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MÉXICO, D.F. DICIEMBRE 2013
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
T E S I S
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN
HEMATOLOGÍA:
PRESENTA:
DR. VICTOR ITAÍ URBALEJO CENICEROS
DRA
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA
CURSO DE ESPECIALIDAD EN HEMATOLOGÍA
DR. RAÚL ABDON IZAGUIRRE ÁVILA
ASESOR DE TESIS
QBP: ALEJANDRA NAVARRETE VILLARRUEL
COLABORADORA
DIAGNÓSTICO DE LA TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR
HEPARINA, COMBINANDO MÉTODOS CLÍNICOS Y DE
LABORATORIO, EN PACIENTES SOMETIDOS A
CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA
2
INDICE:
I. MARCO TEÓRICO ………………………………...….……...….4
1) DEFINICIÓN ……………………………………...….………..4
2) HISTORIA………………………………………………...…….4
3) FACTORES DE RIESGO……………………………………..4
4) CLASIFICACIÓN……………………………………………....5
5) INCIDENCIA…………………………………………………...5
6) FISIOPATOLOGIA…………………………………………….6
7) PRESENTACIÓN CLINICA………………….…………......14
8) DIAGNÓSTICO……………………………………………….19
9) PREVENCIÓN………………………………………………..25 10)TRATAMIENTO..………………………………………….....26
II. PLANTAMIENTO DEL PROBLEMA ……………….…….......34
III. JUSTIFICACIÓN.……………………………….……………….35
IV. OBJETIVOS ………………………………………….………….36
OBJETIVO GENERAL…………………………….…………....36
OBJETIVOS ESPECIFICOS……………………….……….....36
V. MATERIAL Y METODOS…………………………….………...37
A. DISEÑO DEL EXPERIMENTO…………………....……….37
B. UNIDAD DE OBSERVACIÓN.………………........……….37
C. UNIVERSO DE TRABAJO ………………………....…......37
D. CALCULO DE LA MUESTRA…………………....………...37
E. VARIABLES……………………………………...….…….....37
F. ESTRATEGIA DE TRABAJO.…………………….………..40
G. CRITERIOS DE INCLUSIÓN.………………………………41
H. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN.…………...….……………..41
I. ANALISIS ESTADISTICO…………………………………..41
VI. RESULTADOS.………………………………………………….42
VII. DISCUSIÓN.……………………………………………………..46
VIII. BIBLIOGRAFIA.………………………………………………….49
3
I. MARCO TEORICO
1. DEFINICIÓN
La trombocitopenia inducida por heparina (TIH), es un trastorno protrombótico
mediado por anticuerpos de tipo IgG que se unen a epítopes conformacionales del
factor plaquetario 4 (FP4), cuando forman un complejo con la heparina.
Típicamente, la cuenta de plaquetas está moderadamente reducida.
Ocasionalmente los pacientes no tienen trombocitopenia, pero la cuenta de
plaquetas disminuye al 50% del nivel previo. 1
2. HISTORIA
En 1958, Weismann y Tobin describen una trombosis paradójica durante la
terapia con heparina. Diez pacientes desarrollaron una oclusión arterial
catastrófica mientras recibían heparina. Seis de los diez pacientes murieron como
resultado de la trombosis. Los coágulos fueron descritos de color salmón pálido en
apariencia y con un alto contenido de plaquetas al examen microscópico. 2
En 1973, Rhodes y cols7 agregan la trombocitopenia como componente de
este síndrome. Posteriormente se describe el componente inmunológico, basado
en la habilidad del plasma de estos pacientes para inducir la agregación
plaquetaria en presencia de heparina. 2
3. FACTORES DE RIESGO
El riesgo de TIH está relacionado con las características del paciente, el tipo de
heparina utilizada y las características clínicas. Los pacientes de mayor edad y las
mujeres son los que tienen mayor riesgo. Los pacientes quirúrgicos tienen mayor
probabilidad que los pacientes no quirúrgicos, esto debido a la liberación de
citosinas por la lesión tisular, y los que mayor riesgo tienen son los pacientes
sometidos a cirugía ortopédica.
El riesgo de TIH está relacionado con la duración de la exposición a la
heparina, sugiriendo que alguna población puede estar predispuesta a desarrollar
los anticuerpos, lo cual es necesario pero no suficiente para presentar el síndrome
4
clínico. Otro factor de riesgo, es el tipo de molécula de heparina; cuando se
administra a pacientes sometidos a cirugía, se utiliza heparina no fraccionada
(HNF 3000 a 30,000 daltons), lo cual conlleva un riesgo (1-5%), mayor que la
heparina de bajo peso molecular (HBPM 2000-9000 daltons), la cual tiene un
riesgo (0.1-1%). El Fondaparinux (1728 daltons), que es un análogo sintético del
pentasacárido de unión a antitrombina dentro de la heparina, es asociado con un
despreciable riesgo de TIH. 1
4. CLASIFICACIÓN
VARIABLES TIH INMUNE (TIPO II) TIH NO INMUNE (TIPO I)
FRECUENCIA 2-3% 10-30%
REDUCCIÓN DE LA
CUENTA DE PLAQUETAS
Moderado-grave Leve
TIEMPO DE INICIO DE
HEPARINA
>5 días <5días
ANTICUERPOS TIH Presente Ausente
MANEJO Suspender heparina;
administrar otra terapia
anticoagulante
Observación
Shantsila Eduard. Heparin-induced Thrombocytopenia. CHEST 2009;135:1651-1664
5. INCIDENCIA
La incidencia de TIH es variable y es influida por el tipo de heparina, así como
del contexto clínico en el cual es administrada la heparina. Un estudio prospectivo
ha documentado la incidencia de TIH en pacientes pretratados con HNF en un
rango 10 veces mayor que quienes recibieron HBPM. La TIH se desarrolla más
frecuentemente en los pacientes tratados con HBPM, en quienes han sido tratados
previamente con HNF (100 días previos), que en quienes no han sido expuestos a
HNF. Aunque la experiencia es limitada, la TIH no ha sido reportado con el uso del
pentasacárido (fondaparinux); sin embargo se han detectado la presencia de
anticuerpos heparina-FP4 después del tratamiento con este medicamento.
5
La incidencia de TIH es particularmente alta después de una cirugía ortopédica
y es más alta en pacientes quirúrgicos que los no quirúrgicos. Es rara la incidencia
de TIH en pacientes pediátricos, obstétricos y en aquellos sometidos a
hemodiálisis. 5
6. FISIOPATOLOGÍA
Algunos investigadores piensan que la contaminación en la preparación de las
heparinas es la causa de esta reacción. La evidencia para esta hipótesis fue dada
por que algunas de las diferentes preparaciones de heparina conllevan diferente
riesgo de TIH. La heparina es purificada de una preparación de
glucosaminoglucanos, que son sintetizados de pulmón de res o de intestino de
cerdo. 2
La evidencia de que la TIH es un trastorno inmunológico fue incluida en el
reporte de Rhodes et al7, en el que propone que la causa de TIH es una fijación
mediada por anticuerpos. Sheridan et al8 desarrolla una prueba sensible y
específica para TIH. Usa las plaquetas de donadores sanos que han sido
expuestos a radiomarcación del componente granular, la serotonina, el que
incrementa dramáticamente la sensibilidad de la prueba. La adición de
concentraciones en aumento de heparina a la mezcla de plaquetas radiomarcadas
resultó en una inusual activación de las plaquetas. Estas observaciones son la
base de la prueba de TIH. 2
En 1988 se reportó que las plaquetas de pacientes con Tromboastenia de
Glanzmann y la enfermedad de Bernard Soulier, que no tiene las glicoproteínas Ib,
IX, V, IIb y IIIa, fueron capaces de ser activadas por el suero de pacientes con TIH
y heparina. Esto indica que estas glicoproteínas no participan en la reacción de
TIH. Se observó que la fracción Fc purificada de IgG no inmunes eran capaces de
bloquear la reacción. Esta observación llevó a proponer que era causada por
complejos inmunes de heparina-IgG que activan las plaquetas mediadas por el
receptor Fc. 2
6
El siguiente enfoque en la investigación fue la identificación del objetivo
antigénico de TIH. En 1992, Amiral et al9 demostró que el Factor plaquetario 4
(FP4) es el sitio de unión de los anticuerpos contra TIH. El siguiente paso de la
investigación fue la demostración del rango óptimo de unión del FP4-heparina fue
4:1 a 8:1. Algunos investigadores encontraron que la longitud mínima del FP4 (19
aminoácidos) eran requeridos para la reactividad con IgG-TIH. No fue posible
identificar un epítope lineal. Estos resultados llevaron a la hipótesis, de que la
heparina se une al FP4, lo cual provoca cambios conformacionales de la molécula,
en los que favorecen la unión a los anticuerpos IgG-TIH. 2
La demostración que la TIH es formada por complejos inmunes que activan a
las plaquetas mediadas por la unión al FcR, confirma el papel central de la IgG en
la fisiopatología de este síndrome. La mayoría (90%) de los anticuerpos IgG-TIH
son policlonales, IgG1, el cual puede ser solo o con IgG2. Se han descrito IgM e
IgA, en algunos inmunoanálisis, con la medición de los niveles de estos
anticuerpos, sin embargo su relevancia biológica es incierta. Amiral et al9 han
documentado una variedad de autoanticuerpos en pacientes con TIH,
particularmente contra ciertas citoquinas como la interleucina 8 y el péptido
activador de neutrófilos 2. Adicionalmente, la explicación de la rápida producción
de anticuerpos de tipo IgG, los cuales se forman en 5 días, permanece sin
respuesta, así como la corta persistencia de estos anticuerpos. 2
Existen dos claves determinantes que se requieren para la antigenicidad
inducida por heparina en el FP4. Primero, la longitud de la cadena
(aproximadamente >1000 d), y segundo, una mínima sulfatación por unidad de
sacárido. Estos resultados sugieren que preparaciones pequeñas de heparina
conllevan menor riesgo de TIH. Estas consideraciones fueron demostradas por
Warkentin et al10, que demuestra que la heparina de bajo peso molecular (HBPM)
tiene menor riesgo de TIH que la heparina no fraccionada. Recientemente se ha
documentado que el pentasacarido, una molécula pequeña relacionada con
heparina pudiera tener un potencial inmunológico irrelevante en TIH. 2
7
El papel del FcR plaquetario fue identificado por Karas et al11 tiene una baja
afinidad y poco número de copias por plaquetas (1000 a 2000). Los complejos
inmunes IgG, los cuales se forman en las plaquetas con TIH, pueden ocupar los
FcR plaquetarios en la misma plaqueta o en las plaquetas circulantes. Esta
ocupación tiene el potencial de activación y secreción plaquetaria. La activación
plaquetaria mediada por FcR es independiente de las glucoproteínas Ib, V, IX, IIb,
y IIIa.2
El FcRIIA es una proteína transmembrana que contiene 2 puentes di sulfuros.
