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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
TÍTULO: Un nuevo tratamiento para la fibrosis quística
Autor: Sonia González Iglesias
Tutor: Amparo Ibañez
Convocatoria: Junio
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Tabla de contenido
Resumen .................................................................................................................................... 1
Introducción y antecedentes .................................................................................................... 2
La proteína CFTR ....................................................................................................................... 2
Mutaciones de la proteína CFTR ............................................................................................... 3
Manifestaciones clínicas ............................................................................................................ 6
Diagnóstico ................................................................................................................................. 8
Tratamiento .............................................................................................................................. 10
Objetivos ................................................................................................................................. 12
Metodología ............................................................................................................................. 12
Resultados y discusión ........................................................................................................... 12
Conclusiones ........................................................................................................................... 16
Bibliografía ............................................................................................................................. 16
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1
RESUMEN
La fibrosis quística es una enfermedad genética con una elevada incidencia en la
población aunque su frecuencia es variable según zonas geográficas. La causa de la
enfermedad es la mutación en el gen de la proteína CFTR, la cual constituye un canal
transmembrana de cloro que está presente en la membrana apical de las glándulas
secretoras.
La afectación de este canal provoca una alteración en el transporte de electrolitos,
fundamentalmente el cloro. Esta alteración produce en última instancia la formación de
moco viscoso y difícil de eliminar. El moco acumulado provoca manifestaciones
respiratorias principalmente como la obstrucción del árbol bronquial y favorece las
infecciones respiratorias. Además se producen manifestaciones gastrointestinales debido
a una afectación de la función del páncreas exocrino ya que se ven disminuidas las
enzimas pancreáticas. Este hecho provoca signos de malnutrición y malabsorción.
El diagnóstico de la enfermedad se lleva a cabo por los síntomas presentes y por el test
del sudor, el cual se basa en medir la concentración de cloro presente. Este test es una
prueba diagnostica de la enfermedad.
El tratamiento actual de la fibrosis quística es mejorar los síntomas causados mediante
la administración de múltiples medicamentos como antibióticos orales,
antiinflamatorios, DNAasa, N-acetilcisteína y la realización de fisioterapia respiratoria
para la eliminación del moco acumulado entre otros. Actualmente, el nuevo enfoque del
tratamiento se centra en mejorar y remediar las causas de la enfermedad mediante el uso
de nuevos fármacos tanto correctores como potenciadores del canal CFTR. Uno de los
fármacos más innovadores es el ivacaftor (KALYDECO®) incluido en el grupo de los
potenciadores de CFTR.
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INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
La fibrosis quística (FQ) se trata de una enfermedad genética de carácter autosómico
recesivo. En la población general, la frecuencia
enfermedad se encuentra entre
caucásica. La proporción es de 1:3.000 caucásicos,
americanos, 1:15.000 afroamericanos y 1:30.000 estadounidenses de origen asiático. En
España se estima una frecuencia que oscila entre 1:2.810 y 1:3.743 recién nacidos.
(1)“La FQ es la enfermedad autosómica recesiva letal más frecuente, y la peor en las
poblaciones de origen europeo afectando a una media de un individuo cada 2500
nacidos vivos, por lo que aproximadamente uno de cada 25 individuos es portador
heterocigoto de la enfermedad. Sin embargo, esta frecuencia es variable en función de
la zona geográfica y origen étnico de los individuos
LA PROTEÍNA CFTR
Esta enfermedad se produce por una alteración en
gen que codifica para la denominada proteína CFTR
(Cystic
TransmembraneconductanceRegulator
consta de 1480 aminoácidos. Dicha secuencia de
genes está localizada en el brazo largo del
cromosoma 7. El gen consta de 27 exones y se
extiende sobre 250 kb (7q31) dando lugar
RNA mensajero de 6,5 kb. (2
El CFTR da lugar a un canal trans
se encuentra en las células epiteliales de las glándulas seromucosas secretoras
2
INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
brosis quística (FQ) se trata de una enfermedad genética de carácter autosómico
recesivo. En la población general, la frecuenciade individuos portadores
entre 1/25 y 1/30. La mayor prevalencia se da en la raza
ca. La proporción es de 1:3.000 caucásicos, 1:9.200 hispanos, 1:10.900 nativos
americanos, 1:15.000 afroamericanos y 1:30.000 estadounidenses de origen asiático. En
España se estima una frecuencia que oscila entre 1:2.810 y 1:3.743 recién nacidos.
