Urotelio y parasitación vesical. Estudio morfológico de la carcinogénesis por Schistosoma haematobium

J. Ricardo Álvarez-Vijande García

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U N I V E R S I D A D D E B A R C E L O N A F A C U L T A D D E M E D I C I N A

ÜROTELIO Y PARASITACION VESICAL: ESTUDIO MORFOLÓGICO DE LA CARCINOGENESIS POR

SCHISTOSOMA HAEMATOBIUM

José Ricardo Alvarez-Vijande García

Tesis presentada para aspirar al grado de D O C T O R en Medic ina y Cirugía.

Barcelona

1989

Fig. 82. Aspecto que muestra la superficie de un huevo

de Schistosoma haematobium en al espesor de fibras

musculares y de tejido conjuntivo (1).

La superficie más extrema está formada por una

delgada capa, por debajo de la cual (flecha) se observa

una textura de finas fibras que forman un tupido

entramado.

Fig. 83. Imágenes de la estructura interna de un huevo a

través de la superficie de corte.

kl (1) Grosor de la cubierta. (2) Contenido

granular del miracidio. (3) Fibras musculares.

3/ Características internas del huevo.

Fig.84. Imágenes de la estructura interna de un

tras la sección de la cubierta.

En A y B se aprecian las características

contenido granular que forma el miracidio.

Fig. 85. Huevo de Schistosoma haematobium que permite la

visualización de su estructura interna. Su cubierta

externa quitinosa está muy adelgazada a punto de

facilitar la eclosión del miracidio.

Fig. 85. Presencia de tremátodos en el espesor de las

capas musculares de una vejiga humana parasitada.

A/ Superficie de sección en la que se observa la

compleja estructura del parásito.

B / Detalle a gran aumento del anterior.

Fig. 87. Aspecto de un trematodo en su superficie de

secci ón.

A/ En la periferia del parásito se observa una gran

cantidad de formaciones ovaladas propias de su

estructura interna.

B/ Superficie de sección del parásito en el

interior de un vaso sanguíneo. El material granular que

existe alrededor es un infiltrado hemorrágico.

275X 15KÜ WD = 21t1M S = 08322 P • dBdQ2 190UM

Fig. 88. Aspecto de una larva adulta de Schistosoma

haematobi um.

A/ Detalle a gran aumento de un extremo del

parási to.

8/ Corte transversal en el que destaca el grosor de

la cubierta del parásito y su estructura interna.

F i g . 89. A s p e c t o de un tremátodo de S c h i s t o s o m a

haematobium en su s u p e r f i c i e de s e c c i ó n .

A / Sección t r a n s v e r s a l a n i v e l de l útero

8/ Sección t r a n s v e r s a l de acodadura en forma de " U "

253X 15KU WD=21MM 8=08322 P=e0004 200UM

Fig, 90. Superficie externa de la mucosa de una vejiga

urinaria afecta por Esquistosomiasis.

39,SX 15KU WD̂ 38MM S - 0 0 3 2 2 0 0 0 0 6

Fig. 91. Superficie externa de la mucosa de una vejiga

urinaria afecta por Esquistosomiasis.

A/ (1 y 2) Tremátodos.

B/ (1) Superficie mucosa con células epiteliales

queratinizadas. (2) Tremátodo.

D I S C U S I Ó N

L o s mecanismos carcinogenéticos de cierto tipo de neoplasias son desconocidos por lo que se p l a n t e a n , desde el punto de v i s t a clínico y e x p e r i m e n t a l , estudios que s i r v e n como modelo p a r a d i l u c i d a r l a s c o r re la c i ones que e x i s t e n entre l a s l e s i o n e s histopatológicas y los factores etiológicos.

E n t r e estos modelos, los carc inomas de urote l io ocupan el tercer lugar de interés después de los de piel y aparato respirator io , y ello debido a l a fac i l idad de su estudio.

A este interés se añade l a p lur ipotenc ia l idad neoplásica de l urotel io que puede dar l u g a r a u n amplio espectro de diferenciación ce lular , no solamente desde el punto de v i s ta morfológico (carcinoma t r a n s i c i o n a l , ca r c inoma escamoso y adenocarcinoma) sino también en cuanto a s u grado de a n a p l a s i a y estadio evolutivo. Además l a fa c i l i dad de acceso a l m a t e r i a l clínico y exper imenta l y el interés creciente de ciertos factores de riesgo, tales como el tabaco, agentes i n d u s t r i a l e s ( a n i l i n a s ) y c i e r t o s m e d i c a m e n t o s analgés icos (fenacetina), lo sitúan en l a actual idad epidemiológica.

A parte de estos posibles agentes se sabe que l a predisposición neop lás i ca puede e s t a r c o r r e l a c i o n a d a con c i e r t o s agentes infecciosos, ta les como:

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E n f e r m e d a d Localización o Tipo de cáncer

V i r u s E p s t e i n - B a r r V i r u s hepat i t i s B V i r u s Herpes simple Parásitos intest inales M a l a r i a O r q u i t i s u r l i a n a Osteomiel i t is E s q u i s t o s o m i a s i s Si f iHs Tubercu los i s

L i n f o m a Higado Cervix y pene L i n f o m a L i n f o m a Testículo P i e l Ve j iga , Hígado, L i n f o m a L e n g u a Pulmón

Tomado de G E N T I L E (1985)

S i bien el pape l de l a B i l h a r z i a en l a etiología del cáncer de ve j iga h a sido objeto de controversia, existe u n a correlación evidente con c ierto tipo de tumores . Así por ejemplo, se h a relacionado el l in f oma fo l i cu lar de bazo con el Schistosoma m a n s o n i ( A N D R A D E y A B R E U , 1971), con e l cáncer colorrectal ( E A R N S H A W y cois. , 1982), c a r c i n o m a hepatoce lu lar ( C H E E V E R , 1978) y c a r c i n o m a de vías b i l iares ( G R E E N W A L D y cois., 1981).