Existen sitios polimórficos en el aminoácido 131, en una proporción de individuos
sanos, que cambia el sitio de la arginina o la histidina. La población con
polimorfismo de arginina (un cuarto de la población) tiene aumento de la respuesta
a la IgG murina, pero menor respuesta a la IgG1 humana. La respuesta a la IgG
murina ha designado a este polimorfismo como respondedor rápido. Un cuarto de
la población que es homocigota para histidina se conoce como respondedor lento
a la IgG murina. Diversos estudios muestran resultados contradictorios, por lo que
el impacto biológico y patológico de los respondedores lentos y rápidos queda en
duda. 2
Otro factor importante es el factor plaquetario 4 (FP4); éste es una citoquina,
miembro de la subfamilia CXC, producido por los megacariocitos. El FP4 es
almacenado en los gránulos alfa de las plaquetas y liberado a la circulación, por
una activación plaquetaria leve; éste se une a los glucosaminogucanos presentes
en la superficie de las células (heparan sulfato en las superficies endoteliales) y
heparina. Las concentraciones plasmáticas del FP4 son bajas, pero pueden
aumentar en circunstancias clínicas, como cirugía cardiaca o remplazo de cadera,
que se asocian activación plaquetaria que incrementa el riesgo de la formación de
anticuerpos TIH. Posterior a una infusión de heparina se incrementan los niveles
plasmáticos de trazas hasta 30 veces sus valores previos en pocas horas, por
desplazamiento del FP4 endotelial. 3
El FP4 forma un complejo con la heparina, que desencadena cambios
conformacionales en la proteína, exposición de epítopes crípticos; el complejo
8
formado por la concentración estequiométrica de la sustancia exógena, heparina,
y la sustancia propia, FP4, estimulan al sistema inmune, que es activado, por el
reconocimiento de este aloantígeno. Sólo las heparinas con al menos 12 a 14
secuencias de oligosacáridos (peso molecular >3.5 kd) pueden inducir esta
modificación del FP4 y hacerla antigénica.4
Los complejos estequiométricos heparina y FP4 se forman cuando las
respectivas concentraciones de FP4 y heparina, son 0.025 UI de heparina (es
decir, 0,15 mg) por 1 ug de PF4. Por lo general, la heparina se encuentra en
exceso en el cuerpo con respecto a la concentración FP4 (<10 ng/ml en el plasma
de individuos normales y de hasta varios cientos de ng/ml en un contexto
patológico). Sin embargo, en situaciones clínicas, la activación sanguínea en sitios
patológicos (por ejemplo, lesión, inflamación, infección, o tumor) puede inducir la
liberación de altas concentraciones de FP4, especialmente al comienzo del
tratamiento con heparina, cuando el PF4 se desplaza de su agrupación de
almacenamiento endotelial. 4
FP4 tiene diversos efectos sobre las células sanguíneas, especialmente en el
endotelio y los leucocitos, y puede cooperar con otras citoquinas para la
estimulación de estas células. Además, FP4 puede estar presente en
concentraciones aún más altas en los sitios patológicos en los que las plaquetas
son atraídas, concentradas y activadas. Esto resulta en una mayor oportunidad de
encontrar las concentraciones estequiométricas de la heparina y el FP4, que
puede formar los complejos multimoleculares que pueden convertirse en
inmunogénicas. 4
Este riesgo se incrementa cuando se inyecta heparina (en lugar de una
infusión continua) debido a que su concentración en la sangre cambia
continuamente desde rango terapéutico esperado hasta bajas concentraciones
(<0,10 UI/ml). Estos ciclos de concentración de heparina aumentan las
posibilidades de alcanzar las condiciones necesarias para la formación de
complejos inmunogénicos. 4
9
Estas situaciones proporcionan una razón de por qué la presencia de un
estado clínico asociado con aumento de activación de las células de la sangre o la
presencia de sitios patológicos como la inflamación o lesiones, la activación
celular, o la compresión de los vasos sanguíneos, aumenta la liberación de altas
cantidades de FP4 en la circulación (con más FP4 localmente), y por lo tanto la
inducción de la generación de anticuerpos dependientes de heparina. Esto puede
explicar por qué TIH es más frecuente en pacientes ortopédicos que sufren de la
activación sanguínea durante un prolongado período de tiempo. 4
El tipo de la respuesta inmune es poco entendido, pero debe ser
principalmente humoral en lugar de celular. Los anticuerpos se forman
rápidamente, incluyendo una muy transición rápida a los isotipos de IgG en
muchos casos, y desaparecer rápidamente (semanas) tras la suspensión de la
heparina. Hay poca o ninguna información ''memoria inmunológica'' en pacientes
que previamente desarrollaron TIH/TTIH y que reciben heparina de nuevo.
Estudios recientes han demostrado que TIH/TTIH es producido por células T. Los
mecanismos exactos que dan lugar a la inmunización del paciente dependiente de
heparina continúan sin una explicación adecuada. 4
Los anticuerpos TIH reaccionan contra el complejo Heparina-FP4 para formar
estructuras macromoleculares que unen plaquetas y monocitos vía receptor
FcϒRIIA que provoca la subsecuente activación plaquetaria y degranulación con
la liberación de sustancias procoagulantes (serotonina, histamina y adenosina
difosfato), tromboxano, Ca2+, y la generación de una alta cantidad de
macropartículas fosfolipidicas protromboticas. Además, la liberación de los
tetrámeros se une a los glucosaminoglucanos en la superficie de las plaquetas,
permitiendo que los anticuerpos TIH se unan vía dominio Fab, promoviendo la
agregación y activación. Los anticuerpos TIH activan también al factor tisular
presente en los monocitos y células endoteliales, que acelera la generación de
trombina. Una activación adicional de las plaquetas mediada por la trombina y la
liberación de agonistas que resulta en un incremento en el número de receptores
FcϒRIIA en la superficie de las plaquetas, lo cual contribuye a mayor activación
10
plaquetaria. Este proceso trombótico provoca un estado de hipercoagulación.
Algunos pacientes desarrollan complicaciones tromboembólicas graves y
extensas. 3
El sistema reticuloendotelial retira las plaquetas recubiertas por anticuerpos de
la circulación y previene las manifestaciones clínicas de TIH en la mayoría de los
pacientes. Después de la interrupción de la administración de heparina, el
anticuerpo TIH desaparece gradualmente, y las pruebas de anticuerpos TIH
suelen ser "negativo" o "débilmente positivo" en 100 días. Cuando estos pacientes
son re expuestos a heparina después de la desaparición del anticuerpo, TIH no se
desarrollará en la mayoría de los pacientes. El redesarrollo de TIH requeriría
formación del HIT anticuerpos de nuevo, que volverá a tomar un mínimo de 5 días.
3
Ciertos grupos sospechan que podrían ser las micropartículas una explicación
a las complicaciones trombóticas de TIH. Las muestras de sangre de individuos
con TIH aguda, se han estudiado mediante citometría de flujo. Esta técnica
permite estudiar fragmentos celulares muy pequeños, que de otro modo no sería
detectado. Mediante el uso anticuerpos monoclonales que son capaces de
reconocer específicamente fragmentos de plaquetas que se unen (anticuerpo
monoclonal contra la glicoproteína IX), se confirmó que, durante el episodio agudo
de TIH, se encontraban altas concentraciones de micropartículas plaquetarias que
ya no eran detectables durante convalecencia. 2
En otros experimentos, llevados a cabo por Warner et al12 ha documentado
que estas micropartículas derivadas de plaquetas son procoagulantes, como se
muestra por un acortamiento significativo del tiempo del veneno de víbora de
Russell. Estos estudios también mostraron que las micropartículas plaquetarias
con TIH pueden servir como una superficie sobre la que se activa el factor X que,
cataliza la conversión de la protrombina en trombina. La capacidad de TIH-IgG
para generar micropartículas también se ha utilizado como la base para una
prueba para TIH, quemide la generación de micropartículas derivadas de
plaquetas utilizando citometría de flujo. 2
11
Para comprender mejor estas micropartículas, Hughes et al 13 examinó su
morfología utilizando un variedad de técnicas microscópicas. Utilizando
microscopía confocal, la liberación de partículas plaquetarias podría ser observada
después de ensayos de plaquetas incubadas con TIH-IgG más heparina. En
comparación con una variedad de agonistas, la reacción se muestran ser tan
intensa como la causado por la trombina o ionóforo de calcio. El uso de
microscopía electrónica de transmisión mostró que estas micropartículas variaron
en tamaño de 0,1 a 1,0 m de diámetro. Con base en estudios seriados, se propuso
que la activación de las plaquetas TIH, resulto en la formación de pseudopodos
localizados en el cuerpo de plaquetas. Estos pseudopodos plaquetarios liberan las
macropartículas de las plaquetas, que caracterizan la TIH. Con esto, uno puede
conceptualizar la fisiopatología de la TIH. 2
Este complejo inmune, se ensambla en la superficie de las células, incluyendo
plaquetas, monocitos y posiblemente células endoteliales, como también en el
plasma, la unión al receptor Fcϒ IIa (FcϒRIIa).1
La unión y la agregación de plaquetas vía receptor FcγRIIa resulta en la
activación plaquetaria y la liberación intensa de macropartículas ricas en
procoagulantes. Las micropartículas plaquetarias y de los monocitos activan la
cascada de la coagulación, por la liberación de factor tisular, que se une al factor
VIIa, conduce a la activación de factores IX y X. Las micropartículas también
facilitan la coagulación, proporcionando fosfolípidos aniónicos en la superficie de
la membrana. Esta superficie realza el ensamblaje de complejos de la cascada de
la coagulación, incluyendo el complejo de inicial (factor tisular, factor de VIIa, y el
factor X), el complejo tenasa (factores VIIIa, IXa y X), y el complejo protrombinasa
(el factor Va, el factor Xa, y protrombina). 1
Existe una disociación entre el desarrollo de anticuerpos anti FP4-heparina y el
riesgo de desarrollar TIH. Aunque casi todos los pacientes con TIH tienen
anticuerpos anti FP4-heparina, la mayoría de los pacientes con anticuerpos anti-
FP4-heparina no desarrollan TIH. Lo que hace que algunos anticuerpos sean
patógenos y otros no, es conocido, pero puede estar relacionado con la titulación
12
del anticuerpo o el tamaño de los complejos FP4-heparina. Además, algunos
pacientes son más propensos al desarrollo de anticuerpos patógenos anti FP4-
heparina, que otros. Este hallazgo es quizás el más ilustrativo en los pacientes
que se someten a cirugía coronaria de bypass; los anticuerpos anti-FP4–heparina
se desarrollan en 20 a 50 % de los pacientes después de cirugía, con un riesgo
general de TIH de aproximadamente 1 %. En contraste, los anticuerpos FP4-
heparina se forman en sólo alrededor del 10 % de los pacientes que se someten a
cirugía ortopédica, pero la TIH se desarrolla en la mitad de esos pacientes. 1
Estudios sistemáticos de serovigilancia del uso de heparina han demostrado
que sólo una pequeña proporción, a lo sumo 5 % a 30 % de los pacientes que
forman TIH-IgG, se desarrollará TIH clínica, dependiendo de la población en
cuestión. En los pacientes con anticuerpos positivos, sólo aproximadamente la
mitad tienen anticuerpos detectables de clase IgG, de éstos, aproximadamente la
mitad vuelven a mostrar actividad biológica. Incluso entre los pacientes con
anticuerpos activadores de plaquetas, el riesgo de TIH aumenta con la mayor
magnitud de activación plaquetaria inducida por TIH–IgG. Sin embargo, incluso
algunos pacientes con fuerte activación plaquetaria, los anticuerpos no
desarrollan TIH, lo que sugiere que existen factores de riesgo dependiente de
pacientes, tales como el número de receptores Fc plaquetarios o aumento de los
niveles de FP4 en las plaquetas, que también puede jugar un papel. La relación
entre la presentación clínica de TIH, el presencia de anticuerpos TIH, y el tipo de
heparina pueden ser conceptualizado como un témpano de hielo. Si la presencia
de anticuerpos anti-FP4/heparina confiere pronóstico adverso en ciertas
situaciones clínicas, incluso en la ausencia de clínica TIH, es una cuestión todavía
en debate. 6
13
7. MANIFESTACIONES CLINICAS
El inicio y el grado de trombocitopenia inmune mediada por TIH se asocia con
un descenso en el recuento de plaquetas de > 50 por ciento, que se produce
normalmente 5 a 10 días después del inicio del tratamiento con heparina 14,15. El
Inicio después de dos semanas es inusual, una observación que se correlaciona
con estudios serológicos, que muestran que los anticuerpos dependientes de
heparina generalmente se desarrollan entre los días cinco y ocho después de la
exposición a la heparina, pero rara vez más tarde 16,17. El inicio temprano de TIH,
se puede ver si el paciente había sido tratado con heparina en los tres meses
previos y si todavía existen anticuerpos circulantes TIH18.