Q es la enfermedad autosómica recesiva letal más frecuente, y la peor en las
poblaciones de origen europeo afectando a una media de un individuo cada 2500
nacidos vivos, por lo que aproximadamente uno de cada 25 individuos es portador
fermedad. Sin embargo, esta frecuencia es variable en función de
la zona geográfica y origen étnico de los individuos”. (2)
Esta enfermedad se produce por una alteración en el
para la denominada proteína CFTR
Fibrosis
TransmembraneconductanceRegulator), la cual
consta de 1480 aminoácidos. Dicha secuencia de
genes está localizada en el brazo largo del
El gen consta de 27 exones y se
extiende sobre 250 kb (7q31) dando lugar a un
kb. (2)
a un canal transmembrana de iones cloro dependiente de AMPc, que
se encuentra en las células epiteliales de las glándulas seromucosas secretoras
localizadas
órganos como pulmón,
páncreas, intestino…
La proteína CF
sintetiza en el retículo
endoplasmatico (RE) y
después pasa al aparato de
brosis quística (FQ) se trata de una enfermedad genética de carácter autosómico
de individuos portadores de esta
La mayor prevalencia se da en la raza
1:9.200 hispanos, 1:10.900 nativos
americanos, 1:15.000 afroamericanos y 1:30.000 estadounidenses de origen asiático. En
España se estima una frecuencia que oscila entre 1:2.810 y 1:3.743 recién nacidos.
Q es la enfermedad autosómica recesiva letal más frecuente, y la peor en las
poblaciones de origen europeo afectando a una media de un individuo cada 2500
nacidos vivos, por lo que aproximadamente uno de cada 25 individuos es portador
fermedad. Sin embargo, esta frecuencia es variable en función de
membrana de iones cloro dependiente de AMPc, que
se encuentra en las células epiteliales de las glándulas seromucosas secretoras
localizadas en diferentes
órganos como pulmón,
páncreas, intestino…
La proteína CFTR se
sintetiza en el retículo
endoplasmatico (RE) y
después pasa al aparato de
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Golgi donde es glicosiladay sufre un plegamiento. En ese momento pasa al citoplasma
con la ayuda de proteínas “chaperonas” y se localiza en la membrana apical de los
epitelios secretores de las glándulas exocrinas. Tanto en la síntesis, como en el
plegamiento y degradación participan muchas moléculas colaboradoras. Todo el
conjunto es conocido como “CFTR interactoma”.
Dicha proteína está compuesta por dos dominios transmembrana (MSD1 y MSD2), con
seis subdominios transmembrana helicoidales (TM), dos dominios enlazadores de
nucleótidos (NBD1 y NBD2) y un dominio regulador R. Un total de cinco dominios.
Esto es peculiar ya que la mayoría de los canales de este tipo únicamente cuentan con
cuatro dominios. La principal diferencia cae en el dominio regulador. Las
modificaciones en dicho dominio son las que controlan el flujo de los iones cloruro a
través de la membrana.
La CFTR es un canal cuya apertura y cierre está controlado por estímulos hormonales,
cuyo efecto se ejerce elevando la concentración intracelular de AMPc. El AMPc activa
una proteína quinasa A, la cual a su vez fosforila a otras proteínas que son activadas o
inactivadas por esta fosforilación.
MUTACIONES DE LA PROTEÍNA
Desde el descubrimiento del gen CFTR se han descrito más de 1200 mutaciones, de las
que únicamente 5 (excluyendo la DF508) se encuentran en más de 1% de los casos
diagnosticados. (3) La frecuencia de algunas de estas mutaciones varía entre los
distintos grupos geográficos (por ejemplo la W1282X constituye el 48% de los alelos
FQ de los judíos Ashkenazi pero sólo el 2% de total de alelos FQ).
