeran los principales grupos y antibióticos más comunes incluidos en cada uno de ellos17:

Tabla 1. Grupos y antibióticos más comunes.

Clase de antibiótico

Antibióticos principales

Penicilina Amoxicilina, ampicilina.

Quinolonas Ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino.

Macrólidos Azitromicina, claritromicina, eritromicina.

Cefalosporinas Cefactor, cefalexina, cefuroxima.

Tetraciclinas Doxiciclina.

Sulfonamidas Sulfametoxazol, trimetoprim.

Aminoglucósidos Gentamicina, tobramicina. Fuente. VERITAS INTERCONTINENTAL. Antibióticos más comunes y cómo usarlos de forma correcta [en línea]. (12 de marzo de 2020). [Consultado: 15 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.veritasint.com/blog/antibioticos-mas-comunes-y-como-usarlos-de-forma-correcta/#:~:text=Los%20antibi%C3%B3ticos%20se%20utilizan%20para,enfermedades%20en%20los%20seres%20vivos.

1.3 FORMAS FARMACÉUTICAS Es la disposición individualizada a que se adaptan los fármacos (principios activos) y excipientes (materia farmacológicamente inactiva) para construir un medicamento, dicho de otra forma, la disposición externa que se da a las sustancias medicamentosas para facilitar su administración18. También se denominan

17 Ibíd., p. 1. 18 ENGENÉRICO. ¿Qué es una forma farmacéutica? [en línea]. AESEG. España. (24 de febrero de 2012). [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.engenerico.com/formas-farmaceuticas/#

27

preparados farmacéuticos, formas medicamentosas, formas farmacéuticas o de dosificación, o simplemente preparados. Estos preparados pueden tener una o varias drogas y son confeccionadas por el farmacéutico o la industria farmacéutica. Existen en estado sólido, semisólido, líquido y gaseoso, soluciones, suspensiones, emulsiones o dispersiones coloidales19. 1.3.1 Formas farmacéuticas sólidas. Su forma de administración es por vía oral y además presenta ventajas de seguridad, comodidad y sencillez. Su liberación es prolongada ya que liberan la droga lentamente por el tracto digestivo. 1.3.1.1 Polvos. Compuesta por una o varias sustancias mezcladas, finamente molidas para su aplicación externa o interna20. 1.3.1.2 Granulados. Mezcla de polvos medicamentosos y azúcar, repartida en pequeños granos21. 1.3.1.3 Cápsulas. Cubiertas de gelatina que se llenan con sustancia sólida o líquida y se administran por deglución para evitar el sabor y el olor de los medicamentos. Hay tres tipos de cápsulas: duras (para drogas sólidas); cápsulas elástica y perlas (para líquidos)22. 1.3.1.4 Tabletas o comprimidos. Sólidos, generalmente discoidea, obtenida por compresión; en la forma farmacéutica más utilizada. Para prepararlas se utilizan distintos excipientes según la droga: jarabe, mucílago de goma arábiga, almidón. Se las puede recubrir con una capa de azúcar para mejorar el sabor y protegerlas de la acción de la humedad y del aire, otras tienen una capa entérica para que no irrite la mucosa gástrica23. 1.4 PARÁMETROS DE LA VALIDACIÓN DE PROCESO Características que necesitan ser evaluadas y son clasificadas en cualitativas y cuantitativas, con las cuales se nos permiten determinar el estado del proceso de fabricación.

19 UNIVERSIDAD NACIONAL DEL NORDESTE. Formas farmacéuticas [en línea]. Argentina. [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: https://med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/17_forfar.pdf 20 Ibíd., p. 175. 21 Ibíd., p. 175. 22 Ibíd., p. 175. 23 Ibíd., p. 175.

28

1.4.1 Cálculos estadísticos.

Promedio o media: las medidas de localización están diseñadas para brindar al analista algunos valores cuantitativos de la ubicación central o de otro tipo de los datos en una muestra. La media es simplemente un promedio numérico24.

Ecuación 1. Cálculo media

�̅� = ∑𝑥𝑖

𝑛

𝑛

𝑖=1

=𝑥1 + 𝑥2 + ∙∙∙ +𝑥𝑛

𝑛

Fuente. Walpole, R. (2012:9). Probabilidad y estadística para ingenieros

Desviación estándar: la medida muestral de dispersión que se utiliza más a menudo es la desviación estándar, que es una medida de variabilidad25.

Ecuación 2. Cálculo desviación estándar

𝑠 = √∑(𝑥𝑖 − �̅�)2

𝑛 − 1

𝑛

𝑖=1


Coeficiente de variación: se utiliza con frecuencia como criterio para comparar modelos en competencia. Se trata de una cantidad sin escala que expresa al

estimado de σ, es decir, s, como porcentaje de la respuesta promedio �̅�26.

Ecuación 3. Cálculos coeficiente de variación

𝐶𝑉 =𝑠

�̅�∗ 100


Intervalo de confianza: hay muchas situaciones en que es preferible determinar un intervalo dentro del cual esperaríamos encontrar el valor del parámetro. El

intervalo 𝜃𝐿 < 𝜃 < 𝜃𝑈, que se calcula a partir de la muestra seleccionada, se llama entonces intervalo de confianza del 100(1 − 𝛼)% 27.

24 WALPOLE, Ronald. Introducción a la estadística y al análisis de datos. En: Medidas de localización: la media y la mediana de una muestra [en línea]. Pearson Education. 9 ed. México: 2012. [Consultado 16 de abril de 2020]. Capítulo 1. 11 p. Disponible en https://vereniciafunez94hotmail.files.wordpress.com/2014/08/8va-probabilidad-y-estadistica-para-ingenier-walpole_8.pdf 25 Ibíd., p. 15. 26 Ibíd., p. 471. 27 Ibíd., p. 268.

29

Ecuación 4. Cálculo intervalo de confianza

𝐼𝐶 = �̅� ± 𝑧∝/2

𝑠

√𝑛


1.4.2 Índices de capacidad y desempeño. Una necesidad muy frecuente en los procesos consiste en evaluar la variabilidad y tendencia central de una característica de calidad, para así cumplir con las especificaciones técnicas deseadas. Cuando la capacidad de un proceso es alta, se dice que el proceso es capaz, cuando se mantiene estable o lo largo del tiempo, se dice que el proceso está bajo control, cuando no ocurre esto se dice que el proceso no es adecuado para el trabajo o requiere de inmediatas modificaciones28. Los índices de capacidad se pueden clasificar según su posición y alcance temporal como lo podemos observar en la siguiente tabla. Tabla 2. Clasificación de los índices de capacidad.

Centrado No centrado Con límite superior

Con límite inferior

Corto plazo CP CPK CPU CPL Largo plazo PP PPK PPU PPL

Fuente: SALAZAR LÓPEZ, Bryan. Clasificación de los índices de capacidad [en línea]. Capacidad de procesos. (29 de octubre de 2019). [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en:

https://www.ingenieriaindustrialonline.com/gestion-de-calidad/capacidad-de-procesos/

1.4.2.1 Corto plazo.

Cp: es una relación que compara dos valores: la dispersión de especificación (LES-LEI) y la dispersión del proceso con base en la desviación estándar de corto plazo. El Cp evalúa la capacidad con base en la variación del proceso, no en su ubicación. Se puede comparar el Cp con otros valores para obtener más información sobre la capacidad del proceso. Al comparar el Cp con un valor de referencia para evaluar la capacidad potencial del proceso, si el Cp es menor que el valor de referencia, considere como mejorar el proceso reduciendo su variación. Compara el Cp y el Pp considerando que el Pp es mayor, pudiera haber otras fuentes de variación sistémica en el proceso, además de la variación entre y dentro de los subgrupos. Comparar el Cp y el Cpk cuando son aproximadamente iguales, entonces el proceso está centrado entre los límites de especificación. Si el Cp y el Cpk son diferentes, entonces el proceso no está centrado.

28 SALAZAR LÓPEZ, Bryan. Capacidad de procesos [en línea]. Ingeniería industrial online. (29 de octubre de 2019). [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.ingenieriaindustrialonline.com/gestion-de-calidad/capacidad-de-procesos/

30

Cpk: es una medida de la capacidad de corto plazo del proceso y es igual al mínimo entre el CPU y el CPL. El Cpk es una relación que compara dos valores: la distancia de la media del proceso al límite de especificación más cercano (LES o LEI) y la dispersión unilateral del proceso con base en la desviación estándar entre/dentro de subgrupos. El Cpk evalúa tanto la ubicación como la variación del proceso.Se puede comparar el Cpk con otros valores para obtener más información sobre la capacidad del proceso. Al comparar Cpk con un valor de referencia que represente el valor mínimo que es aceptable para el proceso, si el Cpk es menor que el valor de referencia, considere formas de mejorar el proceso, como reducir su variación o desplazar su ubicación. Compara el Cpk y el Ppk considerando que el Ppk es mayor, pudiera haber otras fuentes de variación sistémica en el proceso, además de la variación entre y dentro de los subgrupos. Compara el Cp y el Cpk cuando son aproximadamente iguales, entonces el proceso está centrado entre los límites de especificación. Si el Cp y el Cpk son diferentes, entonces el proceso no está centrado29.

A continuación en la tabla 3 observamos los índices de capacidad a corto plazo y su respectiva ecuación. Tabla 3. Índices de capacidad cortó plazo.

Índice Definición Ecuación

CP

Índice de capacidad para proceso con dos especificaciones, relaciona los límites de tolerancia con la variabilidad inherente al proceso.

𝐶𝑃 =𝑈𝑆𝐿 − 𝐿𝑆𝐿

6𝜎𝑆𝑇

CPK

Índice de capacidades real para proceso con dos especificaciones o no centrados. Evalúa la ubicación de la medida con respecto a los límites de especificación.

𝐶𝑃𝐾 = 𝑀𝑖𝑚 [𝑈𝑆𝐿 − �̅�

3𝜎𝑆𝑇;�̅� − 𝐿𝑆𝐿

3𝜎𝑆𝑇]

CPU Índice de capacidad para proceso con límite de especificación superior.

𝐶𝑃𝑈 =𝑈𝑆𝐿 − �̅�

3𝜎𝑆𝑇

CPL Índice de capacidad para proceso con límite de especificación inferior.

𝐶𝑃𝐿 =�̅� − 𝐿𝑆𝐿

3𝜎𝑆𝑇

Fuente: ROCHA MENDEZ, Mónica Roció. Validación de proceso de fabricación de amoxicilina 500 mg cápsulas en manufacturera mundial farmacéutica [en línea]. Bogotá. 2016. p. 34 [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: file:///F:/otras%20tesis/6091188-2016-2-IQ.pdf

29 MINITAB. Estadísticos de capacidad para análisis de capacidad [en línea]. Soporte de minitab. 2018. [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: https://support.minitab.com/es-mx/minitab/18/help-and-how-to/quality-and-process-improvement/capability-analysis/how-to/capability-sixpack/between-within-capability-sixpack/interpret-the-results/all-statistics-and-graphs/capability-statistics/

31

Donde:

USL: límite superior de especificación.

LSL: límite inferior de especificación.

�̅�: promedio.

𝜎𝑆𝑇: desviación estándar inherente al proceso. 1.4.2.2 Largo plazo.

Pp: es una relación que compara dos valores: la dispersión de especificación (LES-LEI) y la dispersión del proceso con base en la desviación estándar a largo plazo. El Pp evalúa la capacidad a largo plazo con base en la variación del proceso, no en su ubicación. Debe proporcionar tanto un límite de especificación inferior (LEI) como un límite de especificación superior (LES) para calcular el índice Pp.Se puede comparar el Pp con otros valores para obtener más información sobre la capacidad del proceso. Al comparar el Pp con un valor de referencia para evaluar la capacidad a largo plazo del proceso, si el Pp es menor que el valor de referencia, considere como mejorar el proceso reduciendo su variación.Comparar el Pp y el Ppk cuando son aproximadamente iguales, entonces el proceso está centrado entre los límites de especificación. Si el Pp y el Ppk son diferentes, entonces el proceso no está centrado.

Ppk: es una medida de la capacidad a largo plazo del proceso y es igual al mínimo entre el PPU y el PPL. El Ppk es una relación que compara dos valores: la distancia de la media del proceso al límite de especificación más cercano (LES o LEI) y la dispersión unilateral del proceso con base en su variación a largo plazo. El Ppk evalúa tanto la ubicación como la variación largo plazo del proceso. Se puede comparar el Ppk con otros valores para obtener más información sobre la capacidad del proceso. Al comparar Ppk con un valor de referencia que represente el valor mínimo que es aceptable para el proceso, si el Ppk es menor que el valor de referencia, considere formas de mejorar el proceso. Compara el Pp y el Ppk cuando son aproximadamente iguales, entonces el proceso está centrado entre los límites de especificación. Si el Pp y el Ppk son diferentes, entonces el proceso no está centrado. Compara el Pp y el Ppk cuando un proceso está bajo control estadístico, el Ppk y el Cpk son aproximadamente iguales. La diferencia entre el Ppk y el Cpk representa la mejora en la capacidad del proceso que usted podría esperar si se eliminaran los cambios rápidos y graduales del proceso30.

30 Ibíd., p. 1.

32

A continuación, en la tabla 4 se detallan los índices de capacidad a largo plazo y su respectiva ecuación. Tabla 4. Índices de capacidad largo plazo.

Índice Definición Ecuación

PP

Índice de capacidad para proceso con dos especificaciones, relaciona los límites de tolerancia con la variabilidad a largo plazo del proceso.

𝑃𝑃 =𝑈𝑆𝐿 − 𝐿𝑆𝐿

6𝜎𝐿𝑇

PPK

Índice de capacidades real para proceso con dos especificaciones o no centrados. Evalúa la ubicación de la medida con respecto a los límites de especificación.

𝑃𝑃𝐾 = 𝑀𝑖𝑚 [𝑈𝑆𝐿 − �̅�

3𝜎𝐿𝑇;�̅� − 𝐿𝑆𝐿

3𝜎𝐿𝑇]

PPU Índice de desempeño para proceso con límite de especificación superior.

𝑃𝑃𝑈 =𝑈𝑆𝐿 − �̅�

3𝜎𝐿𝑇

PPL Índice de desempeño para proceso con límite de especificación inferior.

𝑃𝑃𝐿 =�̅� − 𝐿𝑆𝐿

3𝜎𝐿𝑇

Fuente: ROCHA MENDEZ, Mónica Roció. Validación de proceso de fabricación de amoxicilina 500 mg cápsulas en manufacturera mundial farmacéutica [en línea]. Bogotá. 2016. p. 35 [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: file:///F:/otras%20tesis/6091188-2016-2-IQ.pdf

Donde:

USL: límite superior de especificación.

LSL: límite inferior de especificación.

�̅�: promedio.

𝜎𝐿𝑇: desviación estándar en corto plazo.

1.4.2.3 Criterios de aceptación. En la siguiente tabla se presentar los criterios de aceptación y su respectiva interpretación la cual será utilizada más adelante para el análisis de las gráficas de informe de capacidad del proceso.

33

Tabla 5. Criterios de aceptación. Índice Valor Interpretación

CP

𝐶𝑃 ≥ 1.33 Proceso capaz.

1 ≤ 𝐶𝑃 < 1.33 Proceso parcialmente capaz, pero requiere de control estricto.

0.6 ≤ 𝐶𝑃 < 1 Proceso no capaz, requiere de modificación para alcanzar una calidad satisfactoria.

𝐶𝑃 < 0.67 Proceso no capaz, requiere de serias modificaciones.

CPK

𝐶𝑃𝐾 ≥ 1.33 El proceso cumple satisfactoriamente con las especificaciones.