La trombocitopenia y/o una caída en el recuento plaquetario mayor de 50 por
ciento debido a TIH, rara vez es grave, con recuentos de plaquetas normalmente >
20.000/microlitro y una mediana del nadir del recuento de plaquetas de
aproximadamente 60.000/microlitro19-20. Como resultado, una hemorragia
espontánea es inusual. Esto está en contraste con otras trombocitopenias
inmunes (por ejemplo, trombocitopenia inmune (PTI) o púrpura post transfusional
donde los pacientes a menudo presentan los recuentos de plaquetas <
10.000/microlitro y presentan manifestaciones hemorrágicas 21.
En la TIH tardío, en que se producen trombocitopenia y trombosis después de
que la heparina ha sido retirada, se ha descrito cada vez más 22-23. En un estudio,
la TIH fue descrita en 12 pacientes un promedio de nueve días (rango 5-19 días)
después de que se retiró la heparina 22. Estos pacientes tenían títulos altos de
anticuerpos activadores de plaquetas, que mostraron una activación plaquetaria
dependiente de heparina, así como también una activación plaquetaria
independiente de heparina, tal vez explique por qué esta complicación surgió
después de todo a pesar de que la heparina se debería haber eliminado del
organismo.
14
Una posible explicación de este fenómeno es que los niveles inusualmente
altos de anticuerpos reaccionan con FP4 plaquetario unido a glucosaminoglicanos
no heparina (por ejemplo, sulfato de condroitina), en lugar de a la heparina 24,25.
La incidencia de este fenómeno es desconocida, aunque en un estudio
retrospectivo de tres hospitales, se estimaba que había 260 pacientes con TIH y
14 casos de TIH de inicio tardío, que ocurre en un tiempo promedio de 14 días
(rango: de 9 a 40 días) después del inicio del tratamiento con heparina 23. Se
utilizaron los siguientes criterios para el diagnóstico de TIH de inicio tardío:
La exposición a la heparina y el egreso del hospital después de una
evolución favorable, durante el cual la TIH permaneció
subdiagnósticada.
Presentación con trombosis venosa comprobada objetivamente y/o
trombosis arterial, con trombocitopenia después de la reexposición a la
heparina.
Pruebas serológicas positivas para anticuerpos inducidos por heparina.
En la readmisión, 11 de los 14 casos fueron tratados con HNF o HBPM, lo que
resulta en una disminución inmediata en el recuento de plaquetas, a menudo con
el deterioro clínico evidente. Tres de los 11 pacientes re expuestos a la heparina
murieron. Después de que la TIH fue reconocida como la causa de los episodios
tromboembólicos, la heparina fue suspendida y/o los pacientes recibieron
anticoagulantes alternativos (lepirudina, danaparoide o argatrobán), con la
recuperación final de los pacientes restantes.
TIH de inicio temprano. El tiempo de inicio de TIH ( la mediana tiempo de
disminución de las plaquetas fue de 10.5 horas después del inicio de la
administración de heparina), puede ser visto en aproximadamente el 30 por ciento
de los pacientes con anticuerpos persistentes debido a la terapia con heparina
previo (uno a tres meses) 15, 26, 27.
15
Los pacientes de cirugía cardíaca. Una disminución importante en el número
de plaquetas de aproximadamente 40 a 50 por ciento se produce universalmente
en las primeras 72 horas después de la cirugía cardíaca, debido al menos en
parte, a un contacto prolongado de las plaquetas con la superficie artificial del
circuito extracorpóreo 28-29. Estos pacientes suelen recibir grandes cantidades de
heparina no fraccionada, un entorno en el que la incidencia de anticuerpos TIH es
tan alto como 25 a 70 por ciento por inmunoensayo y de 4 a 20 por ciento para el
ensayo de activación plaquetaria 30,31,32,33. Dado que existen varias otras posibles
causas de la trombocitopenia que a menudo están presentes, es difícil determinar
si es o no TIH presente en estos pacientes.
Si bien esta cuestión no ha sido resuelta de manera satisfactoria, la presencia
de una caída secundaria en el recuento de plaquetas ≥ 50 por ciento que
comienza entre el quinto y el décimo día del postoperatorio parece ser altamente
predictivo de HIT 34,35,36,37.
Trombosis. El problema clínico más importante asociado con TIH es la
trombosis, tanto venosa como arterial. El mecanismo exacto de este estado de
hipercoagulabilidad es desconocida, aunque la liberación de sustancias
procoagulantes de las plaquetas activadas se ha postulado como un evento
primario. Otras teorías incluyen la generación de micropartículas de plaquetas,
fragmentos de la membrana de las plaquetas que son liberados y pueden servir
como catalizadores para la coagulación 13. Dado que los anticuerpos TIH también
se unen a heparán sulfato en la superficie de las células endoteliales 38, la
trombosis puede resultar de la activación de células endoteliales y/o el aumento de
factor tisular y la generación de trombina debido a la lesión endotelial de células
39,40,41.
La frecuencia con que se produce la trombosis puede ser ilustrado por las
siguientes observaciones:
16
En un ensayo aleatorizado de HNF versus a la HBPM en 665 pacientes
después de una cirugía de cadera, 8 de los 9 pacientes con TIH
desarrollaron un evento trombótico (siete venoso y uno arterial) [12]. La
frecuencia de trombosis fue mucho mayor que en los que no
desarrollaron TIH (89 frente a 18 por ciento).
Una revisión retrospectiva de 127 pacientes con TIH confirmada
serológicamente encontró que la trombosis venosa y arterial ocurrió en
78 y 18 pacientes (61 y 14 por ciento), respectivamente10.
Aproximadamente la mitad de los pacientes con TIH fueron reconocidos
sólo después de que tuvieron un evento trombótico complicado. De los
pacientes inicialmente reconocidos con trombocitopenia aislada, el
riesgo subsiguiente de 30 días de trombosis fue del 53 por ciento.
Entre los pacientes que recibieron heparina para la profilaxis de la trombosis o
tratamiento, el signo inicial de TIH suele ser el desarrollo de trombocitopenia. Si un
paciente desarrolla como un evento trombótico inicial o recurrente, la presencia de
trombocitopenia sugiere que es debido a la TIH y no de fracaso de la
anticoagulación 42
Las principales manifestaciones de la trombosis venosa son la trombosis
venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar. En el estudio citado anteriormente,
la embolia pulmonar fue el evento potencialmente mortal más frecuente,
ocurriendo en el 25 por ciento de los pacientes 10.
Otras manifestaciones de la trombosis venosa incluyen gangrena venosa de
miembros pélvicos (necrosis isquémica distal tras la trombosis venosa profunda) y
trombosis cerebral. En un informe, ocho pacientes con trombosis venosa profunda
desarrollaron gangrena venosa de extremidades y la necrosis de todo el espesor
de la piel después de que la heparina fue suspendida en respuesta a un
diagnóstico de TIH y el inicio la warfarina 43. El aspecto histológico de la lesión fue
diferente de la observada con la necrosis inducida por warfarina y los pacientes no
17
eran deficientes en la proteína C, proteína S o antitrombina 44. Sin embargo, los
pacientes con gangrena venosa de extremidades tenían un INR mucho más alto
que los 58 pacientes que no desarrollaron gangrena (mediana INR 5,8 frente a
3,1), lo que sugiere una contribución de la deficiencia de proteína C adquirida 43.
También se ha descrito TVP de la extremidad superior en la TIH, pero es
menos común que la TVP de las extremidades inferiores45. En un estudio
retrospectivo de 260 pacientes con anticuerpos positivos para TIH, se observaron
14 episodios de trombosis venosa profunda de las extremidades superiores (5.4
por ciento), todos ocurrieron en pacientes con catéteres venosos centrales (CVC)
y en el sitio del CVC.
La trombosis arterial, aunque menos común, puede conducir a una variedad de
manifestaciones clínicas, incluyendo accidente cerebrovascular 45,46, infarto de
miocardio, isquemia aguda de las extremidades por oclusión arterial periférica, o
infarto de órganos (mesenterio, riñón). Dado que la circulación arterial tiene un alto
flujo, el ambiente de alta velocidad de cizallamiento, los trombos tienden a ser
ricos en plaquetas. Estos coágulos son "blancos", debido a la presencia de
agregados de plaquetas, de ahí el nombre de "síndrome del coágulo blanco".
Necrosis de la piel. La necrosis de la piel en el lugar de las inyecciones de
heparina es una complicación bien descrita de tratamiento con HNF o de HBPM, y
debe sugerir de inmediato la presencia de TIH 47-48. Los pacientes afectados
tienen anticuerpos dependientes de heparina, pero no pueden desarrollar una
trombocitopenia 49-50.
Las áreas afectadas son generalmente ricas en grasa, tales como el abdomen,
como en la necrosis inducida por warfarina; sin embargo, las extremidades
distales y la nariz también pueden estar afectadas. La aparición de eritema es
seguida por púrpura y hemorragia que conduce a la necrosis. Aunque las lesiones
aparecen similares a la necrosis de la piel inducida por warfarina, las deficiencias
de los anticoagulantes naturales no están presentes.
18
Otras complicaciones. Otras complicaciones inusuales de TIH incluyen
hemorragia suprarrenal secundaria a trombosis de la vena adrenal y la amnesia
global transitoria 51-52
8. DIAGNÓSTICO DE TIH
Sospecha de TIH. El primer paso para establecer un diagnóstico de TIH es
sospechar la presencia de este síndrome. Cualquiera de los siguientes escenarios
debe plantear la posibilidad en un paciente que comenzó el tratamiento con
heparina dentro de los anteriores 5 a 10 días, o en un paciente que está
recibiendo tratamiento prolongado con heparina de bajo peso molecular 14,53-54
El inicio de la trombocitopenia sin otra explicación
La trombosis venosa o arterial asociada con trombocitopenia
Un recuento de plaquetas, que ha caído un 50 por ciento o más desde un
valor previo, incluso si la trombocitopenia absoluta no está presente
Lesiones cutáneas necróticas en los sitios de inyección de heparina
Las reacciones agudas sistémicas (anafilactoides) (por ejemplo, fiebre/
escalofríos, taquicardia, hipertensión, disnea, paro cardiopulmonar) que
ocurren después de la administración en bolo de heparina IV.