Las mutaciones presentes suelen ser mutaciones puntuales o microdelecciones, aunque
también se han descrito algunos casos de delecciones grandes.
Según el consenso de la Fundación de la Fibrosis Quística de 1998 (4,5), para ser
consideradas mutaciones deben cumplir con los siguientes criterios: causar cambios en
la secuencia de aminoácidos que afecte severamente la síntesis y/o función de la
proteína, introducir una señal de término prematura, alterar los nucleótidos de los sitios
intrónicos de maduración del ARN mensajero, generar una secuencia de aminoácidos
nueva que no ocurra en los genes normales de al menos 100 portadores de mutaciones
para la FQ del mismo grupo étnico (6).
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Las mutaciones están clasificadas en seis grupos en función del defecto funcional que
causan.
• Clase I: Defecto en la síntesis de la CFTR. Se produce una síntesis
defectuosa de la proteína debido a la aparición de un codón STOP en la
secuencia genética. Esto produce un problema en la transcripción y se genera un
ARN mensajero inestable. La consecuencia de este proceso es la ausencia de
síntesis de la proteína o la síntesis de una proteína anormal e inestable.
Cerca del 5 al 10% de las mutaciones del gen CFTRson debidas a este defecto
de trascripción y se denominan con una X. La mutación G542X es la mutación
más frecuentemente encontrada en España después de la F508del. (6)
• Clase II: Defecto en el procesamiento. Tras la traducción, la proteína
sufre diferentes procesos para su terminación como la glicosilación y
plegamiento en el retículo endoplasmático y aparato de Golgi. La proteína no
completa adecuadamente su plegamiento ni adquiere su estructura terciaria. Esto
conduce a una degradación prematura de la misma. El efecto final de la
mutación es la ausencia de la proteína en la membrana apical de las células.
Estas mutaciones son las más frecuentes encontrándose en un 70% de los
pacientes. A esta clase pertenece la mutación F508del que es la mutación con
mayor prevalencia en todos los grupos étnicos. (7)
• Clase III: Defecto en la regulación. La regulación de la función de la
proteína CFTR es la fosforilación/defosforilación. Se produce un ciclo normal
de la proteína pero ante la resistencia de la fosforilación se produce una
disminución en la actividad. La mutación G551D, la más frecuente de las
mutaciones de clase III, es una mutación de cambio de sentido que consiste en la
sustitución en la posición 551 del aminoácido glicina por ácido aspártico dando
lugar a una reducción en la actividad del canal, esto es, del tiempo en que el
canal permanece abierto y puede transportar cloro.
• Clase IV: Defecto en la conductancia. La proteína CFTR es producida,
procesada, e insertada en la membrana apical pero la conductancia a través del
canal esta alterada aunque conserva cierta función residual.Entre las
mutaciones más frecuentes de la clase IV se encuentran la R117H, R347P y la
R334W.
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• Clase V: Defecto parci
(ensamblaje).Son mutaciones que afectan a la estabilidad del RNA mensajero.
Se produce una disminución en la síntesis de la proteína y una r
proteína activa. Algunas mutaciones frecuentes como la 2789
3849+10kbC→T, pertenecen a esta clase.
• Clase VI: Defecto en la estabilidad
estabilidad de la proteína madura. S
reguladoras del CFTR sobre otros canales de iones.
La mutación más frecuente (hasta el 70% de l
posición 508 dando lugar a una ausencia del aminoácido fenilalanina (F508del).
Alrededor del 5% de pacientes con FQ presentan una mutación de clase III y cerca del
4% de ellos corresponden a la mutación
G551D (8). Esta frecuencia es mayor en
poblaciones de origen celta como la
australiana o la irlandesa, en donde la
prevalencia de la mutación
en torno al 6.9% y 5.5% respectivamente.
