Dr. Manuel Ybarra MuñizPediatra Infectólogo

Mérida, YucatánJunio 24 del 2011

“Vacuna Conjugada de Protección Dual contraS. pneumonie y Haemophilus influenzae No Tipificable

Del Concepto a la Realidad

Dr. Manuel E. Ybarra MuñizPediatra Infectólogo

Coordinador de Enseñanza e InvestigaciónHospital Regional ISSSTE, VeracruzProfesor de Postgrado Universidad VeracruzanaEx Presidente del Colegio de Pediatría Estado de VeracruzAsociación Mexicana de Infectología PediátricaSociedad Latinoamericana de Infectología PediátricaAsociacion Mexicana de Vacunología

dr_ybarra@prodigy.net.mx

Mortalidad por EnfermedadesInfecciosas

Mue

rtes

(mill

ones

)

< 5 años > 5 años

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

SIDA

2.7

TB

1.7

Malaria

1.1

Diarrea

2.2

Neumonia

3.5

Source: WHO

S. pneumoniae:~1.6 millones de

muertes, incluyendo~800,000 niños

20,200 muertes/año

3,637(1x)

14,548 (4x)

192,761-318,238(53-87.5x)

5,637,367 (1550x)(94%)

Estimados América Latina

Bacteriemia

Neumonía

Meningitis

El valor de la inmunización por S. pneumoniaeincluye enfermedad invasiva y no-invasiva

Base de la inmunización

Otitis media

In press: de Quadros CA. From global to regional: The importance of pneumococcal disease in LatinAmerica. Vaccine (2009), doi:10.1016/j.vaccine.2009.06.006

SeveridadMuertesSecuelas

Hospitalización CostosMuertes

Número de casosCostos

Antibióticos & resist.

20,200 muertes/año

3,637(1x)

14,548 (4x)

192,761-318,238(53-87.5x)

5,637,367 (1550x)(94%)

Estimados América Latina

Bacteremia

Neumonía

Meningitis

El valor de la inmunización por S. pneumoniaeincluye enfermedad invasiva y no-invasiva

Base de la inmunización

Otitis media

In press: de Quadros CA. From global to regional: The importance of pneumococcal disease in LatinAmerica. Vaccine (2009), doi:10.1016/j.vaccine.2009.06.006

SeveridadMuertesSecuelas

Hospitalización CostosMuertes

Número de casosCostos

Antibióticos & resist.+ NTHi

(enfermedad invasiva y no-invasiva)

<6 6 a 14 15 a 60 >60

2000-2006 54,8 15 20,6 9,6

0

10

20

30

40

50

60SIREVA II – Reporte (2000-2006) México (n=1165)

Adaptado de: SIREVA II. Report 2007. THS/EV 2007/002 (datos 2000-2005); THR/EV-2008/001 (datos 2006) y TRH/EV2008/003 (datos 2007)

S.pneumoniae relacionados a enfermedad invasiva por grupos de edad

1165 cepas de S. pneumoniae aisladas 2000-2007

Diagnóstico: neumonía, meningitis, sepsis, bacteriemia, y otros (LCR, hemocultivo, otros líq corporales)

Etiología de OMA en MéxicoN=1732.7%

N=1834.6%

N=23.9%N=3

5.8%

N=1223%

H influenzae S. pneumoniae M. catarrhalis

S pyogenes Otros

Macias Parra M, Martinez G, Echániz G, et al.BACTERIAL ETIOLOGY AND SEROTYPES OF ACUTE OTITIS MEDIA IN CHILDREN IN MEXICOSubmitted WSPID, Nov 2009.

