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Universidad Nacional del NordesteFacultad de MedicinaCátedra de BioquímicaReceptores Hormonales

Brandan, Nora

Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.

Llanos, Cristina

Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.

Miño, Claudia

Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.

Gerometta, Pedro

Ayudante Alumno por Concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.

Sandrigo, Sergio

Ayudante Alumno por Concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.

RECEPTORES HORMONALES CATEDRA DE BIOQUIMICA

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INTRODUCCIONLa endocrinología es una disciplina de las ciencias biomédicas, que estudia las hormonas en susdiferentes aspectos fisiológicos y patológicos. Su nombre proviene del griego (endo-crino-logía) quesignifica ciencia de las secreciones internas, donde las hormonas son las "secreciones internas".El sistema endocrino (SE) comprende el conjunto de órganos y tejidos que forman hormonas.Glándula endocrina es todo órgano o tejido con cierta individualidad anatómica que secreta una ovarias hormonas. El término hormona proviene también del griego y significa "excitar o estimular".No existe relación anatómica entre las diversas glándulas endocrinas, pero entre algunas existenciertas relaciones hormonales de interdependencia, control o servomecanismos, por lo quehablamos de ejes endocrinos, por ej.: eje sistema nervioso central (SNC)-hipotálamo-hipófisis-gónada. La histología de las glándulas endocrinas es muy diversa, pero, por lo general, poseencaracterísticas parecidas.HORMONAS. GENERALIDADESLas hormonas son sustancias orgánicas producidas por las glándulas y tejidos endocrinos que, por logeneral, pasan al torrente sanguíneo y ejercen su acción en otros tejidos distantes del lugar desecreción. Las hormonas son auténticos "mensajeros químicos".En las últimas décadas, la consideración de hormona como "mensajero químico" de acción distanteha rebasado su concepto clásico, de forma que también se consideran hormonas otras de acciónsobre células o tejidos vecinas (paracrinia), incluso sobre la propia célula o tejido productor(autocrinia), sobre glándulas exócrinas (exocrinia) o sobre organismos ajenos a través del medioambiente (ferocrinia).Un ejemplo de paracrinia es la acción de la insulina secretada por las células de los islotes deLangerhans sobre la secreción de glucagon de la célula del mismo islote, y viceversa. Ejemplo deautocrinia es la autoestimulación de las células neoplásicas por sus propios factores de crecimiento,o la autoconversión de T4 y T3 en las células tirotrofas. Ejemplo de exocrinia es la acción de lasomatostatina de los islotes de Langerhans sobre los acinos pancreáticos. Las feromonas abundanmucho en el mundo de los insectos pero está aún en discusión su existencia en los animalessuperiores y el hombre.De forma semejante, cuando la secreción hormonal sucede en el sistema nervioso (SN) hablamos deneuroendocrinia, neurocrinia (similar a endocrinia y paracrinia) o de neurotransmisión cuando es decélula a célula.Muchas veces la frontera entre hormona, ligando y meras sustancias químicas de acción local no estan clara, pues pueden actuar localmente, en la proximidad o pasar a la circulación para actuar adistancia.

Naturaleza química y biosíntesis de las hormonas.Las hormonas pueden poseer una estructura proteica (insulina, vasopresina, etc.), esteroideas(cortisol, estradiol, etc.) o ser aminas (adrenalina, dopamina, etc.) o ácidos grasos cíclicos(prostaglandinas, tromboxanos, etc.).Las hormonas polipeptídicas se forman a partir de precursores de peso molecular (PM) mayor, conmayor número de aminoácidos (aa), que son transformados por enzimas en otras moléculas demenor PM hasta llegar a la propia hormona. Así, suele formarse en primer lugar una pre-pro-hormona que se transforma en pro-hormona y luego ésta en la hormona activa. En el curso de esasparticiones se forman fragmentos polipeptídicos, que a veces tienen acción hormonal. Por lo general,


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un gen codifica el proceso de biosíntesis del polipéptido de PM mayor, pero luego el controlenzimático posterior corre a cargo de genes diferentes. De ahí que la especificidad celular seacompleja, al contener una serie de genes que deben actuar coordinadamente.Las hormonas esteroideas poseen el núcleo de colestano con 27 carbonos (C27), como el colesterol,

a partir del cual, por la acción de diversas enzimas,se van sintetizando todas las hormonasesteroideas, (C21, C19 y C18 por ejemplo, cortisol,testosterona y estrógenos respectivamente), consus grupos químicos específicos. En estos casos, lasíntesis y liberación de hormona se controla através de los genes codificantes para las enzimasque intervienen en la biosíntesis.En la biosíntesis de las hormonas amínicas, porejemplo tiroideas y catecolamínicas, tambiénintervienen varias enzimas específicas, que debenactuar coordinadamente.

Clasificación de las hormonas.Las hormonas se pueden clasificar de diferentesmaneras:Según su naturaleza química y solubilidad(proteicas, esteroideas, amínicas y ácidos grasoscíclicos).Según la ubicación de los receptores y la naturalezade la señal utilizada:

A) Grupo I, hormonas que se fijan areceptores intracelulares.

B) Grupo II, hormonas que se fijan areceptores localizados en la superficie celular.Véase cuadro 1.

Las hormonas del grupo I son lipofílicas y suestructura se relaciona con el colesterol, aexcepción de T3 y T4. Después de su secreción,estas hormonas se unen proteínastransportadoras, proceso, para lograr solubilidad almismo tiempo que se prolonga su vida mediaplasmática. La hormona libre atraviesa confacilidad la membrana plasmática de todas lascélulas y encuentra receptores en el citosol onúcleo de las células blanco.El segundo grupo principal consiste en hormonashidrosolubles que se unen a la membranaplasmática de la célula blanco. Las hormonas quese fijan a la superficie celular se comunican con losprocesos metabólicos intracelulares a través demoléculas intermediarias, llamadas segundosmensajeros (la hormona misma es el primermensajero), que se generan como consecuencia dela interacción entre ligando y receptor. Las


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hormonas que utilizan este mecanismo (utilizando como segundo mensajero el AMPC) se muestranen el grupo II.A del cuadro l. Hasta la fecha una hormona, factor natriurético auricular (ANF, delinglés, atrial natriuretic factor), usa cGMP como segundo mensajero, pero otras hormonasprobablemente se adicionarán al grupo II.B. Varias hormonas, muchas de las cuales previamente sepensó que afectaban al AMPC, al parecer usan calcio o metabolitos fosfoinosítidos (o ambos) comoseñal intracelular. Éstas se muestran en el grupo II.C. Para el grupo II.D el mensajero intracelular esuna cascada de activación de quinasas y/o fosfatasa, varias de las cuales están identificadas. En estegrupo en particular, una misma cascada de quinasas puede activarse por una o varias hormonas,hecho que complejiza la integración de las respuestas a la señal y se denomina “cross-talk”.

