uso de lisados bacterianos en la prevenciÓn...

Uso de lisados bacterianos en la prevención de la Sandra Rodríguez

Infección respiratoria recurrente en pediatría.

Revisión sistemática de la literatura Sara Aguilera

1

USO DE LISADOS BACTERIANOS EN LA PREVENCIÓN DE LA

INFECCIÓN RESPIRATORIA RECURRENTE EN PEDIATRIA.

REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA LITERATURA

UNIVERSIDAD COLEGIO MAYOR DEL ROSARIO

Bogotá D.C., 13 de noviembre de 2012




2

USO DE LISADOS BACTERIANOS EN LA PREVENCIÓN DE LA

INFECCIÓN RESPIRATORIA RECURRENTE EN PEDIATRIA.

REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA LITERATURA

Sara Isabel Aguilera Martínez

Sandra Patricia Rodríguez Ossa

Trabajo de grado para optar al título de Especialista en Pediatría

Asesores Temáticos

Carlos Olmos

Asesor Metodológico

Andrés Jagua

UNIVERSIDAD COLEGIO MAYOR DEL ROSARIO

Bogotá D.C, 13 de noviembre de 2012




3

AUTORAS

Sara Aguilera

Médico Cirujano Escuela de Medicina Juan N Corpas

Especialista en Pediatría Universidad del Rosario

Universidad del Rosario

Email: [email protected]

Sandra Rodríguez

Médico Cirujano Universidad Libre de Cali

Especialista en Pediatría Universidad del Rosario

Universidad del Rosario

Email: [email protected]

mailto:[email protected]




4

“La Universidad del Rosario, no se hace responsable de los conceptos emitidos por los

investigadores en su trabajo, solo velará por el rigor científico, metodológico y ético del

mismo en aras de la búsqueda de la verdad y la justicia”.




5

Dedicatoria

A nuestra amada familia, por su apoyo y tolerancia

y a todos los niños y niñas, que son nuestra principal motivación.




6

Agradecimientos

A Dios, a nuestros padres, hermanos, abuelos, tutores académicos y epidemiológicos, y

sobre todo a nuestros pacientes, que representan la necesidad diaria de crecimiento

profesional; a cada persona que nos brindó su apoyo incondicional durante estos tres

años de formación académica y fueron un punto de apoyo imprescindible para la

realización de este proyecto.




7

Lista de siglas

Ag Antígeno

BALT Tejido linfoide bronquial

GALT Tejido linfoide gastrointestinal

HI Haemophylusinfluenzae

HLA Antígeno leucocitario humano

IgA Inmunoglobulina A

IgM Inmunoglobulina M

IgG Inmunoglobulina G

IL Interleucina

KP Klebsiellapneumoniae

MA Metaanálisis

MALT Tejido linfoide asociado a mucosas

MCP Proteína quimiotáctica de monocito

MC Morraxella catarrhalis

NALT Tejido linfoide nasal

OMS Organización Mundial de la Salud

PCBL Lisados bacterianos polivalentes quimicos

PMBL Lisados bacterianos polivalentes mecánicos

RS Revisión sistemática

SA Staphylococcus aureus

SPY Streptococcus pyogenes

SPN Streptococcus pnumoniae

TLRs Toll like receptors

VIH Virus de inmunodeficiencia humana




8

Tabla de contenido

RESUMEN…………………………………………………………………………….12

ABSTRACT……………………………………………………………………………13

1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA…………………………………………...14

2. JUSTIFICACIÒN……………………………………………………………………16

3. MARCO TEÓRICO…………………........................................................................17

4. OBJETIVOS…………………………………………………………………………29

3.1 OBJETIVO GENERAL………………………………………………………….29

3.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS…………………………………………………….29

5. METODOLOGIA……………………………………………………………………30

5.1 CRITERIOS DE INCLUSION…………………………………………………..30

5.1.1 TIPOS DE ESTUDIOS……………………………………………………...30

5.1.2 TIPOS DE PARTICIPANTES………………………………………………30

5.1.3 TIPOS DE COMPARACIONES……………………………………………30

5.1.4 TIPOS DE DESENLACES………………………………………………….31

5.2 CRITERIOS PARA LA REALIZACIÓN DE LA BUSQUEDA……………….31

5.2.1 BASES DE DATOS…………………………………………………………31

5.2.2 PALABRAS CLAVE Y ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDA………………32

5.2.3 OTRAS FUENTES DE BÚSQUEDA………………………………………32

5.3 CRITERIOS PARA EL ANALISIS Y MANEJO DE LA INFORMACIÓN…...33

5.3.1 SELECCIÓN DE LOS ESTUDIOS…………………………………………33

5.3.2 EXTRACCION Y MANEJO DE LA INFORMACIÓN……………………33

5.3.3 ANALISIS DE CALIDAD Y RIESGO DE SESGO………………………..33

5.3.4 EFECTO DEL TRATAMIENTO…………………………………………...37

5.3.5 MANEJO DE LA INFORMACIÓN PERDIDA……………………………37

5.4 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN………………………………………………….37

5.5 CONSIDERACIONES ÉTICAS………………………………………………...37

6. CRONOGRAMA……………………………………………………………………38

7. PRESUPUESTO……………………………………………………………………..39

8. ORGANIGRAMA………………………………………………………………...…40




9

9. RESULTADOS……………………………………………………………………...41

9.1 BÚSQUEDA E IDENTIFICACIÓN DE ESTUDIOS………………….……….41

9.2 IDENTIFICACION DE LOS ESTUDIOS………………………………………43

9.3 EVALUACION DE CALIDAD Y RIESGO DE SESGOS……………………..44

9.4 EFECTO DEL TRATAMIENTO………………………………………………..55

10. DISCUSIÓN………………………………………………………………………58

10.1 EFECTO DEL TRATAMIENTO……………………………………………..58

10.2 LIMITACIONES DE ESTA REVISIÓN……………………………….……..59

11. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES …………………………………...61

12. REFERENCIAS……………………………………………………………………62




10

Lista de tablas

Tabla 1. Relación de productos en el mercado …………………………..24

Tabla 2. Cronograma……………………………………………………….38

Tabla 3. Presupuesto……………………………………………………….39

Tabla 4. Resultados de la búsqueda……………………………………….41

Tabla 5. Identificación de los artículos incluidos…………………….......44

Tabla 6. Efecto del tratamiento……………………………………………56




11

Lista de figuras

Figura 1. Organigrama…………………………………………………………40

Figura 2. Diagrama de flujo de la revisión……………………………………..43




12

Las infecciones respiratorias altas y bajas son una causa común de

morbimortalidad infantil. Se ha propuesto el uso de los lisados

bacterianos para prevenir las infecciones recurrentes sin embargo

su uso aún se considera controversial.

Metodología: Se realizó una revisión sistemática de la literatura.

La búsqueda se realizó a través de las bases de datos PUBMED,

Embase, Ovid, LiLaCS y Cochrane library plus. Se incluyeron

metanálisis publicados en idiomas inglés y español, entre los años

1998 y 2012. Se realizó una evaluación de calidad siguiendo la

estrategia Quorum y un análisis cualitativo y cuantitativo de los

resultados.

Resultados: Se incluyeron 4 revisiones sistemáticas de la literatura

con metanálisis. Fue apreciable la disminución de las recurrencias

de las infecciones respiratorias relacionadas con el uso de los

lisados bacterianos. Los lisados bacterianos disminuyen la

necesidad de uso de antibióticos. No se encontró evidencia sobre el

uso de los lisados sobre desenlaces como la necesidad de

intervenciones adicionales, tiempo de hospitalización, costo

relacionado con la atención en salud. No se reportaron eventos

adversos de importancia.

Conclusión: Los lisados bacterianos son eficaces en disminuir la

recurrencia de las infecciones respiratorias en pacientes en edad

pediátrica.

Palabras clave (MeSH): Lisado bacteriano, niños, infecciones

respiratorias, prevención y control, revisión sistemática como

tópico.




13

The upper and lower respiratory infections are a common cause of

childhood morbidity and mortality. It has proposed the use of

bacterial lysates to prevent recurrent infections even though their

use is considered controversial.

Methodology: We conducted a systematic review of the literature.