HiNT como causa de OMA

Dos tercios de todos los niños tendrán un episodio de OMA a la edadde 3 años

Mas de la mitad de las OMA son causadas por bacterias

Un subgrupo de estos pacientes tienen episodios recurrentes de OMA

NTHi es considerado la segunda causa de OMA después deStreptococcus penumoniae y en algunos estudios se considera laprimera causa

La mayor parte del tratamiento a pesar de recomendacionesespecíficas recientes es con antibióticos y es empírico

La resistencia de H. influenzae varía por región geográfica y edad

Los niños de guarderías tienen mas alta tasa de colonización conNTHi

NTHi se ha encontrado en episodios de OMA por PCR en estadocultivable y no-cultivable

Importancia clínica de Haemophilus influenzae no tipificables(NTHi)

Una bacteria que forma parte de la flora normal de la nasofaringe humana

Dos Formas2:– Encapsulada (tipificable) con 1 de 6

cápsulas distintas: a, b, c, d, e, f

– No-encapsulada (no tipificable, o HiNT)

La forma que causa la gran mayoria de OMA de Hi

Vacunas contra meningitis de Hib no tienen ningún efecto contra HiNT º

Haemophilus influenzae

Tipificable(Hi)

No Tipificable(HiNT)

Serogruposa - f (e.g. Hib)

1. CDC, Pink book, 9th ed, Chapter 9, 2005; 2. Foxwell Micobiol. Mol. Biol. Rev., 1998;

Qué es H. influenzae ?

La infección no invasiva, es debida, generalmente a cepasno capsuladas menos graves, pero más frecuentes y que generalmente afectan a las vías respiratorias

Estas cepas no capsuladas conocidas como no tipificables (NTHi) son comúnmente asociadas a colonización asintomática pero se ha demostrado, que también son patogénicas

Haemophilus influenzae

Trends in Microbiol, 2007;15:355-362Mandell, 2005

b a c d e f no-tipificable2000-2007 50 14,2 0 3,6 0 7,2 25

0

10

20

30

40

50

60

SIREVA II – Reporte (2000-2007) México (n=28)

Adaptado de: SIREVA II. Report 2007. THS/EV 2007/002 (datos 2000-2005); THR/EV-2008/001 (datos 2006) y TRH/EV2008/003 (datos 2007)

H. influenzae relacionados a enfermedad invasiva en niños <2ã

7 cepas de HiNT aisladas 2000-2007

Diagnóstico: neumonía, meningitis, sepsis, bacteriemia, y otros (LCR, hemocultivo, otros líq corporales)

H. influenzae en niños < 2 años de LatinoaméricaPeriodo 2000-2006 (n=1734)

Meningitis, 61%

Neumonia, 16%Otros, 23%

Diagnósticos clínicos69

20.510.5

0

20

40

60

80

b NT others

%

SerotiposSIREVA II

Rogers DJ et al. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2010;74:218-20.

Las infecciones por HiNT pueden ser también invasivas

Epiglotitis por HiNT en un niño previamente vacunado para Hib

Evolución de tipos de H. influenzae en AL (2000-2005 vs 2006-2008)

0

700

1400

2100

2800

3500

4200

2000-2008 530

HiNT14 6B 1 5 19F 18C 23F 6A/6C 7F 9V 4 3 19A otros2000-2008 4183 1304 1007 886 828 719 664 594 432 369 220 282 521 2005

0

700

1400

2100

2800

3500

4200

SIREVA II –(2000-2008) A. Latina (n=14,013) en niños de <5 - 6 años

2000-2005 ENI en niños <6ª, 2006 y 2007 ENI en niños <5a

Adaptado de: SIREVA II. Reporte 2007. THS/EV 2007/002 (datos 2000-2005); THR/EV-2008/001 (datos 2006), TRH/EV2008/003(datos 2007) y THR/HT – 2009/002 (datos 2008)

SIREVA 2000-2008 <2 años

Enfermedad invasiva por ST 19A = 521 vs HiNT = 530

Enfermedad invasiva en América Latina (SIREVA 2000-2008)

H. influenzae en EI en países de América Latina,

2000-2009 (países con más de 85 aislamientos)

2,985 aislamientos< 2 años = 56.0%

2 – 14 años = 27.8%> 14 años = 16.2%

R. Dominicana240

Colombia 275

Chile 770

Argentina349 Uruguay

89

Paraguay185

Brazil914

Venezuela163

Adapted from SIREVA II. THS/EV 2007/002 (data 2000-2005); THR/EV-2008/001 (data 2006) ; TRH/EV2008/003 (data 2007); THR/HT-2009/02 (data 2008) y HSD/IR (data

2009)

VACUNAS CONJUGADAS

Actuales Vacunas conjugadas contra el Neumococo, 2010

7V1 Carga:CRM197

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

10V2Carga:

-Proteína D-Toxoide Tetánico-Toxoide Difteria

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F

13V3 Carga:CRM197

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A

1. Prevenar TM. Resumen de las Características del Producto. Farmacéuticas Wyeth Inc.2. Synflorix. Resumen de las Características del Producto. Glaxo Smith Kline Biologicals.3. Pervenar 13TM. Resumen de las Características del Producto. Farmacéuticas Wyeth Inc.

