utilidad de los nuevos tratamientos para dm2 en ppp y ea · glibenclamida (n=277) años después de...
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Utilidad de los nuevos tratamientos para DM2 en PPP y EA
E. SacanellaU. Geriatría - Servicio Med. InternaHospital Clínic Barcelona
DM2 en MI. Estudio DICAMI. Edad avanzadaVariable tiempo de evolución de la DMPluripatología Distintos grados de dependencia en AIVD y ABVDFrecuente coexistencia de síndromes geriátricosPoblación heterogénea
Anciano sano:- Independencia ABVD- Buen estado cognitivo- Baja comorbilidad- Pocas complicaciones crónicas- Expectativa vida > 10 a
Anciano Frágil:- Dependencia ABVD- Mal estado cognitivo- Alta comorbilidad- Muchas complicaciones crónicas- Expectativa vida >3-5 a
Rev Clin Esp 207:322-330, 2007
Objetivos control
Objetivos control
Intervención multifactorial en pacientes con DM2 (STENO-2)
N Engl J Med 2003;348:383-93; N Engl J Med 358:580-591, 2008.
Alimentos
Repaglinida
InsulinaEstimula
Inhibe
Sulfonilureas
AbsorciónAcarbosaMiglitol
MetforminaGlitazonas
Glucogenolisis
Glucogenogénesis
Fármacos útiles en DM2
Glucemia
La mayoría de las terapias producen un aumento de peso a lo largo del tiempo
Glibenclamida (n=277)
Años después de la aleatorización
Insulina (n=409)
Metformina (n=342)
Tratamiento convencional (n=411); comenzar por la dieta, seguida de sulfonilureas, insulina y/o meformina si FPG>15 mmol/L
UKPDS: hasta 8 kg en 12 años ADOPT: hasta 4,8 kg en 5 años
Pes
o (
kg)
RosiglitazonaMetforminaGlibenclamida
Cam
bio
de
pes
o (
kg)
0
1
5
0 3 6 9 12
8
7
6
4
3
2
Años
0 1 2 3 4 5
96
92
88
0
100
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=el la línea de referencia; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43
Los tratamientos actuales incrementan el riesgo de hipoglucemia
p<0.05 glibenclamida frente a rosiglitazona
Enfe
rmos
con h
ipoglu
cem
ia** (
%)
10
39
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Rosiglitazona Metformina Glibenclamida
12
Hip
oglu
cem
ia,
inci
den
cias
/enfe
rmo/a
ño*
0
5
10
20
Glargina NPH
*Todos los episodios de la hipoglucemia sintomática
15
** Enfermos con hipoglucemia auto reportada (sin confirmar)
Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43
Control Glucémico: Hb glicadaHb A1C
(%)Glicemia(mg/dL)
Glicemia(mmol/L)
6 126 7,0
7 154 8,6
8 183 10,2
9 212 11,8
10 240 13,4
11 269 14,9
12 298 16,5
Fármacos útiles en DM2Alimentos
Repaglinida
InsulinaEstimula
Inhibe
Sulfonilureas
AbsorciónAcarbosaMiglitol
MetforminaGlitazonas
Glucogenolisis
Glucogenogénesis
Glucemia
Análogos de GLP-1
GLP-1 GLP-1 inactivo
Inhibidores de DPP4
Efecto incretina: secreción de insulina
Dosis oral de glucosa (50 g) Perfusión de glucosa IV
Glu
cosa
en p
lasm
a (m
mol/
L)
–10 –5 60 120 180
10
Tiempo (min)
5
0
15
Glucosa en plasma
90
0
180
270
Glu
cosa en
plasm
a (mg/d
l)
• La respuesta a la insulina es mayor después de la toma de glucosa oral que de glucosa IV, a pesar de que la concentración de glucosa en plasma sea similar
Secreción de insulina
Insu
lina
(mU
/L)
80
60
40
20
–10 –5 60 120 1800
Tiempo (min)
Efecto incretina
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, voluntarios sanos (n=8)
IncretinasCuales son:
GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)GLP-1 (Glucagon like peptide-1)
Donde se sintetizan:GIP: intestino delgado (duodeno)GLP-1: células L (ileon distal, resto intestino), células αpáncreas etc)
Glúcidos y lípidos absorbibles estimulan secreciónMetabolizados por DPP-4 Efecto incretina en DM2
Poca variación en la producción de GLP-1 y/o GIPEscasa secreción de insulina en respuesta a incretinas (GIP)
Nauck et al; Am Med J, 2011; 124:S3-S18
Niveles farmacológicos de GLP-12
(15 mM clamp hiperglucémico)Niveles fisiológicos de GLP-11
(15 mM clamp hiperglucémico)
00 30 60 90 120
Tiempo (min)
1000
2000
3000
4000
5000
6000
Insu
lina
(pm
ol/L
)
GLP-1 periodo de infusión
0
1000
2000
3000
4000
0 30 60 90 120Tiempo (min)
Insu
lina
(pm
ol/L
)