Secreción hormonalLa secreción hormonal no tiene lugar de forma continua y uniforme, sino PULSÁTIL, con períodos desecreción (pulsos) y otros de reposo. En los pulsos se distingue un pico, un nadir, una amplitud y unafrecuencia (fig. 1).Las características de los pulsos pueden variar a lo largo del día o en diversas circunstanciasfisiológicas o patológicas.Cuando la secreción varía ostensiblemente a lo largo del día se habla del ritmo circadiano, que puedepresentar su punto máximo en uno u otro momento del día. El primer ritmo circadiano estudiado ymás representativo es el del cortisol, que tiene secreción máxima a las primeras horas de la mañana(amanecer) y mínima hacia las 23 hs. (fig. 2).

Circulación y transporte hormonal.Por lo general, las hormonas peptídicas pueden circular libremente por el plasma, mientras que lasesteroideas, al ser liposolubles, necesitan proteínas transportadoras que facilitan su circulación en elmedio acuoso que es el plasma sanguíneo.Algunas hormonas peptídicas utilizan también proteínas transportadoras, así la GH (grow hormone)se une a la GH-BP (GH-binding protein) que precisamente coincide con el dominio extracelular de sureceptor.El transporte también impide su metabolización o su filtración renal aumentando así su vida mediaplasmática (t1/2). Generalmente una pequeña fracción, 2,5%, de la hormona circula en forma libre,siendo ésta la auténtica hormona funcionalmente activa, existiendo un equilibrio fisiológico entre lafracción libre y la ligada.

Regulación de la secreción hormonal.Los mecanismos de regulación de la expresión genética, vistos en general en el módulo anterior,operan también en el sistema endocrino.


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Existen tres grandes sistemas de control: 1) el SNC-SE, 2) las hormonas tróficas y susservomecanismos y 3) a través de metabolitos.1) Regulación por el SNC-SE. Las relaciones SNC-SE son tan importantes que existen tratados enterosen el campo de la neuroendocrinología. Multitud de factores influyen en el SE a través,fundamentalmente, del SNC, induciendo modificaciones hormonales del tipo de reacción oadaptación: así suceda con la luz y algunos ritmos circadianos, los olores y la reacción de alarma o lareacción sexual y sus relaciones con FSH (folículo estimulante) y LH (hormona luteinizante); lasemociones, el estrés y las reacciones de alarmas correspondientes, y las variaciones hormonalesrelacionadas con la cronología vital, en especial con la pubertad y la senectud.Esas relaciones se establecen principalmente entre el SNC y el hipotálamo, pero también a través delas regulaciones nerviosas de la presión arterial que condicionan el aporte sanguíneo a las glándulasendocrinas. Una tercera vía se realiza través de la inervación directa a diversas glándulas endocrinas;las terminaciones nerviosas liberan neurotransmisores que influyen modulando, estimulando oinhibiendo las secreciones endocrinas. Así sucede en los islotes pancreáticos, paratiroides, etc.2) Hormonas tróficas. Servomecanismos. Las hormonas tróficas controlan el crecimiento y función delas glándulas endocrinas relacionadas. A su vez, las hormonas tróficas son controladasretroactivamente por las propias hormonas cuya secreción regulan.Los sistemas de servomecanismo, retrocontrol, retroalimentación o Feed back, pueden clasificarseen: 1- directo, entre glándula periférica (tiroides) e hipófisis2- indirecto o largo, con la glándula periférica y el hipotálamo (cortisol)3- corto, entre hormonas hipofisiarias e hipotalámicas4- ultracorto, entre hormonas hipotalámicas y el propio hipotálamo5- hipotálamo-SNC.Habitualmente, los servomecanismos suelen ser negativos. Cuando una hormona periféricaaumenta, induce la disminución de la hormona hipotalámica, y ésta de la hipofisiaria, provocandouna menor producción de la periférica y así se regula el sistema. La disminución de la hormonaperiférica ocasionará cambios contrarios. En ocasiones, el servomecanismo es positivo, como cuandoel estradiol aumenta al final del período folicular e induce un estímulo de la secreción de la LH queprovocará la ovulación.Así sucede con el sistema hipotálamo-hipofisiario, el sistema hipófisis-tiroides, hipófisis-gónadas,hipófisis-suprerrenales, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, etc.

3) Metabolitos y regulación hormonal: Existen hormonas cuya regulación principal tiene lugar porvías diferentes a los servomecanismos mencionados. Así sucede con las hormonas que intervienenen el metabolismo del calcio paratohormona (PTH), Calcitonina y vitamina D. También ocurre con laInsulina y glucagon respecto a la glucemia.

Para que la respuesta endocrina sea efectiva es necesario adecuar el proceso de síntesis proteica alas necesidades del organismo. Este acoplamiento dependerá, entre otras cosas, de la cantidad dehormona almacenada por la célula, y de la intensidad y frecuencia de la demanda. Por ejemplo, laregulación de la síntesis de la proinsulina tiene lugar fundamentalmente a nivel de la traducción delARNm de insulina, que en unos minutos se incrementa cinco o diez veces, cuando aumentan losniveles de glucosa en sangre. Sin embargo, la liberación (PTH) permanece prácticamente constante alo largo del tiempo, reflejando la necesidad del organismo de mantener constantes los niveles decalcio, dentro de un intervalo muy estrecho.Existen mecanismos de regulación en cada uno de los pasos que participan en la transmisión de lainformación genética.El objetivo de la regulación es que las hormonas disponibles en cada momento sean las adecuadas acada estímulo a los que se enfrenta el organismo. La regulación fisiológica de la expresión de losgenes que codifican las hormonas está mediada por dos grandes grupos de macromoléculas: Las


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proteínas susceptibles de fosforilación y los receptores de hormonas esteroides, que son losintermediarios de las hormonas peptídicas y de las hormonas esteroideas, respectivamente.GENES Y FORMACION DE HORMONASPOLIPEPTIDICASLos genes de las hormonas polipeptídicas contienen la información de la hormona y de los elementosde control en el lado 5' de la secuencia transcripcionalmente activa.En algunos casos, un solo gen codifica más de una hormona. Un ejemplo es la proopiomelanocortina,un precursor hormonal que codifica las siguientes hormonas: ACTH (corticotrofina), -lipotropina yotras hormonas tales como la -lipotropina, la -MSH (hormona melanocito estimulante), la -MSH,el CLIP (péptido intermediario similar a la corticotropina), la -endorfina y, potencialmente, la -MSHy las encefalinas.La proopiomelanocortina, que puede dar lugar a un mínimo de ocho hormonas a partir de un soloproducto génico (figura 3). No todos los productos aparecen a la vez en un solo tipo de célula, sinoque se producen en células separadas en función de su contenido en proteasas específicas,necesarias para cortar el propéptido (pro-hormona), de controles metabólicos específicos y dediferentes reguladores positivos. Así, mientras que la proopiomelanocortina se expresa tanto en lacélula corticotropa de la hipófisis anterior como en la célula de la pars intermedia, los estímulos yproductos son diferentes. La pars intermedia es una estructura anatómica discreta que en la rata selocaliza entre la hipófisis anterior y posterior. Sin embargo, en el hombre, la pars intermedia no esuna estructura anatómica discreta, aunque el tipo celular puede estar presente en una localizaciónequivalente.