The search was performed using the databases PubMed, Embase,

Ovid, Lilacs and Cochrane Library. We included meta-analyzes

published in English and Spanish, between 1998 and 2012. An

evaluation of quality following the strategy Quorum and qualitative

and quantitative analysis of the results.

Results: We included 4 systematic reviews of the literature with

meta-analysis. Was appreciably reduced recurrences of respiratory

infections related to the use of bacterial lysates. The bacterial

lysates reduce the need for antibiotics. There was no evidence on

the use of the lysates on outcomes such as the need for additional

interventions, length of stay, costs related to health care. There

were no significant adverse events.

Conclusion: The bacterial lysates are effective in reducing the

recurrence of respiratory infections in pediatric patients.

Keywords (MeSH): Bacterial lysate, children, respiratory

infection, prevention and control, Systematic review as topic.




14

1. Planteamiento del problema

Las infecciones respiratorias se presentan en cualquier edad pero en los niños tienen una

importancia especial por su impacto sobre indicadores de morbimortalidad, el costo

económico y sobre la calidad de vida de los pacientes y sus familiares (1-3)

. En los países

desarrollados, 25% de los niños en su primer año de vida y el 20% de los niños entre 1 y

4 años de edad sufren de infecciones respiratorias recurrentes. Aunque pueden

presentarse en cualquier caso, los niños que asisten a guarderías y en regiones con un

patrón estacional tienen un mayor riesgo de infecciones respiratorias recurrentes (4, 5)

.

Cuando se presentan pueden desarrollarse complicaciones como la otitis media, sinusitis

y bronquitis que afectan de manera importante la calidad de vida de los pacientes. El

uso indiscriminado de antibióticos para su tratamiento ha aumentado la frecuencia de

presentación de resistencia antibiótica (4, 5)

.

Las infecciones respiratorias recurrentes se presentan con frecuencia-entre el 15 y 20%

según la población estudiada y hasta el 40% de las consultas médicas por 1000

habitantes- (6)

y los lisados bacterianos han sido propuestos como alternativa terapéutica

por su capacidad para disminuir el porcentaje de nuevas infecciones y la severidad de

las mismas (7)

. A pesar de ello el uso de los lisados bacterianos en niños aún es objeto

de controversia (8)

.

En nuestro medio no existen datos epidemiológicos certeros que permitan entender la

carga de la infección respiratoria recurrente pero se presume que es elevada. Los lisados

bacterianos son candidatos a ser un tratamiento preventivo para las infecciones del

tracto respiratorio por su actividad estimulante de la inmunidad específica contra los

agentes que producen estas infecciones (9)

.

Hasta la actualidad existe controversia sobre si el uso de los lisados bacterianos es

eficaz o no en el manejo preventivo de las infecciones respiratorias recurrentes (10)

. Por




15

tal motivo a través de esta revisión sistemática se buscó resolver este problema de

investigación.

A través de esta revisión sistemática de la literatura se intentó dar respuesta a la

siguiente pregunta de investigación:

¿Es eficaz el uso de los lisados bacterianos en la prevención de las infecciones

respiratorias altas y bajas en pacientes en edad pediátrica?




16

2. Justificación

Esta revisión se realizó con el fin de condensar la mejor evidencia clínica disponible

hasta la actualidad sobre el uso de los lisados bacterianos en la prevención de las

infecciones respiratorias recurrentes. De esta manera se podrán identificar las

tendencias, logros y vacíos conceptuales en la generación de conocimiento en esta área

de investigación. Aunque existen revisiones sistemáticas previas, se pretende realizar la

actualización de la misma y repetir el proceso para evaluar si los efectos de tratamiento

son concordantes.

Los resultados presentados en este trabajo sirven para ayudar a despejar dudas clínicas

sobre la aplicación de los lisados bacterianos. Con estos resultados se abre la posibilidad

de continuar trabajos de investigación que evalúen otros aspectos relacionados con el

uso de los lisados bacterianos para esta indicación.

Por otro lado, también se constituye en un punto para la discusión académica sobre

métodos de evaluación de la eficacia a través del análisis de revisiones sistemáticas ya

existentes.




17

3. Marco teórico

Las infecciones respiratorias recurrentes altas y bajas, tienen una elevada prevalencia en

pediatría y son una causa importante de morbilidad y mortalidad.

Se clasifican dependiendo si existe o no una de base que las explique. Se define como

una infección recurrente “normal” aquella caracterizada por factores de riesgo comunes,

con infecciones repetitivas y autolimitadas con respuesta rápida al manejo sintomático

específico, sin evidencia de secuelas. Estos procesos se deben principalmente a

inmadurez del sistema inmune versus falta de exposición (11).

La infección recurrente anormal, la cual, no hace parte de los objetivos de esta revisión

sistemática, ya que implica un enfoque completamente diferente, se define como la

presencia de infecciones más severas y prolongadas con respuesta tórpida, no

autolimitadas y que requieren intervención, incluyendo uso de antibióticos,

generalmente endovenosos. Estas infecciones se deben principalmente a

inmunodeficiencias secundarias (desnutrición, VIH), alteraciones anatómicas,

malformaciones y, menos frecuentemente, a inmunodeficiencias primarias (11).

Con respecto a la presencia de infecciones recurrentes, la literatura describe que incluso

un niño con adecuado funcionamiento del sistema inmune puede padecer entre 3-8

infecciones respiratorias por año entre los 3 y 5 años, esto para los pacientes que no

asisten a jardín. Los que asisten a jardín, tienen familiares en edad escolar o están

expuestos al humo del cigarrillo pueden sufrir incluso, como se menciona en algunas

series, hasta 18 episodios por año (11).

La exposición pasiva al humo de cigarrillo es una de las causas más importantes de

infecciones recurrentes, además de que contribuye con el aumento de los síntomas en

pacientes asmáticos y alérgicos (4, 5, 11).

Definiciones




18

No existe un consenso para la definición de recurrencia en infecciones respiratorias. En

el caso de la otitis media, el criterio para recurrencia es de tres episodios en un período

de 6 meses o cuatro episodios en 12 meses (4, 12)

. Por otra parte, la rinitis infecciosa

recurrente (4, 13, 14)

y la faringitis y amigdalitis se han definido como más de cinco y más

de tres episodios por año, respectivamente (12, 15)

.

La neumonía recurrente se define generalmente como dos o más episodios de

neumonía en un año, o 3 o más en seis meses (16)

.

En el momento de la evaluación, se debe tener presente el tipo de episodio infeccioso y

su duración y el número de visitas al pediatra, la necesidad de terapia antibiótica, y el

número de días de incapacidad (4)

.

Factores de riesgo:

En países en vías de desarrollo, los factores de riesgos clásicos, identificados por la

Organización Mundial de la salud (OMS), son el bajo peso al nacer, la falta de lactancia

materna (4,17)

, polución, bajo nivel socioeconómico, pobres condiciones higiénicas,

inmunodeficiencias, ausencia de esquemas de vacunación completa, guarderías y la

atopia. Fumadores pasivos son un factor de riesgo importante y están asociados con el

incremento de infecciones y la otitis media recurrente (4,18)

.

Etiología

Los virus son la causa más frecuente de neumonía adquirida en comunidad en los niños

menores de 2 años; en los menores de 6 meses causan el 40% y entre los 6 meses y 2

años, el 30% de todos los casos (16, 19)

.

La etiología bacteriana aumenta con la edad: 25% en menores de 6 meses y 40% en

menores de 5 años. La infección mixta o coinfección de virus y bacterias es




19

aproximadamente del 23% en los menores de 2 años; el daño ciliar que producen los

virus predispone a la invasión y diseminación bacterianas (16, 19)

.

La neumonía es extremadamente común, en particular en países en desarrollo, en la que

sigue siendo una causa importante de niño mortalidad. La muerte por neumonía en los

niños es poco frecuente en los países industrializados, pero su incidencia es alta y afecta

hasta un 4% de los niños <2 años de edad y el 2% de los niños 5-9 año de edad (16, 19)

.

El asma es la enfermedad crónica más común en la infancia y la adolescencia. La

importancia del asma radica en su elevada frecuencia, en el carácter de enfermedad

crónica que afecta la calidad de vida, el ausentismo escolar y laboral, y en los elevados

costos sanitarios que genera. Un porcentaje elevado del costo que origina el asma es

debido a su mal control (16, 19)

.