En cambio, es menor entre
originarios del centro de Europa (9
5
: Defecto parcial en la producción o en el procesamiento
.Son mutaciones que afectan a la estabilidad del RNA mensajero.
Se produce una disminución en la síntesis de la proteína y una r
Algunas mutaciones frecuentes como la 2789
→T, pertenecen a esta clase.
Defecto en la estabilidad. Son mutaciones que alteran la
estabilidad de la proteína madura. Se encuentran afectadas las propiedades
reguladoras del CFTR sobre otros canales de iones.
mutación más frecuente (hasta el 70% de los pacientes con FQ) es la dele
posición 508 dando lugar a una ausencia del aminoácido fenilalanina (F508del).
Alrededor del 5% de pacientes con FQ presentan una mutación de clase III y cerca del
responden a la mutación
Esta frecuencia es mayor en
poblaciones de origen celta como la
australiana o la irlandesa, en donde la
prevalencia de la mutación G551D se estima
en torno al 6.9% y 5.5% respectivamente.
pacientes con FQ
ginarios del centro de Europa (9).
Acumulación de secreciones
Producción de más secreciones
Secreciones densas y viscosas
al en la producción o en el procesamiento
.Son mutaciones que afectan a la estabilidad del RNA mensajero.
Se produce una disminución en la síntesis de la proteína y una reducción de la
Algunas mutaciones frecuentes como la 2789+5G→A o la
. Son mutaciones que alteran la
encuentran afectadas las propiedades
os pacientes con FQ) es la delección en la
posición 508 dando lugar a una ausencia del aminoácido fenilalanina (F508del).
Alrededor del 5% de pacientes con FQ presentan una mutación de clase III y cerca del
Acumulación de secreciones
Infección
Inflamación
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Como consecuencia de la mutación en la proteína CFTR se produce una alteración en
las glándulas exocrinas afectadas. Esto conduce a un defecto en el transporte de iones
cloro en dichas localizaciones. Las glándulas exocrinas producen, por tanto, un moco
más viscoso y deshidratado, el cual da lugar a la obstrucción de los conductos
glandulares. Este hecho es el causante de las manifestaciones clínicas de la enfermedad
MANIFESTACIONES CLINICAS
Las manifestaciones clínicas más importantes son pulmonares y gastrointestinales,
aunque se ven afectados otros procesos orgánicos. La afectación pulmonar es la primera
causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con FQ (10). Las manifestaciones de
las vías respiratorias están presentes en más del 90% de los pacientes con FQ. (11)
En el árbol respiratorio, la acumulación de moco favorece la obstrucción bronquial y las
infecciones respiratorias Las infecciones reiteradas produce un deterioro progresivo de
la función pulmonar pudiéndose producir bronquiectasias de forma frecuente. Además
las infecciones estimulan la inflamación atrayendo tanto leucocitos como neutrófilos. La
destrucción de éstos produce un incremento de la viscosidad de las secreciones ya que
liberan su contenido en DNA.La radiografía de tórax puede mostrar zonas de enfisema
pulmonar, pulmones hiperinsuflados, diafragmas aplanados y atelectasias lobulares.
Pueden producirse complicaciones en fases avanzadas de la enfermedad como
neumotórax, hemoptisis, insuficiencia respiratoria y corpulmonale (principal causa de
muerte en estos pacientes)
En el aparato digestivo, es la afectación pancreática la que causa la sintomatología
aunque se ve afectado también el intestino delgado y el árbol biliar. La afectación del
páncreas es progresiva y deriva en la insuficiencia pancreática. Este suceso conlleva a
una malabsorción, retraso en el crecimiento y signos de malnutrición. La insuficiencia
pancreática exocrina se observa en un 80-90% de los pacientes. La secreción
pancreática compuesta por cloro, bicarbonato y agua se encuentra disminuida y además
deshidratada causando, por tanto, secreciones viscosas que dan lugar a las
manifestaciones clínicas. Un ejemplo claro es el íleo meconial en los recién nacidos con
FQ, el cual es una manifestación precoz casi patognomónica. En adultos puede
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producirse una obstrucción intestinal similar al íleo meconial. Para su tratamiento se
administra N-acetil-cisteína oral o en forma de enemas.