En el caso de las hormonas de la hipófisis posterior, oxitocina y vasopresina, la información paraestas hormonas está codificada en genes distintos junto con la información de las respectivasneurofisinas que son proteínas que se unen a la hormona completa y la estabilizan. Los productos seliberan desde la hipófisis posterior por estimulación específica. De forma muy similar al modo en quese forman la ACTH y la -lipotropina (-LPH) a partir del péptido precursor de laproopiomelanocortina, los productos vasopresina, neurofisina II y una glucoproteína de funcióndesconocida hasta el momento se separan del precursor de la vasopresina. Para la oxitocina y laneurofisina I se da una situación similar. (figura 4).


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La vasopresina y la neurofisina II sonliberadas cuando los barorreceptores yosmorreceptores detectan, respectivamente,una disminución de la presión sanguínea oun aumento de la concentración extracelularde iones sodio. Generalmente, la oxitocina yla neurofisina I son liberadas de la hipófisisposterior en respuesta a la succión enhembras lactantes o por otros estímulosmediados por un mecanismo colinérgicoespecífico (aunque la oxitocina es bienconocida por su acción liberadora de lecheen la hembra lactante, en el varón parecetener un papel diferente relacionado con un

aumento de la síntesis de testosterona en el testículo).Se están descubriendo otras hormonas polipeptídicas codificadas por un solo gen. Un ejemplo deello es el descubrimiento del gen que codifica la GnRH (factor liberador de gonadotrofinas).

Un solo gen puede codificar múltiples copias de una hormona. El producto génico de las encefalinas,localizadas en las células cromafines de la médula adrenal, constituye un ejemplo de copias múltiplesde una sola hormona codificada por un único gen.Las encefalinas son pentapéptidos con actividad opiácea; entre ellas se encuentran la metionina-encefalina (Met-ENK) y la leucina-encefalina (Leu-ENK). Un precursor de encefalina en la médulaadrenal que codifica varias moléculas de Met-ENK (M) y una molécula de Leu-ENK (L), enlaces Lys-


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Arg, Arg-Arg y Lys-Lys intervienen en los sitios de maduración para la liberación de moléculas deencefalina a partir de la proteína precursora.Muchos genes de hormonas están constituidos de modo que codifican una sola hormona. Ésta puedeser de hecho la situación general. En este caso, la información para la hormona CRH (factor liberadorde corticotrofina) está contenida en el segundo exón, mientras que la información del primer exónno se expresa. Anteriormente se pensaba que la hormona estaba limitada al hipotálamo, a lahipófisis anterior y al tallo que contiene el sistema de transporte vascular cerrado (figura 5). Sinembargo, sondeos con DNAc en extractos de RNA procedentes de diferentes tejidos pusieron demanifiesto la localización de mRNA de CRH en los testículos, tallo cerebral y glándula adrenal,además de en el hipotálamo y la hipófisis. La presencia de la hormona en tejidos extrahipotalámicosy extrahipofisiarios es objeto de activa investigación.RECEPTORES. GENERALIDADESLa especificidad de las hormonas y su capacidad para identificar el blanco son posibles gracias a lapresencia de receptores en las células efectoras. Clásicamente se ha denominado receptor a laentidad celular de naturaleza proteica (actualmente se conocen receptores de otra estructuraquímica, por ejemplo: el gangliósido GM1 que actúa como receptor de la toxina colérica) que uneespecíficamente determinada hormona o fármaco y que, como consecuencia de tal unión, inicia unaserie de procesos a nivel celular que, en última instancia, determinan la respuesta fisiológica.Este concepto de receptor es aplicable a las macromoléculas que unen selectivamente hormonas,neurotransmisores, factores de crecimiento, citoquinas y otras moléculas.Estos receptores son macromoléculas o asociaciones macromoleculares a las cuales la hormona sefija selectivamente en virtud de una estrecha adaptación conformacional o complementariedadestructural. Al unirse la hormona correspondiente, induce en ellos un cambio conformacionaliniciándose los eventos determinantes del efecto final.Los receptores hormonales se encuentran situados en la superficie de las células o en el interior delas mismas. Todos o casi todos los receptores hormonales son proteínas, además, cada receptorsuele ser específico para una única hormona; ello determina qué hormona actuará sobre un tejidoparticular.La hormona (H) y receptor (R) forman un complejo (HR), en este complejo, el R presenta lassiguientes características destacables:a) Adaptación inducida. A semejanza de la unión sustrato-enzima, la fijación de la hormona alreceptor implica una adaptación estructural recíproca de ambas moléculas.b) Saturabilidad. El número de receptores existentes en una célula es limitado; si se representa en unsistema de coordenadas la cantidad de hormona fijada a receptores en una porción determinada detejido en función de la concentración de hormona, se obtiene una curva hiperbólica.c) Reversibilidad. La unión hormona-receptor es reversible.d) Afinidad. La capacidad de fijación del receptor a un ligando está dada por la afinidad, que esdeterminada por las propiedades moleculares del receptor.

Los tejidos "diana o blanco" son aquellos que contienen los receptores específicos y resultanafectados por una hormona. El carácter y naturaleza de la respuesta dependen de la especializaciónfuncional de la célula "blanco". A veces una misma hormona desencadena respuestas diferentes encélulas distintas. Por ejemplo, la adrenalina produce activación de la glucogenólisis en músculoesquelético y estimula la lipólisis en adipocitos.

Se denominan agonistas los compuestos de estructura semejante a la del agente fisiológico(hormona, neurotransmisor) con capacidad para unirse al receptor y provocar respuesta. Esta puede


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ser de igual, mayor, o menor intensidad que la inducida por el agente natural. Los antagonistas sefijan al receptor, pero no producen respuesta. Se comportan como inhibidores competitivos.

Las hormonas de carácter poco polar, como las esteroides, tiroideas, y vitamina D, atraviesan confacilidad las membranas y se unen a receptores intracelulares; las de naturaleza proteica o peptídicay las moléculas pequeñas francamente polares no pueden franquear la bicapa lipídica y se fijan areceptores en la superficie de la célula blanco. Los eicosanoides, a pesar de su solubilidad en lípidos,se unen a receptores de superficies celulares.