Las infecciones respiratorias virales, causadas por virus como parainfluenza, virus

sincitial respiratorio, adenovirus, rinovirus, son la causa original de las enfermedades,

pero las recurrencias, también pueden ser causadas por bacterias, incluyendo

Acinetobacter spp, Chlamydia pneumoniae, Enterobatteriacee, Hemophilous influenzae,

Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Nocardia

asteroids, Pasturella multocida, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus,

Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes

(group A) (20)

.

Lisados bacterianos

Los lisados o extractos bacterianos, son moduladores de la respuesta inmune derivados

de bacterias, este concepto aparece en 1970, así como su aplicabilidad en infecciones

respiratorias recurrentes y desde esta misma fecha, datan los primeros estudios

publicados.

Los lisados de bacterias, constituyen una mezcla de antígenos bacterianos derivados de

diferentes especies de bacterias. Los antígenos más frecuentemente incluidos son:

Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae (6 cadenas),




20

Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozenae, Moraxella

catarrhalis, Hemophylous influenzae (20)

.

Cada extracto, es preparado con billones de estas bacterias. Los antígenos son obtenidos

por cultivos de cadenas de referencia bacterianos, usando lisis química o mecánica de

las células y liofilización (20)

.

Diferentes antígenos son mezclados en excipientes y preparados en tabletas o

ampolletas, para administración oral o subcutánea. Son agentes inmunoestimulantes

específicos y no específicos, indicados en las prevención y tratamiento de infecciones

respiratorias, incluyendo secuelas de influenza o resfriados comunes. Son

particularmente útiles para el tratamiento de bronquitis aguda y crónica, amigdalitis,

faringitis, rinitis, sinusitis y otitis. También pueden ser utilizados en infecciones

resistentes a antibióticos comunes y en secuelas de infecciones virales y bacterianas (20).

Mecanismos de acción:

La principal puerta de entrada de los microorganismos son las mucosas y las

superficies, en las cuales se encuentran el tejido linfoide (21, 22)

:

• MALT (Tejido linfoide asociado a mucosas)

• NALT (Tejido linfoide nasal)

• BALT (Tejido linfoide bronquial)

• GALT (Tejido linfoide gastrointestinal)

• Tejido linfoide urogenital

Al administrar de forma oral un lisado bacteriano, este se absorbe en el intestino,

llevando a la activación de los GALT, seguido de una respuesta inmune en las mucosas

de otros órganos incluyendo los BALT. Aquí, un factor clave son las placas de Peyer

para reconocer los antígenos (21, 23)

.

Tres estructuras involucradas y de gran importancia (21-23)

:




21

• Nódulos linfoides: agrupación de células B

• Áreas internodulares: células T y estructuras que contienen células M (atrapan

micromoleculas en el lumen intestinal y las transfiere a la región subepitelial, en

las que son procesadas por los macrófagos o las células dendríticas y

presentadas a los linfocitos).

• Folículos asociados al epitelio.

Acciones:

Generan una respuesta antigénica específica por Células T y B en las placas de Peyer,

precursores de IgA, luego viajan hasta los MALT (21, 24)

.

El efectos inmunomodulador relacionado con los mecanismos de memoria celular T y

B y la inducción en la síntesis de inmunoglobulinas, especialmente IgA (secretora), el

cual es el efecto protector más importante en el tracto respiratorio (21, 24)

.

También están involucrados con la respuesta inmune celular específica, porque inducen

la producción de interferón gamma y de interleucina 12, y con la respuesta no

específica, por medio de células fagocíticas de la inmunidad innata en los pulmones:

monocitos, macrófagos alveolares y granulocitos. Esta respuesta es la principal vía de

eliminación efectiva de organismos bacterianos en los bronquiolos y los alveolos. Esto

se ha demostrado, con el incremento de las moléculas de adhesión en los monocitos (21-

25).

La inmunomodulaciòn mejora el estallido respiratorio, producción alveolar de

superóxido y nitrito por los macrófagos, incrementando la actividad microbicidad y

citolitica. Estimulación proinflamatoria de citoquinas: factor de necrosis tumoral alfa,

IL8, IL6, MCP 1 (proteína quimiotáctica de monocito). Inducen un efecto positivo sobre

las células presentadoras de antígenos y la actividad funcional de las células dendríticas

(21, 26).

Aumento en la expresión de CD83, CD86 y HLA II (Ag leucocitario humano), que son

marcadores de maduración de Células dendríticas, así como incremento en la

producción de IL12, importante para la activación de respuesta TH1 (21, 22)

.




22

Se ha demostrado, según estudios publicados, como las células dendríticas con una

maduración óptima, son capaces de conducir una respuesta inmune eficiente, para ello,

ambas moléculas coestimuladoras (CD80 y CD86) y moléculas de activación (CD83)

están sobre-expresados (27)

. El tratamiento in vitro de células dendríticas inmaduras con

fragmentos de cepas bacterianas, obtenidas mediante el uso de una lisis mecánica, así

como con moléculas derivadas de bacterias (tales como lipopolisacárido y

proteoglicano), indujo la maduración de las células dendríticas y la secreción de un

panel de citocinas y quimiocinas (27)

.

También, se ha investigado la respuesta inmune local en las vías respiratorias de

ratones tras la administración oral de lisados bacterianos con siete patógenos

respiratorios comunes (28)

. Después de dos inmunizaciones en cinco días consecutivos,

se han examinado las inmunoglobulinas (IgG, IgM e IgA) y tasas de secreción de

células aisladas en los pulmones. Los linfocitos aislados de los pulmones de los

animales tratados revelaron un aumento significativo en la IgA total y específica en

comparación con las tasas de los controles, mientras que las tasas de producción de IgG

e IgM no mostraron diferencias notables (28)

.

Otro estudio fue diseñado para cuantificar la presencia de IgA en la saliva, dirigida

contra antígenos de bacterias de la superficie frecuentemente implicados en la

patogénesis de infecciones de las vías respiratorias: Klebsiella pneumoniae (KP),

Staphylococcus aureus (SA), Streptococcus pyogenes (SPY), Morraxella catarrhalis

(MC), Haemophylus influenzae (HI), y Streptococcus pnumoniae (SPN). En 34

voluntarios (21 adultos y 13 niños), se recogió el fluido salival y se determinó por

inmunoensayo la presencia de anticuerpos IgA. En el conjunto de la población sólo el

29 y el 24% de sujetos tenían IgA dirigidos a KP y SA, mientras que la respuesta

inmune contra otros microbios era detectable en una pequeña población, 12 a 15% de

los sujetos estudiados. Se encontró mayor proporción de personas con la cepa específica

salival IgA en el adulto que en la población pediátrica para todos los microorganismos

evaluados. Además, en los niños, la única cepa capaz de inducir una producción

significativa de IgA específica a nivel de orofaringe fue PK. Curiosamente, sólo diez de

los 21 adultos y dos de 13 niños tienen al menos un título de anticuerpos




23

significativamente alto en contra de una de las bacterias evaluadas. Sin embargo,

cuando un grupo de donantes sanos se trató con una polivalente lisado bacteriano

mecánico (Ismigen), la gran mayoría desarrolló una respuesta inmune específica en el

fluido salivar (29)

.

Clasificación

Se pueden clasificar según su producción en:

1. QUIMICOS -PCBL-

2. MECANICOS –PMBL- ISMIGEN

QUIMICOS: se obtienen por medio de sustancias químicas alcalinas que desnaturalizan

las proteínas y tiene baja inmunogenicidad (27)

.

MECANICOS: se obtienen por medio de procesos que preservan la estructura del Ag

bacteriano. Se obtienen por lisis in vitro, fraccionamiento de cuerpos bacterianos o

sobrenadantes (27)

.

El primer paso en la activación inmune de los PMBL es el reconocimiento de

micropartículas por los TLRs (Toll like receptors), expresados en la superficie de los

membranas de los monocitos macrófagos: diferenciación de células dendríticas

maduras: presentación celular de Ag. Induce la diferenciación de células B para generar

Ac específicos: IgA. (24, 27)

.

Ha continuación se describen algunos de los productos que se encuentran en el mercado

y serán investigados en la revisión sistemática (El uso de nombres comerciales se

realiza para fines de identificación de producto solamente y no implica reconocimiento

alguno).