1 ≤ 𝐶𝑃𝐾 < 1.33 Proceso parcialmente capaz, pero requiere de control estricto.

𝐶𝑃𝐾 < 1 El proceso no cumple con por lo menos una de las especificaciones.

CP - CPK

𝐶𝑃 ≥ 1.33 o 𝐶𝑃𝐾 ≥ 1.33 Proceso capaz y dentro de las especificaciones.

𝐶𝑃𝐾 <<< 𝐶𝑃 La medida del proceso está alejada del centro de las especificaciones.

𝐶𝑃𝐾 ≤ 0 La medida del proceso está por fuera de las especificaciones.

CPU

𝐶𝑃𝑈 ≥ 1 Proceso capaz y dentro de las especificaciones.

𝐶𝑃𝑈 < 1 Proceso no capaz, requiere de modificaciones para alcanzar una calidad satisfactoria.

CPL 𝐶𝑃𝐿 ≥ 1 Proceso capaz.

𝐶𝑃𝐿 < 1 Proceso no capaz. Fuente: ROCHA MENDEZ, Mónica Roció. Validación de proceso de fabricación de amoxicilina 500 mg cápsulas en manufacturera mundial farmacéutica [en línea]. Bogotá. 2016. p. 35 [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: file:///F:/otras%20tesis/6091188-2016-2-IQ.pdf

1.4.3 Cartas o gráfico de control por variable. Un gráfico de control es una herramienta utilizada para distinguir las variaciones debidas a causas asignables o especiales a partir de las variaciones aleatorias inherentes del proceso. Las variaciones aleatorias se repiten casualmente dentro de los límites predecibles. Las variaciones debidas a causas asignables o especiales indican que es necesario identificar, investigar y poner bajo control algunos factores que afectan al proceso. La construcción de gráficos de control emplea datos de operación para establecer

34

límites dentro de los cuales se espera hacer observaciones futuras, si el proceso demuestra no haber sido afectado por causas asignables o especiales31. 1.4.3.1 Graficas de control de variable para datos de subgrupos. Cada punto en la gráfica representa un subgrupo; es decir, a un grupo de unidades producidas en las mismas condiciones. Las gráficas de control de variables para subgrupos incluyen:

Gráfica Xbarra: se utiliza esta gráfica de control para monitorear la estabilidad del proceso en el tiempo, de manera que pueda identificar y corregir las inestabilidades en un proceso. También se utiliza para rastrear el nivel del proceso y detectar la presencia de causas especiales que afecten la media.

Gráfica R: se utiliza esta gráfica de control para monitorear la estabilidad del proceso en el tiempo, de manera que pueda identificar y corregir las inestabilidades en un proceso. Además, se utiliza para rastrear la variación del proceso y detectar una variación inesperada.

Gráfica S: se utiliza esta gráfica de control para monitorear la estabilidad del proceso en el tiempo, de manera que pueda identificar y corregir las inestabilidades en un proceso. También para rastrear la variación del proceso y detectar una variación inesperada.

Gráfica de Zona: se utiliza para monitorear la media del proceso con una gráfica de control que utiliza intervalos sigma (zonas) y un sistema de puntuación acumulada en lugar de pruebas de detección de causas especiales para identificar puntos fuera de control32.

1.4.3.2 Graficas de control de variable para datos individuales. Cada punto en la gráfica representa una medición individual; de esta manera, el tamaño del subgrupo es 1. Las gráficas de observaciones individuales se utilizan cuando las mediciones son costosas, el volumen de producción es bajo o los productos tienen un tiempo largo entre ciclos. Las gráficas de control de observaciones individuales incluyen:

31 GEHISY. El gráfico o diagrama de control [en línea]. Calidad y ADR. (22 de mayo de 2020). [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: https://aprendiendocalidadyadr.com/grafico-o-diagrama-de-control/ 32 MINITAB. Gráficas de control de variables en minitab [en línea]. Soporte de minitab. 2018. [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: https://support.minitab.com/es-mx/minitab/18/help-and-how-to/quality-and-process-improvement/control-charts/supporting-topics/understanding-variables-control-charts/variables-control-charts-in-minitab/

35

Gráfica I: la gráfica de observaciones individuales en el tiempo se utiliza para rastrear el nivel del proceso y detectar la presencia de causas especiales.

Gráfica MR: la gráfica de rango móvil en el tiempo se utiliza para rastrear la variación del proceso y detectar la presencia de causas especiales33.

1.4.4 Robustez. Medida de la capacidad de un procedimiento analítico de permanecer inafectado por pequeñas pero deliberadas variaciones en los parámetros del método y provee una indicación de su fiabilidad en condiciones de uno normales34. 1.4.5 Reproducibilidad. Expresa la precisión entre laboratorios como resultado de estudios interlaboratoriales diseñados para estandarizar la metodología35. 1.4.6 Estabilidad. Aptitud de un IFA, de un medicamento o de un producto en general, de mantener sus propiedades originales dentro de las especificaciones establecidas, en relación a su identidad, concentración y/o potencia, pureza y apariencia física. También se denomina así a la capacidad de un producto farmacéutico para conservar sus propiedades químicas, físicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de los límites especificados, a lo largo de su tiempo de vida útil36. 1.4.7 ANOVA. El análisis de la varianza permite contrastar la hipótesis nula de que las medias de K poblaciones (K>2) son iguales. “El número de tratamientos K es determinado por el investigador y depende del problema en particular de que se trata. El número de observaciones en cada tratamiento debe escogerse con base a la variabilidad que se espera observar en los datos, por lo general se recomienda entre 5 y 30 mediciones en cada tratamiento”. Frente a la hipótesis alternativa de que por lo menos una de las poblaciones difiere de las demás en cuanto a su valor esperado. En contraste es fundamental en el análisis de resultados experimentales, en los que interesa comparar los resultados de K “tratamientos” o “factores” con respecto a la variable dependiendo del interés.

33 Ibíd., p. 1. 34 MINISTERIO DE SALUD. Guía de validación de métodos analíticos [en línea]. [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.ministeriodesalud.go.cr/index.php/biblioteca-de-archivos/tramites/registro-de-productos-de-interes-sanitario/medicamentos-1/documentos-de-interes-3/guias-de-registro-medicamentos/2472-guia-de-validacion-de-metodos-analiticos/file 35 Ibíd., p. 2. 36 COLOMBIA. Ministerio de la protección social

36

Ecuación 5. Hipótesis nula e hipótesis alterna.

𝐻0: 𝜇1 = 𝜇2 = 𝜇3 = ⋯ = 𝜇𝑘 = 𝜇 𝐻1: ∃𝜇𝐽 ≠ 𝜇 𝑗 = 1,2 … , 𝐾

Fuente. AGUDELO DÍAZ, Néstor Humberto. Análisis de la varianza con un factor (ANOVA)

El ANOVA requiere el cumplimiento de los siguientes supuestos:

Las poblaciones (distribuciones de probabilidad de la variable dependiente correspondiente a cada factor) son normales.

Las K muestras sobre las que se aplican los tratamientos son independientes.

Las poblaciones tienen todas igual varianza (homoscedasticidad). El ANOVA se basa en la descomposición de la variación total de los datos con respecto a la media global (SCT), que bajo el supuesto H0 es cierta es una estimación obtenida a partir de toda la información muestral, en dos partes:

Variación dentro de las muestras (SCD) o Intra-grupos, cuantifica la dispersión de los valores de cada muestra con respecto a sus correspondientes medias.

Variación entre muestras (SCE) o Inter-grupos, cuantifica la dispersión de las muestras con respecto a la media global.37

Las expresiones para el cálculo de los elementos que intervienen en el ANOVA son las siguientes:

Ecuación 6. Variables ANOVA.

𝑆𝐶𝐷 = ∑ ∑(𝑦𝑖,𝑗 − �̅�𝑖)2

𝑛𝑗

𝑖=1

𝑘

𝑗=1

𝑆𝐶𝐸 = 𝑛𝑗 ∑(�̅�𝑗 − �̅�)2

𝑘

𝑗=1

𝑆𝐶𝑇 = ∑ ∑(𝑦𝑖,𝑗 − �̅�)2

𝑛𝑗

𝑖=1

𝑘

𝑗=1


Grados de libertad:

37 AGUDELO DÍAZ, Néstor Humberto. Análisis de la varianza con un factor (ANOVA). [Consultado: 5 de agosto de 2020].

37

Ecuación 7. Grados de libertad.

𝑆𝐶𝐸 = 𝑘 − 1 𝑆𝐶𝐷 = 𝑘 ∗ (𝑛 − 1)

𝑆𝐶𝑇 = 𝑛 ∗ 𝑘 − 1 Fuente. AGUDELO DÍAZ, Néstor Humberto. Análisis de la varianza con un factor (ANOVA)

Media cuadrática:

Ecuación 8. Media cuadrática.

𝑠12 =

𝑆𝐶𝐸

𝑘 − 1

𝑠22 =

𝑆𝐶𝐷

𝑘 ∗ (𝑛 − 1)


Estadístico de prueba:

Ecuación 9. Estadístico de prueba.

𝐹 =𝑠1

2

𝑠22


F tabla:

Ecuación 10. F tabla.

𝐹 → ((𝑘 − 1), (𝑘 ∗ (𝑛 − 1)))


Laboratorios Coaspharma utiliza el análisis de varianza ANOVA como tratamiento para sus datos ya que es lo establecido en su plan maestro de estudios técnicos. 1.5 LABORATORIOS COASPHARMA A continuación se presenta el logo de la empresa y además su misión, visión e historia.

38

Figura 1. Logo Laboratorios Coaspharma

Fuente: LABORATORIOS COASPHARMA. Logo [imagen]. [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: https://coaspharma.com.co/

1.5.1 Misión. LABORATORIOS COASPHARMA, es una empresa especializada en el desarrollo, fabricación y comercialización de productos farmacéuticos y cosméticos para uso humano y veterinario38. 1.5.2 Visión. LABORATORIOS COASPHARMA, será empresa de talla mundial líder en innovación e implementación de nuevas tecnologías, que genera valor para sus aliados estratégicos y reconocida como uno de los mejores lugares para trabajar39. 1.5.3 Historia. LABORATORIOS COASPHARMA fue fundada el 25 de junio de 2009, bajo la iniciativa de La Cooperativa de Trabajo Asociado COPHACOL y la Asociación Mutual la Esperanza ASMET SALUD EPS-S, empresa del sector solidario40.

38 LABORATORIOS COASPHARMA. Coaspharma [en línea]. [Consultado: 16 de abril de 2020]. Disponible en: https://coaspharma.com.co/coaspharma/ 39Ibíd., p. 1. 40 Ibíd., p. 1.

39

2. DIAGNOSTICO A continuación podemos encontrar el proceso valorativo mediante el cual se identificaron las deficiencias del proceso así como sus potenciales acciones correctivas. 2.1 CIPROFLOXACINA 500MG TABLETAS Ciprofloxacina es un antibiótico de amplio espectro que pertenece al grupo de las fluoroquinolonas con efectos bactericidas. Su modo de acción consiste en paralizar la replicación bacterial del ADN al unirse con una enzima llamada ADN girasa la cual tiene como función deshacer el superenrollamiento de la doble cadena de ADN, permitiendo que otras enzimas puedan proceder a la replicación. La bacteria queda incapacitada para dividirse y finalmente muere. El Ciprofloxacino cuenta con un peso molecular de 331.346 y su fórmula química es C17H18N3FO3

41. A continuación se observa en la figura 2 la estructura de la molécula

de ciprofloxacina.

Figura 2. Representación estructural de la molécula de ciprofloxacino.

Fuente. AVALOS RUVALCABA, Tomás Mario. Representación estructural de la molécula de ciprofloxacino [imagen]. [Consultado: 11 de junio de 2020]. Disponible en: https://www.researchgate.net/figure/Figura-1-Representacion-estructural-de-la-molecula-de-ciprofloxacino-ANMAT-2019_fig1_340660554

Laboratorios Coaspharma cuenta con dos presentaciones para este producto, la cuales son: caja plegadiza por 6 tabletas y caja plegadiza por 10 tabletas. En la figura 3 observamos la presentación de Ciprofloxacino 500mg tabletas en caja plegadiza por 6 tabletas.

41 WIKIPEDIA. Ciprofloxacino [en línea]. (15 de abril de 2020). [Consultado: 11 de junio de 2020]. Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Ciprofloxacino

40

Figura 3. Presentación ciprofloxacina.

Fuente: LABORATORIOS COASPHARMA. Presentación [imagen]. [Consultado: 11 de junio de 2020]. Disponible en: https://coaspharma.com.co/

2.2 PROCESO DE FABRICACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA SOLIDA La forma farmacéutica solida presenta exactitud de dosis, consistencia firme y contornos variables, además de esto su tiempo de desintegración es adecuado. Se obtienen por medio de la compresión de polvos que pueden estar constituidos por diversas mezclas de sustancias para facilitar su fabricación, conservación y manejo. El ambiente y los equipos de trabajo deben ser totalmente lavables y adecuados para realizar las tareas de preparación, humectación, granulación la cual puedes ser por vía seca o húmeda, secado, compresión, limpieza y envase. 2.3 PROCESO DE PRODUCCIÓN DE CIPROFLOXACINA 500MG TABLETAS EN LABORATORIOS COASPHARMA Para dar inicio a la producción de Ciprofloxacina 500mg tabletas debemos tener en cuenta que el proceso se encuentra estandarizado, además se dan a conocer los controles que deben ser realizados en cada una de las etapas de fabricación y además los controles de envase y empaque. A continuación en la figura 4 observamos el flujograma del proceso de producción de ciprofloxacina 500mg tabletas este proceso no cuenta con su formulación dado que forma parte de los documentos confidenciales de la empresa y además no es objetivo de la validación cambiar la formulación, dado que estos cambios en la formulación no pueden ser realizados dentro del proceso de validación.

41

Figura 4. Flujograma de proceso de fabricación ciprofloxacina

Fuente: LABORATORIOS COASPHARMA.

42

2.3.1 Liberación de áreas de producción y equipos. Las áreas de producción deben estar diseñadas, construidas, mantenidas y adaptadas de tal forma que se pueda realizar la secuencia de operación considerando evitar contaminación cruzada y todo aquello que pueda afectar la calidad del producto, además de permitir su adecuada limpieza y así mantener las normas de seguridad y bioseguridad. Los equipos utilizados deben cumplir con los requisitos específicos además de estar ubicados e instalados con el fin de facilitar la calibración, verificación, mantenimiento, reparación, limpieza y uso. Toda actividad realiza en el área de producción y en los equipos debe ser registrada con el fin de mantener y controlar el mantenimiento y limpieza de cada uno. 2.3.2. Proceso de fabricación. El proceso de fabricación de la Ciprofloxacina 500mg en tabletas es realizado en siete operaciones de fabricación en las cuales siempre se debe verificar la limpieza de áreas y equipos además de la liberación de áreas de producción y equipos. 2.3.2.1 Preparar. Esta operación es llevada a cabo en dos etapas las cuales son:

Recepción de materias primas: las materias primas deben ser recibidas con la orden de fabricación donde se verifica el nombre de las materias primas y peso de cada una, número de orden y lote de fabricación, rótulos de identificación, número de análisis, integridad de las materias primas y número de recipientes.

Procedimiento de fabricación: las materias primas ciprofloxacino clorhidrato, croscarmelosa sódica y celulosa microcristalina son llevadas al mezclador tamizado por malla No.20 donde se dejan mezclar por un tiempo determinado.