La membrana no es un dispositivo rígido sino dotado de un alto grado de fluidez, gracias a la cual lasproteínas asociadas a la membrana tienen libertad para desplazarse en todas direcciones del planoformado por la doble capa; por ello se habla de receptores móviles. El número de receptores de untipo determinado en la superficie de una célula puede variar entre 10.000 y 20.000 La cantidad dereceptores intracelulares es generalmente mucho menor.No es necesario que la totalidad de los receptores de la célula esté unida a hormona para obteneruna respuesta máxima. Comúnmente esto ocurre cuando alrededor del 20% de los receptores estáocupado por hormona. El resto corresponde a los llamados receptores de reserva.

La cantidad de receptores para un determinado ligando varía en distintos estados fisiológicos.Generalmente la concentración de hormona presente regula la cantidad de receptores específicos enlas células blanco. Un aumento sostenido del nivel de hormona provoca disminución del número dereceptores disponibles o su inactivación. Este fenómeno es denominado regulación "hacia abajo"("down regulation") o "desensibilizaçión". El fenómeno contrario, aumento del número dereceptores en la membrana externa, regulación "hacia arriba" o "up regulation", se produce cuandohay deficiencia del ligando específico. Las variaciones en número de los receptores se produce ya seapor exocitosis o bien endocitosis mediada por receptor; en tanto que la activación o inactivaciónpuede mediarse por modificaciones covalentes (como fosforilaciones o desfosforilaciones) quealteran su conformación.

El proceso de endocitosis, tal como se presenta en la fig. 8 conlleva la unión del complejopolipéptido-receptor en cavidades recubiertas, que son invaginaciones de la membrana plasmáticaen el citoplasma que acaban separándose de la membrana para formar vesículas recubiertas. Lasvesículas se liberan de sus cubiertas y se fusionan entre sí, formando vesículas denominadasreceptosomas. Los receptores y ligandos del interior de estos receptosomas pueden tener diferentesdestinos. Los receptores pueden ser devueltos a la superficie celular tras la fusión con el aparato deGolgi. Alternativamente, las vesículas pueden fusionarse con lisosomas para la degradación tanto dela hormona como del receptor. Además, algunos complejos hormona-receptor se separan en ellisosoma y sólo se degrada la hormona, mientras que el receptor es devuelto intacto a la membrana.En algunos sistemas, el receptor también puede concentrarse en cavidades recubiertas en ausenciade ligando exógeno y experimentar así un ciclo hacia dentro y fuera de la célula en un modoconstitutivo independiente de ligando. El componente proteico principal de las vesículas recubiertases la clatrina una proteína no glucosilada La clatrina puede formar estructuras en rejilla flexibles quepueden actuar como armazones para la gemación vesicular. La finalización del proceso de gemaciónda como resultado que la vesícula madura pueda entrar en el ciclo.

La disminución absoluta o relativa de la actividad de receptores puede obedecer a causas pato-lógicas, ya sean alteraciones genéticas (mutaciones) que afectan la proteína del receptor o de al-gunos de los eslabones del sistema de transmisión de señales más allá del receptor, o a procesosautoinmunes en los cuales se producen anticuerpos contra un receptor determinado.


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RECEPTORES DE MEMBRANALas hormonas polipeptídicas se unen generalmente a sus receptores específicos en la membranacelular. El receptor reconoce características estructurales de la hormona que generan un alto gradode especificidad y afinidad. La unión de la hormona al receptor puede provocar cambiosconformacionales en la molécula de receptor que permiten la asociación con el transductor, en elque pueden tener lugar cambios adicionales para permitir la interacción con una enzima en el ladocitoplasmático de la membrana celular. Los cambios conformacionales en la enzima, a su vez, hacenque se active su sitio catalítico. Es más, en algunos casos, el complejo receptor "activado" podría,físicamente, abrir un canal iónico en la membrana o tener otros impactos profundos sobre su estruc-tura. Este proceso se conoce como TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL y a las moléculas participantes enlas interacciones se los llama genéricamente transductores o moléculas transductoras.

Muchas de las hormonas que se unen a receptores de membranas transmiten sus señales mediante:1) aumento del AMPC y la activación de la ruta de la proteína quinasa A2) el aumento del GMPC y la activación de la ruta de la proteína quinasa G3) activación de la hidrólisis del fosfatidilinositl 4,5 bifosfato y la estimulación de la ruta de laproteína quinasa C.

La proteína quinasa A y la proteína quinasa C fosforilan residuos de treonina o serina, modificando laactividad enzimática de manera específica en cada tipo celular ejerciendo así efectos sobre elmetabolismo. Existen además otros mecanismos menos frecuentes de transferencia de señal que,por ejemplo, afectan a moléculas de membranas tales como la fosfatidilcolina. Otro mecanismo detransducción, a través de la activación de cascadas de quinasas, implica la fosforilación de residuosde tirosina, serina o treonina y tiene lugar en los dominios citoplasmáticos de algunos receptores demembrana; especialmente, en receptores para factores de crecimiento. Este sistema es importanteen el caso del receptor de insulina, el receptor del IGF (insulin grow factor), Hormona de crecimiento(GH) y Prolactina (PRL) así como de Factores de crecimiento, productos de ciertos oncogenes (PDGF;EGF; FDGF).

Transducción de la señal: activación de la adenilciclasa. Proteínas G.La mayoría de los transductores dereceptores en la membrana celular sonproteínas G. Las proteínas G constan de trestipos de subunidades: y. La subunidad es el componente de fijación del nucleótidode guanina y se cree que interaccionaindirectamente con el receptor a través de lassubunidades y , a continuación,directamente con un enzima, lo que da comoresultado la activación del enzima. El caso másconocido es el de la activación de la enzimaAdenilato Ciclasa por ligado de H-R yactivación de proteínas G, mecanismo quedescribimos a continuación.En realidad existen dos formas de lasubunidad , designadas s la subunidad estimuladora y i para la subunidad a inhibidora. Dos tipos de receptores, y por tanto de hormonas,


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controlan la reacción de la adenilato ciclasa:hormona-receptores que dan lugar a unaestimulación de la adenilato ciclasa, y aquellosque dan lugar a una inhibición de la ciclasa.(figura 6)La hormona se une al receptor en la membrana(Paso 1); esto produce un cambio conformacionalen el receptor que deja expuesto un sitio para lafijación de proteína G subunidad (Paso 2); laproteína G puede ser tanto estimuladora, Gs,como inhibidora, Gi, en relación con el efectofinal sobre la actividad de la adenilato ciclasa; elreceptor interacciona con la subunidad de laproteína G permitiendo que la subunidad aintercambie el GDP unido por GTP (Paso 3); ladisociación de GDP provoca la separación entre lasubunidad y la subunidad de la proteína Gcon lo que en la superficie de la subunidad dela proteína G se origina un sitio de unión para lainteracción con la adenilato ciclasa (Paso 4); lasubunidad se une a la adenilato ciclasa y activael centro catalítico, de modo que el ATP esconvertido en cAMP (Paso 5); el GTP se hidrolizaa GDP por la actividad GTPasa de la subunidad ,devolviéndola a su conformación original ypermitiendo de nuevo su interacción con lasubunidad (Paso 6); el GDP se asocia con lasubunidad y el sistema retorna al estado noestimulado en espera de otro ciclo de actividad.Es importante destacar las pruebas que sugierenque los complejos pueden desempeñarfunciones importantes en la regulación dedeterminados factores, incluída la adenilatociclasa. (figura 7)