24

Tabla 1. Relación de productos en el mercado Químicos Mecánicos

Químicos Mecánicos

• LUIVAC ( LW 50020)

• PASPAT

• RIBOMUNYL (Ribosomas)

• OM-85 BV- BRONCHO VAXOM

ISMIGEN: Lisado bacteriano liofilizado

mecánico.

Fuente: Aguilera Rodriguez 2012

LUIVAC ( LW 50020) )

Cada comprimido contiene los antígenos (30)

:

Staphylococcus aureus 1 x 109 bacterias

Streptococcus mitis 1 x 109 bacterias

Streptococcus pyogenes 1 x 109 bacterias

Streptococcuspneumoniae 1 x 109 bacterias

Klebsiella pneumoniae 1 x 109 bacterias

Branhamella catarrhalis 1 x 109 bacterias

Haemophilus influenzae 1 x 109 bacterias

Administración: debe llevarse a cabo durante dos fases de 28 días, separadas una de otra

por un periodo de 28 días libre de tratamiento.

PASPAT - ANTÍGENOS BACTERIANOS AUTOLISADOS

Mezcla de antígenos procedentes del autolisado de (30)

:

Staphylococcus aureus (6 millones de gérmenes)

Staphylococcus albus (6 millones de gérmenes)

Streptococcus viridans (2 millones de gérmenes)

Streptococcus hemoliticus (2 millones de gérmenes)

Diplococcus pneumoniae (1 millón de gérmenes)




25

Neisseria catarrhalis (1 millón de gérmenes)

Haemophilus influenzae (0.5 millón de gérmenes)

Candida albicans (1 millón de gérmenes)

Administración: vía intradérmica exclusivamente. En niños mayores de 1 año debe

aplicarse 1 ampolleta cada 8 días. El tratamiento completo consta de 10 ampolletas. En

pacientes con propensión a recidivas se recomienda un tratamiento adicional de

5 inyecciones 6 meses después de haber aplicado la serie inicial de 10 ampolletas.

RIBOMUNYL (Ribosomas)

Cada comprimido y cada sobre contiene (31)

:

Ribosomas titulados al 70% de ARN............ 750 mg

(Ribosomasde: Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae, Streptococcus pyogen

es y Haemophilus influenzae). Proteoglicanos membranosos extraídos

de Klebsiella pneumoniae: 1.125 mg.

Fórmula inyectable: Cada frasco de liofilizado contiene:

Fracciones ribosómicas tituladas al 70% de ARN........................... 0.010 mg

Proteoglicanos membranosos extraídosde Klebsiella pneumoniae. 0.15 mg

Administración: Comprimidos y sobres: El primer mes: un comprimido o un sobre en

una sola toma por la mañana en ayunas, 4 días por semana durante 3 semanas.

Del segundo al cuarto mes un comprimido o un sobre, 4 días al mes.

Inyectable: El primer mes: una inyección por semana durante 5 semanas. Del segundo al

quinto mes: una inyección al mes.




26

OM-85 BV- BRONCHO VAXOM

Lisados bacterianos liofilizados de 8 patógenos bacterianos en partes iguales. Cada

sobre con granulado para suspensión contiene: Liofilizado estandarizado de lisados

bacterianos......... 3.5 mg (32)

.

El lisado bacteriano está compuesto por:

Haemophilus influenzae

Diplococcus pneumoniae

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella ozaenae

Staphylococcus aureus

Streptococcus pyogenes

Streptococcus viridans

Neisseria catarrhalis

Tratamiento de los episodios agudos: 1 cápsula al día (mínimo 10 días) hasta

desaparición de los síntomas, máximo 30 días.

Tratamiento de consolidación: 1 cápsula al día durante 10 días consecutivos por mes,

durante 3 meses.

ISMIGEN

Lisado bacteriano liofilizado mecánico (34)

.

Denominación genérica: Diplococcus Pneumoniae, Haemophilus Influenzae, Klebsiella

Pneumoniae, Neisseria Catarrhalis, Staphylococcus Aureus, Streptococcus Pyogenes,

Streptococcus Viridans.

Cada tableta contiene: Lisado bacteriano liofilizado 50 mg. Excipiente, 1 tableta. El

lisado bacteriano liofilizado está constituido por:

Staphylococcus aureus 6.0 x 109




27

Streptococcus pyogenes 6.0 x 109

Streptococcus viridans 6.0 x 109

Klebsiella pneumoniae 6.0 x 109

Klebsiella ozaenae 6.0 x 109

Haemophilus influenzae serotipo B 6.0 x 109

Neisseria catarrhalis 6.0 x 109

Diplococcus pneumoniae tipo TY/EQ 11 1.0 x 109

Diplococcus pneumoniae tipo TY2/EQ 22 1.0 x 109




Diplococcus pneumoniae tipo TY4/EQ 24 1.0 x 109.

Vía de administración: Oral. La dosis de Ismigen recomendada en adulto es de 1

tableta/día. Para terapia en la etapa de infección aguda, el lisado bacteriano liofilizado

debe administrarse desde la primera señal de síntoma y continuar durante 10 días. La

dosis para el tratamiento de la profilaxis es de 1 tableta durante 10 días. El tratamiento

debe retirarse durante 20 días y volver a empezar. Para el tratamiento profiláctico en

ancianos, la dosis es de 1 tableta/día durante 60 días.

Impacto socio-económico

Se ha comprobado, por estudios publicados, los beneficios de los lisados bacterianos,

entre ellos, la disminución en el uso de recursos y el ahorro desde el punto de vista

económico en prevención, según un estudio de costo efectividad realizado en Francia

(35), en el cual, se administró un inmunoestimulante oral (OM-85 BV) a niños con

rinofaringitis recurrente y riesgo para infecciones recurrentes, encontrando que para el




28

Sistema de Seguridad Social francés, el costo directo para una enfermedad aguda como

rinofaringitis era de € 49.39 (valores de 2000). Mediante el uso de OM-85 BV como

prevención, se evitaron 1,52 infecciones a los 6 meses con un ahorro de € 67,83 en el

costo de atención para el niño infectado de forma recurrente. Los análisis de

sensibilidad confirmaron la solidez del modelo e indicó un ahorro de entre € 6,28 y €

303,64 en costos directos para cada individuo tratado preventivamente. Los análisis

mostraron que OM-85 BV como profilaxis es económicamente rentable si más de 0,15

infecciones se previenen y si los costos directos de la atención ARP son superiores a €

4,78 (35)

.

Otro estudio, del año 2009, realizado por Fiocchi y colaboradores (36)

, en el cual

evaluaron la costo-efectividad de un lisado de bacterias ribosomal en la prevención de

infecciones recurrentes, mostró, que su uso es capaz de reducir los gastos asociados

con el tratamiento de la infección respiratoria recurrente y permite el logro de un ahorro

sustancial en términos de costo, tiempo y pérdida de productividad. El coste inicial de

prevención en los pacientes que sufren de infecciones respiratorias crónicas se

compensa con un consiguiente ahorro resultante de menor recurrencia de la enfermedad.

Los costes directos de gestión, tales como los cursos de terapia, visitas médicas,

exámenes médicos, hospitalizaciones, etc, y los costos indirectos, tales como la ausencia

de la escuela y el trabajo no son rutinariamente considerados por los médicos de

atención primaria (36)

.




29

4. Objetivos

4.1 Objetivo general

Determinar la eficacia del uso de los lisados bacterianos en el tratamiento preventivo de

los niños con infecciones respiratorias recurrentes altas y bajas.

4.2 Objetivos específicos

Describir el impacto sobre la reducción y duración de infecciones respiratorias

recurrentes.

Determinar la reducción en el uso de antibioticoterapia.

Describir los efectos adversos y secundarios en el uso de lisados bacterianos




30

5. Metodología

5.1 Criterios de inclusión

5.1.1 Tipos de estudios

Se incluyeron revisiones sistemáticas de la literatura y ensayos clínicos controlados. Los

ensayos clínicos controlados fueron incluidos solo cuando no hubieran sido incluidos ya

en una revisión sistemática. Estudios publicados en idiomas inglés y español. Estudios

publicados entre el 1 de enero de 1998 y el 30 de septiembre del 2012. Se incluyeron la

totalidad de los estudios publicados que cumplieran estas características.