E n el caso d e l Schistosoma japon i cum tal infestación se h a asociado con l a producción de hepatomas ( N A K A S H I M A y cois. , 1975).

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C o n respecto a l cáncer de vej iga D I M M E T T E y cois, 1956 establecieron u n a clasificación de carcinomas de vejiga u r i n a r i a en relación con l a esquistosomiasis.

K U N T Z y cois (1971,1972,1974,1975) d e m u e s t r a n que e l S c h i s t o s o m a i n t e r c a l a t u m es c a p a z de p r o d u c i r l e s i o n e s neopro l i f e rat ivas en l a ve j iga u r i n a r i a de monos y m a r s u p i a l e s in f es tados e x p e r i m e n t a l m e n t e . A i g u a l e s conc lus iones l l e g a n C H E E V E R y cois. (1976) mediante l a infestación exper imenta l de monos .

S i n embargo, l a mayor parte de l a información que se posee parece i m p l i c a r a l S c h i s t o s o m a h a e m a t o b i u m como p r i n c i p a l responsable de lesiones tales como hidronefrosis ( P O W E L L y cois., 1968), teratoma ovárico ( G I G A S E y V A N D E R P U T T E , 1980) y cáncer de vejiga ( I S H A K , 1967; K U N T Z y cois., 1972 y 1975, S K R A W A N E K y W A L S H , 1981; H I C K S , 1983).

Desde F E R G U S O N (1911) diferentes autores h a n señalado l a correlación histológica entre esquistosomiasis y cáncer:

* D immette y cois. (1956) * M u s t a c c h i y S h i m k i m (1958) * H a s h e m (1961) * Ishak (1967) * K i m t z y cois. (1971, 1972, 1975) * E l Sebai (1978) * B r a n d (1979) * Skrabanek y W a l s h (1981) * H i c k s (1983)

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M O S T O F I (1967) en su l ibro B i l h a r z i a s i s reseña u n ampl io estudio sobre las lesiones mal ignas asociadas con esta parasitación, quedando es tab lec ida como c i e r ta t a l correlación a p a r t i r de entonces.

S i n embargo l l a m a poderosamente l a atención que procesos sépticos repet idos que ocurren c l in i camente en l a ve j i ga no se comporten como agentes oncogénicos. Así, infecciones bacter ianas repe t i t i vas por E . C o l i , P r o t e u s , Pseudomonas , S e r r a t i a s , etc. e inc luso otras como l a Tubercu los i s , que da l u g a r a reacciones i n f l a m a t o r i a s con lesión g r a n u l o m a t o s a , a pesar de s u l a r g a evolución n u n c a se h a n corre lac ionado con l a inducc ión de neoplas ias .

P o r otra parte con respecto a l posible papel de los v i r u s parece ser que, en el caso de neoplasias de l a vej iga, éstos p u d i e r a n actuar sobre e l genoma ce lu lar dando l u g a r a l a estimulación de encógenos. M u c h o s de los estudios de bioingeniería se o r i e n t a n sobre este p a r t i c u l a r .

L a Esquistosomias is parece ser el pr inc ipa l agente infeccioso que se correlaciona con el cáncer de vej iga.

L o s aspectos endémicos de l a enfermedad en ciertas áreas de l a población h a n sido señalados por M A K A R (1955), S H A M M A y cois. (1965) y más recientemente quedan resumidos en l a publicación de l a O M S (1985).

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E n e l caso d e l cáncer de v e j i g a l a caracter íst ica epidemiológica más importante es que afecta a pacientes jóvenes ( K A M E L y A T T A R , 1962; E L S E B A I 1978; S C H W A R T Z , 1981) en áreas endémicas. E n este sentido E L - S E B A I (1977) señala u n a inc idenc ia del 27.6% en el registro del Inst i tuto del Cáncer de E l C a i r o , sobre xm estudio de 11.000 pacientes.

E n nuestro caso, aún cuando no podemos h a b l a r de zona endémica en e l área del M a r e s m e , e l estudio r e a l i z a d o por A L V A R E Z y cois. (1985) en u n total de 23 pacientes no pudo objetivar lesión histológica sugest iva de cáncer a pesar del diagnóstico de E s q u i s t o s o m i a s i s .

Cabe p lantearse por tanto que aún cuando l a correlación parece mani f ies ta , u n factor importante es el tiempo de evolución. Se considera que este periodo de la tenc ia h a de ser superior a 20 años, razón por l a cua l creemos que nuestros pacientes no h a n tenido t iempo p a r a generar l a lesión neoplásica. S i n embargo, ésto no justif icaría p o r sí sólo l a lesión neoplásica puesto que se h a n detectado t u m o r e s vesicales en pacientes de 7 años afectos de Esquistosomias is ( K A M E L y A T T A R , 1962).

Desde e l p u n t o de v i s t a histológico parece e x i s t i r u n a predisposición a l a diferenciación escamosa frente a l ca r c inoma t rans i c i ona l , e l más h a b i t u a l dentro de las neoplasias urotel ia les . E s de destacar esta selectividad de diferenciación tumora l por parte del Schistosoma ( H I C K S y cois., 1980).

E n cuanto a l a secuencia de lesiones histopatológicas parece e x i s t i r u n a fase de lesiones in f lamator ias pro l i ferat ivas que darían l u g a r a m e t a p l a s i a escamosa debida a u n proceso i r r i t a t i v o por l a p r e s e n c i a de huevos ( L U C A S , 1982) siendo l a fase p r e v i a en l a mayoría de carc inomas escamosos. No obstante, diferentes autores

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h a n d i s c u t i d o esta secuenc ia ( E L B O L K A I N Y y cois . 1972; G I L L M A N y F R A T E S , 1962).

U n a respuesta del urote l io frente a l agente tóxico es l a t endenc ia a l a m e t a p l a s i a escamosa y/o g l a n d u l a r , así como los n idos de V o n B r u n n , s i n que ello suponga como h a n suger ido algunos autores u n a lesión preneoplásica. Todas estas entidades histopatológicas se h a n podido detectar en nuestro m a t e r i a l y h a n sido valoradas como u n a respuesta inespecífíca de l a acción tóxica del parásito, pero no exclusiva de él.