En el caso en que una proteína G inhibidora seacople al receptor, los fenómenos son similares,pero la inhibición de la actividad adenilato ciclasapuede producirse aquí por interacción directa dela subunidad inhibidora con la adenilato ciclasao, alternativamente, la subunidad inhibidorapuede interaccionar directamente con la subuni-dad estimuladora del otro lado y evitar asíindirectamente la estimulación de la actividadadenilato ciclasa. Diversos experimentos han

permitido identificar al menos 15 genes distintos que codifican las subunidades en mamíferos.También parece existir diversidad entre las formas y de mamíferos. Se han descripto al menos 4DNAc de subunidades y probablemente un número igual en las .Un mecanismo similar de activación de proteínas G se propone para la activación de laguanilatociclasa, enzima que cataliza la síntesis de GMPc a partir de GTP.


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Segundos mensajeros

AMP cíclico.La formación de cAMP en la célula normalmente activa la proteína quinasa A, lo que se denominaruta de la proteína quinasa A. La ruta completa utiliza cuatro moléculas de cAMP en la reacción queforma un complejo entre dos subunidades reguladoras (R), liberándose dos subunidades catalíticas(C) de la proteína quinasa. Las subunidades catalíticas de proteinquinasa A liberadas son capaces defosforilar proteínas para producir un efecto celular. (Figura 9)En muchos casos, el efecto celular provoca la liberación de hormonas preformadas. Por ejemplo, laACTH se une a receptores de membrana, eleva el nivel de AMPc intracelular, y libera cortisol desdelas células de la zona fasciculata de la glándula adrenal mediante este mecanismo general. La ruta delAMPc interviene en una parte del mecanismo de liberación de hormonas tiroideas desde la glándulatiroidea. Se ha demostrado que la TSH (tirotrofina) estimula numerosos pasos clave en este procesode secreción, entre ellos la captación de yodo y la endocitosis de tiroglobulina. La ruta de la proteínaquinasa A es también responsable de la liberación de testosterona por las células de Leydigtesticulares. En otros casos se modifica la actividad de enzimas del metabolismo como en el caso deglucagon y adrenalina sobre enzimas de la glucólisis.Por útlimo, puede también activarse una proteína llamada CBP que migrando al núcleo reconocenenhancers específicos llamados “sitios CREB”, elementos de respuesta a cAMP, con lo que se puedemodificar actividades enzimáticas por inducción o represión de genes. Son muchas las hormonas queactúan a través de este mecanismo, ver cuadro 1.


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IP3, DAG, Calcio-calmodulinaEl descubrimiento del regulador de la actividad de la fosfodiesterasa dependiente de calcioproporcionó la base para comprender la manera en que el Ca2+ y el AMPc interactúan dentro de lacélula. El término con el que se conoce ahora a la proteína reguladora dependiente del calcio escalmodulina, una proteína de 17 KDa homóloga a la proteína muscular troponina C en estructura yfunción. La calmodulina tiene cuatro sitios para fijación del calcio y la ocupación total de estos sitiosconduce a un cambio notable de la conformación, de modo que la mayor parte de la molécula asumeuna estructura de hélice alfa. Se presume que este cambio de conformación confiere a lacalmodulina la propiedad para activa o inactivar enzimas (por ejemplo, adenil ciclasa, fosfolipasa A2,glicerol-3 fosfato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa, piruvato dashidrogenasa, proteína cinasadependiente Ca2+/fosfolípido entre otras). La interacción de calcio con la calmodulina (con el cambioresultante de actividad de la última) es conceptualmente análoga a la fijación del AMPc a la proteínacinasa y la activación subsiguiente de esta molécula. Con frecuencia, la calmodulina es una de lassubunidades reguladoras de proteínas oligómeras, entre ellas varias cinasas y enzimas, participandoen el metabolismo de combustibles como en la generación y degradación de nucleótidos cíclicos y eltransporte de iones. Además de estos efectos, el complejo calcio/calmodulina regula la actividad denumerosos elementos estructurales en las células. Entre otros el complejo actina-miosina delmúsculo liso, que está bajo control beta adrenérgico, y varios procesos mediados pormicrofilamentos en las células no contráctiles inclusive la movilidad de la propia célula, los cambiosconformacionales, la mitosis, la liberación de gránulos y la endocitosis.Los niveles de calcio citosólicos pueden modificarse tanto por ingreso del calcio extracelular comopor la liberación desde su principal depósito intracelular: el retículo endoplásmico.La variación de los niveles de calcio puede controlarse directamente por ligado de la hormona alreceptor (ej: neurotransmisores) tanto como a través de las modificaciones en los niveles de IP3-DAG por acción de la fosfoilpasa C (ej: insulina).Una hormona que opera a través de este sistema se une a un receptor específico de la membranacelular, que interacciona con una proteína G según un mecanismo similar al de la ruta de la proteína


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quinasa A y transduce la señal, lo que da como resultado la estimulación de fosfolipasa C. Estaenzima cataliza la hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) para formar dos segundosmensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trisfosfato (IP3).El inositol 1,4,5-trisfosfato difunde hacia el citoplasma y se une a un receptor de IP3 en la membranade un depósito de calcio, que puede estar separado del retículo endoplasmático, o bien formar partedel mismo. Esta unión da como resultado la liberación de iones calcio, que contribuye a un granincremento del calcio citoplasmático.Por otro lado, el IP3 se metaboliza por eliminación progresiva de grupos fosfato hasta formarinositol. Este se combina con ácido fosfatídico (PA) para formar fosfatidilinositol (PI) en la membranacelular. Este último es fosforilado doblemente por una quinasa para formar PIP2, que bajo estímulohormonal ya puede entrar en otra ronda de hidrólisis y formación de segundos mensajeros (DAG eIP3). Si el receptor todavía está ocupado por una hormona, pueden producirse varias rondas del cicloantes de que se disocie el complejo hormona-receptor. Por último, es importante destacar que notodo el IP3 es desfosforilado durante la estimulación hormonal. Parte del IP3 es fosforilado mediantela IP3 quinasa para dar lugar a inositol 1,3,4,5-tetrafosfato (IP4), que puede mediar en algunas de lasrespuestas hormonales más lentas o prolongadas -a través de la activación de cascadas dequinasas/fosfatasas -con la modifiación final de la expresión genética. (fig. 10).