5.1.2 Tipos de participantes

Las revisiones sistemáticas o ensayos clínicos para ser incluidos debían incluir pacientes

con edades entre 1 mes y 18 años que sufran de infecciones respiratorias altas

recurrentes. Pacientes de cualquier raza o edad.

5.1.3 Tipos de comparaciones

Se incluyeron estudios que evaluaran las siguientes comparaciones:

1. lisado bacteriano versus no intervención

2. lisado bacteriano versus placebo.

3. lisado bacteriano más placebo versus antibioticoterapia

4. lisado bacteriano versus antibioticoterapia mas placebo

5. lisado bacteriano más placebo versus antibioticoterapia mas placebo




31

5.1.4 Tipos de desenlaces

Desenlace primario

Número de infecciones recurrentes altas y bajas en pediatría con el uso de lisados

bacterianos (Infección recurrente para episodios respiratorios altos se define como más

de 15 por año, neumonía recurrente-2 episodios en un año o 3 o más durante la vida con

curación clínica y radiográfica entre ellos, sinusitis persistente a pesar del manejo

adecuado, 2 o más episodios de sinusitis con retraso del crecimiento o asociada a

infección sistémica).

Desenlaces secundarios

-Uso de antibioticoterapia (días de uso de antibióticos para el tratamiento de la

infección)

-Aparición de complicaciones relacionadas con la infección (descripción de las

complicaciones y su frecuencia)

-Efectos secundarios al uso de lisados bacterianos (efecto no deseado causado por el uso

del medicamento relacionado con el mecanismo de acción del medicamento)

-Efectos adversos en el uso de lisados bacterianos (efecto no deseado causado por el uso

del medicamento a dosis habituales no relacionado con el mecanismo de acción del

mismo)

5.2 Criterios para la realización de la búsqueda

5.2.1 Bases de datos

Se realizó la búsqueda a través de las siguientes bases de datos:

1. PUBMED

2. EMBASE

4. OVID




32

5. LiLaCS

6. Cochrane library plus

5.2.2 Palabras clave y estrategias de búsqueda

Se emplearon las siguientes palabras clave:

Población: 1. Child, 2. Infant, 3. Respiratory tract infection, 4 prevention, 5.

Recurrence.

Intervención/comparación: 6. Bacterial lysate

Desenlace: 7. Recurrence, 8. Anti-Bacterial Agents, 9. Health Care Costs, 10.

Complications

Las estrategias de búsqueda empleadas según la basa de datos fueron las siguientes.

Pubmed: [1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5] AND 6 AND 7, [1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5] AND

6 AND 8, [1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5] AND 6 AND 9, [1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5] AND

6 AND 10

Embase: 3 AND 6 AND 7, 3 AND 6 AND 8, 3 AND 6 AND 9, 3 AND 6 AND 10.

Ovid: [1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5] AND 6 AND 7, [1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5] AND 6

AND 8, [1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5] AND 6 AND 9, [1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5] AND 6

AND 10

LiLaCS: 3 AND 6 AND 7, 3 AND 6 AND 8, 3 AND 6 AND 9, 3 AND 6 AND 10.

Cochrane Library plus: 3 AND 6.

5.2.3 Otras fuentes de búsqueda

Se realizó una búsqueda a través del registro de ensayos clínicos del instituto Nacional

de Salud de Estados Unidos (clinical trials).




33

5.3 Criterios para el análisis y manejo de la información

5.3.1 Selección de los estudios

Se revisaron los títulos y resúmenes de los resultados de la búsqueda. En caso de tener

dudas sobre los criterios de inclusión se obtuvo el texto completo y se procedió a la

evaluación de los criterios de inclusión.

5.3.2 Extracción y manejo de la información

Para cada artículo se extrajo información sobre datos de publicación, número de

participantes, estudios incluidos, calidad, riesgos de sesgos, desenlaces. La información

fue tabulada en los programas Microsoft Word Office y Microsoft Excel versión 2007.

5.3.3 Análisis de calidad y riesgo de sesgo

Se exploró el riesgo de sesgo y el análisis de calidad teniendo en cuenta el tipo de

diseño del estudio. Para las revisiones sistemáticas se empleó la lista de chequeo

Quorum que se presenta a continuación:

1.-Formulación de la pregunta:

¿Las preguntas de la revisión están bien formuladas y contienen los componentes clave:

la población diana, la exposición o intervención en estudio y el resultado de valoración

estudiado?

¿Está suficientemente justificada la realización de la RS y/o MA?

¿Están descritos los objetivos de forma clara y precisa? ¿Son relevantes los objetivos?

2.-Identificación de estudios:




34

¿Se realiza una búsqueda minuciosa y sistemática de estudios pertinentes y usando

fuentes apropiadas?

¿Las estrategias de búsqueda son adecuadas para la pregunta que se ha planteado?

¿Se describen los métodos de búsqueda bibliográfica con suficiente detalle?

¿Se han utilizado estrategias de búsqueda complementaria?

¿Se han intentado localizar trabajos en literatura "opaca"?

¿Se han intentado localizar trabajos no publicados para evitar el sesgo de publicación?

3.-Selección de estudios:

¿Se aplican los criterios de inclusión y de exclusión apropiados para seleccionar los

estudios?

¿Se aplican los criterios de selección de forma específica, detallada y reproducible, de

manera que limiten los sesgos? ¿Se establecieron a priori?

4.-Evaluación de los estudios:

¿Se valora de manera fiable la validez y calidad de los estudios individuales?

¿Se abordan de modo sistemático los parámetros importantes que pueden afectar a los

resultados del estudio?

¿Se siguieron criterios explícitos y reproducibles para evaluar la calidad de los estudios?

¿Se establecieron a priori?

5.-Obtención de datos:

¿Se describen los métodos para la extracción de los datos de los estudios originales?




35

¿Se evaluó la reproducibilidad de la extracción de los datos?

¿Hay una mínima cantidad de datos no disponibles en los resultados y en otras variables

que se consideren clave para la interpretación de los resultados?

6.-Síntesis de datos:

¿Se tomaron decisiones razonables con respecto a la manera de combinar los datos?

¿Se han considerado en la síntesis de factores importantes como el diseño de los

estudios?

¿Son sensibles los resultados a los cambios relacionados con el modo en que se hizo el

análisis?

¿Se describen los métodos utilizados para el análisis estadístico?

¿Se describen los métodos utilizados para evaluar la heterogeneidad de los resultados y

las fuentes de heterogeneidad?

¿Con qué métodos se combinan los estudios originales?

¿Se realizan análisis de sensibilidad de los resultados?

¿Se presentan los resultados de los estudios originales y de la RS y/o MA de forma

objetiva e imparcial?

7.-Discusión:

¿Se discuten los resultados de la RS y/o MA de forma equilibrada?

¿Se mencionan las limitaciones de los estudios y del proceso de revisión?

¿Se integran los resultados de la revisión en el contexto de otra evidencia indirecta?

¿Se analizan las posibles discrepancias con otros trabajos publicados?




36

¿Se discute la solidez de las inferencias según criterios de causalidad relevantes?

¿Se concretan las consecuencias para la práctica clínica o de salud pública de los

resultados?

8.-Conclusiones de los revisores:

¿Se apoyan las conclusiones en el contenido de la revisión?

¿Se abordan explicaciones alternativas y verosímiles de los efectos observados?

¿Hay interpretaciones adecuadas acerca de la evidencia que no es concluyente (sin

evidencia de efecto frente a evidencia de que no hay efecto)?

¿Se identifican las consideraciones que resultan importantes para las personas que

deben adoptar decisiones?

¿Existen "otros" factores que puedan influir en las conclusiones que alcanzan los

investigadores, como conflictos de interés, fuentes de financiación, etc?




37

5.3.4 Efecto del tratamiento

Para las variables cualitativas se estimaron riesgos relativos con sus respectivos

intervalos de confianza al 95%. Para variables cuantitativas se estimaron diferencias de

promedios o diferencias estandarizadas de promedios con sus respectivos intervalos de

confianza al 95%. Se construyeron tablas de resumen con los resultados de los

desenlaces, los cuales están consignados en la tabla 6.

5.3.5 Manejo de la información perdida

Se contactó por correo electrónico al autor principal del estudio para indagar por la

información perdida. Se esperó por un plazo de 15 días.