El diagnóstico de TIH se hace inicialmente sobre bases clínicas, debido a que
los ensayos con la mayor sensibilidad y especificidad pueden no estar fácilmente
disponibles y tienen un tiempo de respuesta lento.
Las pruebas de diagnóstico más específico para TIH incluyen ensayos de
liberación de serotonina, ensayos de agregación de plaquetas inducida por
heparina, e inmunoensayos en fase sólida 14,55. Los pacientes con TIH también
tienen niveles elevados de IgG asociados a plaquetas, pero este es un hallazgo
inespecífico 56.
19
Ensayo de liberación de serotonina. El ensayo de liberación de serotonina-
14C sigue siendo el estándar de oro entre las pruebas de diagnóstico de TIH8. Las
plaquetas de donantes sanos se marcan radiactivamente con 14C-serotonina. Las
plaquetas se lavan a continuación y el suero del paciente se añade junto con
concentraciones altas o bajas de heparina. Una prueba positiva es la liberación de
14C-serotonina cuando se utilizan (0.1 U/mL) las concentraciones terapéuticas de
heparina, en lugar de las concentraciones altas (100 U/mL). Esta dependencia de
la concentración refleja el hecho de que la unión de IgG de TIH sólo se produce a
través de una estrecha relación molar de los reactivos.
El ensayo de liberación de la serotonina ha sido clínicamente validado en un
ensayo aleatorio prospectivo16, y tiene una sensibilidad y especificidad de > 95 por
ciento cuando son realizados por laboratorios con experiencia 6,57. Un ensayo de
liberación de serotonina positiva está fuertemente asociada a la trombocitopenia
comenzando cinco días o más después de la exposición a la heparina (odds ratio
78). Las desventajas de esta prueba son de alto costo debido al uso de material
radiactivo y de las exigencias técnicas de ensayo.
Un ensayo en el que la serotonina liberada se cuantificó a través de un ELISA
disponible en el mercado se ha descrito, con una sensibilidad y especificidad de
100 y 97 por ciento, respectivamente58. Sin embargo, este ensayo no está
generalmente disponible.
La agregación plaquetaria inducida por heparina. En el ensayo de
agregación de plaquetas, se lavan plaquetas de donantes normales o plasma rico
en plaquetas y se agrega suero o plasma pobre en plaquetas (PRP) de un
paciente con sospecha de TIH y se mide la agregación plaquetaria. La agregación
se debe medir sin heparina añadida como control, así como con bajas
concentraciones de heparina (0,1 a 0,3 U/ml) y altas concentraciones de heparina
(10 a 100 U/ml). Una prueba positiva incluiría baja agregación sin heparina
adicionada, agregación con la adición de una baja concentración de heparina, y la
ausencia de agregación con altas concentraciones de heparina.
20
La prueba de la agregación plaquetaria es bastante específica (> 90 por
ciento), pero adolece de falta de sensibilidad 59. Algunos autores afirman que el
uso de plaquetas de donantes normales lavadas en lugar de PRP aumenta la
sensibilidad a aproximadamente 80 por ciento 60.
Inmunoensayo en fase sólida. El inmunoensayo ELISA en fase sólida es
diferente de las dos primeras pruebas, ya que no es un ensayo funcional.
Complejos de heparina-FP4 o complejos polianión-FP4 se recubren sobre una
placa de microtitulación y se añade el suero del paciente. Si los anticuerpos
dependientes de heparina están presentes en la muestra de suero, se unen al
complejo, este puede ser identificado mediante la adición de un segundo
anticuerpo.
Este es un ensayo muy sensible (91 a >97 por ciento); una prueba negativa
sugiere fuertemente la ausencia de TIH, mientras que la utilidad clínica de una
prueba positiva queda por determinar, ya que muchos pacientes con una prueba
de ELISA positivo (es decir, una densidad óptica de 405 nm mayor que un valor de
corte predeterminado) no tienen anticuerpos activadores de plaquetas y no
desarrollan TIH clínica (presencia de anticuerpos antifosfolípidos, lupus
eritematoso sistémico, pseudotrombocitopenia) 61-62-63. De acuerdo con ello, esta
prueba tiene una baja especificidad del 74 a 86 por ciento.
Inmunoensayo en fase sólida para TIH tiene un alto valor predictivo negativo (>
95 por ciento), pero su valor predictivo positivo es sólo moderado, que varía del 50
a 93 por ciento dependiendo de, entre otros factores, la población objeto de
estudio y el momento de la caída de plaquetas 4,5,64,65. La especificidad de la
prueba puede ser mejorada por uno o más de los siguientes66:
21
El ensayo sólo para anticuerpos heparina-FP4-IgG, ya que, en diversos
estudios, ensayos para la presencia de anticuerpos de la clase IgM e
IgA no eran tan específicos para el diagnóstico clínico de TIH 67,68-69.
La adición al procedimiento de confirmación con heparina a dosis alta.
La inhibición de un resultado positivo de ELISA en un 50 por ciento o
más en la presencia de exceso de heparina (100 unidades/ml) se ha
considerado de confirmación de anticuerpos dependientes de heparina ,
70aunque este paso no ha sido consistentemente fiables en los
pacientes de cirugía cardiaca 71,72.
Considerar la magnitud del resultado de la densidad óptica
Definición de positividad de la prueba. La fuerza de un inmunoensayo
positivo (es decir, su densidad óptica (DO) a 405 nm) proporciona información útil
con respecto a la probabilidad de TIH, con una densidad óptica > 1,0 más
probabilidades de ser asociado con anticuerpos activadores de plaquetas 14-
67.73.69.74.75.
Este tema fue abordado directamente en un estudio mediante la determinación del
riesgo de un ensayo de liberación de serotonina fuertemente positivo (SRA, ≥ 50
por ciento de liberación de serotonina) durante cinco categorías diferentes de OD
reactividad utilizando tanto inmunoensayo comercial y uno en fase sólida local.
Los resultados incluyeron 73:
DO < 0.40 - SRA positivo en 0.0 a 0.1 por ciento DO 0.40 a < 1.00 - SRA positivo en 1 a 5 por ciento DO 1.00 a < 1.40 - SRA positivo en el 18 a 30 por ciento DO 1.40 a < 2.00 - SRA positivo en el 19 a 46 por ciento DO > 2.00 - SRA positivo en el 89 al 100 por ciento
Sobre la base de sus resultados, los autores llegaron a la conclusión73:
Un resultado débilmente positivo (es decir, una DO en el rango de 0.40 a <
1.00) fue fuerte evidencia contra el diagnóstico de TIH, con una probabilidad de
HIT de ≤ 5 por ciento. La probabilidad de que un resultado positivo de la prueba
indica la presencia de anticuerpos HIT activadores de plaquetas no alcanzó el
umbral de > 50 por ciento, lo que significa que el diagnóstico de TIH era más
22
probable que no, hasta que la DO alcanzó un valor de ≥ 1.40. Este umbral puede
ser considerablemente mayor en los pacientes de bypass cardiotorácico que
recibieron heparina no fraccionada.
Para obtener un resultado de inmunoensayo fuertemente positivo (es decir, DO >
2.00), la probabilidad de detectar anticuerpos activadores de plaquetas fue de
aproximadamente 90 por ciento.
Un estudio de una sola institución evaluó la relación entre la fuerza de un
inmunoensayo ELISA positivo y la probabilidad a 30 días de sufrir un evento
trombótico en 318 pacientes hospitalizados, con sospecha clínica de TIH y los
niveles positivos de anticuerpos anti-FP4/heparina 76. En este estudio se
determinó el valor umbral para considerar que la prueba sea positiva todos los
días con un control positivo y negativo, con un valor de umbral medio de 0,46
unidades de DO y un rango desde 0.31 hasta 0.67 unidades de DO. Los
resultados incluyen los siguientes:
El nivel medio de DO de estos pacientes fue de 0.85 (rango: 0.31 a 4.0). Su tasa
global de trombosis arterial o venosa fue del 23.3 por ciento, con una mortalidad a
los 30 días del 16.7 por ciento.
La regresión logística mostró que los aumentos en los niveles de anticuerpos se
asociaron significativamente con una mayor probabilidad de trombosis a los 30
días (OR 1.9, IC 95 % 1.5 a 2.6).
Un análisis de regresión de los datos predijo que las proporciones de pacientes
con cualquier trombosis clínicamente evidente eran 19, 32, y 48 por ciento con
densidades ópticas de 1.0, 2.0, y 3.0, respectivamente.
De acuerdo con ello, se ha sugerido que la densidad óptica del resultado de la
prueba, si hubo o no la inhibición por heparina a dosis altas, y el punto de corte
para un resultado positivo si en todos se informó por el laboratorio, en vez de
indicar que la prueba es positivo o negativo 77-78-73-79-80. Como un ejemplo, en un
estudio en la TIH se diagnostica basándose únicamente en datos clínicos, la
probabilidad de TIH clínica de un paciente con una densidad óptica en una prueba
de ELISA de 1.0 fue de aproximadamente 20 por ciento si el ensayo de
confirmación heparina a dosis alta fue negativo y aproximadamente el 80 por
ciento si era positivo.
23
Escala clínica de las 4 “T”. Una de las dificultades para establecer el diagnóstico
de TIH es que los pacientes médicos y quirúrgicos pueden tener múltiples causas
de la trombocitopenia además del uso de la heparina. Además, los pacientes que
no tienen TIH, sobre la base de un resultado positivo falso, pueden ser cambiados
de manera inapropiada de heparina a otros medicamentos más caros (por
ejemplo, argatrobán) que también aumentan el riesgo de hemorragia. Otro
problema potencial con el sobre-diagnóstico de TIH es que limita el uso futuro de
la heparina en estos pacientes.
En un intento de abordar este problema, una escala clínica (llamada "las 4 Ts ") ha
sido desarrollada y validada de manera prospectiva en dos centros 81.