El DAG activa la ruta de la proteína quinasa C. Simultáneamente al aumento de Ca2+ citoplasmáticoinducido por el IP3, el cual procede de la hidrólisis de PIP2, el DAG produce diversos efectos. El DAGactiva una importante proteína quinasa de serína/treonína denominada proteína quinasa C por sudependencia de calcio. El aumento inicial del calcio citoplasmático inducido por IP3 parece alterar dealgún modo la proteína quinasa C, de modo que ésta es translocada desde el citoplasma hacia la caracitoplasmática de la membrana plasmátíca. Una vez translocada, es activada por una combinación decalcio, DAG y el fosfolípido negativo de la membrana, fosfatidilserina. Tras su activación, la proteínaquinasa C fosforila proteínas específicas en el citosol o, en ocasiones, en la membrana plasmática.Estas proteínas fosforiladas llevan a cabo funciones específicas que no pueden realizar en el estado

Figura10


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desfosforilado. Por ejemplo, una proteína fosforilada podría migrar hasta el núcleo e incrementar lamitosis y el crecimiento. Además, el sitema IP3-DAG puede modificar la actividad de una familia deenzimas llamadas genéricamente fosfodiesterasas, de las cuales es más abundante la fosfodiesterasa1 (FD1), cuya activación permite la destrucción de moléculas de cAMP. De este modo hormonas cuyosegundo mensajero es el IP3 pueden reducir los niveles de cAMP en forma indirecta.

GMP cíclico. Ruta de la proteína quinasa G.

El tercer sistema es el sistema de la proteína quinasa G, que se estimula por el aumento de cGMPcitoplasmático. El GMP cíclico es sintetizado por la guanilato ciclasa a partir de GTP. Al igual que laadenilato ciclasa, la guanilato ciclasa está vinculada a una señal biológica específica a través de unreceptor de membrana. El dominio extracelular de la guanilato ciclasa puede ejercer la función dereceptor hormonal. Está directamente acoplado al dominio citoplasmático mediante un dominio queabarca la membrana, que puede también aplicarse al receptor del factor atrionatriurético (ANF)

también denominado sistema de la guanilatociclasa-receptor. Así, una sola cadena polipeptídicaproporciona el sitio de unión de hormona, eldominio transmembrana y la actividad guanilatociclasa.El cGMP producido activa una proteína quinasa G,que posteriormente fosforila proteínas celularespara que se expresen muchas de las acciones deesta ruta. Es necesario conocer más datos acerca dela proteína quinasa G.Otra molécula capaz de activar la ruta de laproteinquinasa G es el Óxido Nitrico, producido porejemplo, por las células endoteliales. El cGMPtambién es el mediador de la respuesta a la luz enlos procesos de la visión. Aunque en estos casos nose trata de señales del sistema endocrinoMediante el uso de análogos del ANF se hamostrado que la mayoría de receptores expresadosen el riñón son "silenciosos" desde el punto de vistabiológico, dado que no pueden desencadenar unarespuesta fisiológica. Esta nueva clase de receptorespuede servir como un sistema periférico dealmacenaje y eliminación, y de este modo actuarcomo tamponador hormonal que module losniveles plasmáticos de ANF. (fig. 11)

Transducción a través de tirosina quinasa: el receptor de insulinaLas subunidades del receptor de insulina se localizan fuera de la membrana celular yaparentemente constituyen el sitio de unión de la insulina. El complejo insulina-receptorexperimenta una secuencia de activación que probablemente incluye cambios conformacionales yfosforilaciones (autofosforilaciones) de residuos de tirosina localizados en la porción citoplasmáticadel receptor (subunidades ). Esto da como resultado la activación de la actividad tirosina quinasaubicada en la subunidad , que ahora es capaz de fosforilar proteínas citoplasmáticas que puedentransmitir la señal de insulina al interior de la célula. El resultado neto de estas fosforilacionesincluye una serie de efectos metabólicos a corto plazo, por ejemplo un aumento en la captación de


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glucosa, así como también efectos a largo plazo de la insulina en la diferenciación celular y elcrecimiento. Aunque, como ya se ha mencionado anteriormente, el propio receptor de la insulina esuna tirosina quinasa que se activa por la unión de la hormona, las fosforilaciones que ocurren acontinuación se dan predominantemente en residuos de serina y treonina. También se muestra quela insulina puede estimular simultáneamente la fosforilación de algunas proteínas y ladesfosforilación de otras. Ambos sucesos bioquímicos pueden conducir a la activación o la inhibiciónde enzimas específicas implicados en la mediación de los efectos de la insulina. Estos procesosopuestos (fosforilación y desfosforilación) mediados por la insulina pueden sugerir que estasacciones pleiotrópicas se deban a rutas separadas de transducción de señal originadas a partir delreceptor de la insulina. Los sustratos de la tirosina quinasa del complejo insulina-receptorconstituyen en la actualidad un importante campo de investigación; ya que las proteínas fosforiladaspodrían ser las responsables de los efectos de la insulina a largo plazo. La actividad directa defosforilación de la tirosina quinasa del receptor, podría explicar también el movimiento de receptoresde glucosa (transportadores) desde el interior de la célula hasta la superficie para dar cuenta delaumento en la utilización de glucosa celular en células que usan este mecanismo para controlar laincorporación de glucosa.Se plantea como esquema hipotético de la transducción de la señal en la acción de la insulina, losiguiente:Tras la unión de la hormona, el receptor de la insulina es autofosforilado en las tirosinas y se activa laquinasa. El receptor fosforila sustratos intracelulares, incluidas las proteínas IRS-1 y Shc, las cuales,después de ser fosforiladas, se asocian con proteínas que contienen dominios SH2, como p85, SYP o

Grb2. La formación del complejo IRS1-p85 activa la PI 3-quinasa; el complejo IRS-l-SYP activa la SYP locual conduce a la activación del MEK. El complejo Shc-Grb2 hace de mediador en la estimulación dela unión de GTP a la P2l Ras, lo cual desencadena una cascada de fosforilaciones. Estas fosforilacionesprobablemente se dan de forma secuencial, y en ellas interviene el protooncogén raf, la MEK, laquinasa de MAP y la quinasa II de S6. Es probable que el receptor se acople por separado a laactivación de una fosfolipasa C específica que cataliza la hidrólisis de las moléculas de glucosil-PI en lamembrana plasmática. El inositol fosfato glucano (IPG), producto de la reacción anterior puedeactuar como segundo mensajero, especialmente en lo que se refiere a la activación de fosfatasas deserina/treonina y la posterior regulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos.