5.4 Criterios de exclusión

Se excluyeron los ensayos clínicos que ya hubieran sido incluidos en una revisión

sistemática.

5.5 Consideraciones éticas

De acuerdo a la resolución 8430 de 1993 del Ministerio de la Protección Social, este

estudio se considera SIN RIESGO, ya que no se hará ninguna intervención sobre

variables psicológicas, fisiológicas ni sociales de los pacientes. La declaración de

Helsinki guía la experimentación con seres humanos, sin embargo teniendo en cuenta

que se trató de una revisión sistemática y que por tanto no se investigó sobre personas,

no aplica la evaluación de todos sus postulados. Sin embargo se tuvo en cuenta la

revisión del principio básico por el respeto al individuo, el derecho a la

autodeterminación y a tomar decisiones informadas en los estudios incluidos. Aunque

por ser un estudio de estudios no existe información que pueda comprometer la

integridad de las personas, el autor principal es el encargado de garantizar la

confidencialidad de la información, custodiará la información y garantizará la reserva de

los mismos.




38

6. Cronograma

Tabla 2. Cronograma

ACTIVIDAD SEMANAS

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Realización

Protocolo

Búsqueda

Literatura

Asesorías

Extracción

de Datos

Evaluación

del Sesgo

Análisis de

Datos

Presentación

Final

Fuente: Aguilera – Rodríguez, 2012




39

7. Presupuesto

Tabla 3. Presupuesto

Costos Cantidad Valor

unidad

Descripción Valor total

Pesos

colombianos

Entidad

Investigador

principal

2 50.000/Hora 30 horas/mes 12.000.000 Personal

Investigador

secundario

2 30.000/Hora 10 horas/mes 2.400.000 Personal

Epidemiólogo 1 50.000/Hora 8 horas/mes 1.600.000 Personal

SUBTOTAL 16.000.000

Materiales

Papelería 700.000 700.000 Personal

Internet 80.000 80.000 Personal

Artículos

Literatura

12 600.000 600.000 Personal

TOTAL 17.380.000





40

8. Organigrama

Figura 1. Organigrama

UNIVERSIDAD DEL ROSARIO

División de postgrados

Especialización de Pediatría

USO DE LISADOS BACTERIANOS EN LA PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN

RESPIRATORIA RECURRENTE EN PEDIATRIA. REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA

LITERATURA

Dr. Carlos Olmos

Asesor temático

Dr. Andrés Jagua

Asesor metodológico

Dra. Sara Aguilera

Dra. Sandra Rodríguez

Investigadoras principales




41

9. Resultados

9.1 Búsqueda e identificación de estudios

Se realizó una búsqueda intensiva y sistemática a través de diferentes bases de datos.

Los resultados reportados para cada base de datos según la estrategia de búsqueda se

presentan en la tabla 4.

Tabla 4. Evaluación de los resultados de la revisión sistemática

Base de

datos

Estrategia Resultados

Pubmed [child OR infant OR respiratory tract infection OR prevention

OR recurrence] AND bacterial lysate AND recurrence

37


OR recurrence] AND bacterial lysate AND antibacterial agents

1


OR recurrence] AND bacterial lysate AND health care cost

0


OR recurrence] AND bacterial lysate AND complications

0

Embase Respiratory tract infection AND bacterial lysate AND

recurrence

22


antibacterial agents

117

Embase Respiratory tract infection AND bacterial lysate AND health

care cost

12


complications

5

Ovid [child OR infant OR respiratory tract infection OR prevention

OR recurrence] AND bacterial lysate AND recurrence

4

Ovid [child OR infant OR respiratory tract infection OR prevention 0




42

OR recurrence] AND bacterial lysate AND antibacterial agents


OR recurrence] AND bacterial lysate AND health care cost

5


OR recurrence] AND bacterial lysate AND complications

0

LiLaCS Respiratory tract infection AND bacterial lysate AND

recurrence

0


antibacterial agents

0

LiLaCS Respiratory tract infection AND bacterial lysate AND health

care cost

0


complications

0

Cochrane Respiratory tract infection AND bacterial lysate 2


Se identificaron tres revisiones sistemáticas de la literatura con metaanálisis, el más

reciente del año 2012. Se revisaron los listados de referencias y los resultados de la

búsqueda sin documentar ningún ensayo clínico que no hubiera sido incluido ya en

algún metaanálisis. Teniendo en cuenta esto no fue incluido ningún ensayo clínico

dentro del análisis (de incluirse podría sobrestimarse el efecto del tratamiento). La

figura 1 muestra el diagrama de flujo de esta revisión.




43

Figura 2. Diagrama de resultados de la revisión sistemática


9.2 Identificación de los estudios

Se incluyeron tres revisiones sistemáticas de la literatura. Estas fueron publicadas entre

los años 2007 y 2012. La tabla 5 presenta las características básicas de los estudios.




44

Tabla 5. Identificación de los artículos incluidos en la revisión sistemática

Autor

principal

Año Numero de

estudios

Metaanálisis:

si/no

Referencia

Cazzola M 2012 15 Si 37

Del Rio

Navarro BE

2011 35 Si 38

Schaad Ub 2010 8 Si 39

Steurer-Stey C 2007 13 Si 40


9.3 Evaluación de calidad y riesgo de sesgos

Para cada uno de los estudios incluidos se presenta el análisis realizado.

Estudio de Cazzola. Referencia 37




estudiado? Si

¿Está suficientemente justificada la realización de la RS y/o MA? Si.


Si.



fuentes apropiadas?. Si

¿Las estrategias de búsqueda son adecuadas para la pregunta que se ha planteado? Si

¿Se describen los métodos de búsqueda bibliográfica con suficiente detalle? Si.




45

¿Se han utilizado estrategias de búsqueda complementaria? No.

¿Se han intentado localizar trabajos en literatura “gris"? No.


No.



estudios? Sí.


manera que limiten los sesgos? ¿Se establecieron a priori? Si.


¿Se valora de manera fiable la validez y calidad de los estudios individuales? Sí.


resultados del estudio? Sí.


¿Se establecieron a priori? Sí.


¿Se describen los métodos para la extracción de los datos de los estudios originales? Sí.

¿Se evaluó la reproducibilidad de la extracción de los datos? Si.


que se consideren clave para la interpretación de los resultados? Si.


¿Se tomaron decisiones razonables con respecto a la manera de combinar los datos? Sí.


estudios? Sí.




46


análisis? Sí.

¿Se describen los métodos utilizados para el análisis estadístico? Sí.


las fuentes de heterogeneidad? Sí.

¿Con qué métodos se combinan los estudios originales? Modelo de efectos fijos cuando

no hay heterogeneidad significativa, cuando la hay modelo de efectos aleatorios.

¿Se realizan análisis de sensibilidad de los resultados? No.


objetiva e imparcial? Si.

7.-Discusión:

¿Se discuten los resultados de la RS y/o MA de forma equilibrada? Si.

¿Se mencionan las limitaciones de los estudios y del proceso de revisión? Si.

¿Se integran los resultados de la revisión en el contexto de otra evidencia indirecta? Si.

¿Se analizan las posibles discrepancias con otros trabajos publicados? Si.

¿Se discute la solidez de las inferencias según criterios de causalidad relevantes? Si.


resultados? Si.


¿Se apoyan las conclusiones en el contenido de la revisión? Si.

¿Se abordan explicaciones alternativas y verosímiles de los efectos observados? Si.


evidencia de efecto frente a evidencia de que no hay efecto)? Si.




47


deben adoptar decisiones? Si.


investigadores, como conflictos de interés, fuentes de financiación, etc? Si.

Estudio de Del Rio Navarro BE. Referencia 38




estudiado? Si



Si.






¿Se han utilizado estrategias de búsqueda complementaria? Si.



Si.




48



estudios? Sí.

















estudios? Sí.


análisis? Sí.





49





¿Se realizan análisis de sensibilidad de los resultados? Si.



7.-Discusión:







resultados? Si.













50

Estudio de Ushaad UB. Referencia 39




estudiado? Si



Si.









No.



estudios? Sí.








51













estudios? Sí.


análisis? Sí.












52

7.-Discusión:







resultados? Si.