La trombocitopenia
Caída de la cuenta de plaquetas > 50 por ciento y el nadir ≥ 20,000/microL -
2 puntos
Cuenta de plaquetas cae del 30 al 50 por ciento o el nadir de 10 a
19,000/microlitro - 1 puntos
Cuenta de plaquetas <30 por ciento o nadir <10,000/microlitro - cero puntos
Tiempo de la caída de la cuenta de plaquetas
Inicio entre los días 5 y 10 o la caída en la cuenta de plaquetas ≤ 1 día si la
exposición de heparina antes de los últimos 30 días - 2 puntos
Caída en 5 a 10 días, pero no está claro (por ejemplo, falta el recuento de
plaquetas), después de 10 días, o caer ≤ 1 día antes de la exposición a la
heparina dentro de 30 a 100 días - 1 punto
Caída de la cuenta de plaquetas a < 4 días sin exposición reciente - 0
puntos
Trombosis u otras secuelas
Nuevas trombosis confirmada, necrosis de la piel o reacción sistémica
aguda después de un bolo intravenoso de HNF - 2 puntos
Trombosis progresiva o recurrente, no necrotizante (eritematosa) lesiones
en la piel, o sospecha de trombosis que no ha sido probada - 1 punto
Ninguno - cero puntos
24
Otras causas de la trombocitopenia presente
Ninguno aparente - 2 puntos
Posible - 1 punto
Puntos cero - Definitivas
Interpretación del ensayo. Una puntuación se determina para cada una de las
cuatro categorías anteriores, dando como resultado una puntuación total de cero a
8. Probabilidades de TIH son, a saber:
Cero a 3 - Baja probabilidad
4 a 5 - Probabilidad Intermedia
6 a 8 - Alta probabilidad
En un análisis inicial, entre 111 pacientes con una baja probabilidad clínica de
TIH utilizando este sistema de puntuación, sólo uno tenía anticuerpos TIH
clínicamente significativos (0.9 por ciento) 81. En contraste, la tasa global de
anticuerpos TIH clínicamente significativas fue del 11.4 y el 34 por ciento en
aquellos con puntajes intermedios y altos, respectivamente.
Un metaanálisis de 3,068 pacientes con sospecha clínica de TIH que fueron
seguidos prospectivamente (ocho ensayos) o evaluar retrospectivamente (cinco
ensayos) encontró que la proporción de los que tienen una probabilidad baja 4 Ts
que no tenían anticuerpos TIH es decir, predictivo negativo valor, VPN) fue de
0.998 (IC 95 % 0.97-1.0)82. Este VPN de una puntuación de baja probabilidad se
mantuvo alta, independientemente de la parte que realiza la escala (es decir, el
médico o el coordinador del estudio), la población de pacientes en estudio (es
decir, médica o quirúrgica), o la prevalencia de TIH en la población. Las
proporciones de los que tienen una puntuación de probabilidad intermedia o alta
que tenían anticuerpos TIH (es decir, un valor predictivo positivo) fueron de 0.14 y
0.64, respectivamente.
Se limitaron las pruebas de laboratorio para TIH a los pacientes con una escala
clínica 4 Ts con probabilidad intermedia o alta, ya que los que tienen una baja
probabilidad tienen un riesgo muy bajo de tener anticuerpos TIH clínicamente
significativos (es decir, < 5 por ciento).
25
9. PREVENCIÓN
Heparina bajo peso molecular (HBPM), el análogo de heparina fondaparinux y
heparinoides, como danaparoide, se asocian con una incidencia mucho menor de
HIT que la HNF 83-53. En un estudio prospectivo de los pacientes ortopédicos, la
administración de una HBPM se asoció con una menor incidencia de anticuerpos
IgG dependientes de heparina (2.2 frente a 7.8 por ciento con la HNF) y no se
presentaron casos de TIH (cero frente al 2.7 por ciento) 16. Similares
observaciones fueron hechas en un estudio multicéntrico de dos diferentes HBPM
en 499 pacientes que habían sido sometidos a reemplazo de cadera, y sólo uno
desarrolló trombocitopenia84.
El danaparoide, un agente no disponible en los Estados Unidos, se ha utilizado
ampliamente para el tratamiento de pacientes con TIH85. Hay una reactividad
cruzada de aproximadamente 10 por ciento con el estándar TIH-IgG in vitro y 5 por
ciento de reactividad cruzada in vivo86. La relevancia clínica de este hallazgo no
está clara, ya que las secuelas clínicas resultantes del uso danaparoide son
infrecuentes.
En general, la mejor manera de prevenir la TIH es el uso juicioso de la HNF (por
ejemplo, por un período más corto de tiempo cuando se usa) o la sustitución por la
HBPM83.
Limitar la duración de heparina a menos de cinco días y comenzar warfarina
pronto para minimizar el tiempo de uso de heparina en pacientes que requieren
anticoagulación a largo plazo son dos estrategias a menudo son pasadas por alto.
10. TRATAMIENTO
Tratamiento inicial. La primera intervención en un paciente con sospecha
de TIH debe ser el cese inmediato de toda la exposición a la heparina. Esto
incluye la advertencia de todo el personal involucrado en la atención del paciente
para evitar la heparina 14-78.
Fuentes de heparina incluyen los siguientes:
Manejo de la heparina (por ejemplo, para las líneas arteriales)
26
Catéteres con heparina
Medicamentos que contengan heparina (por ejemplo, algunas
formas de concentrados de complejo de protrombina, PCC)
Heparina de bajo peso molecular (HBPM)( por ejemplo,
enoxaparina , dalteparina, tinzaparina).
HBPM se debe evitar ya que pueden presentar reacción
cruzada con los anticuerpos inducidos por heparina 14-87.
Al hacer un diagnóstico de TIH, el término de "alergia" a la heparina debe
ser incluido en el registro del paciente, y un aviso debe ser publicado en la
cabecera (o adjunta a todos los dispositivos de administración por vía intravenosa)
que el paciente debe recibir ningún tipo de heparina, incluyendo la heparina
contenida en catéteres87.
Todos los pacientes con diagnóstico de TIH deben recibir una forma
alternativa de anticoagulación, siempre y cuando no tengan ninguna
contraindicación para la anticoagulación (por ejemplo, hemorragia activa). Esto es
debido al alto riesgo de trombosis en pacientes con TIH. El cese de la heparina
sola menudo no es suficiente, ya que estos pacientes permanecen en riesgo para
desarrollar trombosis 88-89. Como ejemplo:
En una serie retrospectiva de 62 pacientes con trombocitopenia aislada
provocada por la heparina, el riesgo subsiguiente de 30 días de trombosis fue del
53 por ciento10.
Otro estudio evaluó 113 pacientes con TIH, en los que la heparina se
suspendió prematuramente (media 0.7 días) o tardías (media 5 días) después de
la aparición de la trombocitopenia 91. La incidencia global de la trombosis era 45 y
34 por ciento en los grupos tempranos y tardíos, respectivamente, con 61 y 40 por
ciento de los eventos trombóticos ocurren más de 24 horas después del cese de la
heparina.
La warfarina no debe administrarse a pacientes que tengan TIH hasta que
la trombocitopenia se resuelve tras el uso de agentes tales como argatrobán o
hirudina, y la HBPM no debe sustituir a la heparina no fraccionada después
desarrolla TIH.
Anticoagulantes alternativos. Los pacientes que desarrollan TIH tendrán una
necesidad continua de la anticoagulación, debido a la propia TIH, y posiblemente
27
debido a la condición de que se administró heparina inicialmente. Hay una serie de
anticoagulantes alternativos a la heparina en pacientes con TIH: un inhibidor
directo de la trombina tales bivalirudina o argatrobán; fondaparinux; danaparoide,
o lepirudina 14-91-92.
En un estudio de comparación no aleatorizada, las eficacias de las dosis
terapéuticas (en lugar de profilácticos) de danaparoide y lepirudina para prevenir la
muerte, amputaciones o nuevas complicaciones tromboembólicas en pacientes
con TIH no difirieron significativamente, aunque el riesgo de hemorragia parece
ser mayor en los pacientes tratados con lepirudina88-93.
Hasta la fecha no se han realizado estudios prospectivos aleatorizados que
comparen la eficacia relativa y la toxicidad de los agentes disponibles. Sin
embargo, debido a sus diferentes modos de excreción y la inactivación, los
pacientes con TIH y la insuficiencia renal son generalmente tratados en nuestra
institución con argatroban, mientras que aquellos con insuficiencia hepática suelen
ser tratados con argatroban o bivalirudina.
La bivalirudina (Angiomax), un inhibidor directo de la trombina hemodializable y
análogo de hirudina (anteriormente llamado Hirulog) se ha empleado con éxito en
pacientes con TIH 14-94,95, con dosis reducidas empleadas de forma segura en
pacientes con insuficiencia renal96, así como en aquellos con insuficiencia hepática
combinada con insuficiencia renal97.
La bivalirudina ha sido aprobada por la FDA para los pacientes con o en riesgo de
TIH que están sometidos a intervención coronaria percutánea, pero no para TIH
en otros entornos.
La dosis inicial recomendada de bivalirudina para TIH es de aproximadamente
0.15 mg/kg/h, ajustados para lograr un TTPa 1.5 a 2.5 veces el valor basal. Las
dosis de 0.14 mg/kg/h en pacientes con disfunción hepática y 0.03 a 0.05 mg/kg/h
en pacientes con insuficiencia hepática combinada con renal y disfunción renal se
han empleado con éxito97.
En 45 por ciento de los pacientes positivos para anticuerpos antihirudina (12 por
ciento de todos los pacientes tratados con hirudina), la dosis de la hirudina tuvo
que ser reducida (reducción media dosis de 45 por ciento, rango: 17 a 90 por
ciento) con el fin de mantener el TTPa en el rango terapéutico previsto. Por ello, se
sugirió que la supervisión diaria del TTPa debe realizar en todos los pacientes que
reciben tratamiento prolongado con este agente (es decir, más de cinco días), con
el fin de evitar complicaciones hemorrágicas debido a este fenómeno.
28
Argatrobán. Es un inhibidor directo de la trombina98. Es una molécula pequeña
que en contraste con la hirudina, interactúa con el sitio activo de la trombina pero
no hace contacto con exositios I o II. Tiene vida media corta, la vida media
plasmática de 24 minutos98; su efecto es controlado por el TTPa, aunque los
aumentos dependientes de la dosis también se observan en el tiempo de
protrombina99. El estado de anticoagulación se alcanza una a tres horas después
de la administración intravenosa, después de la interrupción, el TTPa vuelve a la
normalidad dentro de dos horas100.
Se han publicado tres estudios fase III prospectivos multiinstitucionales de
argatroban en TIH, en comparación con los controles históricos 101-102. Estos
estudios mostraron una eficacia superior en la reducción de los eventos
trombóticos posteriores y la muerte debido a una trombosis, sin diferencia en las
tasas de hemorragia.
Como resultado de estos estudios, el fármaco fue aprobado por la FDA para tanto
la profilaxis y tratamiento de la trombosis en la TIH. Este agente también se ha
empleado con éxito en pacientes con una historia de TIH que necesitan
anticoagulación aguda103. El fármaco se elimina por vía hepatobiliar, y se requiere
ajuste de la dosis en presencia de disfunción hepática, pero no es necesario, en
presencia de insuficiencia renal104.