Además existe una intolerancia a los hidratos de carbono en el 30-40% de los pacientes
con FQ y diabetes relacionada con la fibrosis quística (DRFQ) en un 1-2% de los casos.
Esta prevalencia aumenta con la edad (2% en niños, 19% en adolescentes y 40-50% en
adultos). La DRFQ es otro resultado de la insuficiencia pancreática caracterizada por un
estado de insulina deficiente.La DRFQ está relacionada con las mutaciones de clase I, II
y III las cuales son consideradas de mayor gravedad.
Esta patología es una comorbilidad muy frecuente y tiene un comienzo insidioso. La
mayoría de los pacientes no presentan síntomas. El criterio diagnostico es la sobrecarga
oral de glucosa (SOG). La determinación de la glucosa en ayunas no tiene demasiado
valor clínico ya que se considera que es un proceso tardío. Es muy importante porque la
DRFQ disminuye la supervivencia de los pacientes.
Para el tratamiento de esta patología no están recomendados los antidiabéticos orales y
se opta por otras opciones como:
1. Suplementos adecuados de enzimas pancreáticas administrados antes de
la ingesta para optimizar el reemplazo enzimático,
2. Incretinas que enlentecen el vaciado gástrico e inhiben su degradación
3. Drogas que intervienen en CFTR como correctores y potenciadores del
gen.
Las enzimas pancreática también se ven disminuidas, es por este motivo por lo que
estos pacientes suelen llevar como tratamiento dichas enzimas. Además la
concentración sérica de tripsinógeno está elevada cuando existe destrucción pancreática
(fases iniciales) y disminuida en las fases avanzadas.
Más del 95% de los varones con FQ son estériles aunque los testículos no se ven
afectados debido a la ausencia de epidídimo, conductos deferentes y vesículas
seminales.
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DIAGNÓSTICO
La mayoría de los pacientes son diagnosticados en los primeros años de vida, pero hasta
un 3% de los pacientes el diagnóstico se establece después de los 18 años.Es por esto,
por que lo que la FQ se consideró una enfermedad pediátrica. Cuando la FQ es
diagnosticada en la edad adulta la presentación de la enfermedad es diferente. (11)
Aparecen con frecuencia manifestaciones respiratorias pero escasamente
manifestaciones digestivas y presentan una mejor conservación de la función pulmonar
y, por tanto, mejor pronóstico.
Principalmente el diagnóstico se basa en los criterios clínicos y en el aumento de la
concentración de electrolitos en sudor, especialmente el cloro. El aumento de cloro en el
sudor se produce porque en las glándulas sudoríparas no se puede reabsorber el cloro.
Dado que existen coincidencias y solapamientos con otros síndromes causados por
mutaciones en otros genes, deben descartarse otros trastornos que pueden ser la causa de
los síntomas. Por este motivo el denominado “test del sudor” sigue siendo un método
diagnóstico para la detección de FQ (12). Este test se realiza mediante iontoforesis de
pilocarpina. Un valor de 60 mmol/l de cloro o superior en el sudor es diagnóstico de
FQ. Sin embargo, para que sea fiable se debe disponer de al menos 100 mg de sudor y
no se puede realizar durante la primera semana de vida.
Según la OMS (1995) existen unos criterios de sospecha diagnostico en pacientes con
FQ según la edad de presentación:
Recién Nacidos.