2.3.2.2 Granular. Para preparar la solución aglutinante es necesaria la ayuda del homogeneizador donde se disuelve alcohol etílico al 96% y povidona K-30 hasta conseguir una solución translucida, dicha solución es adicionada lentamente al mezclador donde se obtiene una masa la cual posteriormente pasa por el granulador de malla No. 6. 2.3.2.3 Secar. El recipiente del horno es llenado hasta la mitad y secando con aire caliente a 40° hasta obtener una humedad residual entre 0.5% y 0.3%. 2.3.2.4 Regranular. El producto es regranulado en oscilante usando malla No.14 para luego ser llevado nuevamente al mezclador por un tiempo determinado. 2.3.2.5 Lubricar. Adicionar al mezclador por malla No.20 las materias primas croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, los cuales se dejan mezclar por un tiempo determinado para luego descargar el contenido del

43

mezclador en bolsas plásticas limpias colocadas dentro de tambores previamente identificados. 2.3.2.6 Comprimir. Se recibe la mezcla en sus respectivos tambores debidamente identificados, una vez que sean liberados del granel se procede a comprimir llevando control en proceso. Las tabletas que salen de la tableteadora son depositadas en bolsas plásticas limpias y rotuladas, estas bolsas plásticas son colocadas en recipientes plásticos identificados. 2.3.2.7 Recubrir. Se reciben las tabletas en recipientes plásticos debidamente identificados. Preparar la suspensión de recubrimiento, dispersar en un tiempo determinado y calentar a 90°. Entregar para el proceso de envase. 2.3.3 Proceso de envase. Mediante la orden de envase y acondicionamiento se dispensa el material de envase y acondicionamiento, para cada producto se imprime un foil. El producto pasa a la blisteadora donde se codifica la plegadiza y el realiza el estuchado que puede ser manual o automático dependiendo del tamaño del lote. Para finalizar se realiza una inspección del producto terminado. 2.4 EQUIPOS E INSTALACIONES 2.4.1 Equipos utilizados en el proceso de fabricación, envase y empaque de Ciprofloxacina 500mg tabletas. En la siguiente tabla se presentan los equipos utilizados en el área de producción de Ciprofloxacina 500mg tabletas. Tabla 6. Equipos utilizados en el proceso de fabricación, envase y empaque de Ciprofloxacina 500mg tabletas

Nombre del equipo Imagen del equipo

Cabina de dispensación

44

Tabla 6. (Continuación) Nombre del equipo Imagen del equipo

Mezclador de bandas MB 350L

Granulador Alexander Werk

Tableteadora CADMCAH 16 TAB – 01

45

Tabla 6. (Continuación) Nombre del equipo Imagen del equipo

Bombo Stokes N°1 pequeño

Impresora de foil No.1 TNG

Blisteadora MAC III 2000

Fuente: elaboración propia.

46

2.4.2 Equipos utilizados en el proceso de control de calidad de Ciprofloxacina 500mg tabletas. Mediante equipos necesarios se realiza seguimiento del proceso de fabricación de tres lotes industriales del producto Ciprofloxacino 500 mg tabletas realizando las distintas pruebas fisicas, quimicas, microbiologicas y atributos de calidad del mismo. A continuación en la tabla 7 observamos los equipos utilizados. Tabla 7. Equipos utilizados en el proceso de control de calidad de Ciprofloxacina 500mg tabletas.

Nombre del equipo Imagen del equipo

Cromatógrafo HPLC

Balanza

Disolutor

Fuente: elaboración propia

47

2.4.3 Instalaciones. Laboratorios Coaspharma es una empresa donde su planta principal se encuentra ubicada en la ciudad de Bogotá, con dos sedes ubicadas en los barrios Paloquemado y Ricaurte. La planta de fabricación de sólidos esta diseña de acuerdo a las especificaciones y requisitos necesarios para cumplir con las buenas prácticas de manufactura y se encuentra ubicada en el barrio Paloquemado. En las figuras 5, 6 y 7 podemos observar las instalaciones de la planta de producción Paloquemao y la ubicación de los equipos. Figura 5. Primer piso instalaciones planta de producción Paloquemao Laboratorios Coaspharma.


48

Figura 6. Segundo piso instalaciones planta de producción Paloquemao Laboratorios Coaspharma.


Figura 7. Tercer piso instalaciones planta de producción Paloquemao Laboratorios Coaspharma.


49

2.5 PERSONAL DE PRODUCCIÓN La planta de producción de solidos cuenta con un supervisor quien es el encargado de verificar la correcta ejecución de los procedimientos de fabricación, en cada uno de los cubículos de preparación se encuentra una persona a cargo, es decir, una persona en el cubículo de preparación, una persona en el cubículo de compresión y una persona en el cubículo para recubrir, en el área de envase se disponen de 5 personas por línea. Esto es por cada turno. En control y garantía de calidad se encargan de analizar las muestras del producto con el fin de demostrar que se cumplen con las especificaciones del producto garantizando la calidad del producto y así poder aprobar la liberación del producto. 2.6 SISTEMAS DE APOYO CRÍTICO Los sistemas de apoyo crítico son aquellos sistemas que suministran agua, aire, gas y vapor ya que su presencia tiene un impacto directo en la calidad de los productos. El sistema crítico utilizado en la planta de solidos es el sistema de ventilación mecánica y en la planta general son los sistemas de agua purificada y potable ya que esta se requiere como materia prima, para la realización del aseo y desinfección de la planta y aire comprimido para inyección que en algunos casos puede ser nitrógeno. 2.7 SITUACIÓN ACTUAL De acuerdo con la OMS en el informe 32 son establecidas las BPM de la validación de proceso donde se controla que los productos cumplan con los requisitos de calidad de manera reproducible y confiable. Por lo tanto, gracias a los criterios dados a continuación en la tabla 8, podemos observar la situación actual de los aspectos que influyen sobre el producto terminado en Laboratorios Coaspharma de acuerdo al cumplimiento de la Buenas Practicas de Manufacturera mundial farmacéutica.

50

Tabla 8. Listado de verificación de las BPM.

No Criterio Requisito Cumple (C)/ No Cumple

(NC)

1 Generalidades

Cuenta con personal, instalaciones y equipos adecuados para la producción y el control de calidad del proceso.

C

2

Personal

Contar con el número de empleados adecuado.

C

3

Poseer personal calificado y con las competencias adecuadas para la producción y control de calidad del proceso.

C

4 Contar con un organigrama y definir las responsabilidades de cada empleado. C

5

Personal adecuadamente capacitado para llevar a cabo las responsabilidades asignadas.

C

6

Se adoptan medidas de seguridad para evitar el contacto directo de enfermedades, lesiones y contaminantes externos con el producto.

C

7

Instalaciones

Todas las instalaciones deben estar construidas apropiadamente

C

8 Ofrecer un ambiente adecuado, amplio y adecuado para el proceso que está asignadas.

C

9 No contribuyen a la confusión o contaminación real o potencial.

C

10 Están planificadas con un orden lógico de proceso.

C

11 Se cuenta con áreas separadas para producciones especiales.

C

12 Cuenta con instalaciones apropiadas para el cambio de vestimenta, aseo personal y baños.

C

13 Cuenta con lugares especiales para comer, beber y fumar. C

51

Tabla 8. (Continuación)


(NC)

14

Equipos

El diseño, construcción, ubicación y mantenimiento de los equipos es el apropiado.

C

15 La ubicación y los equipos pueden limpiarse debidamente.

C

16 Se reduce al mínimo el riesgo de contaminación de productos y recipientes.

C

17 Se permite que la operación sea eficiente, confiable y comprobada.

C

18 Los equipos son limpiados y esterilizados para su posterior inspección.

C

19 Los equipos son aptos para la producción. C

20 Se cuenta con equipos necesarios, calibrados y verificados para el control de proceso.

C

21 Los equipos defectuosos se encuentran debidamente marcados.

C

22 Las operaciones de mantenimiento y reparación se encuentran debidamente documentadas.

C

23

Saneamiento

Contar con programas escritos de saneamiento.

C

24 Poner en práctica y conocimiento los programas de saneamiento.

C

25 El personal debe usar ropa y artículos de protección para la operación respectiva.

C

26 No se permite comer, fumar, ni desarrollar actividades antihigiénicas en áreas donde se realiza la producción.

C

27

Documentación

Cuenta con instrucciones escritas de cada una de las etapas del proceso.

C

28 Cada lote se completa con un registro de fabricación.

C

29 Toda la información es registrada mediante sistemas de procesamiento de datos.

C

30 Los registros son mantenidos adecuadamente.

C

52



(NC)

31

Producción

Se realiza el proceso de acuerdo con la fórmula maestra.

C

32 Se definen los pasos de importancia para la calidad de los productos.

C

33 El proceso es llevada a cabo y supervisado por personas competentes

C

34

Durante el proceso los frascos, recipientes, etc. Deben estar debidamente etiquetados e identificados.

C

35

Está disponible la información concerniente a las actividades diarias de cada departamento de procesado.

C

36

Envasado

Seleccionar correctamente los materiales de envasado.

C

37 Contar con especificaciones apropiadas. C

38 Prestar atención a la prevención de errores de envasado.

C

39 Establecer procedimientos apropiados para la etapa de envasado.

C

40 Aplicar las etiquetas correctas a los envases.

C

41

Los recipientes están marcados adecuadamente. C

42

Almacenamiento

Se almacenan en condiciones establecidas.

C

43 Se mantiene registro de la distribución de cada lote.

C

44

Facilitar el retiro del lote conforme a procedimientos escritos.

C

53



(NC)

45

Validación

Cuenta con protocolos e informes aprobados y documentados.

NC

46 Cuenta con un plan maestro. NC

47 Cuenta con la validación correspondiente al proceso de fabricación o a los cambios realizados.

NC

48 Se valida la limpieza de las áreas y equipos de fabricación.

NC

49 Las metodologías analíticas son validadas.

NC

50 Se utiliza un sistema confiable para el procesamiento de datos necesarios para la validación.

C

Fuente: elaboración propia basada en el informe 32 de la OMS

2.8 ACCIONES CORRECTIVAS AL DIAGNOSTICO Verificando los criterios de la lista de verificación de las BPM, se encontró que para el producto Ciprofloxacina 500mg tabletas no se cumplen con todos los requisitos dados por la OMS en el informe 32, estos representan alrededor del 10% de los ítems totales evaluados los cuales pueden afectar el desarrollo de la validación de proceso. Por este motivo para dar inicio al proceso de validación del producto anteriormente mencionado, se debe desarrollar e implementar acciones correctivas con las cuales se puede lograr el cumplimiento de los requisitos, en la tabla 9 podemos observar las acciones correctivas con el fin de poder lograr el objetivo de los ítems que presentaron falencias.

54

Tabla 9. Acciones correctivas.


(NC) Acción correctiva

45

Validación

Cuenta con protocolos e informes aprobados y documentados.

NC

Se crea la documentación necesaria para la validación donde se evidencian los responsables, actividades a realizar y sus respectivos análisis estadísticos, etc.

46

Cuenta con un plan maestro. NC

47

Cuenta con la validación correspondiente al proceso de fabricación o a los cambios realizados.

NC

Para el proceso de validación es necesario establecer parámetros para la validación de proceso. Cada cambio realizado posteriormente a la validación debe generar una revalidación del proceso.

48

Se valida la limpieza de las áreas y equipos de fabricación.

NC

Se genera una calificación de los equipos y áreas involucradas.

49

Las metodologías analíticas son validadas. NC

Por medio de la generación de un protocolo firmado y aprobado por los responsables siguiendo las directrices dadas.


Mediante este análisis y la realización de las acciones correctivas planteadas en la tabla 9, se puede continuar con la realización de la validación concurrente del proceso de producción de ciprofloxacina, mediante el seguimiento de tres lotes se continuará con la etapa de evaluación. Los criterios que hacen referencia a la validación de limpieza de áreas y equipos de fabricación y de las metodologías analíticas, son realizados conjuntamente con la validación concurrente pero no son temas del presente trabajo por ende no se encuentran presentes en la metodología.

55

2.9 METODOLOGÍA DE LA VALIDACIÓN En el plan maestro de validación contiene detalladamente la planeación, proceso, protocolos y personal a cargo para la realización del proceso de validación. Es necesario contar con documentación necesaria y la validación de las metodologías analíticas a utilizar para la verificación de los respectivos parámetros aplicados en cada una de las etapas de producción. Para iniciar se revisa y se recolecta información necesaria para realizar una evaluación preliminar del estado actual del proceso, el plan de muestreo el cual es un documento donde se contienen las variables criticas del proceso y sus parámetros con el fin de ejecutar un análisis del cumplimiento de los parámetros de validación de proceso y el protocolo de validación donde se contiene el paso a paso de la realización de las actividades descritas en el plan de muestreo con el fin de investigar si el proceso es acorde a lo previsto. El propósito de este proyecto es realizar la validación del proceso de fabricación de Ciprofloxacina 500mg tabletas, el cual es analizado a partir del seguimiento de tres lotes producidos consecutivamente. Esta validación se realizó a partir del protocolo de validación el cual se encuentra en el anexo A, con el fin de estudiar y analizar los criterios de aceptación preestablecidos. En la figura 8 podemos observar las principales etapas para la metodología de validación.

56

Figura 8. Metodología de la validación.

Fuente: MORA CAÑÓN, Carolina. Validación del proceso de producción de un producto fitoterapeutico en un laboratorio farmacéutico. Metodología de la validación [imagen]. [Consultado: 11 de junio de 2020]. Disponible en: file:///F:/otras%20tesis/Validacion%20del%20proceso%20de%20produccion%20de%20un%20producto%20fitoterapeutico%20en%20un%20laboratorio%20farmaceutico.pdf

57

3. VALIDACIÓN DEL PROCESO DE PRODUCCIÓN DE CIPROFLOXACINA 500MG TABLETAS

Para el desarrollo del proceso de validación de un producto específico en laboratorios Coaspharma se debe desarrollar bajo los lineamientos establecidos en el “Plan maestro de validaciones” que tiene como una de sus normas identificar el estado de proceso que permite reconocer si el producto es nuevo o se viene fabricando previamente en la compañía. Teniendo en cuenta lo anterior el proceso de producción de Ciproflaxino 500 mg tabletas es un procedimiento ya existente por ende se omite la etapa uno del desarrollo del proceso de validación, la cual es el diseño de proceso ya que esta etapa es aplicada únicamente a productos nuevos. A continuación, se describe el procedimiento a seguir. 3.1 SELECCIÓN DE DATOS Y LOTES 3.1.1 Selección de lotes. En la guía técnica de análisis del INVIMA, se establece que para poder realizar una validación de procesos es necesario contar con un número representativo de lotes que mínimo deben ser tres lotes, de los cuales se obtiene la información necesaria para evaluar las características del proceso de producción además deben ser lotes del mismo tamaño y fabricados de forma consecutiva. En Laboratorios Coaspharma, se escogieron tres lotes de producción de Ciprofloxacina 500mg tabletas, ya que son suficientes para los respectivos análisis y así obtener una tendencia de dichos análisis, a esto se le suman los temas económicos y de tiempo. 3.1.2 Plan de muestreo de validación. Indica el número de unidades del producto de cada lote que debe ser inspeccionado y el criterio de aceptación del lote, para seleccionar la cantidad de muestras a analizar se hizo uso de las tablas de la militar estándar, donde se observa que Laboratorios Coaspharma cuenta con un muestreo según nivel III. En la tabla 10 se puede observar que dependiendo del tamaño del lote se asigna un código.

