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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA
SUBDIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE ESPECIALIDADES MÉDICAS
ANATOMÍA PATOLOGICA ONCOLOGICA SEDE INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA
Carcinoma lobulillar de mama triple negativo. Un estudio clinicopatológico comparativo.
TESIS para obtener el título de posgrado en:
Anatomía Patológica Oncológica
P R E S E N T A
Pedro Damián Fonz Enríquez
Tutor Dr. Victor Manuel Pérez Sanchez
Departamentos participantes: Anatomía Patológica
Índice----- ---------------------------------------------------------------------------------------------------2 Marco teórico ----------------------------------------------------------------------------------------------3-4 Planteamiento del problema -------------------------------------------------------------------------- 5 Justificación del proyecto ----------------------------------------------------------------------------- 5 Preguntas de investigación -------------------------------------------------------------------------- 5 Objetivo general ---------------------------------------------------------------------------------------- 6 Objetivos específicos ---------------------------------------------------------------------------------- 6 Hipótesis -------------------------------------------------------------------------------------------------- 6 Tipo de estudio----- ------------------------------------------------------------------------------------- 7 Diseño de la investigación-------------------------- ------------------------------------------------- 7 Variables de estudio ----------------------------------------------------------------------------------- 8 Recolección de datos --------------------------------------------------------------------------------- 9 Análisis de datos --------------------------------------------------------------------------------------- 9 Elaboración de reporte de resultados------------------------------------------------------------- 10-12 Conclusiones y perspectivas------------------------------------------------------------------------- 12 Bibliografía ----------------------------------------------------------------------------------------------- 13 Anexos------------------------------------------------------------------------------------------------------14
1) INDICE
Carcinoma lobulillar de mama triple negativo. Un estudio
clinicopatológico comparativo.
2. MARCO TEORICO (ANTECEDENTES)
El carcinoma lobulillar infiltrante es un tipo distintivo de carcinoma mamario y corresponde a un 5-
15% de los carcinomas de mama. (2,4) Al contrario de lo antes pensado estudios recientes han
demostrado que el carcinoma lobulillar presenta características clinicopatológicas que se
sobreponen a carcinoma ductal infiltrante y en ocasiones sobrepasan su potencial biológico, como
por ejemplo ahora es sabido que aunque el carcinoma ductal infiltrante muestra una desventaja
temprana con respecto del carcinoma lobulillar con una menor supervivencia libre de enfermedad
(1,3), el carcinoma lobulillar presenta una desventaja tardía menor supervivencia total después
de los 6 a 10 años (1). Aunándose la significante menor respuesta a la quimioterapia primaria en
términos de respuesta patológica completa en comparación con carcinoma ductal (1,6).
En cuanto al tema del perfil inmunofenotípico ya es sabido que análogamente al carcinoma ductal
el carcinoma lobulillar muestra expresión variable de RE, RP, Her2neu y Ki67, lo cual permite una
subclasificación que cercanamente semeja la clasificación molecular ya conocida (Luminal A,
Luminal B, Her2neu positivo y Triple negativo) en carcinoma ductal infiltrante (1,2,3). Aunque
diferencias obvias existen dada la mayor afinidad del carcinoma lobulillar a expresar receptores
hormonales y a la baja expresión de Her2neu, es sabido que el carcinoma lobulillar triple negativo
(RE-, RP-,Her2neu 0/1+ o FISH negativo) existe y comprende de 1.5 a 6.8% del total de carcinomas
lobulillares en diferentes series (1,2). El carcinoma lobulillar triple negativo comparte
características clínicas con el carcinoma ductal triple negativo tales como disminución de
supervivencia libre de enfermedad SLE y alto riesgo de metástasis distantes MD (1,3,4).
Por otro lado en el tema del carcinoma mamario triple negativo hubo una sobreposición temporal
con el carcinoma de mama basaloide (caracterizado por expresión de citoquetatinas de células
basales CK5/6, CK17) de acuerdo al arreglo del ADN, estudios de inmunofenotipo y similar
comportamiento clínico; sin embargo la sobreposición entre estos dos subtipos no es completa y
se ha demostrado que hasta un 15-54% de los carcinomas basaloides expresan como mínimo uno
de los tres marcadores (RE, RP, Her2neu) (2,3). La mayoría de los estudios previos sobre carcinoma
basaloide se han realizado en carcinomas ductales; aunque estudios previos han mostrado que
pequeños subgrupos de carcinomas lobulillares expresan Citiqueratinas basales, pocos estudios
han evaluado sistemáticamente la incidencia y significancia de esta expresión, así como del
carácter triple negativo en el carcinoma lobulillar infiltrante CLI (2,3).
Sumado a lo anterior los factores pronósticos independientes tales como edad, tamaño tumoral y
compromiso ganglionar necesitan ser evaluados para una correcta correlación pronóstica (1,6).
El reconocimiento de ciertos tipos especiales de carcinoma lobulillar invasor permitiría ayudar a la
identificación de mujeres con extremadamente bueno o mal pronóstico y podría tener
consecuencias terapéuticas (1,7).