Lactantes
menores
-Íleo meconial
-Ictericia neonatal prolongada (colestásica)
-Síndrome de edema, anemia, desnutrición y dermatitis
-Esteatorrea, síndrome de malabsorción
-Vómitos recurrentes
-Incremento ponderal inadecuado
-Sabor salado de la piel
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Lactantes -Tos y/o sibilancias recurrentes o crónicas que no mejoran con
tratamiento Neumonía recurrente/crónica
-Retardo del crecimiento
-Diarrea crónica
-Prolapso rectal
-Sabor salado de piel
-Hiponatremia e hipocloremia crónicas
-Historia familiar de FQ o muerte en hermanos con síntomas
sugerentes
Preescolares -Tos crónica con o sin expectoración purulenta, sin respuesta a
tratamiento
-Sibilancias crónicas inexplicadas, sin respuesta a tratamiento
-Incremento deficiente de peso y talla
-Pólipos nasales
-Prolapso rectal e invaginación intestinal
-Diarrea crónica
-Hipocratismo digital
-Hiponatremia e hipocloremia crónicas
-Hepatomegalias o enfermedad hepática inexplicada
Escolares -Síntomas respiratorios crónicos inexplicados
-Pseudomonasaeruginosaen secreción bronquial.
-Sinusitis crónica, poliposis nasal
-Bronquiectasias
-Síndrome de obstrucción intestinal distal
-Prolapso rectal, hepatomegalia
-Intolerancia a la glucosa, diabetes
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Adolescentes y
adultos
-Enfermedad pulmonar supurativa crónica e inexplicada
-Hipocratismo digital
-Dolor abdominal recurrente
-Pancreatitis
-Síndrome de obstrucción intestinal distal
-Cirrosis hepática e hipertensión portal
-Retardo del crecimiento
-Esterilidad masculina con azoospermia
-Disminución de la fertilidad en mujeres
-Intolerancia a la glucosa, diabetes
TRATAMIENTO
Hasta el momento el tratamiento de la FQ consistía en el manejo de la sintomatología y
signos derivados de la alteración en la actividad de la proteína CFTR destacando las
manifestaciones pulmonares y gastrointestinales. Se basa en mejorar y prevenir la
obstrucción bronquial, tratar las infecciones pulmonares y mejorar la nutrición.
Las posibilidades terapéuticas actuales son: (13)
Gen mutado Terapia génica
Proteína anómala Terapia reparadora de la proteína
Transporte de iones alterado Agentes secretagogos del cloro (ATP,
UTP).
Bloqueantes del canal del cloro
(amilorida)
Drenaje de secreciones Fisioterapia respiratoria
DNAasa
Obstrucción del flujo aéreo Broncodilatadores
Inflamación bronquial Corticoides orales e inhalados
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Ibuprofeno/macrólidos
Antiproteasas
Infección bronquial Antibióticos orales; endovenosos;
inhalados
Lesión pulmonar irreversible Trasplante pulmonar
Para el tratamiento de las manifestaciones pulmonares destaca la fisioterapia respiratoria
para favorecer la expulsión del moco acumulado. Además se administran
broncodilatadores inhalados y antiinflamatorios. Cabe destacar la gran importancia del
tratamiento de las infecciones respiratorias mediante antibioticoterapia.
Se debe tener en cuenta que las bacterias presentes en el árbol respiratorio cambian a lo
largo de la vida. En edades tempranas es frecuente la presencia de
Haemophilusinfluenzae y Staphylococcusaureus. Según se va creciendo destaca la
colonización por Pseudomonasaerginosa. (14)
Para el tratamiento de la clínica digestiva es de vital importancia una alimentación
adecuada. Destacan los triglicéridos de cadena media y el aporte de vitaminas
liposolubles ya que su absorción se encuentra disminuida.También se deben administrar
enzimas pancreáticas en muchos de los casos en forma de microesferas con cubierta
entérica para evitar su inactivación en el estómago por el pH ácido.
El ácido ursodesoxicólico es útil en la disminución de la colestasis en pacientes con
compromiso hepático.
Hoy en día se apuesta por actuar en la causa de los síntomas potenciando la función de
la proteína defectuosa CFTR. Destaca el fármaco ivacaftor (KALYDECO®). En
referencia a la Circular 8/1991, del Insalud, de 23 de abril, se adjudica a los Servicios de
Farmacia Hospitalaria la dispensación de medicamentos a los pacientes hemofílicos con
marcadores VIH positivos y a los pacientes de FQ. Por ello, los Servicios de Farmacia
Hospitalaria dispensan la totalidad de los medicamentos que necesitan estos pacientes
con referencia
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OBJETIVOS
• Realizar una revisión bibliográfica sobre la fibrosis quística incluyéndose
su fisiopatología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento.