4Pn-PD1997-1998

PneumococcalOtitisEfficacyTrial

6B, 14, 19F, 23F

11Pn-PD1999-2001 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

> 3 500 niños vacunados> 14 000 dosis administradas

11Pn-PD&Di2002-2004

2004-2005 11Pn-PD-DiT

2005-2007 10 PHiD-CVSe retira el serotipo 3

1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

PHID-CV: desarrollo clínico innovador

Prymula, et al. Lancet 2006

PNEUMONIA Por RODERICK HEFFRON(HARVARD UNIVERSITY PRESS, 1939)

Características de Proteína D del H influenzae

1. Akkoyunlu et al. 1991 ; 2. Forgren et al., Clin Infect Dis 2008; 3. Janson H et al. J Infect Dis. 1999; 4. Janson et al. Infect Immun 1994; 5. Bakaletz Infect Immun 1999; 6. Novotny et al Vaccine 2006; 7.Poolman Vaccine 2001; 8. Janson et al. Infect Immun, 1992

Expuesta a la superficie1

Altamente conservada2

Factor de virulencia3-5

Anticuerpos anti-proteína D protectores en modelos animales5-7

también inducidos en Humanos1

Fácil de producir y de modificar8

Reduce el riesgo de inmunointerferencia

La Proteína D satisface los requisitos de una vacuna apropiada.

PHiD-CV: Un concepto distintoen el diseño de vacunas bacterianas

Streptococcuspneumoniae

Haemophilusinfluenzae

No Tipificable

Proteína D - HiNT

PHiD-CV: Vacuna neumocócica conjugada con proteína D de Haemophilus influenzae No tipificable

Vacuna celular

Vacuna de Polisacáridos capsulares

Vacuna conjugadaProteína acarreadora convencional

Vacuna ConjugadaProteína acarreadora activa

La novedosa proteína acarreadora podría potencialmente:1. Minimizar los riesgos de interferencia inmunológica con vacunas

co-administradas2. Protege contra la enfermedad por HiNT

24

+

Amplia cobertura de serotiposcontra enfermedades por neumococo

Eficacia en Otitis Media Aguda contra Streptococcus pneumoniae y H. influenzae No Tipificable

Valor Potencial en la Salud Pública de PHiD-CV

8 serotipos (1,4,5,6B,7F,9V,14,23F) conjugados a proteína D19F conjugado a DT18C conjugado a TT

25

Estim

ació

n de

Mill

ones

de

caso

s de

OM

A pr

even

idos

anu

alm

ente

Total

Europa

-10

12

3

PCV7

PCV1

3

PHiD

-CV

PCV7

PCV1

3

PHiD

-Cv

PCV7

PCV1

3

PHiD

-CV

Estas diferencias aún se traducen en ~1 millón más casos de OMA prevenibles con 10 valente + HINT en EU, aún por encima de PCV13

Suposición Conservadora: El impacto de PCV7 y PCV13 en la OMA por S. pneumo AOM NO disminuyó con el reemplazo de los tipos no incliídos en la vacuna

Asumiendo que la incidencia de OAM es de ~0.5 casos/año.

S. pneumo NTHi

PHID-CV . Anticuerpos en niños Europeos vs Latinoamericanos

0

12

3456

789

10

111213

1 4 5 6B 7F 9V 14 18C 19F 23F

CG

M µ

g/m

L (9

5% C

I)

ChileMéxicoPolonia, Finlandia, Francia

Los niños latinoamericanos presentan una mejor respuesta inmune a losST neumocóccicos que los niños europeos

Lagos et al., ISPPD6, Reykjavik, Iceland 2008GSK Clinical Data [Phase II Clinical Study (Chile) 10-Pn-PD-DIT-005], Data on file