Las grandes series de casos no están disponibles en relación con la utilidad de
este agente en pacientes con TIH. Un informe de un hospital universitario
observaron resultados clínicos en 27 pacientes con TIH 63, 48, y 41 por ciento
tenía insuficiencia renal, insuficiencia hepática, o ambos, respectivamente105. La
mediana de la dosis en el transcurso de la terapia fue de 0.5 mcg/kg/min (rango:
0.01 a 2.0). Se observaron los siguientes objetivos:
Muerte: Seis pacientes (22 por ciento), que ocurrieron principalmente en
pacientes con historial de falla multiorgánica
Cualquier hemorragia: Seis (22 por ciento)
Nueva trombosis: Cuatro (15 por ciento)
Hemorragia que requiere transfusión: Uno (4 por ciento)
Amputación requerida: Ninguna
29
En pacientes con función hepática normal, la dosis inicial estándar es de 2 mcg/kg/
min por infusión intravenosa continua, ajustada para mantener el TTPa de 1.5 a 3
veces el valor basal. El argatrobán se metaboliza principalmente en el hígado y se
excreta en la bilis, una dosis inicial más baja (por ejemplo, 0.5 a 1.2 mcg/kg/min)
es apropiado en pacientes con disfunción hepática (por ejemplo, la bilirrubina total
sérica> 1.5 mg/dl; >25.5 micromol/L), así como en aquellos con disfunción
hepática combinada con renal, insuficiencia cardíaca, anasarca grave, o que son
pos cirugía cardiaca14-106. En estos pacientes es prudente comprobar el TTPa en
intervalos de cuatro horas después de la iniciación de drogas o el cambio de dosis
para asegurarse de que el nivel deseado de anticoagulación está presente.
Un pequeño estudio en 24 pacientes ha sugerido que una dosis de inicio aún
menor de argatrobán (0.2 mcg/kg/min) puede ser apropiada en pacientes
críticamente enfermos con síndrome de disfunción orgánica múltiple y TIH107.
Transición a la warfarina. Transición de argatrobán a la warfarina se discute a
continuación. Dado que tanto la warfarina y argatrobán elevan el TP/INR,
directrices institucionales deben ser revisados para determinar el objetivo de INR
apropiado cuando se usan los dos agentes con el fin de alcanzar un INR en el
rango de 2,0 a 3,0 cuando se interrumpe el argatrobán. Este objetivo será
diferente de acuerdo a los reactivos utilizados para determinar el TP/INR en cada
institución en particular.
El fondaparinux. El pentasacárido tiene un papel teórico en el tratamiento y/o
prevención de TIH, ya que el fármaco no parece interactuar con las plaquetas o el
factor plaquetario 4. En una revisión retrospectiva de los resultados del ensayo
Matisse, el uso de fondaparinux como tratamiento inicial para el TEV agudo en 10
pacientes con anticuerpos preexistentes TIH no desarrollaron TIH en ningún
paciente108. En contraste, el uso de la HNF o HBPM como tratamiento inicial para
TEV agudo en cuatro pacientes con anticuerpos pre-existentes TIH resultó en TIH
en los cuatro.
Aunque no es formalmente aprobado para esta indicación por la FDA, hay un
número creciente de informes de observación de pacientes con TIH confirmada
manejados con éxito con fondaparinux en lugar de un inhibidor directo de la
trombina 109-110. Las guías de la ACCP 2012 mencionan el uso de fondaparinux
para la sospecha o confirmación de TIH, pero la evidencia para el uso de este
30
agente fue considerado débil y no está en la lista como una de las opciones de
tratamiento sugeridos para la mayoría de los casos de TIH111. Sin embargo,
creemos que los datos disponibles, así como su mecanismo de acción apoyan el
uso de este agente, si es necesario.
La vida media larga de este agente, su eliminación renal, y la falta de un antídoto
son consideraciones importantes cuando se considera el uso de este agente87.
Danaparoide. (Orgarán) es un heparinoide que incluye predominantemente
dermatán sulfato y heparán sulfato poco sulfatado. Había sido aprobado por la
(FDA) para la profilaxis en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera.
Sin embargo, como resultado de la escasez de materia prima, el fabricante
(Organon) ha decidido suspender la producción de este medicamento en los
Estados Unidos, a pesar de que está disponible en varios otros países, incluyendo
Canadá.
Se tiene una amplia experiencia en el uso de este agente en pacientes con TIH 85-
112. También se ha dado a los pacientes con TIH o antecedentes de TIH que
requieren cirugía de bypass cardiopulmonar113-114. Aparte de su efecto como un
anticoagulante alternativo en pacientes con TIH, danaparoide, en concentraciones
terapéuticas, se ha demostrado que interfiere con la formación del complejo factor
plaquetario 4-heparina 115.
Hay un 10 por ciento de reactividad cruzada entre danaparoide y el anticuerpo
responsable de TIH in vitro, pero el significado clínico de esto es incierto dado el
beneficio terapéutico aparente en estos pacientes85. Sin embargo, en un estudio,
la persistencia o recurrencia de la trombocitopenia sin trombosis se observó en el
6,5 por ciento de los pacientes con TIH clásica que fueron intercambiados de
heparina al danaparoide116.
El uso recomendado de danaparoide en TIH es una dosis terapéutica (en lugar de
una dosis profiláctica), con un bolo intravenoso inicial de 2,250 U, modificado
arriba o hacia abajo según el peso corporal, seguida de una infusión IV a razón de
400 U/h durante cuatro horas, 300 U/hora durante las siguientes cuatro horas, y
200 U/hora a partir de entonces. Las dosis se ajustan para conseguir los niveles
de anti-Xa de 0.5 a 0.8 unidades de anti-Xa/ml14.
Las desventajas de usar danaparoide son la necesidad de medir anti-factor Xa, los
niveles para supervisar su efecto anticoagulante, su vida media larga (25 ± 100 h) 91, la eliminación renal, y la ausencia de un antídoto117.
31
Lepirudina. (Refludin) es una hirudina recombinante que había sido aprobado por
la FDA para el tratamiento de la TIH complicado por trombosis. Este agente
también se ha demostrado eficaz en la prevención de nuevas trombosis en
pacientes con TIH aislado y no hay complicaciones tromboembólicas clínicamente
evidentes89.
El fabricante de lepirudina (Bayer HealthCare ) ha suspendido la comercialización
de este producto al 31 de mayo del 2012, y no se esperan envíos adicionales a los
mayoristas en los Estados Unidos, Canadá y la Unión Europea después de esta
fecha. Estas acciones están presuntamente relacionadas con la falta de materias
primas para su producción.
Transfusión de plaquetas. La transfusión de plaquetas se considera
generalmente contraindicado para la prevención de hemorragias en pacientes con
TIH, en gran parte debido a la posibilidad teórica de que podrían precipitar los
acontecimientos trombóticos.
En contraste, la transfusión de plaquetas para el tratamiento de la hemorragia
puede ser apropiada. A modo de ejemplo, dos reportes de un total de 41 pacientes
con TIH mostraron que las transfusiones de plaquetas resultaron en incrementos
después de la transfusión de plaquetas apropiadas, con el cese de la hemorragia
en dos tercios de los pacientes de hemorragia118-119. No se observaron
complicaciones trombóticas en cualquier informe. Una revisión de la literatura
reveló ningún caso de alguna complicación claramente atribuible a la transfusión
de plaquetas 118.
Estos autores, así como las guías de la ACCP 2012, concluyeron que las
transfusiones de plaquetas pueden ser consideradas en pacientes con TIH y
hemorragia manifiesta o durante la realización de un procedimiento invasivo con
un riesgo elevado de hemorragia, especialmente si la heparina se ha detenido
durante al menos varias horas 111.
Transición a warfarina. La warfarina debe iniciarse en pacientes con TIH sólo
cuando las dos acciones siguientes se han cumplido 14-43-90:
El paciente ha sido anticoagulado de forma estable con un inhibidor
específico de la trombina
El recuento de plaquetas ha aumentado a por lo menos 150,000 /microL
Debe haber un mínimo de cinco días de tratamiento antes de la superposición a la
warfarina cuando se interrumpe el inhibidor de la trombina. El uso inicial de
32
warfarina sola un paciente con diagnóstico de TIH se debe evitar ya que la terapia
con warfarina puede aumentar el riesgo de gangrena de extremidades en
pacientes con trombosis venosa profunda a través de su rápido descenso de los
niveles de proteína C 43-120.
Cuando se han alcanzado los dos objetivos anteriores y se inicia el tratamiento
con warfarina, deben evitarse las dosis altas iniciales (por ejemplo, ≥10 mg/día)
para minimizar el estado de hipercoagulabilidad transitoria inducida por la rápida
disminución de los niveles de proteína C 14-121. En consecuencia, la warfarina debe
iniciarse a bajas dosis ≤ 5 mg/día14.
El objetivo para la anticoagulación con warfarina debería ser un INR en el intervalo
de 2.0 a 3.0. La duración del tratamiento con warfarina no se ha definido en ningún
estudio prospectivo, pero en vista del alto riesgo de trombosis dentro de los 30
días del diagnóstico de la TIH [80], la anticoagulación con warfarina
probablemente se debe continuar por lo menos dos o tres meses, y por lo menos
tres a seis meses si se ha producido un evento trombótico 18,122.
Uso de heparina tras un episodio de TIH. Los pacientes con antecedentes de
TIH que requieren bypass cardiopulmonar (CPB) han sido anticoagulados con
éxito con un breve curso de tratamiento con heparina no fraccionada y sin
complicaciones. Este enfoque se basa en la teoría de que una respuesta inmune
secundaria después de la re-exposición a la heparina no debe ocurrir hasta por lo
menos tres días después de la exposición. Por lo tanto, una breve exposición a la
heparina durante la CEC no debería provocar inmediatamente anticuerpos TIH.
Además, puesto que la heparina se elimina rápidamente después del
procedimiento, incluso si aparecían anticuerpos, que no serían trombogénicos en
ausencia de heparina.
Este enfoque se aplicó en 10 pacientes con antecedentes de TIH que requiere la
CEC. En el momento de la cirugía todos los pacientes fueron negativos para
anticuerpos TIH de acuerdo con un ensayo en fase sólida FP4. No hubo
complicaciones de la cirugía, la trombocitopenia no prolongada, y sin aumento de
la concentración sérica de anticuerpos TIH durante un periodo postoperatorio de
10 días.
Por lo tanto, en la gestión de este tipo de pacientes, el uso de la heparina no
fraccionada se podría considerar el uso de las siguientes directrices 14-26-123-124:
Demostrar, usando un ensayo sensible para el F4P/heparina
anticuerpos, que los anticuerpos TIH ya no son detectables. Estos
33
anticuerpos suelen desaparecer en un tiempo medio de 50 a 90 días
después de la última exposición a la heparina, pero un intervalo más
seguro es > 100 días125.
Limitar el uso de la heparina no fraccionada para el procedimiento
quirúrgico. No se recomienda la heparina de bajo peso molecular, debido a
su vida media más larga en comparación con la heparina no fraccionada,
así como la incapacidad para revertir completamente su efecto con
protamina.
Utilice anticoagulantes alternativos de pre y post operatorio si es necesario
(por ejemplo, warfarina). La bivalirudina ha sido aprobado por la FDA para
los pacientes con o en riesgo de TIH que están sometidos a intervención
coronaria percutánea. Sin embargo, existen dudas acerca de la mejor
manera de controlar el uso de este agente y que su uso puede estar
asociada con una alta incidencia de la hemorragia en pacientes sometidos
a la CEC 126.
34
II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Durante la CEC hay activación plaquetaria por la bomba y eso libera F4P
además se administran dosis altas de HNF, por lo que se encuentra en riesgo de
desarrollar TIH, aunque el porcentaje de sensibilización es más alto. Los pacientes
desarrollan anticuerpos, que reconocen al F4P, unido a heparina que forma un
complejo en la superficie de las plaquetas, que son considerados como un estado
procoagulante y de alto riesgo de complicaciones trombóticas. TIH y trombosis es
un síndrome clínico en pacientes con anticuerpos anti-F4P/heparina lo cuales
desarrollan infarto al miocardio, embolismo pulmonar y trombosis venosa
profunda. TIH se considera un diagnóstico clínico-patológico, ya que se debe
confirmar con criterios clínicos y de laboratorio. Las complicaciones por HIT tienen
una mortalidad del 28%.