Figura12


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(Abreviaturas: IRS-1, sustrato-1 del receptor de la insulina; SH, homología src, quinasa de MAPquinasa de la proteína activada por mitógenos; MEK, quinasa de MAP; GPI, glucosil fosfatidil inositol;PLC; fosfolipasa C; SOS, "son of sevenless").Considerando los mecanismos conocidos hasta el momento, la siguiente tabla muestra los ejemplosmás importantes de transducción de la señal a través de receptores de membrana. Aunque hay quetener en cuenta que existen hormonas como la insulina que utilizan dos mecanismos de transducción(quinasas e IP3) a partir de un mismo receptor y también hormonas que en los diferentes tejidosposeen receptores que activan señales de transducción diferente (ej: ADH, su receptor V1 activa IP3-DAG y su receptor V2 activa cAMP).RECEPTORES INTRACELULARESLos receptores de las hormonas esteroides, además de otros receptores relacionados para ligandosno esteroides (como por ejemplo la hormona tiroidea, el ácido retinoico, la vitamina D3), se sitúan enel interior de la célula. Estas hormonas actúan directamente sobre la expresión genética.

Existen ciertas diferencias entre los receptores de esteroides con respecto a la localización subcelularde las formas que no se unen al DNA de los receptores. El receptor de los glucocorticoides (GR) yposiblemente el receptor de aldosterona (receptor de mineralocorticoides, MR) parecen encontrarseen el citoplasma; por el contrario, los otros receptores, podrían hallarse en el núcleo, probablementeasociados con el DNA, aunque no necesariamente en lugares aceptores productivos del DNA. Elreceptor de hormonas tiroideas puede tener localización nuclear, citosólica o hallarse en lamembrana de la mitocondria.Mineralocorticoides y glucocorticoides están altamente relacionados, tanto funcional comoestructuralmente; sus receptores presentan una estructura en gran parte homóloga y se encuentranasociados en el citoplasma a proteínas chaperonas, reconociendo en el núcleo la misma secuencia de


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DNA (elementos de respuesta a hormona, HRE). Los HREs son enhancers de localización variable.Pueden estar situados cerca de la región del promotor de los genes regulados, de forma muy variableo muy lejos de él y, en algunos casos, formando parte del primer intrón.Los receptores de glucocorticoides, de mineralocorticoides, de progesterona y de andrógenospueden unirse al mismo HRE del DNA. Por lo tanto, en un tipo celular determinado, la cantidad y eltipo de receptor expresado determinará la sensibilidad a la hormona y la función biológica.En general los receptores intracelulares (no los de localización nuclear) pueden asimilarse al siguientemecanismo:

Receptores de glucocorticoides

En ausencia de hormona, el GR se encuentra en el citoplasma, sólo después de la activación por elligando, el receptor es conducido al núcleo. En el citoplasma el receptor se encuentra formando uncomplejo multiproteico con otros factores de aproximadamente 300-330 KDa. El complejo contienetres factores: el receptor de 100 KDa y dos proteínas, de 90 KDa y 59 KDa, que pertenecen a la familiade proteínas activadas por el calor, heat shock proteins (hsp), o chaperonas. El complejo consiste enuna molécula de GR, dos de hsp 90 y una de hsp 56/59. El GR interactúa con hsp 90 a través de suregión de unión a hormona (HBD, del inglés hormone binding domain).El receptor contiene cuatro regiones funcionales: el dominio de unión al DNA (DBD, del inglés DNAbinding domain), el dominio de unión a hormona (HBD) y dos dominios de transactivación.

Dominio de unión al DNA: la estructura del DBDconsiste en dos dedos de zinc formados por cuatroresiduos de cisteínas con un átomo de zinc. La regiónaminoterminal del dedo de zinc contacta con el surcomayor de la doble hélice de DNA, estando implicadaen la especificidad de unión del receptor al elementode respuesta a glucocorticoides (GRE), constituyendola caja P. La especificidad de la unión del receptor a lasecuencia del GRE del DNA viene tambiéndeterminada, en parte por los tres aminoácidos

adyacentes al primer dedo de zinc. El segundo dedo de zinc en la región carboxiterminal también esnecesario para la unión del DNA, ya que mutaciones en esta región generan un receptor inactivo.Dominio de unión a la hormona: está localizado en la región carboxiterminal del receptor; tiene dosisoformas y ; la forma se diferencia de la en los últimos 50 aminoácidos y es incapaz de unir ala hormona.Dominios de transactivación: el GR contiene dos dominios de transactivación denominados 1 y 2que son esenciales para la transactivación y actúan independientemente de la posición que ocupen.

El GR se encuentra en el citoplasma asociado a hsp 90 en estado fosforilado; sin embargo enpresencia de hormona el receptor se encuentra hiperfosforilado.

Figura 14: Estructura del GR. Elreceptor consta de cuatro dominios:

dominio de unión al DNA (DBD)importante en la dimerización (caja D) y

la especificidad de unión (caja P),dominio de unión a la hormona (HBD),

importante en la dimerización y quecontiene en la región AF2 que, junto conla región AF1 constituyen los dominios

de transactivación.


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El GR contiene dos regiones de localización nuclear (NLS, del inglés nuclear localizing sites) quemedian la translocación del receptor al núcleo. La NLS1 se encuentra adyacente al segundo dedo dezinc y la NLS 2 se asocia al HBD y su función está también controlada por ligando. Se piensa que latranslocación nuclear del GR es mediada por proteínas mediadoras que reconocen y se unen a la NLS.

Mecanismo de acción de los glucocorticoidesExisten al menos tres modelos a través de los cuales los glucocorticoides (GCC) pueden regular latranscripción de un gen:

Activación a través de la unión del GR a un elemento positivo (GRE). Represión a través de la unión del GR a un elemento negativo (nGRE). Interferencia en la transcripción a través de la interacción del GRE con otros activadores de la

transcripción lo que da lugar a una regulación negativa.

Figura 15: Mecanismo de acción de los glucocorticoides. El receptor interactúa bien con el DNA a través de GRE positivos onegativos o bien con otras proteínas como Fos/Jun (AP-1), NF-kB, CREB, etc lo que conduce a la activación o a la inhibiciónde la trascripción.

Regulación positiva

El GR ejerce su acción a través de su unión a secuencias de DNA de estructura palindrómicaconstituidas por dos medios sitios de 6 pares de bases, separados por 3 pares de bases. Los GR, MR,PR (del inglés progesterone receptors) y AR (del inglés androgen receptors) reconocen la mismasecuencia: AGAACA. Esta organización sugiere que el receptor se une como dímero. Los GCC facilitana otros factores de transcripción como NF1 (del inglés nuclear factor) y OTF1 (del inglés octamertranscription factor) la interacción con el promotor.