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Tabla 10. Muestreo simple para inspección normal. NIVELES DE INSPECCIÓN

Tamaño del lote Niveles especiales Niveles generales

S1 S2 S3 S4 I II III

2 – 8 A A A A A A B

9 – 15 A A A A A B C

16 – 25 A A B B B C D

26 – 50 A B B C C D E

51 – 90 B B C C C E F

91 – 150 B B C D D F G

151 – 280 B C D E E G H

281 – 500 B C D E F H J

501 – 1200 C C E F G J K

1201 – 3200 C D E G H K L

3201 – 10000 C D F G J L M

10001 – 35000 C D F H K M N

35001 – 150000 D E G J L N P

150001 – 500000 D E G J M P Q

≥ 500001 D E H K N Q R Fuente: ORTIZ BUITRAGO, Alicia. Muestreo de medicamentos y biológicos [en línea]. Administración de bienes e insumos. [Consultado: 29 de junio de 2020]. Disponible en: https://www.minsalud.gov.co/Ministerio/Institucional/Procesos%20y%20procedimientos/ABIG02.pdf

En el proceso de fabricación de Ciprofloxacina 500mg tabletas, la cantidad de producto terminado es de 500000, por lo consiguiente su código asignado será “Q”, lo cual revisando la tabla 11, se observa que la cantidad de muestras necesarias para la valoración son 1250.

59

Tabla 11. Letra-código del tamaño del lote.

Letra código

Tamaño de

muestra

AQL

0.15 0.25 0.40 0.65 1.0 1.5 2.5 4.0 6.5 Ac Re Ac Re Ac Re Ac Re Ac Re Ac Re Ac Re Ac Re Ac Re

A 2 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1

B 3 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1

C 5 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 1 2

D 8 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 1 2 1 2

E 13 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 1 2 1 2 2 3

F 20 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 1 2 1 2 2 3 3 4

G 32 0 1 0 1 0 1 0 1 1 2 1 2 2 3 3 4 5 6

H 50 0 1 0 1 0 1 1 2 1 2 2 3 3 4 5 6 7 8

J 80 0 1 0 1 1 2 1 2 2 3 3 4 5 6 7 8 10 11

K 125 0 1 1 2 1 2 2 3 3 4 5 6 7 8 10 11 14 15

L 200 1 2 1 2 2 3 3 4 5 6 7 8 10 11 14 15 21 22

M 315 1 2 2 3 3 4 5 6 7 8 10 11 14 15 21 22 21 22

N 500 2 3 3 4 5 6 7 8 10 11 14 15 21 22 21 22 21 22

P 800 3 4 5 6 7 8 10 11 14 15 21 22 21 22 21 22 21 22

Q 1250 5 6 7 8 10 11 14 15 21 22 21 22 21 22 21 22 21 22

R 2000 7 8 10 11 14 15 21 22 21 22 21 22 21 22 21 22 21 22

Fuente: ORTIZ BUITRAGO, Alicia. Muestreo de medicamentos y biológicos [en línea]. Administración de bienes e insumos. [Consultado: 29 de junio de 2020]. Disponible en: https://www.minsalud.gov.co/Ministerio/Institucional/Procesos%20y%20procedimientos/ABIG02.pdf

En la etapa de preparación las muestras son tomadas en tres puntos diferentes los cuales son superior, mitad e inferior del tanque de preparación. Para la etapa de envasado, las muestras son tomadas de forma aleatoria. 3.2 EVALUACIÓN PRELIMINAR Es una estimación inicial del desempeño del proceso de fabricación a validar evaluando su estado en cuanto a estabilidad, reproducibilidad y capacidad de proceso para obtener resultados satisfactorios requeridos y/o identificar las causas de variabilidad para proponer acciones correctivas y preventivas. 3.2.1 Procedimiento. Mediante la recopilación y análisis de los datos históricos de las variables cualitativas de calidad de los procesos que se encuentran recopilados y documentados en el Batch Record del medicamento. Para el caso de la Ciprofloxacina 500mg tabletas se realiza un análisis de los últimos 30 lotes fabricados del producto, sin embargo, solo cuenta con 7 datos históricos por lo cual el análisis será realizado solo con estos lotes. Inicialmente se debe verificar que todos los lotes cumplen con los siguientes requisitos:

60

Usan la misma fórmula maestra y/o su composición cuanti-cualitativa.

Cumplen con todas las especificaciones o atributos de calidad establecidos.

El fabricante usa un único procedimiento de fabricación y tren de equipos que no son necesariamente los mismos equipos.

Uso de la misma técnica de analítica para las pruebas organolépticas y valoración, además de manejar la misma metodología para las evaluar los parámetros fisicoquímicos.

No presenta re-procesos y/o no conformidades en el proceso o en el producto terminado.

Revisando el cumplimiento de los requisitos y recopilando la información, se establece los atributos de calidad y su tratamiento estadístico, los cuales podemos observar en la siguiente tabla. Tabla 12. Tratamiento de datos y determinaciones estadísticas.

Operación Atributos de calidad Herramientas estadística

Comprimir

Diámetro Informe de capacidad Gráfica de control

Espesor Informe de capacidad Gráfica de control

Peso promedio Informe de capacidad Gráfica de control

Dureza Informe de capacidad Gráfica de control

Friabilidad Informe de capacidad Gráfica de control

Desintegración Informe de capacidad Gráfica de control

Valoración Informe de capacidad Gráfica de control

Recubrir

Espesor Informe de capacidad Gráfica de control

Peso promedio Informe de capacidad Gráfica de control

Desintegración Informe de capacidad Gráfica de control

Disolución Informe de capacidad Gráfica de control

Valoración Informe de capacidad Gráfica de control


61

3.2.1.1 Criterio de aceptación. Las especificaciones y atributos de calidad establecidos para la Ciprofloxacina 500mg tabletas se encuentras enunciados en la tabla 13. Tabla 13. Especificaciones de calidad para Ciprofloxacino 500mg tabletas. Operación Análisis Unidad Mínimo Máximo Estándar

Comprimir

Diámetro Mm 12.80 13.20 13.00

Espesor Mm 5.00 6.00 5.50

Peso promedio Mg 692.0 765.0 728.30

Dureza kg/f 12.00 25.00 18.50

Friabilidad % 0.00 1.00 0.00

Desintegración min 00.0 15.0 07.5

Valoración % 90.0 110.0 100.0

Recubrir

Espesor Mm 5.10 6.10 5.60

Peso promedio Mg 700.0 795.0 747.5

Desintegración Min 00.0 30.0 15.0

Disolución % 080.00 115.00 100.00

Valoración % 90.0 110.0 100.0 Fuente: LABORATORIOS COASPHARMA.

Por otra parte, los parámetros establecidos para la validación de procesos son:

Reproducibilidad: lo cual es la media del proceso de cada atributo evaluado que se encuentra dentro de los rangos de los límites especificados preferiblemente cerca al promedio de los mismos.

Capacidad y desempeño del proceso: los criterios y especificaciones de capacidad de desempeño son necesarios para determinar el potencial del proceso a corto y largo plazo.

Estabilidad: el proceso es monitoreado para observar la presencia de variaciones que deben ser reducidas o medidas esto mediante el uso de cartas de control donde se establecen los limites superior e inferior que permiten analizar puntos fuera del rango y su tendencia.

3.2.2 Resultados. Recopilando la información encontrada en el Batch record para la verificación de los requisitos necesarios para la realización de la evaluación preliminar del proceso de fabricación podemos realizar la tabla 14 donde se puede observar el cumplimiento de los requisitos en cada uno de los lotes.

62

Tabla 14. Verificación de requisitos para evaluación preliminar.

Requisitos Número de lotes

16729 16739 16749 18469 22019 22029 22039

Fecha de producción

08/08/19 09/08/19 10/08/19 12/08/19 03/10/19 04/10/19 04/10/19

Misma fórmula maestra

C C C C C C C

Cumple las especificaciones

C C C C C C C

Mismo proceso de fabricación

C C C C C C C

Usa la misma técnica analítica

C C C C C C C

Ausencia de reproceso y no conformidades

C C C C C C C

C: Cumple NC: No cumple Fuente: elaboración propia.

3.2.2.1 Datos retrospectivos en la etapa de compresión. En la tabla 15, se observa los datos cualitativos de los 7 lotes de Ciprofloxacina 500mg tabletas que fueron fabricados con anterioridad en Laboratorios Coaspharma. Tabla 15. Datos primarios validación de procesos productivos etapa compresión.

Lotes

Análisis 16729 16739 16749 18469 22019 22029 22039

Diámetro (12.80 – 13.20)

13.02 13.00 13.05 12.96 12.97 12.97 13.04

Espesor ( 5.00 – 6.00)

5.55 5.30 5.40 5.33 5.43 5.43 5.50

Peso promedio (692.0 – 765.0)

758.0 770.0 764.0 772.0 758.0 760.0 763.0

Dureza (12.00 – 25.00)

19.1 18.2 21.6 20.8 21.9 24.0 21.4

Friabilidad (0.00 – 1.00)

0.510 0.390 0.420 0.510 0.220 0.250 0.690

Desintegración (0.0 – 15.0)

7 4 6 8 4 6 8

Valoración (90.0 – 110.0)

94.3 97.8 93.9 100.9 103.4 101.8 99.6


63

3.2.2.2 Datos retrospectivos en la etapa de recubrir. En la tabla 16, se observa los datos cualitativos de los 7 lotes de Ciprofloxacina 500mg tabletas en su presentación elaborada con anterioridad en Laboratorios Coaspharma. Tabla 16. Datos primarios validación de procesos productivos etapa recubrir.

Lotes

Análisis 16729 16739 16749 18469 22019 22029 22039

Espesor (5.10 – 6.10)

5.55 5.30 5.37 5.36 5.40 5.44 5.51

Peso promedio (700.0 – 795.0)

758.0 770.0 770.0 772.0 764.0 760.0 754.5

Desintegración (0.0 – 30.0)

4 6 7 7 9 5 9

Disolución (80.00 – 115.00)

96 95 102 99 96 96 95

Valoración (90.0 – 110.0)

94.3 97.8 93.9 100.9 103.4 101.8 99.6


3.2.2.3 Resultados cuantitativos datos retrospectivos.

Etapa compresión: en esta etapa se realiza el análisis de distintos atributos de calidad como lo son diámetro, espesor, dureza, friabilidad, desintegración y valoración.

Diámetro: a continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos

para el diámetro de todos los lotes utilizados para el análisis retrospectivo en conjunto.

Gráfica 1. Capacidad del proceso para diámetro.


64

La gráfica de capacidad muestra al comparar todos los lotes del retrospectivo para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 2.18 y Cpk = 1.99. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de diámetro entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, se evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

Gráfica 2. Datos grupales para el diámetro.


En las gráficas I-MR compara todos los lotes del retrospectivo gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa que todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico, por lo tanto, que el proceso se encuentra controlado y dentro de las especificaciones establecidas. Espesor: a continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para

el espesor de todos los lotes utilizados para el análisis retrospectivo en conjunto.

28252219161310741

13.10

13.05

13.00

12.95

Observación

Va

lor

ind

ivid

ua

l

_X=13.0177

LCS=13.1094

LCI=12.9260

28252219161310741

0.12

0.08

0.04

0.00

Observación

Ra

ng

o m

óv

il

__MR=0.0345

LCS=0.1127

LCI=0

GRÁFICAS DE CONTROL I - MRVariable: Diámetro (12.8 - 13.2)

65

Gráfica 3. Capacidad del proceso para espesor.


La gráfica de capacidad muestra al comparar todos los lotes del retrospectivo para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 1.47 y Cpk = 1.42. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de espesor entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir notablemente al valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.

Gráfica 4. Datos grupales para el espesor.


28252219161310741

5.8

5.6

5.4

5.2

Observación

Va

lor

ind

ivid

ua

l

_X=5.4843

LCS=5.8246

LCI=5.1441

28252219161310741

0.45

0.30

0.15

0.00

Observación

Ra

ng

o m

óv

il

__MR=0.1279

LCS=0.4180

LCI=0

GRÁFICAS DE CONTROL I - MRVariable: Espesor (5.0 - 6.0)

66

En las gráficas I-MR se comparan todos los lotes del retrospectivo gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa que todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico, por lo tanto, que el proceso se encuentra controlado y dentro de las especificaciones establecidas. Dureza: a continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para

la dureza de todos los lotes utilizados para el análisis retrospectivo en conjunto.

Gráfica 5. Capacidad del proceso para la dureza.


La gráfica de capacidad muestra al comparar todos los lotes del retrospectivo para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 1.11 y Cpk = 0.85. El valor de Cp ≤ 1.33, indica que el proceso no presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz pero no ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir notablemente al valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

67

Gráfica 6. Datos grupales para la dureza.


En las gráficas I-MR compara todos los lotes del retrospectivo gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa un dato que se encuentra más allá de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas. Friabilidad: a continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos

para la friabilidad de todos los lotes utilizados para el análisis retrospectivo en conjunto.

Gráfica 7. Capacidad del proceso para la friabilidad.


La gráfica de capacidad muestra al comparar todos los lotes del retrospectivo para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 1.47

28252219161310741

25

20

15

Observación

Va

lor

ind

ivid

ua

l

_X=20.03

LCS=25.87

LCI=14.20

28252219161310741

6

4

2

0

Observación

Ra

ng

o m

óv

il

__MR=2.193

LCS=7.165

LCI=0

1

GRÁFICAS DE CONTROL I - MRVariable: Dureza (12.0 - 25.0)

68

y Cpk = 1.09. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de friabilidad entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir notablemente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica. Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles.

Gráfica 8. Datos grupales para la friabilidad.


En las gráficas I-MR se comparan todos los lotes del retrospectivo gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa que todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico, por lo tanto, que el proceso se encuentra controlado y dentro de las especificaciones establecidas. Desintegración: a continuación, se presentan los resultados estadísticos

obtenidos para la desintegración de todos los lotes utilizados para el análisis retrospectivo en conjunto.

28252219161310741

0.6

0.4

0.2

0.0

Observación

Va

lor

ind

ivid

ua

l

_

X=0.372

LCS=0.7122

LCI=0.0318

28252219161310741

0.45

0.30

0.15

0.00

Observación

Ra

ng

o m

óv

il

__MR=0.1279

LCS=0.4180

LCI=0

1

GRÁFICAS DE CONTROL I - MRVariable: Friabilidad (0 - 1)

69

Gráfica 9. Capacidad del proceso para la desintegración.


La gráfica de capacidad muestra al comparar todos los lotes del retrospectivo para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 1.04 y Cpk = 0.98. El valor de Cp ≤ 1.33, indica que el proceso no presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz pero no ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir notablemente al valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica

Gráfica 10. Datos grupales para la desintegración.


28252219161310741

15

10

5

0

Observación

Va

lor

ind

ivid

ua

l

_X=7.07

LCS=14.31

LCI=-0.18

28252219161310741

7.5

5.0

2.5

0.0

Observación

Ra

ng

o m

óv

il

__MR=2.724

LCS=8.901

LCI=0

GRÁFICAS DE CONTROL I - MRVariable: Desintegración (0 - 15)

70

En las gráficas I-MR compara todos los lotes del retrospectivo gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa que todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico, por lo cual se puede afirmar que el proceso se encuentra bajo control. Valoración: a continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos

para la valoración de todos los lotes utilizados para el análisis retrospectivo en conjunto.

Gráfica 11. Capacidad del proceso para la valoración.



71

Gráfica 12. Datos grupales para la valoración.


En las gráficas I-MR compara todos los lotes del retrospectivo gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa que todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico, por lo cual se puede afirmar que el proceso se encuentra bajo control.

Etapa recubrir: en esta etapa se realiza el análisis de distintos atributos de calidad como lo son espesor, peso promedio, desintegración, disolución y valoración.