Tras revisar l a iconografía y experiencias de M O S T O F I (1967) y K H A F A G H I y cois. (1972) ,sus r esu l tados sug ie ren que l a s respuestas de l urotel io con respecto a s u potenc ia l idad neoplásica dependan de factores específicos hoy todavía desconocidos.

H e m o s comprobado l a fase i n f l a m a t o r i a en las muestras de e s q u i s t o s o m i a s i s a s o c i a d a a veces a l es iones de m e t a p l a s i a escamosa, en ausenc ia de carcinomas b i en diferenciados. P o r o tra p a r t e h e m o s p o d i d o c o m p r o b a r l e s i o n e s e s c a m o s a s b i e n d i f e r e n c i a d a s s i n m e t a p l a s i a y con l a p r e s e n c i a de huevos ca lc i f i cados .

S i b i en no se descarta que pueda formar parte de u n proceso secuencia l : inflamación-metaplasia-carcinoma, pensamos que sería m á s b i e n u n fenómeno de r e s p u e s t a i n d i v i d u a l f r ente a l a parasitación, más que u n a respuesta a l ciclo del parásito.

E n este sentido, con huevos calcificados hemos visto lesiones p r o l i f e r a t i v a s b i e n d i f e r e n c i a d a s o i n c l u s o anaplásicas . P a r a

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C H R I S T I E y cois. (1986) ta l tipo de lesión vendría condicionada por l a concentración de huevos por área de tej ido, lo cual generaría de f o rma m u y local u n fenómeno i r r i t a t i v o que condic iona de f o rma rápida l a cronobiología del tumor.

E n r e s u m e n el parásito sería capaz de desencadenar e l proceso carcinogenético tanto por actuar como u n cuerpo extraño, t a l como ocurre con el asbesto ( B R A N D y B R A N D , 1980) como a través de múltiples factores propios de u n organismo v ivo , ac tuando como agente in i c iador o promotor de l a carcinogénesis.

Otros autores h a n correlacionado el mecanismo patogénico con l a b a c t e r i u r i a que se produce en los enfermos paras i tados por Schistosoma, capaz de generar gran cant idad de n i t r o s a m i n a s que serían l as que realmente originarían l a lesión neoplásica ( H I L L , y H A W K S W O R T H , 1972; L A U G H L I N y cois. 1978; H I C K S , 1983). Dicho concepto recibe e l nombre de "teoría de la nitrosamina".

S i b i e n es c ierto que ex iste u n a a l t a i n c i d e n c i a entre b a c t e r i u r i a e infestación, en otras les iones tales como las de bacter iur ias crónicas de l a r g a evolución en l a s l i t i a s i s coral i formes, no parecen estar asociadas a l proceso carcinogenético. P o r otro lado , e n l a s n e o v e j i g a s y d e r i v a c i o n e s u r i n a r i a s de l a ureterosigmoidostomía, en las que e l ambiente es séptico, todavía se discute s i serían o no causa de neoplasias.

Ciertos factores enzimáticos se h a n impl i cado en l a génesis de estos tumores de ve j iga como sucede con enz imas h idro l i t i c o s (Beta-glucuronidasa) , y en l a excrección de metabolitos del triptófano ( F R I P P , 1960; T R O U T y cois., 1962).

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E l p a p e l de l a genotox ic idad d e l S c h i s t o s o m a h a s ido r e s u m i d o por G E N T I L E (1985), quién propone l a s s i g u i e n t e s explicaciones p a r a l a relación entre esquistosomiasis y cáncer:

1. Reacción fibrótica debida a l a acción carcinogenética de los huevos que actuarían como cuerpos extraños.

2. Presenc ia de toxinas debidas a l Schistosoma.

3. Disminución de l a respuesta i n m u n e .

4. Reacción in f lamator ia crónica y alteración de l a b a r r e r a mucosa a otros carcinógenos.

5. E s t a s i s u r i n a r i a en l a vej iga secundar ia a l a fibrosis que facilitaría el contacto del agente tóxico con l a mucosa vesical .

6. Procesos sépticos con tendencia a l ca l ina .

7. P r e s e n c i a de carcinógenos endógenos o exógenos en l a s vejigas esquistosómicas.

8. Formación de n i t rosaminas .

E s evidente que l a mayoría de estas expl icaciones pueden c o n t r i b u i r a c o m p l e t a r u n m a y o r c onoc imiento d e l proceso carcinogenético aunque n i n g u n a de e l las s i r v a p a r a proponer el posible papel de los carcinógenos en l a lesión.

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C o n respecto a los carcinógenos endógenos o exógenos, éstos podrían ser introducidos en las vejigas infestadas de d i s t in ta forma:

* Alteración del metabolismo del triptófano por l a infestación.

* Incremento de otros metabolitos carcinogenéticos.

* Factores propios del parásito o de sus huevos, con acción carcinogenética (antígenos somáticos y de superf ic ie , infecciones bacter ianas concomitantes) .

* Invasión bacter iana secundaria que facilitaría l a lesión del parásito, aumentando l a proliferación celular. S H A W K Y y cois (1979 y 1985) h a n detectado factores mutagénicos en pob lac iones bacter ianas de vejigas parasi tadas por Schistosoma.

Todos los autores coinciden en señalar que los huevos del parásito son e l p r i n c i p a l agente desencadenante de l a t ox i c idad , debido a "la creencia" de que sólo esta fase del ciclo puede darse en l a ve j iga .

N o s o t r o s cons ideramos por los datos aportados que l a presenc ia del he lminto en l a ve j iga es u n a pos ib i l i dad a tener en cuenta de c a r a a v a l o r a r l a evolución m a l i g n a del proceso. Más adelante a l t r a t a r del ciclo parasitológico ampl iaremos este tema.