Regulación negativa


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La transrepresión por GCC no está bien estudiada y existen pocos casos de genes regulados a travésde elementos negativos (n GRE). En los casos conocidos de regulación negativa es las interaccionesproteína-proteína, donde el receptor contacta con otras dos proteínas sin unirse directamente alDNA y reprimiendo la transcripción.

Interacción con maquinaria basal. CoactivadoresHay pruebas de que los receptores contactan con otras proteínas denominadas coactivadoras queactuarían como factores puente entre los receptores y el complejo de iniciación de la transcripciónsin que el receptor necesite reconocer un HRE para regular la expresión genética. El mecanismoexacto no se conoce, aunque se ha postulado que el transactivador uniría el complejo de la RNApolimerasa II y aumentaría la estabilidad del receptor por desestabilización de la estructura de lacromatina.

Receptores de mineralocorticoides

El MR tiene 116 KDa de peso molecular (PM), en ausencia de la hormona (receptor no activo), estáunido a algunas de las proteínas de choque térmico, entre ellas la hsp 90 y la hsp 59. Tras la unión dela hormona al receptor se produce un cambio conformacional que da lugar a la separación de estasproteínas y una activación del receptor.La estructura general del MR coincide esencialmente con la de los receptores de las otras hormonascomo GCC, estrógenos, andrógenos y progestágenos. Desde el punto de vista de las características deestos receptores, el MR y los otros cuatros constituyen la denominada "superfamilia de receptoresnucleares". Esta superfamilia es codificada por el protooncogén c-erb A.El MR consta de tres dominios característicos: un dominio aminoterminal que es responsableprincipalmente de la activación/represión transcripcional. Este dominio es el más desigual entre losmiembros. En segundo lugar está el dominio de unión al DNA formado por la parte central de laproteína y este dominio es responsable de unir el receptor a determinados elementos o secuenciasen el DNA y consta de dos dedos de zinc altamente conservados. Por último está el dominio de uniónal ligando que incluye el extremo carboxiloterminal. Este dominio controla la actividad del receptor através de su unión con las hsp y otras proteínas, manteniéndose así como receptor inactivo. Ademáseste dominio posee la propiedad esencial de reconocimiento de la hormona, dando lugar a unreceptor activo. Este dominio también regula procesos de transactivación, translocación nuclear yhomo/heterodimerización.Es importante destacar que al MR no sólo se une la propia hormona aldosterona, sino también alcortisol, que es el principal GCC en el hombre. Dado que la afinidad del cortisol por el MR essemejante al de la aldosterona y que su concentración plasmática es mucho mayor, el cortisol podríaser la hormona que fundamentalmente ocupara el MR. Sin embargo, en el túbulo renal y otrostejidos epiteliales existe una enzima, la 11-- hidroxiesteroidedeshidrogenasa 2 (11-HDH2), quedegrada el cortisol a cortisona que es un metabolito incapaz de unirse al MR ni tampoco al GR. De ahíque el cortisol carezca de efectos mineralocorticoides en circunstancias normales dentro de lostejidos epiteliales que tienen la enzima y que la aldosterona pueda unirse al MR y pueda llevar a cabosus propias acciones. Por el contrario, en los tejidos no epiteliales, con ausencia de la enzima los GCCpueden ocupar los MR y llevar a cabo efectos tanto mineralocorticoides como glucocorticoides.La translocación al núcleo tiene lugar tras la formación de un homodímero activado MR*-MR* o deun heterodímero activado MR*-GR*.Una vez en el núcleo el complejo hormona-receptor activado actúa como un factor de transcripción,uniéndose a secuencias específicas del DNA denominadas HREs.Recientemente, se ha descripto la existencia de ciertos moduladores nucleares específicos, los cualesfuncionarían alterando la estabilidad del complejo hormona-receptor activo en su unión a los HREs,interfiriendo así en la transcripción de la proteína, que dará lugar a la respuesta mineralocorticoide.


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Receptores de prostaglandinas

Las PG ejercen una variedad de acciones en numerosos tejidos y células. Las acciones más típicas sonla relajación y la contracción de varios tipos de músculos lisos. También modulan la actividadneuronal, sensibilizando las fibras sensoriales a estímulos nocivos o induciendo acciones centrales,como generación de fiebre o inducción del sueño. También regulan la secreción y la motilidad deltracto gastrointestinal, así como el transporte de iones y agua en el riñón. Las PG modulan laactividad de las plaquetas y se las relaciona con la homeostasis vascular y la hemostasis. Finalmente,son inductoras de apoptosis, diferenciación celular y oncogénesis. Las son el prototipo de hormonasde naturaleza lipofílica derivadas de ácidos grasos y con receptores en la superficie celular.Se han descrito receptores específicos para cuatro tipos de prostaglandinas. Para la PGD se hadescrito un único receptor denominado DP, para la PGE, cuatro subtipos EPl, EP2, EP3, EP4, para laPGF, el receptor FP y, por último, para la PGI, el receptor IP.Todos estos receptores son glicoproteínas de membrana de alrededor de 350-390 aminoácidos y deun peso molecular aproximado de 43 Kd, organizados en siete dominios transmembranales formadospor 21-26 aminoácidos. Estos receptores de PG son muy similares a los receptores adrenérgicos.Dentro de estos dominios transmembranales, en el segundo dominio se sitúa un residuo de ácidoaspártico, que participa en la activación del receptor para su posterior unión a una proteína G.También se ha descrito la existencia de dos cisteínas una en el primer dominio transmembranal y laotra en el segundo, que son capaces de formar puentes disulfuro que resultan decisivos para laestabilización de la unión hormona-receptor. Asimismo, existen varios residuos de serina y treoninaque pueden ser fosforilados en la porción citosólica. La fosforilación de estos residuos producedesensibilización de estos receptores; lo que también recuerda al receptor adrenérgico. Estafosforilación la pueden llevar a cabo tanto la PKA (proteinquinasa A) como la PKC (proteinquinasa C).

CONCLUSIONLa endocrinología es uno de los más importantes y atrayentes capítulos de la Medicina, por laprecisión admirable que ejercen las glándulas de secreción interna sobre los mecanismos reguladoresque explica la complejidad de los sistemas biológicos.En los últimos años debido al enorme avance en el conocimiento de los mecanismos que regulan alSE destacamos sus características integradoras en el organismo, dado que es importante tener encuenta que las glándulas endocrinas se encuentran diseminadas en todo el organismo, sin otraconexión que el sistema vascular y en algunas ocasiones la inervación autonómica.Podemos resumir a las funciones del SE en cuatro áreas fundamentales:

Mantenimiento del medio interno. Respuesta a emergencias como infecciones, traumas y estrés. Participación en los mecanismos que regulan el crecimiento y desarrollo. Contribución al proceso de reproducción sexual.

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