Espesor: a continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para

el espesor de todos los lotes utilizados para el análisis retrospectivo en conjunto.



28252219161310741

105

100

95

90

Observación

Va

lor

ind

ivid

ua

l

_

X=100.15

LCS=108.77

LCI=91.53

28252219161310741

12

8

4

0

Observación

Ra

ng

o m

óv

il

__MR=3.24

LCS=10.59

LCI=0

GRÁFICAS DE CONTROL I - MRVariable: Valoración (90 - 110)

72

La gráfica de capacidad muestra al comparar todos los lotes del retrospectivo para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 1.57 y Cpk = 1.22. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir notablemente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.



En las gráficas I-MR compara todos los lotes del retrospectivo gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa que todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico, por lo cual se puede afirmar que el proceso se encuentra bajo control. Peso promedio: a continuación, se presentan los resultados estadísticos

obtenidos para el peso promedio de todos los lotes utilizados para el análisis retrospectivo en conjunto.

28252219161310741

5.8

5.6

5.4

5.2

Observación

Va

lor

ind

ivid

ua

l

_X=5.4873

LCS=5.8056

LCI=5.1691

28252219161310741

0.45

0.30

0.15

0.00

Observación

Ra

ng

o m

óv

il

__

MR=0.1197

LCS=0.3909

LCI=0

1

GRÁFICAS DE CONTROL I - MRVariable: Espesor (5.1 - 6.1)

73

Gráfica 15. Capacidad del proceso para peso promedio.


La gráfica de capacidad muestra al comparar todos los lotes del retrospectivo para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 2.27 y Cpk = 1.51. El valor de Cp ≥ 1.33., indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de peso promedio entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, se evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

Gráfica 16. Datos grupales para el peso promedio.


28252219161310741

780

760

740

Observación

Va

lor

ind

ivid

ua

l

_X=763.48

LCS=784.39

LCI=742.57

28252219161310741

30

20

10

0

Observación

Ra

ng

o m

óv

il

__MR=7.86

LCS=25.69

LCI=0

1

1

1

GRÁFICAS DE CONTROL I - MRVariable: Peso promedio (700 - 795)

74

En las gráficas I-MR compara todos los lotes del retrospectivo gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa un dato que se encuentra más allá de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas. Desintegración: a continuación, se presentan los resultados estadísticos

obtenidos para la desintegración de todos los lotes utilizados para el análisis retrospectivo en conjunto.



La gráfica de capacidad muestra al comparar todos los lotes del retrospectivo para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 2.68 y Cpk = 1.39. El valor de Cp ≥ 1.33., indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de desintegración entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación establecida como lo muestra la gráfica Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles.

75



En las gráficas I-MR compara todos los lotes del retrospectivo gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa que dos (2) datos se encuentran por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Sin embargo, se encuentran dentro de las especificaciones establecidas. Disolución: a continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos

para la disolución de todos los lotes utilizados para el análisis retrospectivo en conjunto.

Gráfica 19. Capacidad del proceso para la disolución.


28252219161310741

15

10

5

Observación

Va

lor

ind

ivid

ua

l

_X=7.77

LCS=13.36

LCI=2.17

28252219161310741

7.5

5.0

2.5

0.0

Observación

Ra

ng

o m

óv

il

__MR=2.103

LCS=6.873

LCI=0

11

1

1

GRÁFICAS DE CONTROL I - MRVariable: Desintegración (0 - 30)

76

La gráfica de capacidad muestra al comparar todos los lotes del retrospectivo para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 2.17 y Cpk = 1.66 El valor de Cp ≥ 1.33., indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de disolución entre muestras tomadas de diferentes lotes El valor Cpk al diferir notablemente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica

Gráfica 20. Datos grupales para la disolución.


En las gráficas I-MR compara todos los lotes del retrospectivo gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observan dos (2) datos que se encuentran por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Sin embargo, encuentran dentro de las especificaciones establecidas. Valoración: a continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos

para la valoración de todos los lotes utilizados para el análisis retrospectivo en conjunto.

28252219161310741

114

108

102

96

Observación

Va

lor

ind

ivid

ua

l

_X=101.6

LCS=109.67

LCI=93.53

28252219161310741

10

5

0

Observación

Ra

ng

o m

óv

il

__

MR=3.03

LCS=9.91

LCI=0

1

1

1

GRÁFICAS DE CONTROL I - MRVariable: Disolución (80 - 115)

77






7654321

110

100

90

Observación

Va

lor

ind

ivid

ua

l

_X=98.81

LCS=108.96

LCI=88.66

7654321

12

8

4

0

Observación

Ra

ng

o m

óv

il

__MR=3.82

LCS=12.47

LCI=0

GRÁFICAS DE CONTROL I - MRVariable: Valoración (90 - 110)

78

En las gráficas I-MR compara todos los lotes del retrospectivo gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa que todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico, por lo cual se puede afirmar que el proceso se encuentra bajo control. 3.2 CALIFICACIÓN DESEMPEÑO DEL PROCESO Los lotes industriales 01590, 01600 y 01680 del producto Ciprofloxacina 500mg tabletas recubiertas se trabajaron bajo las condiciones establecidas en el procedimiento de fabricación. Los resultados analíticos de las variables numéricas de cada uno de estos lotes fueron procesados estadísticamente según lo establecido protocolo de validación. A continuación, se detallan cada una de las variables con su respectivo análisis estadístico para cada lote y para los tres lotes agrupados en algunos casos. 3.2.1 Etapa de compresión. 3.2.1.1 Diámetro. El diámetro presenta un límite inferior de 12.80mm y un límite superior de 13.20mm. A continuación, se presentan los datos obtenidos y su respectivo análisis por cada lote individualmente y en conjunto.

Lote 01590. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para el diámetro del lote 01590.

Tabla 17. Datos estadísticos diámetro lote 01590.

Variable N Media Error

estándar media

Desviación estándar

Mínimo Mediana Máximo Rango

Diámetro 01590

60 13.024 0.00628 0.0487 12.890 13.030 13.100 0.210


El estadístico descriptivo presenta los datos de media (13.024), desviación estándar (0.0487) y error estándar (0.00628). La media se encuentra dentro de los límites de especificación, el error estándar indica que habría una reducida variabilidad entre muestras a lo largo del tiempo.

79

Gráfica 23. Capacidad de proceso para el diámetro lote 01590


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 2.22 y Cpk = 1.96. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de diámetro entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

80

Gráfica 24. Datos individuales para el diámetro lote 01590


En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa que dos de los datos analizados se encuentran más allá de los límites de especificación establecidos por el software y los demás analizados datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas.




estándar media



Diámetro 01600

60 13.031 0.00565 0.0438 12.940 13.040 13.120 0.180



554943373125191371

13.1

13.0

12.9

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=13.0237

UCL=13.1138

LCL=12.9335

554943373125191371

0.15

0.10

0.05

0.00

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.0339

UCL=0.1108

LCL=0

1

1

1

1

Gráficas I-MR de validacion de proceso (47)Ciprofloxacino 500 mg Tabletas Recubiertas

Diametro: (12.80 - 13.20 mm)Lote: 01590

81

Gráfica 25. Capacidad del proceso para diámetro lote 01600.


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 2.34 y Cpk = 1.98. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de diámetro entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir notablemente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

82

Gráfica 26. Datos individuales para el diámetro lote 01600.


En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa que siete datos se encuentran más allá de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas.




estándar media



Diámetro 01680

60 13.039 0.0114 0.0883 12.600 13.040 13.400 0.800



28252219161310741

102

100

98

96

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=98.5

UCL=100.536

LCL=96.464

28252219161310741

2

1

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.766

UCL=2.501

LCL=0

1

111

1

11


Diametro: (12.80 - 13.20 mm)Lote: 01600

83

Gráfica 27. Capacidad del proceso para diámetro lote 01680.


La gráfica de capacidad muestra índices de Cp = 1.82 y Cpk = 1.49. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de diámetro entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir notablemente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

84

Gráfica 28. Datos individuales para el diámetro lote 01680.


En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa un dato que se encuentra más allá de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas.

Tres lotes. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para el diámetro de los tres lotes en conjunto.

Gráfica 29. Capacidad del proceso para diámetro.


554943373125191371

13.1

13.0

12.9

12.8

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

UCL=13.1463

LCL=12.9263

_X=13.0363

554943373125191371

0.15

0.10

0.05

0.00

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.0414

UCL=0.1351

LCL=0

1

1

1


Diametro: (12.80 - 13.20 mm)Lote: 01680

85

La gráfica de capacidad muestra al comparar los tres lotes para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 2.07 y Cpk = 1.76. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de diámetro entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, se evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

Gráfica 30. Datos grupales para el diámetro.


En las gráficas I-MR comparan los tres lotes gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa tres datos que se encuentran por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Sin embargo, se puede afirmar que el proceso se encuentra bajo control ya que éste dato representa aproximadamente el 2 % de las muestras, Además se encuentra dentro de las especificaciones establecidas. Análisis de varianza ANOVA: Method

Null hypothesis All means are equal

Alternative hypothesis At least one mean is different

Significance level α = 0.05

Equal variances were assumed for the analysis.

Factor Information

Factor Levels Values

16314512710991735537191

13.1

13.0

12.9

12.8

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue _

X=13.0302

UCL=13.1268

LCL=12.9336

16314512710991735537191

0.15

0.10

0.05

0.00

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.0363

UCL=0.1186

LCL=0

1

1

1

1

1

11

1

1


Diametro: (12.80 - 13.20 mm)Lote:01590 - 01600 - 01680

86

lote diametro 3 01590; 01600; 01680

Analysis of Variance

Source DF Adj SS Adj MS F-Value P-Value

lote diametro 2 0.004831 0.002416 0.96 0.386

Error 177 0.446560 0.002523

Total 179 0.451391

Model Summary

S R-sq R-sq(adj) R-sq(pred)

0.0502289 1.07% 0.00% 0.00%

Means

Lote

diametro N Mean StDev 95% CI

01590 60 13.0237 0.0487 (13.0109; 13.0365)

01600 60 13.0307 0.0438 (13.0179; 13.0435)

01680 60 13.0363 0.0573 (13.0235; 13.0491)

Pooled StDev = 0.0502289

El análisis de varianza ANOVA muestra que en los lotes 01590, 01600 y 01680 para la variable diámetro se acepta la hipótesis nula, es decir que todas las medias son iguales ya que el valor P (0.386) es mayor al nivel de significancia α (0.05). La desviación estándar agrupada es de 0.0502289. 3.2.1.2 Espesor. El espesor presenta un límite inferior de 5.00mm y un límite superior de 6.00mm. A continuación, se presentan los datos obtenidos y su respectivo análisis por cada lote individualmente y en conjunto.

Lote 01590. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para el espesor del lote 01590.

Tabla 20. Datos estadísticos espesor lote 01590.


estándar media



Espesor 01590

60 5.2743 0.00700 0.0542 5.2000 5.2800 5.4200 0.2200



87

Gráfica 31. Capacidad del proceso para espesor lote 01590.


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 4.33 y Cpk = 2.38. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de espesor entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir notablemente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.

88

Gráfica 32. Datos individuales para el espesor lote 01590.


En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observan un dato que se encuentra por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas.




estándar media



Espesor 01600

60 5.2408 0.00537 0.0416 5.1500 5.2500 5.3200 0.1700



554943373125191371

5.4

5.3

5.2

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=5.2743

UCL=5.3897

LCL=5.1589

554943373125191371

0.15

0.10

0.05

0.00

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.0434

UCL=0.1418

LCL=0

1


Espesor:(5.00 - 6.00 mm)Lote: 01590

89



La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 5.81 y Cpk = 2.80. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de espesor entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir notablemente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.



554943373125191371

5.30

5.25

5.20

5.15

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=5.2408

UCL=5.3269

LCL=5.1547

554943373125191371

0.15

0.10

0.05

0.00

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.0324

UCL=0.1058

LCL=0

1

1


Espesor:(5.00 - 6.00 mm)Lote: 01600

90





estándar media



Espesor 01680

60 5.3183 0.00428 0.0331 5.2500 5.3200 5.3800 0.1300





La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 6.64 y Cpk = 4.23. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se

91

obtiene una baja dispersión en las pruebas de espesor entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir notablemente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.



En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa que todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico, por lo tanto, que el proceso se encuentra controlado y dentro de las especificaciones establecidas.

Tres lotes. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para el espesor de los tres lotes en conjunto.

554943373125191371

5.40

5.35

5.30

5.25

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=5.3183

UCL=5.3936

LCL=5.2431

554943373125191371

0.075

0.050

0.025

0.000

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.0283

UCL=0.0925

LCL=0


Espesor:(5.00 - 6.00 mm)Lote: 01680

92



La gráfica de capacidad muestra al comparar los tres lotes para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 5.33 y Cpk = 2.96 El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de espesor entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir notablemente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.



16314512710991735537191

5.4

5.3

5.2

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=5.2778

UCL=5.3717

LCL=5.1839

16314512710991735537191

0.15

0.10

0.05

0.00

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.0353

UCL=0.1154

LCL=0

1111111

1

1

1

1

11

1

1

1

11


Espesor:(5.00 - 6.00 mm)Lote:01590 - 01600 - 01680

93

En las gráficas I-MR se comparan los tres lotes gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa que algunos datos se encuentran por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que estén por fuera de las especificaciones establecidas. Análisis de varianza ANOVA: Method





Factor Information


lote espesor 3 01590; 01600; 01680



lote espesor 2 0.1813 0.090645 47.11 0.000

Error 177 0.3406 0.001924

Total 179 0.5219

Model Summary


0.0438645 34.74% 34.00% 32.51%

El análisis de varianza ANOVA muestra que en los lotes 01590, 01600 y 01680 para la variable espesor, se rechaza la hipótesis nula, es decir por lo menos una media es diferente ya que el valor P (0.000) es menor al nivel de significancia α (0.05). 3.2.1.3 Peso promedio. El peso promedio presenta un límite inferior de 692.0mg y un límite superior de 765.0mg. A continuación, se presentan los datos obtenidos y su respectivo análisis por cada lote individualmente y en conjunto.

Lote 01590. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para el peso promedio del lote 01590.

94

Tabla 23. Datos estadísticos peso promedio lote 01590.


estándar media



Peso Promedio

01590 480 746.40 0.407 8.91 710.50 747.50 759.10 48.60



Gráfica 39. Capacidad del proceso para peso promedio lote 01590.


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 154 y Cpk = 078. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de peso promedio entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir notablemente al valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

95

Gráfica 40. Datos individuales para el peso promedio lote 01590.


En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observan dieciséis (16) datos que se encuentran por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas.




estándar media



Peso Promedio

01600 480 745.67 0.376 8.24 706.90 746.05 760.90 54.00



43338533728924119314597491

765

750

735

720

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=746.40

UCL=770.12

LCL=722.69

43338533728924119314597491

45

30

15

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=8.92

UCL=29.14

LCL=0

111111111

1

11

1

1

11

11

1

1

1

111

111

1

1

1

1

1

1

11

1

1

1

11


Peso Promedio: (692.0 - 765.0 mg)Lote:01590

96



La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 2.00 y Cpk = 1.06. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de peso promedio entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir notablemente al valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

97



En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observan trece (13) datos que encuentran por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas.




estándar media



Peso Promedio

01680 480 744.03 0.428 9.37 720.20 745.45 759.50 39.30



43338533728924119314597491

760

740

720

700

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue _

X=745.67

UCL=763.92

LCL=727.43

43338533728924119314597491

45

30

15

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=6.86

UCL=22.41

LCL=0

11

1

11

1

11

11

1

1

1

1

11

111

1

111

1

11

11

1

1

1

1

1

1

1


Peso Promedio: (692.0 - 765.0 mg)Lote:01600

98



La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 1.25 y Cpk = 0.72. El valor de Cp ≥ 1.0, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de peso promedio entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir notablemente del valor Cp, se evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

99



En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa dos datos se encuentran más allá de los límites de especificación establecidos por el software todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas.