Según los es tud ios de M O S T O F I (1956) l a distribución histotopográfíca de las lesiones neoplásicas de urotelio se s is temat iza fundamenta lmente en:

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Superf ic ial I n f i l t r a n t e

- Región tr igonal , perimeática y cuello 9% 9%

- Trígono y otras áreas 36% 46%

- E x t r a t r i g o n a l 55% 45%

E s t a distribución evaluada sobre 2.611 pacientes mues t ra u n a mayor predisposición de afección t r igona l en el caso de tumores vesicales in f i l t rantes .

E s t a dato sugiere que en l a reacción neoplásica e l sustrato morfológico de l a v e j i g a i n t e r v i e n e en el t ipo de n e o p l a s i a , posiblemente en las regiones en las que se da l a lesión in f i l t rante l a irrigación v a s c u l a r es más abundante . B i e n es c ierto que toda neoplasia comporta en muchos casos u n factor angiogénico.

C o n respecto a l mecanismo carcinogenético de l a infestación por Sch . haematob ium es evidente que las zonas bien vasculer izadas f a c i l i t a n l a distribución de los parásitos y por tanto el factor tóxico-i r r i ta t i vo de los huevos es mayor. Este es el motivo por el cua l cuando se hace referencia por pr imera vez a l a asociación de b i lharz i os i s y cáncer ves i ca l ( F E R G U S O N , 1911) ya le l l a m a l a atención que el t u m o r en l a mayoría de los casos crece a expensas de l a p a r e d poster ior ves i ca l y t a n sólo en 3 de 40 casos se o r ig ina en l a cara anter i o r .

A u n q u e de forma i n d i r e c t a este hecho s irve p a r a destacar que e l u r o t e l i o v e s i c a l posee caracter ís t i cas b io lóg icas e histopatológicas prop ias con respecto a l uro te l i o s u p e r i o r , s i n

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embargo hemos de tener en cuenta que éste también está b i e n vascu lar i zado .

Todo esto p l a n t e a u n a serie de cuestiones aún hoy no resueltas, u n a de las cuales es s i l a or ina o sus componentes serían u n factor carcinogénico a tener en cuenta.

S i así fuera, en el caso de las parasitaciones descritas en el urotel io de r a t a , las lesiones de infestación que son in traep i te l ia les tendrían más pos ib i l idad de proliferación neoplásica por s u contacto directo con l a or ina , hecho que no se observa.

E l hecho de que las lesiones neoplásicas i n d u c i d a s por el Sch i s tosoma h a e m a t o b i u m sean s iempre de l t ipo del c a r c i n o m a escamoso hace pensar que de a l g u n a forma l a po tenc ia l idad de l urotel io re fer ida por M O S T O F I (1954), esté d i r ig ida a expresarse en u n t ipo c e l u l a r . Pos ib lemente esta se lec t iv idad se r e la c i ona con mecanismos m u y específicos de l a célula que puedan i m p l i c a r a su m a t e r i a l genético.

E n re lac ión con l a b io log ía de l cáncer de v e j i g a , rec ientemente parece centrarse el interés a n i v e l de l a genética c e l u l a r . E n 1982 C O O P E R y cois, y p o s t e r i o r m e n t e e n 1985 B A R B A C I D y cois, señalaron l a ex is tenc ia en diferentes t ipos de tumores de más de 20 oncogenes. Estos oncogenes h a n sido definidos como porciones transformadas de l genoma n o r m a l de u n a célula, capaces de i n d u c i r tumores por modif icaciones a n i v e l molecular .

E n p a r t i c u l a r , en el caso de los tumores de ve j iga se h a n encontrado oncogenes de l a f a m i l i a ras ( D E R y cois., 1982; P A R A D A y cois. , 1982; S A N T O S y cois. , 1982). C o n c r e t a m e n t e se h a n identi f icado 3 oncogenes ras {H, K, y N-ras) cada uno de los cuales

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está loca l izado en u n a parte del genoma que corresponde a u n cromosoma dist into . Así el K - r a s se loca l iza en el cromosoma 12 y es s i m i l a r u homólogo del gen transformado por e l v i rus del sarcoma de K i r s t e n . E l H - r a s se loca l iza en los brazos cortos del cromosoma 11 y el N - r a s en el cromosoma 1.

L a activación de estos genes se sabe que puede e s t a r produc ida por l a exposición a carcinógenos ( G U E R R E R O y cois, 1985).

Pensamos que sería m u y interesante poder detectar dentro de l ciclo de l parásito productos específicos que j u s t i f i q u e n l a tox ic idad a n i v e l genético. E n este sentido l a cronic idad del proceso de parasitación justificaría l a pers istenc ia del tóxico p a r a i n d u c i r transformaciones a n i v e l del genoma.

A l a v i s t a de todo lo expuesto pensamos que l a génesis de l a lesión neoplásica podría entenderse por el siguiente mecanismo:

1. Presenc ia de los huevos de Schistosoma haematob ium en el l u g a r de l a lesión.

2. Características propias del l u g a r de l a lesión como s u vascularización que condiciona el acceso del parásito a éste lugar .

3. L a precocidad de las lesiones inducidas en el urotelio como h i p e r p l a s i a , m e t a p l a s i a , etc.

S i además se d a n otras condiciones como:

4. P u e s t a o presenc ia de huevos por u n i d a d de superf ic ie in festada , lo que incrementa l a carga genotóxica.

5. Reinfestaciones que mant ienen l a cronicidad del proceso.

6. Neovascularización por factores angiotróficos.

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7. Alteraciones evidentes del inf i l trado celular.

Además de todos estos factores pensamos que el pape l de l a o r i n a está s imp lemente en relación con l a acción mecánica de distensión de l a s paredes que condicionaría l a l a b i l i d a d de u n tejido afecto f a c i l i t a n d o vías de acceso a l a neovascular izac ión , diseminación y a l a infección.

S i a todo ello se añade además u n factor infeccioso y/o tóxico esto condiciona u n a inc idenc ia de factores i r r i ta t i vos que actuarían como cofactores entre sí, determinando l a acción carcinogenética.