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
El carcioma lobulillar infiltrante triple negativo se relaciona en diversos estudios a factores
pronósticos adversos y declive en la supervivencia libre de enfermedad, al parecer la expresión de
citoqueratinas basales parece estar correlacionada y es necesario definir la existencia o no del
subtipo basaloide en el carcinoma lobulillar.
3. JUSTIFICACION DE LA INVESTIGACION.
El carcinoma lobulillar infiltrante ha sido subestimado en parte en cuanto su potencial biológico y
estudios recientes han demostrado datos contrarios. Más aún el inmunofenotipo triple
negativo ha sido abordado en comparación con cohortes de otras histologías así como de
histologia lobulillar exclusiva, sin embargo, el reducido número de casos de carcinoma lobulillar TN
en las series ocasiona una falta de conclusiones estadísticas significantes, invita a seguir los
estudios al respecto. Este tipo de estudio no se ha realizado en población mexicana.
PREGUNTAS DE INVESTIGACION
¿Cuál es la incidencia del carcinoma lobulillar triple negativo CLITN en mujeres mexicanas?
¿ Cual es el pronóstico del carcinoma lobulillar infiltrante triple negativo?
¿Existe la expresión de citoquetarinas basales en el carcinoma lobulillar?
¿ Cual es el pronóstico del carcinoma lobulillar con expresión de citoqueratinas basales?
4. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION
OBJETIVO GENERAL
Determinar la incidencia e investigar las características inmunofenotípicas y clinicopatológicas del
carcinoma TN en el carcinoma lobulillar infiltrante en población mexicana.
OBJETIVOS ESPECIFICOS
Comparar la factores de riesgo independientes (edad, tamaño tumoral, compromiso
ganglionar) entre los CLITN y el CL clásico.
Determinar la supervivencia libre de enfermedad CLITN y compararla con CLIC.
Determinar la supervivencia total del CLITN y compararla con CLIC.
Corroborar la expresión de citoqueratinas basales (CK 5/6, CK17) en los CLITN
5. HIPOTESIS
El CLITN presenta un comportamiento a corto plazo más agresivo que el carcinoma lobulillar
clásico y similar al Carcinoma ductal infiltrante TN.
6. TIPO DE ESTUDIO.
Es un estudio retrospectivo, descriptivo, correlacional, comparativo. Retrospectivo al utilizar
material de casos ya diagnosticados en departamentos de patología del Instituto Nacional de
cancerología de México.
7. DISEÑO DE LA INVESTIGACION.
Universo: Lo constituyen todos los especímenes quirúrgicos (resecciones o biopsia incisionales)
que tengan diagnóstico histopatológico de carcinoma lobulillar, en especial los designados como
triple negativos, de los cuales se tengan registros en el archivo del Servicio de Anatomía
Patológica, en un periodo de 3 años en el Instituto Nacional de Cancerología de México.
Muestra: En caso de carcinomas lobulillar no habrá muestreo pues se incluirán en el estudio la
totalidad de casos en este periodo. En el caso de carcinoma lobulillar infiltrante clásico se tomara
una muestra estadísticamente significante para el estudio.
Criterios de entrada: Se estudiaran y tomaran en cuenta todas las lesiones en especímenes
quirúrgicos que tengan reporte histopatológico de carcinoma lobulillar infiltrante.
Criterios de exclusión: Se excluirán casos con material insuficiente o que se clasifiquen
posteriormente como otro tipo de neoplasia.
VARIABLES Tipo histológico: (variable cualitativa nominal) siguiendo la Clasificación Histológica de los Tumores Mamarios (Organización Mundial de la Salud-2003, ver anexo A). Edad: (variable cuantitativa continua) expresada en años. Sexo: (Variable cualitativa) Tamaño del tumor: (Variable cuantitativa) expresada en cm. VARIABLES DEFINICION
OPERACIONAL ESCALA DE MEDICION
UNIDAD DE MEDICION
Tipo histológico Es la clasificación otorgada a la neoplasia en cuestión de acuerdo a la morfología mostrada al nivel microscópico, basada en la Clasificación Histológica de los Tumores Mamarios (Organización Mundial de la Salud-2003)
ver anexo 1 Puros o mixtos.
Edad Tiempo transcurrido a partir del nacimiento de un individuo
Años Años
Sexo Permite diferenciar la identidad femenino de masculino
mujer-hombre hombre o mujer
Tamaño de tumor Medida obtenida macro o microscópicamente expresando el eje mayor de la lesión
cm. cm.