43338533728924119314597491

780

760

740

720

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=744.03

UCL=773.18

LCL=714.88

43338533728924119314597491

30

20

10

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=10.96

UCL=35.81

LCL=0

11


Peso Promedio: (692.0 - 765.0 mg)Lote: 01680

100



La gráfica de capacidad muestra al comparar los tres lotes para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 1.54 y Cpk = 0.83. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de peso promedio entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir notablemente al valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.



1297115310098657215774332891451

760

740

720

700

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=745.37

UCL=769.06

LCL=721.68

1297115310098657215774332891451

45

30

15

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=8.91

UCL=29.10

LCL=0

1111111111111

11

1

11

1

11

11

1

1

1

111111111

1

11

1

1

11

111

1

1

11

11

11111

1

1

11

11

1

111

1

1

1

1

1

11

1

1

1

111

111

1

1

1

1

1

1

11

1

1

1

11


Peso Promedio: (692.0 - 765.0 mg)Lote:01590 - 01600 - 01680

101






Factor Information


Lote pp 3 01590; 01600; 01680



Lote pp 2 1418 708.90 9.04 0.000

Error 1437 112641 78.39

Total 1439 114059

Model Summary


8.85361 1.24% 1.11% 0.83%

Means

Lote pp N Mean StDev 95% CI

01590 480 746.404 8.908 (745.611; 747.197)

01600 480 745.672 8.242 (744.879; 746.464)

01680 480 744.031 9.374 (743.238; 744.823)


El análisis de varianza ANOVA muestra que en los lotes 01590, 01600 y 01680 para la variable espesor, se rechaza la hipótesis nula, es decir por lo menos una media es diferente ya que el valor P (0.000) es menor al nivel de significancia α (0.05). La desviación estándar agrupada es de 8.85361

102

3.2.1.4 Dureza. La dureza presenta un límite inferior de 12.0kg/f y un límite superior de 25.0kg/f. A continuación, se presentan los datos obtenidos y su respectivo análisis por cada lote individualmente y en conjunto.

Lote 01590. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la dureza del lote 01590.

Tabla 26. Datos estadísticos dureza lote 01590.


estándar media



Dureza 01590

450 18.356 0.0767 1.627 15.000 18.500 20.900 5.900



Gráfica 47. Capacidad de proceso para la dureza lote 01590


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 1.33 y Cpk = 1.30. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se

103

obtiene una baja dispersión en las pruebas de dureza entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al ser similar al valor de Cp indica que los datos se encuentran centrados como lo muestra la gráfica.

Gráfica 48. Datos individuales para la dureza lote 01590




Tabla 27. Datos estadísticos la dureza lote 01600.


estándar media



Dureza 01600

450 18.407 0.0737 1.563 15.000 18.900 20.900 5.900


El estadístico descriptivo presenta los datos de media (18.407), desviación estándar (1.563) y error estándar (0.0737). La media se encuentra dentro de los límites de especificación. El error estándar indica que habría una reducida variabilidad entre muestras a lo largo del tiempo.

40636131627122618113691461

22.5

20.0

17.5

15.0

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=18.36

UCL=23.23

LCL=13.48

40636131627122618113691461

6

4

2

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.832

UCL=5.984

LCL=0


Dureza: (12.0 - 25.0 kg/f)Lote: 01590

104

Gráfica 49. Capacidad del proceso para la dureza lote 01600.


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 1.48 y Cpk 1.46. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de dureza entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al ser similar al valor de Cp indica que los datos se encuentran centrados como lo muestra la gráfica.

Gráfica 50. Datos individuales para la dureza lote 01600.


40636131627122618113691461

22.5

20.0

17.5

15.0

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=18.407

UCL=22.807

LCL=14.007

40636131627122618113691461

6

4

2

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.654

UCL=5.405

LCL=0


Dureza: (12.0 - 25.0 kg/f)Lote: 01600

105



Tabla 28. Datos estadísticos la dureza lote 01680.


estándar media



Dureza 01680

450 18.440 0.0731 1.551 15.000 18.900 20.900 5.900



Gráfica 51. Capacidad del proceso para la dureza lote 01680.


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 1.58 y Cpk 1.57. El valor de

106

Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de dureza entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al ser similar al valor de Cp indica que los datos se encuentran centrados como lo muestra la gráfica.

Gráfica 52. Datos individuales para la dureza lote 01680.


En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa que cinco datos se encuentran más allá de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas.

Tres lotes. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la dureza de los tres lotes en conjunto.

40636131627122618113691461

22.5

20.0

17.5

15.0

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=18.44

UCL=22.550

LCL=14.330

40636131627122618113691461

6

4

2

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.545

UCL=5.049

LCL=0

11

1

1

1


Dureza: (12.0 - 25.0 kg/f)Lote: 01680

107

Gráfica 53. Capacidad del proceso para la dureza.


La gráfica de capacidad muestra al comparar los tres lotes para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 1.46 y Cpk = 1.43. El valor de Cp ≥ 1.33., indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de dureza entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al ser similar al valor de Cp indica que los datos se encuentran centrados como lo muestra la gráfica.

Gráfica 54. Datos grupales para la dureza.


121610819468116765414062711361

22.5

20.0

17.5

15.0

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=18.401

UCL=22.864

LCL=13.938

121610819468116765414062711361

6

4

2

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.678

UCL=5.482

LCL=0

11


Dureza: (12.0 - 25.0 kg/f)Lote:01590 - 01600 - 01680

108

En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa que dos datos se encuentran más allá de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas. Análisis de varianza ANOVA: Method





Factor Information


Lote dureza 3 01590; 01600; 01680



Lote dureza 2 1.61 0.8051 0.32 0.725

Error 1347 3364.57 2.4978

Total 1349 3366.18

Model Summary


1.58045 0.05% 0.00% 0.00%

Means

Lote

dureza N Mean StDev 95% CI

01590 450 18.3560 1.6268 (18.2098; 18.5022)

01600 450 18.4067 1.5625 (18.2605; 18.5528)

01680 450 18.4400 1.5510 (18.2938; 18.5862)


El análisis de varianza ANOVA muestra que en los lotes 01590, 01600 y 01680 para la variable diámetro se acepta la hipótesis nula, es decir que todas las medias son iguales ya que el valor P (0.725) es mayor al nivel de significancia α (0.05). La desviación estándar agrupada es de 1.58045.

109

3.2.1.5 Friabilidad. La friabilidad presenta un límite inferior de 0% y un límite superior de 1%. A continuación, se presentan los datos obtenidos y su respectivo análisis por cada lote individualmente y en conjunto.

Lote 01590. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la friabilidad del lote 01590.

Tabla 29. Datos estadísticos friabilidad lote 01590.


estándar media



Friabilidad 01590

15 0.3337 0.0223 0.0865 0.1510 0.3220 0.4740 0.323



Gráfica 55. Capacidad de proceso para la friabilidad lote 01590


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 2.63 y Cpk = 1.76. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de friabilidad entre muestras tomadas.

110

El valor Cpk al diferir notablemente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica. Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles.

Gráfica 56. Datos individuales para la friabilidad lote 01590




Tabla 30. Datos estadísticos la friabilidad lote 01600.


estándar media



Friabilidad 01600

15 0.4720 0.0391 0.1516 0.1280 0.4750 0.8570 0.7290



151413121110987654321

0.5

0.4

0.3

0.2

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=0.3337

UCL=0.5236

LCL=0.1437

151413121110987654321

0.3

0.2

0.1

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.0714

UCL=0.2334

LCL=0

1


Friabilidad:(0.00 - 1.00%)Lote:01590

111

Gráfica 57. Capacidad del proceso para la friabilidad lote 01600.


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 1.21 y Cpk = 1.15. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de friabilidad entre muestras tomadas. El valor Cpk al ser similar del valor Cp, evidencia que los datos se encuentran centrados como lo muestra la gráfica. Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles.

112

Gráfica 58. Datos individuales para la friabilidad lote 01600.




Tabla 31. Datos estadísticos la friabilidad lote 01680.


estándar media



Friabilidad 01680

15 0.2663 0.0251 0.0972 0.0190 0.3000 0.3960 0.3770



151413121110987654321

0.75

0.50

0.25

0.00

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=0.472

UCL=0.8840

LCL=0.0600

151413121110987654321

0.6

0.4

0.2

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.1549

UCL=0.5062

LCL=0

1



113

Gráfica 59. Capacidad del proceso para la friabilidad lote 01680.


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 1.88 y Cpk = 1.00. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de friabilidad entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir notablemente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica. Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles.

114

Gráfica 60. Datos individuales para la friabilidad lote 01680.


En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa que todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico, por lo tanto, dentro de las especificaciones establecidas

Tres lotes. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la friabilidad de los tres lotes en conjunto.

Gráfica 61. Capacidad del proceso para la friabilidad.


151413121110987654321

0.6

0.4

0.2

0.0

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=0.2663

UCL=0.5328

LCL=-0.0003

151413121110987654321

0.3

0.2

0.1

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.1002

UCL=0.3274

LCL=0



115

La gráfica de capacidad muestra al comparar los tres lotes para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 1.59 y Cpk = 1.14. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de friabilidad entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir notablemente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica. Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles.

Gráfica 62. Datos grupales para la friabilidad.


En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa que un dato se encuentra más allá de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas. Análisis de varianza ANOVA: Method





Factor Information


lote Fria 3 01590; 01600; 01680

454137332925211713951

0.75

0.50

0.25

0.00

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=0.3573

UCL=0.6708

LCL=0.0438

454137332925211713951

0.6

0.4

0.2

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.1179

UCL=0.3852

LCL=0

1

1

1

Gráficas I-MR de validacion de proceso

Friabilidad:(0.00 - 1.00%)Lote:01590 - 01600 -01680

(47)Ciprofloxacino 500 mg Tabletas Recubiertas

116



lote Fria 2 0.3300 0.16501 12.40 0.000

Error 42 0.5588 0.01330

Total 44 0.8888

Model Summary


0.115346 37.13% 34.14% 27.83%

Means

lote Fria N Mean StDev 95% CI

01590 15 0.3337 0.0865 (0.2736; 0.3938)

01600 15 0.4720 0.1516 (0.4119; 0.5321)

01680 15 0.2663 0.0972 (0.2062; 0.3264)


El análisis de varianza ANOVA muestra que en los lotes 01590, 01600 y 01680 para la friabilidad, se rechaza la hipótesis nula, es decir por lo menos una media es diferente ya que el valor P (0.000) es menor al nivel de significancia α (0.05). La desviación estándar agrupada es de 0.115346. 3.2.1.6 Desintegración. La desintegración presenta un límite inferior de 0min y un límite superior de 15min. A continuación, se presentan los datos obtenidos y su respectivo análisis por cada lote individualmente y en conjunto.

Lote 01590. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la desintegración del lote 01590.

Tabla 32. Datos estadísticos desintegración lote 01590.


estándar media



Desintegración 01590

15 6.987 0.146 0.564 6.000 7.200 7.800 1.800



117

Gráfica 63. Capacidad de proceso para la desintegración lote 01590


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 4.81 y Cpk = 4.49. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de desintegración entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir levemente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un ligero desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica. Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles.

118

Gráfica 64. Datos individuales para la desintegración lote 01590


En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa que todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico, por lo tanto, dentro de las especificaciones establecidas.


Tabla 33. Datos estadísticos la desintegración lote 01600.


estándar media




15 7.000 0.129 0.499 6.200 6.800 7.800 1.600



151413121110987654321

8

7

6

5

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=6.987

UCL=8.544

LCL=5.429

151413121110987654321

2

1

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.586

UCL=1.914

LCL=0


desintegracion: (0.0 - 15.0 min)Lote:01590

119

Gráfica 65. Capacidad del proceso para la desintegración lote 01600.


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 4.49 y Cpk = 4.19. El valor de Cp ≥ 1.3, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de desintegración entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir levemente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un ligero desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica. Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles

120

Gráfica 66. Datos individuales para la desintegración lote 01600.






estándar media




15 6.887 0.127 0.493 6.200 6.800 7.800 1.600



151413121110987654321

8

7

6

5

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=7

UCL=8.672

LCL=5.328

151413121110987654321

2

1

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.629

UCL=2.054

LCL=0



121



La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 7.45 y Cpk = 6.84. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de desintegración entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir ligeramente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un importante desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica. Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles

122




Tres lotes. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la desintegración de los tres lotes en conjunto.

151413121110987654321

8

7

6

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=6.887

UCL=7.894

LCL=5.880

151413121110987654321

1.2

0.8

0.4

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.379

UCL=1.237

LCL=0



123



La gráfica de capacidad muestra al comparar los tres lotes para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 5.44 y Cpk = 5.05 . El valor de Cp ≥ 1.3, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de desintegración entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica. Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles.

124



En las gráficas I-MR se comparan los tres lotes gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa que todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico, por lo cual se puede afirmar que el proceso se encuentra bajo control. Análisis de varianza ANOVA: Method





Factor Information


Lote des 3 01590; 01600; 01680



Lote des 2 0.1151 0.05756 0.21 0.809

Error 42 11.3347 0.26987

Total 44 11.4498

Model Summary


454137332925211713951

8

7

6

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=6.958

UCL=8.336

LCL=5.580

454137332925211713951

1.5

1.0

0.5

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.518

UCL=1.693

LCL=0


desintegracion: (0.0 - 15.0 min)Lote:01590 - 01600 - 01680

125

0.519493 1.01% 0.00% 0.00%

Means

Lote des N Mean StDev 95% CI

01590 15 6.987 0.564 (6.716; 7.257)

01600 15 7.000 0.499 (6.729; 7.271)

01680 15 6.887 0.493 (6.616; 7.157)


El análisis de varianza ANOVA muestra que en los lotes 01590, 01600 y 01680 para la variable desintegración se acepta la hipótesis nula, es decir todas las medias son iguales ya que el valor P (0.809) es mayor al nivel de significancia α (0.05). La desviación estándar agrupada es de 0.519493. 3.2.1.7 Valoración. La valoración presenta un límite inferior de 90.0% y un límite superior de 110.0%. A continuación, se presentan los datos obtenidos y su respectivo análisis por cada lote individualmente y en conjunto.

Lote 01590. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la valoración del lote 01590.

Tabla 35. Datos estadísticos valoración lote 01590.


estándar media



Valoración 01590

27 97.859 0.336 1.746 94.500 97.900 101.700 7.200



126

Gráfica 71. Capacidad de proceso para la valoración lote 01590


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 2.27 y Cpk = 1.78. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de valoración entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

127

Gráfica 72. Datos individuales para la valoración lote 01590




Tabla 36. Datos estadísticos la valoración lote 01600.


estándar media



Valoración 01600

27 97.163 0.338 1.755 94.200 97.400 100.100 5.900



252219161310741

102.5

100.0

97.5

95.0

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=97.859

UCL=102.268

LCL=93.451

252219161310741

6

4

2

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.658

UCL=5.416

LCL=0


Valoracion: (90.0 - 110.0%)Lote:01590

128

Gráfica 73. Capacidad del proceso para la valoración lote 01600.


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 2.51 y Cpk = 1.81. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de valoración entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir ligeramente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.