• Revisióndel tratamiento habitual llevado a cabo en los pacientes con FQ
y realizar una revisión sobre fármacos novedosos y su investigación para un
nuevo enfoque en el tratamiento de la enfermedad, concretamente en el
medicamento ivacaftor.
• Revisar las mutaciones de los pacientes de FQ a los que se dispensa la
medicación en el Hospital Universitario de La Princesa desde el Servicio de
Farmacia.
METODOLOGÍA
Revisión bibliográfica en diferentes fuentes primarias (artículos publicados en
diferentes revistas científicas), secundarias (pubmed) y terciaria (libros impresos y
online).
Además se ha utilizado la base de datos de la intranet del Hospital Universitario de La
Princesa para consultar las mutaciones de los pacientes tratados de FQ.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
La novedad en el tratamiento de la FQ es centrarse en mejorar los puntos que causan la
enfermedad y no únicamente en
los síntomas que ésta genera.
Un fármaco de gran interés y el
cual está presentando muy
buenos resultados es el ivacaftor
(KALYDECO®)
Se trata de un potenciador de la proteína CFTR el cual ha sido estudiado en células
modificadas para expresar la proteína CFTR alterada como consecuencia de la mutación
G551D. En estos ensayos, ivacaftor incrementó el tiempo de apertura del canal y el
transporte de cloro, es decir, aumento la probabilidad de apertura del CFTR (15). Los
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potenciadores como el
ivacaftor son compuestos de
quinolinacarboxamida que
mejoran la funcionalidad del
canal, mientras que los
correctores producen un
aumento en el número de
canales en la membrana ya que
disminuyen la degradación del
mismo o promueven su
maduración.
El fármaco ivacaftor está autorizado y financiado para el tratamiento de la FQ en
pacientes de 6 años de edad y mayores con la mutación
Además también está indicado en pacientes con FQ con una de las siguientes
mutaciones de clase III: G1244E, G1349
S549R. Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística
deben prescribir Kalydeco y solo a los pacientes con presencia confirmada de una de las
nueve mutaciones.
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) de Kalydeco cifra (basándose
en fuentes diversas) que el número de pacientes con este tipo de mutación es de 1.083
en la Unión Europea y de 16 en España.
150 mg. La posología recomendada es 150 mg cada 12 horas y tomándolo junto con
comidas ricas en grasas ya que éstas aumentan su exposición sistémica.
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potenciadores como el
ivacaftor son compuestos de
quinolinacarboxamida que
mejoran la funcionalidad del
canal, mientras que los
correctores producen un
número de
canales en la membrana ya que
disminuyen la degradación del
mismo o promueven su
está autorizado y financiado para el tratamiento de la FQ en
pacientes de 6 años de edad y mayores con la mutación G551D en el gen CFTR (16
Además también está indicado en pacientes con FQ con una de las siguientes
G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o
Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística
deben prescribir Kalydeco y solo a los pacientes con presencia confirmada de una de las
orización de Comercialización (TAC) de Kalydeco cifra (basándose
en fuentes diversas) que el número de pacientes con este tipo de mutación es de 1.083
en la Unión Europea y de 16 en España. El artículo de Estivill et al (17
efectivamente, el número de pacientes en
España que tiene una mutación
un alelo del CFTR es limitado.
Este medicamento pertenece al grupo
farmacoterapéutico “otros productos del
sistema respiratorio”, código ATC:
R07AX02. Ivacaftor está disponible en
comprimidos recubiertos con película de
150 mg. La posología recomendada es 150 mg cada 12 horas y tomándolo junto con
comidas ricas en grasas ya que éstas aumentan su exposición sistémica.
está autorizado y financiado para el tratamiento de la FQ en
en el gen CFTR (16).