INMUNOHISTOQUIMICA
ANTICUERPO CLONA DILUCION FUENTE
RE 1D5 Prediluido VENTANA
RP PgR 1294 Prediluido VENTANA
Ki67 MIB-1 1:70 Bio SB
Her2neu CB11 Prediluido VENTANA
CK 17 E3 1:50 DIAGNOSTIC BD SYSTEM
CK 5/6 D5/16 B4 1:50 DAKO, Denmark
EGFR H11 1:70 DAKO, Denmark
8. RECOLECCION DE DATOS: Comprendiendo los años 2009-2012:
Se cuenta con: Carcinomas lobulillares Triple negativos, 361 casos de CLI clásico. Los casos
anteriores al ya contar con un panel de inmunohistoquímica básico (RE, RP, Her2neu, Ki67) solo se
reanalizaran por un patólogo experto.
A los casos de carcinoma lobulillares triple negativo se les realizara estudio de inmunohistoquímica
con CK5/6, CK17 y CK14 para detectar inmunofenotipo basaloide.
Posteriormente se correlacionaran las características clinicopatológicas como edad, tamaño de
tumor, compromiso ganglionar, supervivencia libre de enfermedad SLE, pupervivencia total ST,
con los subtipos de carcinomas establecidos a través de la combinación de la morfología y del
resultados de la inmunohistoquímica, los cuales son carcinoma lobulillar clásico, carcinoma
lobulillar triple negativo y carcinoma lobulillar triple negativo con inmunofenotipo basaloide, con
lo cual se espera obtener diferencias significativas.
9. ANALISIS DE DATOS (ANALISIS ESTADISTICO): Por medio del sistema SPSS se realizaran curvas de
Kaplan-Meyer, análisis de Cox para determinar el valor estadístico de las características clínico-
patológicas.
10. ELABORACION DE REPORTE DE RESULTADOS.
EDAD TAMAÑO
TUMOR
(cm)
COMPROMISO
GANGLIONAR
n/n
TRATAMIENTO
TIPO CX, NEO,
QT, RT, QT/RT
METASTASIS
A DISTANCIA
SLE
(meses)
ST
(meses)
EGFR CK
5/6
CK
17
GRADO
HISTOLOGICO
MF o
MC
1 29 12 5/10 FIBROSIS
(POS-NEO)
QTneo, MAST,
QT/RT
SI (SNC,
PLEURA, HIG
5
MESES
33 0% 5% 0% SBR 5 MF
2 54 10 0/10 (POS-
NEO)
QTneo, MAST,
QT/RT
NO SIN REC
52 MES
VIVA
52 MES
20% 0% 5% SBR 6 NO
3 59 3.8 7/14 MASTEC, SI PULMON,
SNC
1 MES 28 5% 5% 0% SBR 5 NO
4 46 1.4
MASTO
ND QT NEO Y
PALIATIVA
SI NO SIN
CIRU
17 100% 0% 20% SBR 5 ND
5 69 2.3 NO MAST, QT SI PULMON 8 MES VIVA 0% 0% 0% SBR 5 MC
6 38 4
MASTO
ND QT SI SNC,
OVAR, GAST
NO SIN
CIRU
10 0% 0% 0% SBR 3 ND
7 75 4 1/17 MAST, QT NO SIN REC
17 MES
VIVA
17 MES
0% 0% 1% SBR 5 MF
8 48 10 ND QT, RT SI SNC,
OSEO
NO SIN
CIRU
15
MES
50% 2% 2% SBR 5 BIL
9 44 7 ND QTneo…..
ABANDONO
NO NO SIN
CIRU
PERDIDA
10 MES
0% 0% 0% SBR 5 NO
• Se identificaron 9 casos de CLITN, los cuales representaron el 2.43% de todos los CLI.
• Tres de los CLITN expresaron inmunofenotipo basaloide (CK basales > 10%).
• Los CLITN y los CLITN basaloides presentaron periodo libre de enfermedad y
supervivencia total notablemente mas bajos que el CLI noTN. PLE a 30 meses
(CLI=36.8%, CLITN=11.1%, CLITN basaloide=0%. ST a 30 meses (CLI=89.4%,
CLTN=33.3%, CLTN basaloide=0%).
• Todos los casos de CLITN basaloide presentaron metástasis tempranas a SNC, y más de
la mitad de los CLTN también.
11. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS.
• En comparación con el CLI el periodo libre de enfermedad y la supervivencia total fueron
notablemente más bajos en CLTN y CLTN con inmunofenotipo basaloide.
• Se comprobó la existencia del carcinoma lobulillar infiltrante triple negativo CLITN, el cual
está directamente relacionado con la presencia de metástasis tempranas al Sistema
Nervioso Central.
• Se puede ampliar este estudio tomando en cuenta las demás variables clínicas que
caracterizan a este tumor
12. BIBLIOGRAFIA.
1. Monica Iorfida • Eugenio Maiorano • Enrico Orvieto • Patrick Maisonneuve • Luca Bottiglieri • Nicole Rotmensz • Emilia Montagna • Silvia Dellapasqua • Paolo Veronesi • Viviana Galimberti • Alberto Luini • Aron Goldhirsch • Marco Colleoni • Invasive lobular breast cancer: subtypes and outcome. Breast Cancer Res Treat (2012) 133:713–723.
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Healt Organiztion, Internacional Agency for Research on Cancer. Lyon, 2013