¿Se apoyan las conclusiones en el contenido de la revisión? Si. El estudio fue financiado

por un laboratorio productor de los lisados bacterianos. Aunque se menciona que el

laboratorio no tuvo injerencia sobre las conclusiones del estudio se reconoce que podría

haber la introducción de un sesgo por financiación.








Estudio de Steurer-Stey C. Referencia 40





53



estudiado? Si



Si.









No.



estudios? Sí.










54











estudios? Sí.


análisis? Sí.









7.-Discusión:





55






resultados? Si.










9.4 Efecto del tratamiento

Los estudios incluidos exploraron el desenlace primario planteado en esta revisión sin

embargo no se encontró información sobre otros desenlaces.

La tabla 6 presenta los hallazgos de las estimaciones encontradas en cada uno de los

estudios incluidos.




56

Tabla 6. Efecto del tratamiento de la revisión sistemática

Comparadores Desenlace Resultado Calidad

evidencia

Grade

Referencia

Lisados bacterianos,

placebo. Pacientes

sin enfermedad

pulmonar de base

Recurrencia de

infecciones

respiratorias

Diferencia de

riesgo -2.204

IC95% -

3.260, -1.147

Alta 37


placebo. Pacientes

con enfermedad

pulmonar crónica

Recurrencia de

infecciones

respiratorias

RR-0.404

IC95% -

0.864, -0.057

Alta 37


placebo.

Recurrencia de

infecciones

respiratorias

Diferencia

promedios -

35,9 IC95% -

49.4, -22.35

Alta 38


placebo.

Recurrencia de

infecciones

respiratorias

RR 0.56

IC95% 0.48,

0.66

Alta 39


placebo.

Recurrencia de

infecciones

respiratorias

RR 0.82

IC95% 0.65,

1.02

Moderada1

40


placebo.

Uso de antibióticos Diferencia

promedio del

peso del

estudio 2

IC95% 1.7,

2.32

Moderada 40





57

Periodos de seguimiento de 6 meses. 1. Se incluyeron estudios con dificultades para la

combinación de resultados lo cual disminuyó la calidad de la recomendación. 2.

Resultado favorable a la intervención.

Los estudios tienen como comparador al placebo lo cual tiene sentido puesto que no

existe una comparación directa de la tecnología en evaluación (lisados bacterianos). No

se encontraron comparaciones entre diferentes preparaciones de lisados bacterianos. Se

aprecia una concordancia entre los tres estudios en el efecto del tratamiento positivo al

disminuir la recurrencia de infecciones respiratorias altas o bajas. La evidencia sobre

otros resultados como el uso de antibióticos es más escasa. Se aprecia sin embargo una

tendencia favorable relacionada con el uso de los lisados. No se encontraron estudios

que hablaran sobre la severidad de las infecciones ocurridas, su duración o la necesidad

de cuidados adicionales durante su presentación.

No se reportaron eventos adversos o efectos secundarios de gran severidad. Se reportan

como los más frecuentes la náusea, vomito, dolor abdominal y diarrea. Ninguno de ellos

mostro diferencia significativa con el placebo. No se reportaron eventos adversos serios

que condujeran al retiro de participantes del estudio. No existen explicaciones causales

para los hallazgos reportados en los eventos adversos.




58

10. Discusión

Se realizó una revisión sistemática de la literatura para identificar la evidencia

disponible sobre el uso de los lisados bacterianos en la prevención de las infecciones del

tracto respiratorio superior.

Se planteó la inclusión de dos tipos de diseños metodológicos de estudios: ensayos

clínicos controlados y revisiones sistemáticas de la literatura. Teniendo en cuenta los

estudios incluidos en las revisiones sistemáticas, se desestimó la inclusión de los

ensayos clínicos documentados en la búsqueda de la literatura por cuanto ya habían sido

incluidos en ella y haberlos tenido en cuenta habría generado un sesgo por

sobreestimación del efecto.

A través de esta revisión se identificaron cuatro metaanálisis de la literatura publicados

previamente, este es el primer trabajo que condensa la mejor evidencia clínica

disponible hasta la actualidad en este tema.

La calidad de las revisiones sistemáticas fue adecuada y se introdujeron en ellas

herramientas para el control de posibles sesgos. Uno de los metaanálisis incluidos fue

financiado por la industria sin embargo en el no se reportan resultados sobreestimados

con respecto a los demás metaanálisis.

10.1 Efecto del tratamiento

Existe evidencia experimental que ha mostrado que los criterios de causalidad respecto

al uso de los lisados bacterianos en la prevención de las infecciones respiratorias son

una intervención útil (41)

.

Esta revisión sistemática muestra que la evidencia clínica disponible hasta la actualidad

presenta una tendencia favorable con respecto al uso de los lisados bacterianos como

estrategia preventiva para las infecciones respiratorias, resultados que han sido




59

demostrados no solo de manera clínica sino también de forma inmunológica, según los

artículos publicados, los cuales están consignados en el marco teórico . La disminución

en la frecuencia de estas infecciones puede traducirse en una mejor calidad de vida y un

menor gasto en salud aunque estos aspectos no han sido explorados aún.

Los efectos positivos mostrados en esta revisión son producto de seguimientos a 6

meses, no obstante se desconocen los efectos que pudieran tener los lisados a más largo

plazo. Por otra parte no se encontró evidencia de eventos adversos serios que

amenazaran la vida de los pacientes. Estos hallazgos sugieren que la relación riesgo-

beneficio para esta intervención favorece a los beneficios sobre los riesgos. Estos

efectos son concordantes con lo que previamente ha sido publicado y reportado en la

literatura.

La calidad de la evidencia documentada permite tener un grado de certeza relativamente

alto sobre la utilidad del uso de los lisados bacterianos en la prevención de las

infecciones respiratorias altas. Estos hallazgos se condensan dentro del criterio de

causalidad como coherencia y consistencia lo cual reafirma la posible utilidad del

tratamiento y es concordante con lo publicado en la literatura.

10.2 Limitaciones de esta revisión

Una de las limitaciones de esta revisión sistemática proviene de la calidad de los

estudios incluidos y estos a su vez de la calidad de los ensayos clínicos. No obstante se

empleó un instrumento de medición de calidad que indago sobre aspectos básicos que

pudiera haber afectado los resultados y la estimación del efecto del tratamiento.

Otra limitación de esta revisión proviene de los límites que se impusieron sobre el año

de publicación e idiomas. Sin embargo al realizar la búsqueda no se documentaron

revisiones sistemáticas publicadas en otros años o idiomas diferentes.




60

Es posible que pudieran existir ensayos clínicos no publicados, pertenecientes a la

literatura gris, que no pudieran ser identificados en las bases de datos convencionales.

Sin embargo un ensayo clínico de buena calidad debe contar con registro público, por

este motivo se incluyó la base clinical trials (mas importante en el mundo) sin encontrar

referencia a algún ensayo clínico que no hubiera sido incluido ya en una revisión

sistemática.




61

11. Conclusiones y recomendaciones

Existe evidencia sobre el uso de los lisados bacterianos en la prevención de las

infecciones respiratorias altas y bajas y esta proviene de los estudios de más alto nivel

(metaanálisis).

Los resultados son consistentes y muestran que los lisados bacterianos disminuyen la

recurrencia de las infecciones respiratorias (RR 0.56 IC95% 0.48, 0.66).

Existe evidencia moderada que sugiere que los lisados bacterianos pueden disminuir la

necesidad de uso de antibióticos (RR 2 IC95% 1.7, 2.3).

No se encontró evidencia sobre el efecto de los lisados bacterianos sobre la severidad de

las infecciones, necesidad de hospitalización, necesidad de otras intervenciones, tiempo

de requerimiento de otras intervenciones.

Los lisados bacterianos son eficaces para disminuir la recurrencia de infecciones

respiratorias en pacientes en edad pediátrica por lo cual se puede recomendar su uso.




62

12. Referencias

1. Sadhi SA, De Wals P, Grijalva CG, Grimwood K, Grossman R, Ishiwada N, et

al. The Burden of Childhood Pneumonia in the Developed World: A Review of

the Literature. Pediatr Infect Dis J 2012. En prensa.

2. Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, Dherani M, Madhi SA, Singleton RJ, et al.

Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial

virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;

375 (9725): 1545-1555

3. Chang AB, Chang CC, O'Grady K, Torzillo PJ. Lower respiratory tract

infections. Pediatr Clin North Am 2009; 56 (6): 1303-1321

4. Fioscchi A, Terracciano L, Martelli A, Bernardo L, Calcinai E, Marcassa S.

Ribosome-component immune modulation of respiratory tract infections in

children,.Allergy Asthma Proc 1009; 30:S21–S31.

5. Fiocchi A, Omboni S, Mora R, Macchi A, Nespoli L, Arrigoni S, Guastini L, et

al. Efficacy and safety of ribosome-component immune modulator for

preventing recurrent respiratory infections in socialized children, Allergy

Asthma Proc 2012; 33:197–204.

6. Leiva LE, Monjure H, Sorensen RU. Recurrent Respiratory Infections, Specific

Antibody Deficiencies, and Memory B Cells. J Clin Immunol 2012. En prensa.

7. Cazzola M, Anapurapu S, Page CP. Polyvalent mechanical bacterial lysate for

the prevention of recurrent respiratory infections: a meta-analysis. Pulm

Pharmacol Ther. 2012; 25 (1): 62-68.

8. Braido F, Tarantini F, Ghiglione V, Melioli G, Canonica GW. Bacterial lysate in

the prevention of acute exacerbation of COPD and in respiratory recurrent

infections. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007;2 (3): 335-345.

9. Steurer-Stey C, Lagler L, Straub DA, Steurer J, Bachmann LM. Oral purified

bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic

quantitative review. Eur J Pediatr 2007; 166 (4): 365-76.




63

10. Rozy A, Chorostowska-Wynimko J. Bacterial immunostimulants--mechanism of

action and clinical application in respiratory diseases. Pneumonol Alergol Pol

2008; 76 (5): 353-359.

11. Olmos C, Lozano MI, Quijano CL. Infecciones recurrentes y sospecha de

inmunodeficiencias primarias. Precop CCAP 2011; 11: 5-15.

12. Teele DW, Klein JO, Rosner B. Epidemiology of otitis media during the first

seven years of life in children in greater Boston: a prospective, cohort study. J

Infect Dis. 1989; 160 (1): 83-94.

13. Brook I, and Gobler AE. Dynamics of nasopharyngitis in children. Otolaryngol

Head Neck Surg 2000; 122:696 –700.

14. International Rhinitis Management Working Group. International Consensus

Report on the diagnosis and management of rhinitis. Allergy. 1994;49(19

Suppl):1-34.

15. Graham NM. The epidemiology of acute respiratory infections in children and

adults: A global perspective. Epidemiol Rev 1990; 12: 149 –178.

16. AIEPI, Atención integrada a las enfermedades prevalentes de la infancia, 2011.

17. Chantry CJ, Howard CR, and Auinger P. Full breastfeeding duration and

associated decrease in respiratory tract infection in US children. Pediatrics 2006;

117:425– 432.

18. Trosini-Desert V, Germaud P, and Dautzenberg B. Tobacco smoke and risk of

bacterial infection. Rev Mal Respir 2004; 21:539– 554.

19. Morales de leon J, Acosta D, Anaya F, De la cruz Pinzón C Escamilla JM, et al.

Infección respiratoria alta. Guias de practica clinica basadas en la evidencia.

Ascofame. La institución. Bogota

20. Braido F, Tarantini F, Ghiglione V, Melioli G, Canonica GW. Bacterial lysate in

the prevention of acute exacerbation of COPD and in respiratory recurrent

infections. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007; 2 (3): 335-345.

21. Rozy A, Chorostowska-Wynimko J. Bacterial immunostimulants--mechanism of

action and clinical application in respiratory diseases. Pneumonol Alergol Pol

2008; 76 (5): 353-9.




64

22. Mihălţan F, Popescu O. Broncho-vaxom, representative drug of a new

therapeutical concept in lung pathology (present and future outlooks).

Pneumoftiziologia 1991; 40 (1): 25-33

23. Mauël J. Stimulation of immunoprotective mechanisms by OM-85 BV. A

review of results from in vivo and in vitro studies. Respiration 1994;61 Suppl

1:8-15

24. Allard JB, Rinaldi L, Wargo MJ, Allen G, Akira S, Uematsu S, et al. Th2

allergic immune response to inhaled fungal antigens is modulated by TLR-4-

independent bacterial products. Eur J Immunol. 2009; 39 (3): 776-88.

25. Linnebacher M, Maletzki C, Emmrich J, Kreikemeyer B. Lysates of S. pyogenes

serotype M49 induce pancreatic tumor growth delay by specific and unspecific

antitumor immune responses. J Immunother. 2008 ; 31 (8): 704-13.

26. Mauel J, Van Pham T, Kreis B, Bauer J. Stimulation by a bacterial extract

(Broncho-Vaxom) of the metabolic and functional activities of murine

macrophages. Int J Immunopharmacol 1989; 11 (6): 637-45.

27. Morandi B, Agazzi A, D'Agostino A, Antonini F, Costa G, Sabatini F, A

mixture of bacterial mechanical lysates is more efficient than single strain lysate

and of bacterial-derived soluble products for the induction of an activating

phenotype in human dendritic cells. Immunol Lett 2011; 138 (1): 86-91

28. Ruedl C, Frühwirth M, Wick G, Wolf H. Immune response in the lungs

following oral immunization with bacterial lysates of respiratory pathogens. Clin

Diagn Lab Immunol 1994;1 (2): 150-4.

29. Rossi GA, Peri C, Raynal ME, Defilippi AC, Risso FM, Schenone G, et al.

Naturally occurring immune response against bacteria commonly involved in

upper respiratory tract infections: analysis of the antigen-specific salivary IgA

levels. Immunol Lett 2003; 86 (1): 85-91.

30. ALTANA PHARMA, S.A. DE C.V. Av. Primero De Mayo Núm. 130,

http://www.libreriamedica8a.com/productos/376.htm

31. PIERRE FABRE MEDICAMENT,

http://www.medicamentos.com.mx/DocHTM/27571.htm

32. Del-Río-Navarro BE, Luis Sienra-Monge JJ, Berber A, Torres-Alcántara S,

Avila-Castañón L, Gómez-Barreto D. Use of OM-85 BV in children suffering

http://www.libreriamedica8a.com/productos/376.htm




65

from recurrent respiratory tract infections and subnormal IgG subclass levels.

Allergol Immunopathol (Madr) 2003; 31 (1): 7-13.

33. RUDEFSA, S.A. DE C.V.

ftp://148.228.156.172/pub/Programas/Programas%20psicologia/PLM-

DEF52/prods/36013.htm

34. http://mx.prvademecum.com/producto.php?producto=11433

35. Pessey JJ, Mégas F, Arnould B, Baron-Papillon F. Prevention of recurrent

rhinopharyngitis in at-risk children in France: a cost-effectiveness model for a

nonspecific immunostimulating bacterial extract (OM-85 BV).

Pharmacoeconomics 2003; 21 (14): 1053-68.

36. Fiocchi A, Olivieri D, Marcassa S, Zava D, Robberto E. Cost effective analysis

of ribosome-component immune modulation. Allergy Asthma Proc. 2009;30

Suppl 1:S37-9.

37. Cazzola M, Anapurapu S, Page CP. Polyvalent mechanical bacterial lysate for

the prevention of recurrent respiratory infections: A meta-analysis. Pulmonary

Pharmacol Ther 2012; 25: 62-68.

38. Del-Rio-Navarro BE, Espinosa-Rosales FJ, Flenady V, Sienra-Monge JJL.

Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD004974.

DOI: 10.1002/14651858.CD004974.pub2.

39. Schaad UB. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory

tract infections: a systematic review. World J Pediatr 2010; 6(1): 5-12.

40. Steurer-Stey C, Lagler L, sTRAUB da, Steurer J, Bachmann LM. Oral purified

bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic

quantitative review. Eur J Pediatr 2007; 166: 365-376.

41. Derenne JP, Delclaux B. Clinical experience with OM-85 BV in upper and

lower respiratory tract infections. Respiration. 1992;59 Suppl 3:28-31.

ftp://148.228.156.172/pub/Programas/Programas psicologia/PLM-DEF52/prods/36013.htm

ftp://148.228.156.172/pub/Programas/Programas psicologia/PLM-DEF52/prods/36013.htm

uso de lisados bacterianos en la prevenciÓn...

Documents