Vesikari T et al. Pediatr Infect Dis J. 2009;28:S66- S76

Criterio de registro para ENI: OMS

Criterio inmunológico de registro propuesto por la OMS y aceptado por CHMP (EMA):1. No-inferioridad de la respuesta post-primaria de

anticuerpos por ELISA comparado a PCV7 (basado en % de sujetos que alcanzan el umbral pre-establecido)

2. Demonstración de la capacidad funcional de los anticuerpos (Actividad Opsono Fagocítica - OPA)

3. Inducción de memoria inmunológica

Jodar et al. Vaccine 2003; 21: 3265-72 - WHO Technical Report Series, No. 927, 2005, Annex 2Concepcion et al. Clin Diagn Lab Immunol 2001; 8: 266-72.

100

80

60

40

20

0% E

LISA

Ab

≥0.2

μg/

mL Percent 22F-ELISA antibody ≥0.2 µg/mL one month post-booster

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 6A 19A

PHID-CV 2+1 immunogenicity(Antibodies post-booster 2+1 vs 3+1)

PHID-CV 2+1 (N=156) PHID-CV 3+1 (N=147)Cross-reactive

Silfverdal S. et al., PedIatr Infect Dis J, 2009; 28: e276-82

*statistical significant difference based on non-overlapping 95%CI

Aprobada en Europa

Dosis : 0.5 ml

Indicaciones : 2,4,6 meses y refuerzo a los 12-15 meses

7 a 11 meses: dos dosis, con un mes de diferencia y un refuerzo al año de edad

11 a 23 meses: Dos dosis intervalo de por lo menos 2 meses

Vacuna 10 valente con protección para Hemofilus influenza

No Tipificado

30

16/12/201016

Aprobaciones de Synflorix® a Febrero, 2011

PCV7 PCV7 PHID-CVPHID-CV

PCV7 PHID-CV PHID-CVPHID-CV

PCV7 PCV7 PHID-CVPCV7

PHID-CV PHID-CV PHID-CVPHID-CV

Intercambiabilidad de PHID-CV y PCV7

1. Vesikari et al. PIDJ 2009; 28: S66-S762. Silfverdal et al. PIDJ 2009;28:e276-82

Dosis 1 Dosis 2Refuerzo

Dosis 3

Esquema de inmunización documentado PHID-CV

1,2

1

2

Conclusiones (1)Synflorix® cumple con los criterios de licencia de la OMS, y ha sido registrada basada datos de inmunogenicidad comparativa vs PCV7.

Ha demostrado ser altamente inmunogénica, especialmente en niños de América Latina:

– Se inducen niveles altos de anticuerpos y títulos de anticuerpos funcionales contra los serotipos incluidos en la vacuna

– Se producen anticuerpos totales y funcionales (OPA) contra serotipos cros-reactivos 6A y 19A

– Puede ser co-administrada con otras vacunas pediátricas de acuerdo a un amplio rango de esquemas de inmunización

– Se inducen altos niveles de anticuerpos contra la proteína D acarreadora

1. Prymula R et al. Lancet 2006;367:740–48

Conclusiones (2)

La vacuna prototipo 11-valente demostró eficacia contra HiNT (↓35%)1

Synflorix® ha sido escogida para el programa de vacunación universal de Brasil y regiones de Canadá, Australia, y Suecia.

Synflorix® es la primera vacuna neumocócica conjugada precalificada por la OMS.

1. Prymula R et al. Lancet 2006;367:740–48

Descripción de las vacunas

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23FPCV7

PHiD-CV 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 5, 7F

PCV13 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 5, 7F ¿3?, 6A, 19A

6A, ¿19A?

6A

Descripción de las vacunas

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23FPCV7

PHiD-CV 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 5, 7F

PCV13 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 5, 7F 3, 6A, 19A

potencial HiNT

6A

03 Nov 2010

PREVENAR 397284DPREVENAR2, 5 Y 7 MESESSIN REFUERZO

10 02 2011

NEUMOCOCO 7V3, 4 Y 14m EDAD

10 Marzo 2011

Prevenar 6 meses D.U.

06 04 2011

Prevenar D.U. 3 meses

…la vacunaciónsalva vidas

En algún sitio del mundo fallecerá hoy un niño…

…por la infección prevenible que más muertes produce

Gracias por su atención