5000
6000GLP-1 periodo de infusión
Plasma GLP-1:46 pmol/L
Plasma GLP-1:41 pmol/L
Plasma GLP-1:126 pmol/L
1. Højberg et al. Diabetologia 2008 [Epub ahead of print]. 2. Vilsbøll et al. Diabetologia 2002;45:1111–9.
Sanos Diabetes tipo 2
Efecto GLP-1 sobre la secreción de insulina, glucagon, y glucemia
Glu
cosa
en p
lasm
a (m
mol/
L)
Placebo (PBO)GLP-1 humano nativo
15
10
5
0-30 0 60 120 180 240
*
*
**
** *
Tiempo (min)
PBOGLP-1
300
200
100
0
Insu
lina
(pm
ol/
L)
Tiempo (min)
-30 0 60 120 180 240
*** **
* **
PBOGLP-1
Glu
cagón (
pm
ol/
L)
-300 60 120 180 240
20
10
0
Tiempo (min)
****
PBOGLP-1
Media (SE); n=10; *p<0.05.Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4
Familia de terapias basadas en incretinas
Análogo humano de GLP-1: Liraglutida
Terapias a base deExendina: Exenatida
Agonista receptor de
GLP-1
Inhibidores DPP-4,:
Sitagliptina VildagliptinaSaxagliptina
AlogliptinaLinagliptin
Terapias basadas enincretinas
Terapia basada en incretinasAgonistas GLP-1
(Exenatide/Liraglutide)Inhibidores DPP-4
(Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina)
Vía admón sbc oralFrecuencia 12 - 24h 12 - 24hEliminación renal (FG<30) (Si;Vi) (Re); Sa (Re+Hep) Hipoglicemia Infrecuente (SU!) infrecuente HbA1C -[0,4 - 1,5] vs - [0,6 - 1,8] - [0,5 – 1,2]
Ef. pleiotrópicos +++ +Efectos 2arios Gastrointestinales
(pancreatitis) (CMT?)Infecciones respiratorias altas
y urinarias
Nauck et al; Am J Med 2011; 124: S3-S18
Agonistas GLP-1 no induce la secreción de insulina con niveles bajos de glucosa
Índic
e de
secr
eció
n d
e in
sulin
a (p
mol/
kg/m
in)
Tiempo (min)
1
0
0 60 120 180 240
4.3(77)
3.7(67)
3.0(54)
2.3(41)
Meseta controlada de glucosa en plasma mmol/L (mg/dl)
Agonista GLP-1 (n=11)
Placebo (n=11)
Los datos son un media±SEM. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Supl. 1):A128
Efectos pleiotrópicos de los agonistas de GLP-1
Secreción de insulina (glucosa-dependiente) y sensibilidad de la célula beta
SNC
Secreción de glucagon (glucosa-dependiente)
Síntesis de insulina
Masa células beta*
Páncreas
HígadoLiberación de glucosa
Ingesta calórica*
GastrointestinalMotilidad disminuida
*estudios en animales
Pérdida de peso en pacientes tratados con agonistas GLP-1 + metformina
0 4 26Tiempo desde la randomización (semanas)
Cam
bio
de
pes
o c
orp
ora
l (k
g)
-5
-3
-2
-1
08 12 16 20
-4
NS
Exenatida 10 µg BIDLiraglutida 1.8 mg OD
Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).
Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.
SED (2010)
Av diabetol 2010; 26:331:
Agonistas GLP-1 en ancianos
1.- Exenatide: Ensayo AMIGO (52-60 años)- 282 pacientes ≥ 65 a- 170 pacientes ≥ 70 a- Riesgos:
- pérdida de peso + acusada- hipoglicemia rara (+ frecuente si doble/triple tto)
2.- Liraglutide: LEAD 1-6 ( 18-80ª) edad media: 53-58ª- LEAD 1: edad/sexo/IMC: no afecta eficacia- Descenso HbA1C: similar en jóvenes y viejos - Riesgos: en mayores 70 años
- efectos adversos gastrointestinales- hipoglicemia rara (+ frecuente si doble/triple tto)
No diferencias en seguridad y/o eficacia
Inhibidores DPP- 4: Sitagliptina
- Mayoría estudios 54-57 a, No publicaciones en ancianos- No interacciones CYP/CYP3A4- Comunicaciones: sitagliptina en monoterapia
- Mejoría Hb glicada, glucosa post y pre-prandial- Escasos efectos adversos y NO hipoglicemias
- Mejoría HbA1C y FPG jóvenes = viejos- Bien tolerada; I. renal leve-mod
- Ensayos clínicos en marcha- Fase II (NCT00451113): fin dic-2011- Fase III (NCT01189890): fin Sept-2013 (sitagliptina vs glimepiride)
206 pac ≥ 65ª (24 sem)
126 pac ≥ 65ª (40 sem)
Inhibidores DPP- 4: Vildagliptina
- El más estudiado en ancianos- Eliminación renal (85%) y digestiva (15%)- No dar si FG < 50 ml/min
Estudio 1: 374 pac ≥ 65ª (Em:70 a): - mejoría HbA1C y FPG similar a jóvenes- Hipoglicemia baja (0,8%); AE algo más frecuentesEstudio 2: 335 pac “naives” ≥ 65ª (65-93) (vilda vs met)- mejoría HbA1C similar a jóvenes- bien tolerada ( GI)Estudio 3: pacientes > 75 añosHipoglicemias: met+glime vs vilda+met 10:1
Inhibidores DPP- 4: Saxagliptina
Eliminación renalMetabolización (CYP3A4) : metabolito activoPuede afectarse su farmacocinética por inhibidores (ketoconazol) o inductores (dexametasona, carbamacepina, fenitoína) de CYP3A4No se disponen datos específicos de seguridad/eficacia en ancianos
Perfil PPP tributario de incretinas
Regimen ambulatorioObesoVarios factores riesgo vascular (PA)I renal leve-moderadaRiesgo de hipoglicemiasMono vs terapia combinada
Conclusiones
Ventaja: buen perfil potencial para nuestros pacientes:
Bajo riesgo de hipoglicemiasReducción de pesoEfecto beneficioso sobre PA
Inconveniente: pocos datos sobre seguridad y eficacia específicamente en ancianos pluripatológicos