El diagnóstico de TIH es difícil después de la CEC, ya que cursan con
trombocitopenia secundaria a hemodilución y consumo de plaquetas durante la
cirugía. La mayor disminución de la cuenta de plaquetas se observa en las
primeras 72 h después de la CEC, de aproximadamente 40 a 50% en la mayoría
de los pacientes. El TIH se hace clínicamente evidente como un segundo episodio
de trombocitopenia que inicia entre el día 5 y 10 posoperatorio, en algunos casos
se manifiesta como una trombocitopenia persistente por más de 5 días. TIH es un
evento protrombotico mediado por anticuerpos que ocurre en aproximadamente 1
a 3 % de los pacientes sometidos a CEC tratados con heparina, sin embargo no
se ha reportado la incidencia en nuestra población, además es importante
diagnosticarla oportunamente para cambiar el tratamiento anticoagulante.
En este estudio se pretendió describir ¿Cuál es la incidencia de Trombocitopenia
inducida por Heparina en pacientes sometidos a cirugía cardiaca en el Instituto
Nacional de Cardiología?
35
III. JUSTIFICACIÓN
El propósito de este estudio fue evaluar por clínica y estudios de laboratorio el
diagnóstico de TIH en una cohorte de pacientes después de cirugía cardiotorácica.
Debido a que la anticoagulación alternativa con inhibidores directos de la trombina
es caro y tiene mayor potencial de complicaciones hemorrágicas, un diagnóstico
oportuno y preciso de TIH, es importante y a menudo desafiante, en esta
población de pacientes. Por lo tanto, hemos examinado las relaciones entre la
magnitud de anticuerpos anti-FP4/heparina y la escala clínica de las “4Ts”. Se
analizó la sensibilidad y especificidad de la FP4/heparina solo y combinando la
escala clínica de las 4Ts y PF4/heparina. Para mejorar la detección precoz de la
TIH en este entorno clínico, también se evaluaron factores adicionales que pueden
estar asociados con TIH, incluyendo recuento de plaquetas preoperatoria, la
magnitud de la trombocitopenia y los medicamentos utilizados que pudieran
causar trombocitopenia no relacionada con TIH.
36
IV. OBJETIVOS
Objetivo general:
Evaluar la incidencia de la TIH en pacientes sometidos a circulación
extracorpórea, en el instituto Nacional de Cardiología, mediante la aplicación de la
escala clínica de las 4T y el examen funcional e inmunológico.
Objetivos específicos:
1. Conocer la incidencia de TIH en pacientes sometidos a CEC en el INCIC
durante el periodo comprendido entre 2012 y 2013.
2. Determinar el porcentaje de individuos que desarrollan anticuerpos anti-
FP4/heparina.
3. Demostrar que la combinación del uso de las 4T y la prueba inmunológica
PF4/heparina incrementa la sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de
TIH.
37
V. MATERIAL Y MÉTODOS
Es un proyecto prospectivo de todos los pacientes sometidos a circulación
extracorpórea de junio del 2012 a junio del 2013, mediante la aplicación de una
encuesta, que evalúa la escala de las 4T (trombocitopenia, el tiempo de
disminución de las plaquetas, nuevas trombosis y otras causas de
trombocitopenia) y la realización de la prueba inmunológica contra anticuerpos
F4P/heparina, así como agregometría plaquetaria. Los pacientes se clasifican
en base al riesgo: en alta, intermedia y baja probabilidad de TIH.
a) Diseño del Experimento: es un estudio prospectivo, observacional y
descriptivo.
b) Unidad de Observación: población sometida a cirugía cardiotorácica y
bomba de circulación extracorpórea del Instituto Nacional de Cardiología
c) Universo de Trabajo: el universo de trabajo son 50 pacientes de 21 a 79
años de edad sometidos a cirugía cardiaca y bomba de circulación
extracorpórea.
d) Cálculo de la muestra: no fue necesario realizar cálculo de muestra
debido a que se trata de un estudio acumulativo en cuanto a pacientes.
e) Variables:
Edad: tiempo que una persona o ser ha vivido desde su nacimiento.
El indicador son los años cumplidos. Tipo de variable cuantitativa,
nivel de medición de razón (años).
Sexo: condición orgánica que distingue al macho de la hembra en los
organismos. El indicador es masculino y femenino. Tipo de variable:
cualitativa; unidad de medición: masculino o femenino.
Antecedente de exposición a heparina. Es el uso previo de heparina
por cualquier causa. Tipo de variable cualitativa, nivel de medición: si
o no
Dosis de heparina. La cuantificación de heparina usada durante la
bomba de circulación extracorpórea en la cirugía cardiaca. Tipo de
variable cuantitativa, nivel de medición de razón (unidades).
38
Tipo de heparina: Es la clase de heparina utilizada durante la cirugía
cardiaca y en durante el seguimiento. Tipo de variable: cualitativa;
unidad de medición: heparina no fraccionada y heparina de bajo
peso molecular.
Días de aplicación: Es el número de días que se aplicó la heparina.
Tipo de variable cuantitativa, nivel de medición de razón (días).
Escala clínica de las 4Ts:
La trombocitopenia
o Caída de la cuenta de plaquetas > 50 por ciento y el nadir ≥
20,000/uL - 2 puntos
o Cuenta de plaquetas cae del 30 al 50 por ciento o el nadir de 10 a
19,000/uL - 1 puntos
o Cuenta de plaquetas <30 por ciento o nadir <10,000/microlitro - cero
puntos
Tiempo de la caída de la cuenta de plaquetas
o Inicio entre los días 5 y 10 o la caída en la cuenta de plaquetas ≤ 1
día si la exposición de heparina antes de los últimos 30 días - 2
puntos
o Caída en 5 a 10 días, pero no está claro (por ejemplo, falta el
recuento de plaquetas), después de 10 días, o caer ≤ 1 día antes de
la exposición a la heparina dentro de 30 a 100 días - 1 punto
o Caída de la cuenta de plaquetas a < 4 días sin exposición reciente -
0 puntos
Trombosis u otras secuelas
o Nuevas trombosis confirmadas, necrosis de la piel o reacción
sistémica aguda después de un bolo intravenoso de HNF - 2 puntos
o Trombosis progresiva o recurrente, no necrotizante (eritematosa)
lesiones en la piel, o sospecha de trombosis que no ha sido probada
- 1 punto
o Ninguno - cero puntos
Otras causas de la trombocitopenia presente
o Ninguno aparente - 2 puntos
o Posible - 1 punto
o Puntos cero - Definitivas
39
Los pacientes se clasifican como alta, intermedia y baja riesgo de TIH. Tipo de
variable: cualitativa; unidad de medición: Alta, intermedia y baja.
ELISA: (acrónimo del inglés Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay,
Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas) es una técnica
de inmunoensayo en el cual un antígeno inmovilizado se detecta
mediante un anticuerpo enlazado a una enzima capaz de generar un
producto detectable como cambio de color o algún otro tipo; en
ocasiones, con el fin de reducir los costos del ensayo, nos
encontramos con que existe un anticuerpo primario que reconoce al
antígeno y que a su vez es reconocido por un anticuerpo secundario
que lleva enlazado la enzima anteriormente mencionada. La
aparición de colorantes permite medir indirectamente mediante
espectrofotometría el antígeno en la muestra. Tipo de variable:
cualitativa; unidad de medición: Positivo o negativo.
Agregometría plaquetaria: Este estudio mide en tiempo real la
agregación de las plaquetas en una muestra de PRP (plasma rico en
plaquetas) mediante aclaramiento óptico. Esta prueba requiere un
agregómetro (espectrofotómetro) en el que se deposita la muestra de
PRP en un recipiente o cubeta de incubación a 37°C, que se
encuentra entre una fuente de luz y una fotocelda de medición que
calcula la densidad óptica o turbidez del PRP. La preparación del
PRP requiere la separación de los eritrocitos y leucocitos del plasma
y las plaquetas en una muestra de sangre completa, mediante
centrifugación lenta (1,000 rpm) durante 5 minutos. También se
requiere la preparación de una muestra de plasma pobre en
plaquetas (PPP), que se obtiene por centrifugación rápida (3000
rpm) durante 15-20 minutos. La calibración de la trasmisión de la luz
a través del PPP (plasma claro) se ajusta al 100%; la transmisión de
luz a través del PRP (plasma turbio u opaco) entonces se ajusta a
0%. Después, se agrega una de varias sustancias conocidas por su
efecto agonista sobre las plaquetas, con la finalidad de inducir
agregación de las plaquetas y simular in vitro lo que sucede in vivo.
En un estudio de rutina se incluyen: epinefrina, ADP, colágena, ácido
araquidónico, trombina y ristocetina. Mientras se realiza este
proceso, la luz pasa a través de la cubeta con el PRP y se captura
por el detector o fotocelda en el lado opuesto. Conforme las
40
plaquetas se agregan en respuesta al agonista, el PRP se aclara y
se transmite mayor cantidad de luz. La transmisión de la luz se mide
en tiempo real y se grafica el porcentaje del aclaramiento de la
muestra; a mayor agregación plaquetaria, mayor transmisión de la
luz y viceversa.
Su graficación genera una curva de la agregación plaquetaria en
porcentaje y tiempo. Se debe estudiar un agente agregante
(agonista) a la vez. Los agonistas que comúnmente se utilizan son
ADP, epinefrina, colágena y ristocetina; es común que en algunos
centros se utilice al ácido araquidónico y serotonina como agentes
agregantes; sin embargo, el último ha caído en desuso. La curva
típica de la agregación plaquetaria tiene cinco fases distintas con dos
curvas.
o Incremento inicial de la transmisión de la luz atribuible a
dilución del PRP por el agonista que añade.
o Discreta disminución de la transmisión conforme las plaquetas
cambian de forma
o Incremento agudo inicial de la transmisión conforme las
plaquetas se agregan (agregación primaria).
o Meseta breve o disminución de la agregación.
o Agregación secundaria que se estimula por la secreción de los
gránulos plaquetarios.
o En la mayoría de los individuos esta respuesta bifásica se
observa con concentraciones bajas de ADP y epinefrina.
Las curvas que se generan con otros agonistas (colágena,
ristocetina) son típicamente unimodales con una sola curva.
La muestra debe obtenerse por punción venosa directa y se colecta
en tubos con anticoagulante a base de citrato (tubos para tiempos de
coagulación con tapón de color lila). La prueba se debe realizar en
las tres horas después de obtener la muestra. Tipo de variable:
cualitativa; unidad de medición: Positivo o negativo.
f) Estrategia de trabajo. Se realizará un proyecto prospectivo de junio del
2012 a junio del 2013, de todos los pacientes sometidos a circulación
extracorpórea, en el Instituto Nacional de Cardiología, mediante la
aplicación de una encuesta, que evalúa la escala de las 4T
(trombocitopenia, el tiempo de disminución de las plaquetas, nuevas
trombosis y otras causas de trombocitopenia) y la realización de la prueba
inmunológica para F4P/heparina, así como agregometría plaquetaria en
41
todos los pacientes. Los pacientes se clasifican como alto, intermedio y baja
probabilidad de TIH.