129

Gráfica 74. Datos individuales para la valoración lote 01600.






estándar media



Valoración 01680

27 94.707 0.298 1.547 92.700 94.700 99.200 6.500



252219161310741

100

98

96

94

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=97.163

UCL=101.152

LCL=93.174

252219161310741

4.5

3.0

1.5

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.5

UCL=4.901

LCL=0


Valoracion: (90.0 - 110.0%)Lote:01590

130



La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 2.97 y Cpk = 1.40. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de valoración entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir notablemente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.

131



En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa un (1) dato que se encuentra por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentre por fuera de las especificaciones establecidas.

Tres lotes. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la valoración de los tres lotes en conjunto.



252219161310741

98

96

94

92

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=94.707

UCL=98.073

LCL=91.342

252219161310741

4.5

3.0

1.5

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.265

UCL=4.134

LCL=0

1

Informe de capacidad Validacion de proceso(47)Ciprofloxacino 500 mg Tabletas Recubiertas

Valoracion:(90.0 - 110.0%)Lote:01680

132

La gráfica de capacidad muestra al comparar los tres lotes para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 2.49 y Cpk =1.64. El valor de Cp ≥ 1.33., indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de valoración entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk diferir notablemente del valor Cp, evidencia un moderado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.



En las gráficas I-MR se comparan los tres lotes gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observan dos (2) datos que se encuentran por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Sin embargo, se encuentran dentro de las especificaciones establecidas. Análisis de varianza ANOVA: Method





Factor Information


81736557494133251791

102

99

96

93

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=96.58

UCL=100.60

LCL=92.56

81736557494133251791

4.5

3.0

1.5

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.511

UCL=4.938

LCL=0

11

1


Valoracion: (90.0 - 110.0%)Lote: 01590 - 01600 - 01680

133

Lote val 3 01590; 01600; 01680



Lote val 2 148.0 74.019 26.05 0.000

Error 78 221.6 2.841

Total 80 369.6

Model Summary


1.68556 40.05% 38.51% 35.35%

Means

Lote val N Mean StDev 95% CI

01590 27 97.859 1.746 (97.213; 98.505)

01600 27 97.163 1.755 (96.517; 97.809)

01680 27 94.707 1.547 (94.062; 95.353)


El análisis de varianza ANOVA muestra que en los lotes 01590, 01600 y 01680 para la variable valoración, se rechaza la hipótesis nula, es decir por lo menos una media es diferente ya que el valor P (0.000) es menor al nivel de significancia α (0.05). La desviación estándar agrupada es de 1.68556. 3.2.1.8 Atributos organolépticos. En este análisis se evalúan la forma, caras, superficie y color final donde las especificaciones son de forma circular, caras semiconvexas, superficie lisa y color blanco. Cada uno de los atributos organolépticos evaluados en la etapa de compresión, cumplen para los lotes 01590, 01600 y 01680. Según especificaciones establecidas. 3.2.2 Etapa de recubrir. 3.2.2.1 Espesor. El espesor presenta un límite inferior de 5.10mm y un límite superior de 6.10mm. A continuación, se presentan los datos obtenidos y su respectivo análisis por cada lote individualmente y en conjunto.


134



estándar media



Espesor 01590

60 5.4563 0.0131 0.1013 5.3000 5.4500 5.6500 0.3500


El estadístico descriptivo presenta los datos de media (5.4563), desviación estándar (0.1013) y error estándar (0.0131). La media se encuentra dentro de los límites de especificación, el error estándar indica que habría una variabilidad marcada entre muestras a lo largo del tiempo, pero dentro de los límites establecidos.



La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 1.99 y Cpk = 1.42. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una dispersión aceptable en las pruebas espesor entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir ligeramente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.

135







estándar media



Espesor 01600

60 5.3708 0.00537 0.0416 5.2800 5.3800 5.4500 0.1700



554943373125191371

5.6

5.4

5.2

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=5.4563

UCL=5.7074

LCL=5.2053

554943373125191371

0.3

0.2

0.1

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.0944

UCL=0.3085

LCL=0

11


Espesor: (5.10 - 6.10)Lote:01590

136



La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 5.81 y Cpk = 3.15. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas espesor entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir notablemente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.



554943373125191371

5.45

5.40

5.35

5.30

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=5.3708

UCL=5.4569

LCL=5.2847

554943373125191371

0.15

0.10

0.05

0.00

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.0324

UCL=0.1058

LCL=0

1

1


Espesor: (5.10 - 6.10)Lote:01600

137





estándar media



Espesor 01680

60 5.5983 0.00428 0.0331 5.5300 5.6000 5.6600 0.1300





La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 6.64 y Cpk = 6.62. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso

138

capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas espesor entre muestras tomadas. El valor Cpk al ser similar al valor Cp, evidencia que los datos tienden a ubicarse en la parte central de la especificación como lo muestra la gráfica.





554943373125191371

5.65

5.60

5.55

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=5.5983

UCL=5.6736

LCL=5.5231

554943373125191371

0.075

0.050

0.025

0.000

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.0283

UCL=0.0925

LCL=0


Espesor: (5.10 - 6.10)Lote:01680

139



La gráfica de capacidad muestra al comparar los tres lotes para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 3.56 y Cpk = 2.67. El valor de Cp ≥ 1.3., indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de espesor entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir notablemente al valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.



16314512710991735537191

5.6

5.5

5.4

5.3

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=5.4752

UCL=5.6156

LCL=5.3348

16314512710991735537191

0.3

0.2

0.1

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.0528

UCL=0.1725

LCL=0

111

111111

111

1

1

11

1111

1111111111

1

1

11

1

11

1

1

11

1

1

1

1

1

11

11

1

11


Espesor: (5.10 - 6.10)Lote:01590 - 01600 - 01680

140

En las gráficas I-MR se comparan los tres lotes gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observan algunos datos que se encuentran por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Sin embargo, se puede determinar que el proceso se encuentra en gran medida bajo control, ya que se encuentran dentro de las especificaciones establecidas. Análisis de varianza ANOVA: Method





Factor Information


lote espesor 3 01590; 01600; 01680



lote espesor 2 1.5846 0.792305 181.64 0.000

Error 177 0.7721 0.004362

Total 179 2.3567

Model Summary


0.0660459 67.24% 66.87% 66.12%

Means

lote

espesor N Mean StDev 95% CI

01590 60 5.4563 0.1013 ( 5.4395; 5.4732)

01600 60 5.37083 0.04163 (5.35401; 5.38766)

01680 60 5.59833 0.03315 (5.58151; 5.61516)


El análisis de varianza ANOVA muestra que en los lotes 01590, 01600 y 01680 para la variable espesor, se rechaza la hipótesis nula, es decir por lo menos una media es diferente ya que el valor P (0.000) es menor al nivel de significancia α (0.05). La desviación estándar agrupada es de 0.0660459.

141

3.2.2.2 Peso promedio. El peso promedio presenta un límite inferior de 700.0mg y un límite superior de 795.0mg. A continuación, se presentan los datos obtenidos y su respectivo análisis por cada lote individualmente y en conjunto.




estándar media



Peso Promedio

01590 480 749.97 0.312 6.83 729.80 749.95 762.50 32.70





142

La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 2.25 y Cpk = 2.00. El valor de Cp ≥ 1.0, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de peso promedio entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, se evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.



En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa que un (1) dato se encuentra por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico, esto no significa que se encuentre por fuera de las especificaciones establecidas.




estándar media


Mínimo Median

a Máximo Rango

Peso Promedio

01600 480 751.01 0.240 5.25 736.60 750.90 762.50 25.90


43338533728924119314597491

775

760

745

730

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=749.97

UCL=769.98

LCL=729.96

43338533728924119314597491

30

20

10

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=7.52

UCL=24.58

LCL=0

1

1

1

1

1


peso promedio: (700.0 790.0 mg)Lote:01590

143




La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 2.96 y Cpk = 2.57. El valor de Cp ≥ 1., indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de peso promedio entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, se evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

144







estándar media



Peso Promedio

01680 480 750.40 0.261 5.72 733.10 750.10 762.50 29.40



43338533728924119314597491

770

760

750

740

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=751.01

UCL=766.20

LCL=735.81

43338533728924119314597491

20

10

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=5.71

UCL=18.67

LCL=0

1

111



145



La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 2.66 y Cpk = 2.34. El valor de Cp ≥ 1, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de peso promedio entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, se evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.

146



En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa que un dato se encuentra más allá de los límites de especificación establecidos por el software todos los datos se encuentran dentro de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas.


43338533728924119314597491

770

760

750

740

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=750.40

UCL=767.34

LCL=733.46

43338533728924119314597491

20

10

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=6.37

UCL=20.81

LCL=0

1

11

11111

1



147



La gráfica de capacidad muestra al comparar los tres lotes para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 2.59 y Cpk = 2.28. El valor de Cp ≥ 1.33., indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de peso promedio entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, se evidencia que los datos presentan un marcado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.



148






Factor Information


Lote pp r 3 01590; 01600; 01680



Lote pp r 2 263.4 131.72 3.69 0.025

Error 1437 51239.0 35.66

Total 1439 51502.4

Model Summary


5.97134 0.51% 0.37% 0.10%

Means

Lote pp r N Mean StDev 95% CI

01590 480 749.967 6.831 (749.433; 750.502)

01600 480 751.010 5.250 (750.475; 751.544)

01680 480 750.396 5.722 (749.862; 750.931)


El análisis de varianza ANOVA muestra que en los lotes 01590, 01600 y 01680 para la variable peso promedio se rechaza la hipótesis nula, es decir por lo menos una media es diferente (hipótesis alterna) ya que el valor P (0.025) es menor al nivel de significancia α (0.05). La desviación estándar agrupada es de 5.97134.

149

3.2.2.3 Desintegración. La desintegración presenta un límite inferior de 0min y un límite superior de 30min. A continuación, se presentan los datos obtenidos y su respectivo análisis por cada lote individualmente y en conjunto.




estándar media




15 10.500 0.129 0.499 9.700 10.300 11.300 1.600


El estadístico descriptivo presenta los datos de media (10.5), desviación estándar (0.499 y error estándar (0.129). La media se encuentra dentro de los límites de especificación, el error estándar indica que habría una variabilidad marcada entre muestras a lo largo del tiempo, pero dentro de los límites establecidos.

Gráfica 95. Capacidad de proceso para la desintegración lote 01590


150

La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 8.97 y Cpk = 6.28. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una dispersión aceptable en las pruebas desintegración entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir notablemente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica. Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles.

Gráfica 96. Datos individuales para la desintegración lote 01590






estándar media




15 9.887 0.127 0.493 9.200 9.800 10.800 1.600


151413121110987654321

12

11

10

9

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=10.5

UCL=12.172

LCL=8.828

151413121110987654321

2

1

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.629

UCL=2.054

LCL=0


Desintegracion: (0 - 30 min)Lote: 01590

151




La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 14.90 y Cpk = 9.82. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas desintegración entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación establecida como lo muestra la gráfica. Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles.

152







estándar media




15 9.487 0.146 0.564 8.500 9.700 10.300 1.800



151413121110987654321

11

10

9

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=9.887

UCL=10.894

LCL=8.880

151413121110987654321

1.2

0.8

0.4

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.379

UCL=1.237

LCL=0



153



La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 9.63 y Cpk = 6.09. El valor de Cp ≥ 1.33, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas desintegración entre muestras tomadas. El valor Cpk al diferir notablemente de valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica. Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles.

154




Tres lotes. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la desintegración de los tres lotes en conjunto.

151413121110987654321

11

10

9

8

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=9.487

UCL=11.044

LCL=7.929

151413121110987654321

2

1

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.586

UCL=1.914

LCL=0



155



La gráfica de capacidad muestra al comparar los tres lotes para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 10.79 y Cpk = 7.16. El valor de Cp ≥ 1.33., indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de desintegración entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación establecida como lo muestra la gráfica Cabe mencionar que el objetivo de la prueba es obtener resultados lo más cercanos a cero (0) posibles.

156



En las gráficas I-MR se comparan los tres lotes gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observa un (1) dato que se encuentran por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Sin embargo, se encuentran dentro de las especificaciones establecidas. Análisis de varianza ANOVA: Method





Factor Information


Lote des1 3 01590; 01600; 01680



Lote des1 2 7.815 3.9076 14.48 0.000

Error 42 11.335 0.2699

Total 44 19.150

Model Summary


0.519493 40.81% 37.99% 32.05%

454137332925211713951

11

10

9

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=9.958

UCL=11.348

LCL=8.568

454137332925211713951

1.5

1.0

0.5

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=0.523

UCL=1.708

LCL=0

1



157

Means

Lote des1 N Mean StDev 95% CI

01590 15 10.500 0.499 (10.229; 10.771)

01600 15 9.887 0.493 ( 9.616; 10.157)

01680 15 9.487 0.564 ( 9.216; 9.757)


El análisis de varianza ANOVA muestra que en los lotes 01590, 01600 y 01680 para la variable desintegración se rechaza la hipótesis nula, es decir por lo menos una media es diferente (hipótesis alterna) ya que el valor P (0.000) es menor al nivel de significancia α (0.05). La desviación estándar agrupada es de 0.519493. 3.2.2.4 Disolución. La disolución presenta un límite inferior de 80% y un límite superior de 115%. A continuación, se presentan los datos obtenidos y su respectivo análisis por cada lote individualmente y en conjunto.




estándar media



Disolución 01590

6 106.17 1.25 3.06 102.00 106.50 111.00 9.00



158

Gráfica 103. Datos individuales para la disolución lote 01590



Lote 01600. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la disolución del lote 01600.

Tabla 48. Datos estadísticos la disolución lote 01600.


estándar media



Disolución 01600

6 112.50 0.671 1.64 111.00 112.50 114.00 3.00



654321

112

108

104

100

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=106.17

UCL=110.95

LCL=101.38

654321

6

4

2

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.8

UCL=5.881

LCL=0

1


DISSOLUCION: (80%)Lote:01590

159

Gráfica 104. Datos individuales para la disolución lote 01600.



Lote 01680. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la disolución del lote 01680.

Tabla 49. Datos estadísticos la disolución lote 01680.


estándar media



Disolución 01680

6 112.17 0.654 1.60 109.00 113.00 113.00 4.00



654321

120

115

110

105

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=112.5

UCL=118.88

LCL=106.12

654321

7.5

5.0

2.5

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=2.4

UCL=7.841

LCL=0


DIOLUCION: (80%)Lote:01600

160

Gráfica 105. Datos individuales para la disolución lote 01680.



Tres lotes. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la disolución de los tres lotes en conjunto.

Gráfica 106. Capacidad del proceso para la disolución.


654321

117

114

111

108

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=112.17

UCL=116.95

LCL=107.38

654321

6

4

2

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.8

UCL=5.881

LCL=0


DIOLUCION: (80%)Lote:01680

161

La gráfica de capacidad muestra al comparar los tres lotes para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 3.76 y Cpk = 1.83 El valor de Cp ≥ 1.33., indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de disolución entre muestras tomadas de diferentes lotes El valor Cpk al diferir notablemente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica

Gráfica 107. Datos grupales para la disolución.