E n este sentido las experiencias de H I C K S y cois. (1980 y 1983) l levadas a cabo en monos a los que se a d m i n i s t r a r o n n i t r osaminas , m u e s t r a n que e l Sch is tosoma h a e m a t o b i u m actúa como u n co-carcinógeno a largo plazo.

L a curación parasitológica no quiere decir a l a v i s ta de todo lo expuesto que se h a y a detenido el proceso de carcinogénesis y por lo tanto los datos clínicos pueden decirnos en que fase se encontraba este proceso . Así pues i n d e p e n d i e n t e m e n t e de los fac tores diagnósticos {citología, serología y biopsia), los datos clínicos son m u y útiles de cara a establecer u n pronóstico en el factor de riesgo carcinogenético.

L a s imágenes radiológicas de vej iga en porcelana ev idenc ian u n a vej iga a l tamente sometida a este factor tóxico. L a s imágenes hiperémicas detectadas en l a observación endoscópica i n d i c a n que se mantiene l a inestab i l idad del urotelio.

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Bajo este punto de v i s ta consideramos que el parásito actúa como cofactor p r i m o r d i a l de l a carcinogénesis, aunque no el único, siendo s i n embargo m u y selectivo en cuanto a l t ipo de t u m o r ( carc inoma escamoso).

L a localización i n t r a m u r a l de los huevos dentro del ciclo del parásito, concretamente a n ive l del corion en el caso de Schistosoma, p lantea u n a serie de cuestiones histopatológicas tales como:

* Localización del foco emisor (parásito adulto).

* U l t e r i o r evolución de los m i s m o s dentro del c ic lo d e l parásito.

Está b i en establecido que l a entrada a l in ter ior del organismo se r e a l i z a a través de c e r c a r i a s que a t r a v i e s a n l a p i e l transformándose en esquistosómulos, y es éste el que por vía hemática completaría el ciclo h a s t a l a fase de gusano a d u l t o , localizándose finalmente en los plexos per ives i ca les desde donde emitiría huevos que se l o c a l i z a n en e l espesor del órgano. S i n embargo, es sorprendente el trofismo hac ia estos vasos perivesicales y no sobre otros de l a economía, lo c u a l no se j u s t i f i c a por bases anatómicas . I g u a l comparación podría establecerse p a r a otros Schistosomas selectivos de otros s istemas venosos corporales, así e l S. m a n s o n i y S. j a p o n i c u m a n i v e l mesentérico. L a razón de este trof ismo selectivo hac ia l a vascularización ves ica l es desconocida.

O t r a cuestión no r e s u e l t a se p l a n t e a e n e l caso d e l Tr ichosomoides crass i cauda , en el cua l se i g n o r a como acceden l a s formas adultas a l in ter ior de l a vej iga.

E n d e f i n i t i v a , nos encontramos frente a u n urote l io v e s i c a l que reacciona de forp ia d i s t in ta frente a l a parasitación , que en e l

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caso del S. H . se loca l iza a n ive l del corion y en el T . C . a n i v e l del epitel io . L a localización a n ive l del corion tiene como consecuencia u n a d i s p l a s i a del tej ido e p i t e l i a l , que j u n t o con u n factor tóxico i n f l a m a t o r i o y en ocasiones in fecc ioso , degenera en l e s i ones neoplásicas de tipo carc inoma escamoso.

P o r e l c o n t r a r i o , l a localización i n t r a e p i t e l i a l de l T . C . sorprendentemente no parece afectar de forma grave a este epitelio.

E s t o nos l l e v a a p e n s a r que l a localización i n t r a c o r i a l posiblemente afecta a l "mecanismo nutricional" del epitel io . C o n p r o b a b i l i d a d l a unión c o r i o - e p i t e l i a l r e p r e s e n t a e l soporte morfológico y func iona l del trofísmo n o r m a l del urote l io . C u a n d o esta u n i d a d está sometida a factores tóxico-irritativos, como es el caso de l a parasitación,- se compromete de f o rma notable este trofísmo.

E l hecho de que se encuentren les iones histopatológicas l o c a l i z a d a s a n i v e l de l c o r i o n ta les como c i s t i t i s f o l i c u l a r , neovascularización, fíbrosis y g ranu lomas b i l h a r z i a n o s , apoya que exista u n a respuesta por parte del mismo .

Probablemente l a reiteración del proceso tóxico debida a l a parasitación decanta e l equi l ibr io hac ia fenómenos degenerativos por incompetencia de l a u n i d a d corioepitel ial .

E l l o se j u s t i f i c a por l a presenc ia de focos de huevos en d is t intas fases de act iv idad (calcificados, activos o viables , etc.).

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E l análisis de las les iones histopatológicas desde fases i n i c i a l e s de l a parasitación sugiere que en u n a p r i m e r a etapa l a lesión histopatológica sea l a metaplas ia escamosa.

Posiblemente l a respuesta celular del urotelio d a l u g a r a u n fenotipo metaplásico porque l a lesión tóxica no ha alterado todavía gravemente el genoma celular. S i el fenómeno tóxico persiste porque l a paras i tos i s se hace crónica, e l genoma acabaría por a l terarse i r revers ib l emente , dando lugar a u n proceso de desdiferenciación con neoplasia. E s probable que l a acción sobre el mater ia l genético se realice mediante l a activación de oncogenes.

Desde el punto de v is ta epidemiológico hemos de decir que si b i e n se t r a t a de u n t ipo de enfermedad que no es endémica en nues t ro país , l a s corr ientes i n m i g r a t o r i a s actuales y los v ia j es turísticos p o s i b i l i t a n el que pueda detectarse d i c h a patología en nuestros hospitales .

Aún cuando l a s intomatología r e f e r i d a ( h e m a t u r i a y síndrome micc iona l ) sea inespecífíca y común a otros t ipos de afección urológica, l a edad de presentación (individuos jóvenes) duración del proceso y el constatar l a res idenc ia o estancia tempora l en u n área endémica, nos prev ienen que pueda t r a t a r s e de esta parasitación.