Construimos una base de datos en el sistema SPSS para ingresar los datos
demográficos y resultados de los estudios realizados, donde se incluyeron
edad, sexo, diagnóstico, antecedente de exposición previa a heparina, tipo
de heparina utilizada, dosis inicial de heparina en la circulación
extracorpórea, tipo de heparina utilizada, días de aplicación, la escala
clínica de las 4Ts, medicamentos utilizados, prueba confirmatoria de ELISA
y ensayo funcional mediante la agregometría y la probabilidad de TIH.
g) Criterios de inclusión:
a. Pacientes sometidos a CEC en el INCIC, por cualquier causa.
b. Mayores de 18 años.
h) Criterios de exclusión:
a. Pacientes embarazadas
Análisis estadístico. Se realizó un análisis descriptivo de las variables
demográficas utilizando el paquete de bases de datos SPSS.
42
VI. RESULTADOS
Se realizó la búsqueda de casos en los expedientes clínicos y se realizaron
estudios de laboratorio a los pacientes ingresados al Instituto Nacional de
Cardiología que fueron sometidos a cirugía cardiaca con circulación extracorpórea
por cualquier causa, entre junio del 2012 y junio del 2013.
Se revisaron un total de cincuenta pacientes, en este periodo de tiempo; de
ellos cuarenta y tres pacientes fueron de recambio valvular por diferentes motivos,
que corresponde al 80% de los casos, la válvula más frecuentemente remplazada
fue la aórtica con 24 pacientes que fue el 48%, la segunda fue la válvula mitral con
14 pacientes que representa el 28%, la tercera fue la tricúspide con 4 pacientes
que fueron el 8%, y la última de la categoría fue la válvula pulmonar con
solamente 1 recambio valvular.
Las causas más comunes del recambio valvular aórtico fueron las siguientes:
doble lesión aórtica con quince casos que representa el 34%, insuficiencia aórtica
con 6 pacientes que fueron el 13%, estenosis aórtica con 4 pacientes que son el
9%, las menos frecuentes fueron la coartación aórtica y el aneurisma aórtico.
De la válvula mitral la causa más frecuente fue por doble lesión mitral con un
61 %, la segunda causa fue por insuficiencia y estenosis en un 15% cada una y el
resto por mixoma con un 9%.
La segunda causa de cirugía cardiaca con circulación extracorpórea fue por
revascularización coronaria en un 20%, la mayoría de los casos fue por
cardiopatía isquémica asociada con enfermedad trivascular con un 90%.
Un punto importante, era sí nuestros pacientes tenían algún antecedente de
alguna enfermedad asociada; la más frecuentemente asociada es la hipertensión
arterial sistémica (HAS), en segundo lugar la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), en
tercer lugar la fibrilación auricular (FA), en cuarto la dislipidemia. Ya que estas
pueden aumentar la incidencia de complicaciones relacionadas a la cirugía, sobre
todo las complicaciones trombóticas. La incidencia de estas enfermedades en
nuestros pacientes fue del 46% para la HAS, 32% para DM2, 26% para FA y 16%
para la dislipidemia.
43
Los pacientes se estudiaron en la Unidad de Cuidados Intensivos Coronarios
(UCIC), se les realizaron los siguientes estudios: agregometría plaquetaria, ELISA
y la escala clínica de las “4T”. Las pruebas para TIH fueron realizadas durante la
misma hospitalización dentro del plazo de 30 días después de la cirugía
cardiotorácica en todos los pacientes. Ninguno de los pacientes tenia historia
previa de TIH.
Las características clínicas y de laboratorio de todos los pacientes se
muestran en la tabla 1.
Pacientes Número Porcentaje
Edad 53 (21-77)
Genero
Mujer
Hombre
20
30
40%
60%
Antecedente de exposición 29 58%
Dosis de HNF en CEC 19220 UI
Heparina en piso
HBPM
HNF
24
6
48%
12%
Días de tratamiento 4.7
ELISA 8 16%
44
En este grupo de pacientes analizados dieciséis presentaron una
disminución del 50% o más de la cantidad de plaquetas, que corresponden al 32
% de los pacientes, catorce pacientes con una disminución del 30 al 49% de la
cantidad de plaquetas que son el 28% del total y el resto que fueron 20 pacientes
presentaron una disminución de menos del 29% de la cantidad de plaquetas
basales y estos son el 40% restante.
Con lo que respecta al tiempo de disminución de las plaquetas, el 22% de
los pacientes presentó una disminución de más del 50% de la cuenta de plaquetas
comparado con la basal, el 32% de los pacientes mostraron una disminución de
entre el 49 y 30% y el resto que corresponde al 46% mostró una disminución de
menos del 30%.
La presencia de trombosis se presentó en el 2% de los pacientes, esta fue
descrita como un ataque isquémico transitorio, esta paciente pertenece al grupo
de riesgo alto de TIH, por lo que se valoró por neurología, que indico cambio en el
esquema de anticoagulante de HNF a HBPM, con lo que revirtió el cuadro y
mejoró la paciente.
El tiempo que los pacientes estuvieron sometidos a la bomba de circulación
extracorpórea fue en promedio 122 min, con un rango de 60 hasta 246 min, esto
debido a las cirugías de solo un recambio valvular; ejemplo la aórtica y el mayor
tiempo por las cirugías de revascularización coronaria.
Otras causas de trombocitopenia fueron las asociadas a infecciones y a los
efectos secundarios de los medicamentos, dentro de las más frecuentes fueron: la
infección en el sitio quirúrgico y los medicamentos más comúnmente asociados se
encuentran los AINES, inhibidores de la bomba de protones y los antibióticos.
Las categorías de riesgo fueron del 70% para el grupo de riesgo bajo, un
22% para el grupo intermedio y un 8% para el de riesgo alto. La presencia de
trombosis se presentó en un 4%. La positividad para el ensayo de ELISA fue de un
16% y solamente en un 2% se demostró el desarrollo de TIH. Como se puede
observar en la tabla 2.
45
Pacientes Número Porcentaje
Riesgo Bajo 35 70%
Riesgo intermedio 11 22%
Riesgo alto 4 8%
Trombosis 1 2%
TIH 1 2%
Tabla 2
46
VII. DISCUSIÓN
Es importante mencionar que en México, no existe un estudio que hable
sobre la incidencia de la TIH, ni en el Instituto Nacional de Cardiología en
pacientes sometidos a circulación extracorpórea.
Otro punto a recalcar, es que los estudios existentes de la TIH son en poblaciones
europeas o en Estados Unidos, por lo que nuestro estudio provee información
acerca de la población mexicana y así poder tener nuestra propia estadística de
esta patología.
En este estudio podemos observar una incidencia del 2% de los pacientes
sometidos a circulación extracorpórea desarrollaron el síndrome de
trombocitopenia inducida por heparina, el cual va de acuerdo a las estadísticas
publicadas en otros estudios; además, el porcentaje de pacientes que presentaron
los anticuerpos anti factor 4 plaquetario/heparina fue del 16%; esta es una
incidencia menor a la reportada en otros estudios.
Un factor importante para el desarrollo de esta complicación fue la exposición
previa a heparina por diferentes motivos, ya que de los pacientes previamente
expuestos, fueron lo que desarrollaron con más frecuencia la prueba de ELISA
positiva y en la escala clínica de las 4T fueron los que se clasificaron en mayor
riesgo.
La trombocitopenia durante los primeros 4 días del posoperatorio, es raramente
atribuida a TIH. La disminución relativa de la cuenta de plaquetas entre los días 5
a 10 es altamente sugestiva de TIH, si la cuenta de plaquetas disminuye en un
50% después del pico posoperatorio se debe sospechar de TIH. La activación
plaquetaria y la trombocitopenia se observa en todos los pacientes de cirugía
cardiotorácica y los potenciales falsos positivos de la prueba de ELISA, por lo que
la escala clínica es crucial para realizar el diagnóstico de TIH. Esta escala clínica
ha sido validada en diversas poblaciones. Además, una clasificación baja en la
escala de las 4T, muestra un valor predictivo negativo de 100%, consistente con
los resultados de este estudio.
47
En nuestro estudio se muestra que la escala clínica es benéfica para determinar la
siguiente decisión clínica en pacientes de la UCIC en combinación con la prueba
de ELISA y la agregometría plaquetaria. Cuando la escala es baja, se excluye la
TIH, pero cuando se presentan grupos de riesgo intermedio y alto con la prueba
de ELISA positiva, la heparina se debe de suspender e iniciar la anticoagulación
con un inhibidor directo de la trombina y realizar la prueba confirmatoria con
liberación de serotonina, la cual fue una de las limitantes de nuestro estudio la
falta de prueba confirmatoria por este método, la nula disponibilidad de los nuevos
anticoagulantes orales y los pocos pacientes incluidos en este estudio.
La cuenta de plaquetas se deben de evaluar estrechamente y el inicio de los
antagonistas de la vitamina K debe de iniciar hasta obtener una recuperación de la
cuenta de plaquetas de por lo menos 150x109 por litro. En los pacientes con
trombosis y trombocitopenia inducida por heparina se recomienda continuar con el
antagonista de la vitamina K por 3 meses. Estos pacientes deben evitar la
heparina, especialmente en los siguientes 3 a 4 meses del diagnóstico de
trombocitopenia inducida por heparina y tener el seguimiento por un especialista si
la heparina es necesaria en un futuro.
La generación de anticuerpos dependientes de heparina es el primer paso, cuando
esta enfermedad se desencadenada por estos anticuerpos. La respuesta inmune a
la TIH es atípica en varios aspectos, la cinética de los anticuerpos es variable, la
sensibilidad individual, el desarrollo de complicaciones trombóticas en solo unos
pacientes y no en otros, no son totalmente comprendidos.
La alta variación en la formación de los anticuerpos dependientes de heparina en
el contexto clínico y la pobre correlación con la incidencia de TIH/TTIH es
interesante de analizar. En la CEC hay una alta incidencia de formación de
anticuerpos (30-50%), pero la incidencia de TIH es baja. En cirugía ortopédica, la
incidencia de TIH es mucho más alta. Con estos datos es necesario desarrollar
pruebas con epítopes más específicos, para mejores resultados que ayuden a
discriminar más específicamente los anticuerpos patológicos de los no
patológicos.
48
La trombocitopenia inducida por heparina es un serio efecto adverso asociado con
la heparina. Los nuevos anticoagulantes no causan TIH y gradualmente van
remplazando a la heparina en la práctica clínica. Si esto continua así, la incidencia
de TIH disminuiría con el curso del tiempo y posteriormente desaparecería. Hasta
que esto suceda, la TIH todavía ocurre y sigue siendo una condición grave que
requiere un diagnóstico oportuno y un tratamiento adecuado.
En resumen este estudio muestra la incidencia de TIH en la población del Instituto
Nacional de Cardiología, así como la prevalencia de anticuerpos en esta población
de pacientes.
49
VIII. BIBLIOGRAFIA
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