En las gráficas I-MR se comparan los tres lotes gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observan dos (2) datos que se encuentran por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Sin embargo, encuentran dentro de las especificaciones establecidas. Análisis de varianza ANOVA: Method





Factor Information


LOTE DIS 3 01590; 01600; 01680

1715131197531

115

110

105

100

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=110.28

UCL=115.60

LCL=104.96

1715131197531

6

4

2

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=2

UCL=6.535

LCL=0

1

1


DIOLUCION: (80%)Lote:1590 - 01600 - 01680

162



LOTE DIS 2 152.44 76.222 15.63 0.000

Error 15 73.17 4.878

Total 17 225.61

Model Summary


2.20857 67.57% 63.25% 53.30%

Means

LOTE DIS N Mean StDev 95% CI

01590 6 106.17 3.06 ( 104.24; 108.09)

01600 6 112.500 1.643 (110.578; 114.422)

01680 6 112.167 1.602 (110.245; 114.088)


El análisis de varianza ANOVA muestra que en los lotes 01590, 01600 y 01680 para la variable disolución se rechaza la hipótesis nula, es decir por lo menos una media es diferente ya que el valor P (0.000) es menor al nivel de significancia α (0.05). La desviación estándar agrupada es de 2.20857. 3.2.2.5 Valoración. La valoración presenta un límite inferior de 90.0% y un límite superior de 110.0%. A continuación, se presentan los datos obtenidos y su respectivo análisis por cada lote individualmente y en conjunto.


Tabla 50. Datos estadísticos valoración lote 01590.


estándar media



Valoración 01590

27 98.533 0.277 1.439 95.500 98.600 102.400 6.90



163

Gráfica 108. Capacidad de proceso para la valoración lote 01590


La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 3.43 y Cpk = 2.93. El valor de Cp ≥ 1.3, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de Valoración entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, se evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.

164

Gráfica 109. Datos individuales para la valoración lote 01590


En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa que dos (2) datos se encuentran más allá de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas.




estándar media



Valoración 01600

27 99.426 0.372 1.931 95.800 99.400 103.000 7.200



252219161310741

102.5

100.0

97.5

95.0

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=98.533

UCL=101.449

LCL=95.618

252219161310741

3

2

1

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.096

UCL=3.581

LCL=0

1

1


Valoracion (90.0 -110.0%)Lote:01590

165



La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 3.43 y Cpk = 2.93. El valor de Cp ≥ 1.3, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de valoración entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, se evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.

166







estándar media



Valoración 01680

27 99.485 0.779 4.046 93.800 98.000 108.600 14.800



252219161310741

102.5

100.0

97.5

95.0

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=99.426

UCL=103.221

LCL=95.631

252219161310741

4.5

3.0

1.5

0.0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.427

UCL=4.662

LCL=0



167



La gráfica de capacidad muestra los índices de Cp = 2.20 y Cpk = 2.09. El valor de Cp ≥ 1.3, indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz, que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de valoración entre muestras tomadas de diferentes lotes. El valor Cpk al diferir ligeramente del valor Cp, se evidencia que los datos presentan un leve desplazamiento hacia el límite inferior de la especificación como lo muestra la gráfica.

168



En las gráficas I-MR se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento, se observa que siete (7) datos se encuentran más allá de los límites de control establecidos por el software estadístico. Esto no significa que se encuentren por fuera de las especificaciones establecidas.

Tres lotes. A continuación, se presentan los resultados estadísticos obtenidos para la valoración de los tres lotes en conjunto.

252219161310741

110

105

100

95

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=99.49

UCL=104.03

LCL=94.94

252219161310741

6

4

2

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.708

UCL=5.580

LCL=0

1

1

1

1

11

1

1



169



La gráfica de capacidad muestra al comparar los tres lotes para evaluar su comportamiento de manera grupal, se muestran los índices de Cp = 2.57 y Cpk = 2.35 El valor de Cp ≥ 1.33., indica que el proceso presenta robustez, así mismo que es un proceso capaz e ideal que mantiene la variable dentro de especificaciones y que de él se obtiene una baja dispersión en las pruebas de valoración entre muestras tomadas de diferentes lotes El valor Cpk al diferir notablemente del valor Cp, evidencia que los datos presentan un moderado desplazamiento hacia el límite superior de la especificación como lo muestra la gráfica.



81736557494133251791

110

105

100

95

Observation

Ind

ivid

ua

l Va

lue

_X=99.15

UCL=103.03

LCL=95.26

81736557494133251791

6

4

2

0

Observation

Mo

vin

g R

an

ge

__MR=1.461

UCL=4.774

LCL=0

11

1

1

1

1

11

11

1

1

1


Valoracion (90.0 -110.0%)Lote:01590 - 01600 - 01680

170

En las gráficas I-MR se comparan los tres lotes gráficamente y se evalúan los datos por medio de cartas de control en proceso para analizar su comportamiento de manera grupal, se observan algunos datos que se encuentran por fuera de los límites de control establecidos por el software estadístico. Sin embargo, encuentran dentro de las especificaciones establecidas. Análisis de varianza ANOVA: Method





Factor Information


lote val R 3 01590; 01600; 01680



lote val R 2 15.36 7.678 1.04 0.359

Error 78 576.35 7.389

Total 80 591.70

Model Summary


2.71828 2.60% 0.10% 0.00%

Means

lote

val R N Mean StDev 95% CI

01590 27 98.533 1.439 (97.492; 99.575)

01600 27 99.426 1.931 (98.384; 100.467)

01680 27 99.485 4.046 (98.444; 100.527)


El análisis de varianza ANOVA muestra que en los lotes 01590, 01600 y 01680 para la variable valoración se acepta la hipótesis nula, es decir todas las medias son iguales ya que el valor P (0.359) es mayor al nivel de significancia α (0.05). La desviación estándar agrupada es de 2.71828.

171

3.2.2.6. Análisis. En la tabla 53 podemos observar los resultados obtenidos y según los datos obtenidos posteriormente podemos realizar un análisis de los criterios de aceptación. Tabla 53. Resultados validación de proceso de Ciprofloxacino 500mg tabletas.

Lotes

Etapa Análisis Estadístico 01590 01600 01680 Tres lotes

Comprimir

Diámetro

Media 13.024 13.031 13.039 -

Error estándar media 0.0062

8 0.00565 0.0114 -

Desviación estándar 0.0487 0.04838 0.0883 0.0502289

Cp 2.22 2.34 1.82 2.07

Cpk 1.96 1.98 1.49 1.76

Espesor

Media 5.2743 5.2408 5.3183 -

Error estándar media 0.0070

0 0.00537 0.00428 -


Cp 4.33 5.18 6.64 5.33

Cpk 2.38 2.80 4.23 2.96

Peso Promedio

Media 746.40 745.67 744.03 -

Error estándar media 0.407 0.376 0.428 -


Cp 1.54 2.00 1.25 1.54

Cpk 0.78 1.06 0.72 0.83

Dureza

Media 18.356 18.407 18.440 -



Cp 1.33 1.48 1.58 1.46

Cpk 1.30 1.46 1.57 1.43

Friabilidad

Media 0.3337 0.4720 0.2663 -



Cp 2.63 1.21 1.88 1.59

Cpk 1.76 1.15 1.00 1.14

Desintegración

Media 6.987 7.000 6.887 -



Cp 4.81 4.49 7.45 5.44

Cpk 4.49 4.19 6.84 5.05

Valoración

Media 97.859 97.163 94.707 -



Cp 2.27 2.51 2.97 2.49

Cpk 1.78 1.81 1.40 1.64

172

Tabla 53. (Continuación) Lotes

Etapa Análisis Estadístico 01590 01600 01680 Tres lotes

Recubrir

Espesor

Media 5.4563 5.3708 5.5983 -



Cp 1.99 5.81 6.64 3.56

Cpk 1.42 3.15 6.62 2.67

Peso promedio

Media 749.97 751.01 750.40 -



Cp 2.25 2.96 2.66 2.59

Cpk 2.00 2.57 2.34 2.88

Desintegración

Media 10.500 9.887 9.487 -



Cp 8.97 14.90 9.63 10.79

Cpk 6.28 9.82 6.09 7.16

Disolución

Media 106.17 112.50 112.17 -



Cp - - - 3.76

Cpk - - - 1.83

Valoración

Media 98.533 99.426 99.485 -



Cp 3.43 3.43 2.20 2.57

Cpk 2.93 2.93 2.09 2.35


Capacidad y desempeño: teniendo en cuenta los atributos evaluados se puede evidenciar que el proceso es capaz e ideal ya que en todos los análisis se muestra que el Cp ≥ 1.33, además de cumplir con las especificaciones del proceso establecidas previamente.

Estabilidad: mediante el uso de cartas de control se comprueba que el proceso es estable cumpliendo con los criterios de aceptación sin importar que algunos puntos se encontraron fuera de los límites especificados por el programa MINITAB para los diagramas I-MR.

Repetibilidad y reproducibilidad: a partir de los datos obtenidos de los atributos evaluados se puede evidenciar que el proceso es repetible y reproducible ya que los datos se mantienen dentro de los rangos de las especificaciones. Además se puede afirmar que la media se encuentra dentro de los intervalos de confianza.

173

Robustez: el proceso es robusto ya que soporta cambios de operarios sin generar cambios que afecten el resultado cumpliendo con los atributos y sus límites de especificación.

El estadístico descriptivo presenta que los datos de media se encuentran dentro de los límites de especificación y el error estándar indica que habría una reducida variabilidad entre muestras a lo largo del tiempo.

3.2.3 Uniformidad de dosificación. Este análisis con HPLC según la técnica analítica donde se toman 6 muestras de manera aleatoria con el objetivo de analizar un cierto compuesto rápidamente. Para el producto Ciprofloxacina 500mg tabletas se realiza el procedimiento de la valoración sin ser necesario realizar un análisis cuantitativo del principio activo ya que lo que se busca en esta prueba es el valor contenido de una sustancia que depende de distintas variables de aceptación, por lo cual solo es necesario las características fotoquímicas del principio activo. El valor de aceptación de uniformidad de dosis permitido por Laboratorios Coaspharma tiene un rango de aceptación de 00.0 a 15.0. Es de gran importancia que el producto muestre un resultado positivo en la identificación del compuesto activo. En el ANEXO B podemos observar los cromatogramas correspondientes para los tres lotes donde la valoración por HPLC muestra un resultado positivo de cada lote cumpliendo con los atributos de calidad. En la siguiente tabla podemos observar el atributo de calidad uniformidad de dosis y sus límites de especificación. Tabla 54. Especificación de calidad U. de dosis para Ciprofloxacino 500mg tabletas. Operación Análisis Unidad Mínimo Máximo Estándar

Comprimir Uniformidad de dosificación

- 00.0 15.0 7.5 Recubrir

Fuente: LABORATORIOS COASPHARMA. 3.3 VERIFICACIÓN CONTINUA DEL PROCESO Se busca en esta etapa asegurar que el proceso permanece en control y su estado validado durante la fabricación de rutina. A través de los resultados se aplican controles rutinarios suministrando control en el proceso y producto terminado para detectar variaciones manteniendo la

174

reproducibilidad ya que la media se encuentra dentro de los límites de especificación. Según lo establecido en el plan maestro de validaciones de Laboratorios Coaspharma se da un periodo de vigencia a la validación por cinco (5) años a partir del momento en que se realizan los ensayos correspondientes con resultados satisfactorios. Si se presentan cambios respecto a la reproducibilidad, capacidad y estabilidad se debe evaluar de acuerdo con el plan maestro de validaciones si es necesario revalidar el proceso. La re-validación puede ser requerida en intervalos de tiempo o cuando se han realizado cambios con respecto a los equipos, sistemas de apoyo crítico, proceso o materias primas ya que estos pueden afectar el estado de validado, también se puede tomar como una opción para establecer el estado del proceso transcurridos los cinco años después de realizada la validación. Una vez recopilada toda la información que verifica la continuidad del proceso de producción de Ciprofloxacina 500mg tabletas, se entrega esta información a las áreas encargadas.

175

4. DOCUMENTACIÓN GENERADA DEL PROCESO DE VALIDACIÓN Como lo sugiere la OMS junto con el sistema de gestión de calidad ISO:9001y la FDA, todas las actividades realizadas dentro de la industria farmacéutica deben ser debidamente documentadas incluyendo evidencia y comunicación entre áreas de la compañía u organismos externos. Teniendo en cuenta que dependiendo del producto y la etapa de validación los documentos requeridos varían. A continuación, se describe el contenido general de los documentos generados durante la validación del proceso de producción del medicamento Ciprofloxacino 500mg tabletas en Laboratorios Coaspharma. 4.1 PROTOCOLO DE VALIDACIÓN El protocolo de validación (ANEXO A) es un documento donde se establece de manera detallada los procedimientos, metodologías y parámetros que serán controlados para asegurar un alto grado de fiabilidad y reproducibilidad del proceso de producción de un producto deseado.

Introducción

Objetivo

Alcance

Definiciones

Responsables

Establecimiento de las necesidades de validación Gestión del riesgo Requisitos previos a la validación del proceso de manufactura Equipos y materiales

Precauciones

Especificaciones

Diagrama de proceso

Descripción de la metodología a utilizar Proceso de mezcla Proceso de acondicionamiento

176

Metodología de la validación

Plan de muestreo

Vigencia de la validación

Anexos

Bibliografía 4.2 INFORME FINAL En el informe final es un documento donde se resumen los datos, resultados y conclusiones obtenidas a partir de las actividades realizadas de acuerdo al protocolo de validación, además se analiza y concluye sobre los criterios de aceptación prestablecidos. Finalizando con su debida revisión y aprobación por parte del jefe de validación.

177

5. CONCLUSIONES

Se realizó el diagnóstico del proceso de fabricación de Ciprofloxacina 500mg tabletas en Laboratorios Coaspharma donde se pudieron establecer 50 ítems que evalúan criterios como generalidades, personal, instalaciones, equipos, saneamiento, documentación, producción, envasado, almacenamiento y validación de acuerdo a las directrices dadas por las BPM, las cuales fueron procesadas de acuerdo a lo establecido en los procedimientos de fabricación, envase y empaque mencionados en el protocolo de validación. De igual manera se mantuvo en control sobre los parámetros críticos de proceso establecidos.

Se encontró que el proceso antes de ser realizada la validación concurrente no cumplía con 10% del total de ítems evaluados, este porcentaje corresponde al criterio de validación y gracias a esto se establecieron acciones correctivas las cuales se basan en la creación de la documentación necesaria, establecer parámetros y generar la calificación de los equipos y áreas involucradas todo relacionado con los parámetros establecidos.

Se determinaron 7 parámetros de validación para la etapa de comprimir y 5 parámetros de validación para la etapa de recubrir dando un total de 12 parámetros de validación para el proceso de fabricación de Ciprofloxacino 500mg tabletas, para determinar estos parámetros se utilizaron herramientas estadísticas donde se evaluaron criterios de aceptación como lo son capacidad, estabilidad, robustez, repetibilidad y reproducibilidad los cuales demuestran que el proceso cumple y maneja satisfactoriamente los resultados permitiendo brindar productos de calidad.

Se generó la documentación necesaria para la validación del proceso de fabricación de Ciprofloxacina 500mg tabletas, esta documentación está conformada por 2 documentos los cuales son protocolo de validación e informe final.

178

6. RECOMENDACIONES

Se recomienda al jefe de validaciones y estabilidades que los procedimientos de fabricación, envase y empaque proceso no sean bloqueadas en el sistema B-SOFT así también con las rutas de proceso.

Como resultado de la validación de proceso y basados en el tratamiento estadístico se recomienda modificar las especificaciones de dureza en la etapa de comprimir.

La validación de proceso tiene una vigencia de 5 años por esto se recomienda a la empresa llevar acabo un monitoreo contante al proceso y realizar un seguimiento anual para mantener el estado de validado.

179

BIBLIOGRAFÍA

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182

ANEXOS

183

ANEXO A. PROTOCOLO DE VALIDACIÓN

(ver archivo anexos)

184

ANEXO B. CROMATOGRAMAS (ver archivo anexos)

validaciÓn del proceso de producciÓn de …

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