L a s características prop ias de estos enfermos en nuestro m e d i o , como sue len ser jóvenes a fr i canos i n m i g r a d o s en edad l a b o r a l o españoles que h a n res id ido t e m p o r a l m e n t e en áreas endémicas , hace que l a p o s i b i l i d a d de detec tar l es i ones m u y evo luc ionadas , como serían ureterohidronefros is con i n s u f i c i e n c i a r e n a l o carc inomas escamosos, sea al menos poco probable , y de ahí que en toda l a l i t e r a t u r a n a c i o n a l sólo se re f iere u n caso de carc inoma (MARTÍNEZ T O R R E S y cois., 1986) y dos casos que h a n

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requerido cirugía por uropatía obstruct iva (RODRÍGUEZ R U B I O y cois., 1985; y A L V A R E Z - V I J A N D E y cois., 1985).

Otros t ipos de manifestac iones clínicas, entre l a s que se encuentran las l i t i a s i s , p ie lonefr it is , cólicos nefríticos y rectorragias sí l a s hemos podido detectar, a pesar de l a corta serie de pacientes que hemos tratado.

N o hemos tenido oportunidad de constatar l a existencia de l a l l a m a d a "fiebre de Katayama" ( S T U I V E R , 1984), que ocurre en v i s i t a n t e s (no i n m u n i z a d o s ) en áreas endémicas, a p e s a r de diagnosticar l a esquistosomiasis a 3 españoles.

L a eosinof i l ia , t a l como m u e s t r a nuestro estudio, suele estar presente y está más e levada cuanto más reciente h a y a sido l a infestación, lo que está de acuerdo con otros autores , s i b i e n en nuestros pacientes puede estar potenciada por l a presencia de otras parasi tos is . Se h a referido que esta eosinofi l ia puede tener u n cierto v a l o r predictivo de resistencia a l a s reinfestaciones u n a vez real izado el t ratamiento ( H A G A N y cois., 1985).

E l estudio radiológico de nuestros pacientes nos h a permit ido observar u n a g r a n v a r i e d a d de a l terac iones morfológicas, como ca l c i f i cac iones ves ica les y l i t i a s i s en l a radiología d i r e c t a . L a urograñ'a endovenosa mostró signos de ectas ia ure tera l , defectos de replección ves i ca les , uropatía o b s t r u c t i v a por estenosis u r e t e r a l , necrosis cal ic iales así como otras de menor trascendencia .

A pesar de que n u e s t r a serie es l i m i t a d a c o m p a r a d a con o tras m u c h a s referencias o tratados específicos, ( L U C A S y cois., 1966; P O W E L L y cois, 1968; G H O N E I M y cois., 1971; L E H M A N y cois., 1973; C H A T E L A I N , 1977; H A N A S H y cois., 1981; C U T A J A R ,

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1983; A L - S H U K R I y A L W A N , 1983; E L E M 1984; A B D E L - H A L I M , 1984; A B D E L - H A L I M y col., 1985; W I L K I N S y G I L L E S , 1987; V O N L I C H T E N B E R G y L E H M A N , 1988) el que hayamos podido objetivar t a l v a r i e d a d de patología está en relación con las manifestaciones propias de esta enfermedad granulomatosa y el que nuestro H o s p i t a l actuó como centro de referencia a l haber recibido varios casos desde o tras clínicas y algún pac iente s i n diagnóstico t r a s múltiples exploraciones a l no pensar en esta patología.

O t r a s explorac iones como u l t r a s o n i d o s , tomografía a x i a l c omputar i zada (TAC) y radioisotópicas no fueron necesarias p a r a el estudio de nuestros pacientes ( O Y E D I R A N y cois., 1975; N A U D E , 1984; P A W A R D y A B D E L - D A Y E N , 1984; D E G R E M O N T y cois., 1985; J O R U L F y L I N D S T E D T , 1985; D I T T R I C H y D O E H R I N G , 1986; B U I L L I y cois., 1986; B I S S A D A y M O R C O S , 1989).

E l e x a m e n parasito lógico de l s e d i m e n t o u r i n a r i o h a mostrado ser l a técnica más senci l la y efectiva para el diagnóstico de confirmación, y es s i n duda lo que p e r m i t e de f o rma categórica e t i que tar e l proceso ( E D I N G T O N y cois., 1970; W A R R E N , 1973; P U G H y G I L L E S , 1978; F E L D M E I E R y cois., 1979; H A N A S H y cois. 1981; G I L L E S , 1982; W I L K I N S y cois., 1984; B A L A N Z O y cois., 1984; A L V A R E Z , 1 9 8 5 ; B E A V E R , 1 9 8 6 ; S H I P K E Y , 1986 ; v o n L I C H T E N B E R G y L E H M A N , 1988).

E l examen cistoscópico permitió fami l iar i zarnos con lesiones características como los "parches arenosos" (Sandy-patches) , si b i e n estas lesiones endoscópicas pueden l l egar a presentar e l diagnóstico d i ferenc ia l con otras lesiones granulomatosas o inc luso sospecha de neoplas ias ( C H A T E L A I N , 1977; A B D E L - S A L A M y E H S A N , 1978; H A N A S H y cois., 1982).

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Creemos que las exploraciones endoscópicas no se h a n de p r o d i g a r p a r a ev i tar sobreinfecciones b a c t e r i a n a s , a l i g u a l que a f i r m a n otros autores (von L I C H T E N B E R G y L E H M A N , 1988). S i n embargo éstas nos h a n p e r m i t i d o el estudio de l m a t e r i a l de parasitación mediante biopsia ves ical , que confirmó el diagnóstico en algunos casos en los que el sedimento ur inar io era negativo a huevos del parásito ( A L V E S , 1958; M O S T O F I , 1967; C H R I S T I E y cois., 1986).

E l t r a t a m i e n t o se ha s i m p l i f i c a d o y conseguido m a y o r efect ividad t ras el advenimiento del P r a z i q u a n t e l , que hubo de ser faci l i tado por e l Departamento de Medicación E x t r a n j e r a .

L a garantía de curación parasitológica se obtuvo mediante l a conf irmación de excrección de huevos no v i a b l e s , mejor ía o resolución de las a l teraciones radiológicas y el descenso en los niveles o tasas de eosinofi l ia.

Y a hemos referido que esta patología o parasitación por Schistosoma h a e m a t o b i u m no es endémica en E u r o p a , por ausenc ia del vector u hospedador intermedio ( B u l l i n u s truncatus) .

E s cierto que no se ha descrito ningún caso de endemia e n España, salvo el referido por M A R T I N SÁNCHEZ (1943) en l a i s l a de l a P a l m a en u n paciente que el consideraba de afectación autóctona, pero s i n conf i rmar .

Todos los casos de Schistosoma haematob ium descritos en l a l i t e r a t u r a n a c i o n a l se r e a l i z a r o n sobre u n único caso en pacientes afr icanos ( B I L B A O , 1897; SÁNCHEZ C O V I S A , 1922; LÓPEZ D E N E Y R A , 1940; O T E R O , 1949; E S T R A D A y cois., 1980; R O A y cois., 1980; G E L A B E R T y cois., 1982; M E N S A , 1982; RODRÍGUEZ y cois., 1 9 8 5 ; V A L D I V I A y cois . , 1986 ; M A R T Í N E Z y co is . , 1986 ;

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CASTIÑEIRAS y cois., 1987; B U R G O S y cois., 1987; D E V E S A y cois., 1988) y t a n solo con u n número apreciable T R I L L A y cois., 1983 (9 casos), B A L A N Z O y cois., 1984 (41 casos entre S. haematob ium y S. mansoni ) y los 23 casos referidos por nosotros ( A L V A R E Z y cois., 1985) siendo l a mayoría africanos y tan sólo 6 españoles contagiados con motivo de u n viaje turístico.

A h o r a b i e n , l a existencia de u n foco endémico en e l sur de P o r t u g a l ( E s t o i - A l g a r v e ) , donde F R A G A D E A Z E V E D O (1948) constató l a ex is tenc ia de 23 pacientes todos nat ivos , actuando de hospedador i n t e r m e d i o el P l a n o r b a r i u s met id jens is ( F R A G A D E A Z E V E D O , 1969) nos ind i ca que h a sido posible su implantación en E u r o p a . L a erradicación poster ior de l m i s m o foco ( F R A G A D E A Z E V E D O , 1966) no nos h a de hacer pensar que h a concluido e l p r o b l e m a .

Hemos revisado los dist intos t ipos de caracoles existentes en l a malacología de Cataluña. H A A S (1929) en su t ra tado sobre "Fauna malacológica terrestre y de agua dulce de Cataluña" m u e s t r a l a ex i s tenc ia de u n a v a r i e d a d B u l i n u s contortus (descrita por B O F I L L , H A A S , A G U I L A R - A M A T , 1921) y declara que se t r a t a de u n a especie c i r c u m m e d i t e r r a n e a , h a l l a d a en Cataluña en l a s aguas estancadas de l l i t o r a l desde Barce l ona (estanque del Remolá-P r a t del LLobregat ) hasta l a región de Gerona (Púbol).

Y A M A G U T I (1975) reseña u n a descripción de A D A M S (1934) donde señala que el vector del Schistosoma haematob ium en I r a k es el B u l i n u s t runcatus var . contortus, entre otros.

B R O W N (1980) también señala l a existencia de caracoles tipo B u l i n u s en B a r c e l o n a y Gerona .

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B E C H (1983) describe como existentes en l a a c t u a l i d a d en C a t a l u ñ a v a r i a s espec ies p e r t e n e c i e n t e s a l a f a m i l i a P L A N O R B I D A E :

- Bulinus contortus.

- Planorbis planorbis.

- Planorbis carinatus.

P o r lo tanto , l a ex istenc ia en nuestro medio de caracoles s i m i l a r e s a los descritos como huéspedes in te rmed ios del S. H . podría hacernos pensar que l a parasitación de estos puede l l egar a producirse s i se dan las condiciones ecológicas apropiadas.

Sabemos , por o t ra par te , que l a presencia de Sch i s tosoma bovis en nuestro país es c ierta (SÁNCHEZ B O T I J A , 1954; SIMÓN V I C E N T E , 1969; R A M A J O M A R T I N , 1972) y ésto quiere decir que también existen caracoles huéspedes intermedios de éstos.

S i b i e n l a hibridación entre d ist intas especies de Schistosoma es posible ( T A Y L O R , 1970; W R I G H T y R O S S , 1980) es improbable que esta se de de forma espontánea en nuestro medio.

E x i s t e n di ferentes pos ib i l i dades de parasitación ante u n caracol determinado , y así lo ref iere en u n in teresante artículo de revisión de C E R V E L L E - Z O N C A (1987) donde se m u e s t r a como en áreas d o n d e e x i s t e n v a r i o s m o l u s c o s e l m i r a c i d i o t i e n e predisposición hac ia u n molusco vector ( C O M B E S y M O N E , 1987), pero que puede i n t e n t a r p a r a s i t a r otros ( C O M B E S y M O N E , 1983; L A R A C U E N T E y cois., 1979; M O N E y C O M B E S , 1986).

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Sabemos que el huésped intermedio varía considerablemente de unas regiones a otras, y en el caso de coexistir desplazan unos a otros por c i rcunstancias ecológicas.

Además hemos de tener en cuenta que u n a v a r i a n t e de esta enfermedad (Schistosoma mansoni) no era endémica en América y hoy afecta a u n g r a n número de personas en América C e n t r a l y Sudamérica, tras haber parasitado u n tipo apropiado de caracol .

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C O N C L U S I O N E S

1. L a esquistosomias is es u n a enfermedad detectable en nuestro medio , debido a las actuales corrientes i n m i g r a t o r i a s y a l axmíento de viajes a zonas endémicas.

2. E l diagnóstico de l a enfermedad exige tener en cuenta las mani festac iones clínicas, conocimientos epidemiológicos sobre l a s áreas de endemia y se conf irma mediante estudios radiológicos de elevada sens ib i l idad y examen parasitológico de or ina , que detecta l a presencia de huevos del parásito, de especificidad absoluta.

3. L a presencia de eosinofi l ia, tanto más elevada cuanto más reciente h a y a sido l a infestación, es u n reflejo de los mecanismos inmunes del organismo frente a l a parasitación.

4. P a r a v a l o r a r l a a c t i v i d a d carcinogénica que puede desarrol larse a n ive l uro te l i a l , h a sido válido e l estudio comparat ivo de dos tipos de parasitación: a/ Trichosomoides crass icauda, a n i v e l i n t r a e p i t e l i a l , b / Schistosoma haematob ium a n ive l subepi te l ia l .

5. E l T r i c h o s o m o i d e s c r a s s i c a u d a no i n d u c e l e s i o n e s carc inomatosas en el urote l io de l a r a t a (Sprague -Dawley ) . L a s les iones pap i la res producidas exper imenta lmente corresponden a fenómenos de h i p e r p l a s i a severa propios de dicha especie.

6. L o s huevos de S c h i s t o s o m a h a e m a t o b i u m t i e n e n c a p a c i d a d de i n d u c i r l e s i ones t u m o r a l e s b i e n d i f e r e n c i a d a s actuando como p r i n c i p a l co-carcinógeno, favorecido por u n largo período de evolución y ulteriores reinfestaciones.

7. L a s les iones u r o t e l i a l e s p r o d u c i d a s por S c h i s t o s o m a h a e m a t o b i u m p r e s e n t a n u n a s características histopatológicas

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p r o p i a s . Inespec íñcas cuando se a l t e r a el fenot ipo «slular transformándose en metaplas ia y específicas cuando por altaración del genoma es capaz de desarro l lar carcinomas escamosos.

8. L a localización histotopográfíca más frecuente db l a s lesiones por Schistosoma haematobium es l a base vesical , lo «oral se debe a l a ubicación específica de los ti'emátodos y a u n a m a y o r p i e s t a de huevos p o r área de te j ido . E l d e s a r r o l l o de leáones carcinomatosas sobre esta área se debe a la mayor carga gemlóxica, a factores característicos del cor ion a este n i v e l y a fettores angiogénicos-

9 . L a presenc ia de determinados factores que afectaai a l a vej iga (infecciones, n i t rosaminas y déficits carenciales) de enfermos afectos de esquistosomiasis pueden actuar como co-carcinó]^aos y potenciar el desarrollo neoplásico.

10. L a correlación de los hal lazgos histológicos y morfiSógicos de ambos ciclos paras i ta r i o s h a sido posible mediante e l ^ o de técnicas propias que h a n permit ido el examen secuencial nMáiante microcopía óptica y microscopía electrónica de superf ic ie . Eá*o h a aportado datos originales en cuanto a l a relación del parásito con el te j ido que lo a lberga . Se destaca como ha l lazgo significafero l a presencia de tremátodos en el espesor de l a pared vesical .

11. E l es tudio de l a u n i d a d c o r i o e p i t e l i a l m e d i m t e l a comparación del modelo exper imenta l con l a parasitación hsmana por Schistosoma haematob ium, nos permite establecer u n graJiente histopatológico en todas las lesiones induc idas .

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1 2 . L a secuencia del proceso carcinogénico vesical asociado a la parasitación por Schistosoma haematobium está en relación con:

a / P r e s e n c i a de u n a concentración e levada de huevos de Schistosoma haematobium en el lugar de l a lesión.

b / Características prop ias del l u g a r de l a lesión, como es s u vascularización que condiciona e l acceso del parásito.

c/ Precoc idad de l a s lesiones induc idas e n el urote l io como h i p e r p l a s i a y metap las ia escamosa y g landu lar .

S i además se dan otras condiciones como:

d / G r a n carga genotóxica por u n i d a d de superficie in festada.

e/ Reinfestaciones que m a n t i e n e n l a cronicidad del proceso.

f/ Al terac iones evidentes del in f i l t rado ce lu lar y cambios en l a respuesta i n m u n e .

P o r último, todos estos factores pueden ser potenciados por:

h / Factores tóxico-irritativos presentes en l a o r i n a como infecciones, n i trosaminas y metabolitos del triptófano.

13. A pesar de ser improbab le su implantación en España como foco endémico, l a presencia de caracoles con cierta s i m i l i t u d a los hospedadores i n t e r m e d i o s de o t r a s reg iones endémicas y e l análisis de los factores epidemiológicos de esta enfermedad, hace que debamos tomar medidas de control san i tar i o mientras no se descarte con seguridad abso lu ta esta pos ib i l idad .

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Lineas futuras de investigación:

Debido a l a complej idad de esta patología , p a r a algunos de f in ida como "La mayor enfermedad del mundo, con pocos signos de esperanza", nos l l eva a creer necesarias nuevas líneas de trabajo que p e r m i t a n :

* I d e n t i f i c a r s u s t a n c i a s o m e t a b o l i t o s de excrección mirac id ia les con el fin de detectar su act iv idad oncogénica.

* D e t e r m i n a r mediante estudios experimentales s i es posible l a parasitación de los caracoles presentes en nuestro medio.

* Obtener información de l a estructura y cubierta p a r a s i t a r i a que pos ib i l i t e el desarro l lo de vacunas a l m o d u l a r l a r espues ta i n m u n e .

Todo esto contribuirá a e v i t a r que u n a patología específica como el carc inoma escamoso se sume a uno de los mayores retos oncológicos de l a civilización o c c i d e n t a l , que es el c a r c i n o m a t rans i c i ona l de vejiga.

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