Además también está indicado en pacientes con FQ con una de las siguientes
D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o
Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística
deben prescribir Kalydeco y solo a los pacientes con presencia confirmada de una de las
orización de Comercialización (TAC) de Kalydeco cifra (basándose
en fuentes diversas) que el número de pacientes con este tipo de mutación es de 1.083
El artículo de Estivill et al (17) sugiere que,
número de pacientes en
España que tiene una mutación G551D en
es limitado.
pertenece al grupo
utico “otros productos del
sistema respiratorio”, código ATC:
está disponible en
comprimidos recubiertos con película de
150 mg. La posología recomendada es 150 mg cada 12 horas y tomándolo junto con
comidas ricas en grasas ya que éstas aumentan su exposición sistémica.
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Tanto ivacaftor como sus metabolitos M1 (hidroximetilivacaftor, el cual posee un sexto
de la actividad total y se considera metabolito activo) y M6 (carboxilato de ivacaftor
que tiene menos de una cincuentava parte de la potencia del ivacaftor y no se considera
farmacológicamente activo) se unen a proteínas plasmáticas aproximadamente el 99%
aunque no se fija a los eritrocitos humanos
Ivacaftor se elimina fundamentalmente por vía biliar. La cantidad de ivacaftor
inalterado y metabolitos que se excretan en orina es aproximadamente del 5%.
Los inhibidores del isoenzima CYP3A4 producen un aumento significativo del AUC de
ivacaftor. En caso de que se deba administrar, se recomienda espaciar la dosis de
ivacaftor a un comprimido de 150mg dos veces a la semana. Cuando se administra con
inhibidores moderados del CYP3A4 la dosis se debe reducir a 150mg al día. El
ivacaftor y su metabolito M1 pueden inhibir el CYP3A y la glicoproteína P (gp-P).
Kalydeco se comparó con placebo en dos ensayos clínicospivotales en los que
participaron 219 pacientes con fibrosis quística que presentaban la mutación
G551D.(18) Uno de los estudios se realizó en pacientes mayores de 12 años y el otro en
pacientes de edades comprendidas entre los 6 y los 12 años. El peso corporal mínimo
para participar en los estudios fue de 15 kg. Los pacientes de ambos estudios se
aleatorizaron para recibir 150mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos de
contenido graso durante 48 semanas, además de los tratamientos que ya tuviesen
prescritos para su enfermedad.
El criterio principal de valoración de la eficacia se basó en las mejoras en el porcentaje
de FEV1 previsto de los pacientes.La variable principal de eficacia se evaluó a las 24
semanas de tratamiento. Para comprobar la durabilidad de la respuesta esta se evaluó
también a las 48 semanas de tratamiento.
En otro ensayo clínico se investigó la eficacia de ivacaftor en pacientes con fibrosis
quística debida a diversas mutaciones distintas de la mutación G551D. En el estudio
participaron 39 pacientes mayores de 6 años y se comparó ivacaftor con un placebo.
Ivacaftor mejoró eficazmente la función pulmonar en pacientes con FQ con la mutación
G551D.Después de 24 semanas de tratamiento, los pacientes de 12 o más años de edad
que tomaron ivacaftor presentaron una mejora en el porcentaje previsto de VEF1 de
10,6 puntos porcentuales más que aquellos que tomaron placebo.Se observaron
resultados similares en pacientes de entre 6 y 11 años de edad, para quienes el
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tratamiento de ivacaftor supuso una mejora de 12,5 puntos porcentuales más que con el
placebo. Este cambio se mantuvo en el tiempo hasta las 48 semanas.
Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes que recibieron ivacaftor fueron
dolor abdominal (15,6%), diarrea (12,8%), mareos (9,2%), exantema (12,8%),
reacciones en las vías respiratorias altas (63,3%, que incluyen infección de la vía
respiratoria superior, congestión nasal, eritema faríngeo, dolor orofaríngeo, rinitis,
congestión de los senos paranasales y nasofaringitis), cefalea (23,9%) y aislamiento de
bacterias en el esputo (7,3%). En el grupo ivacaftor se notificó una reacción adversa
grave que consistió en dolor abdominal.
Con todos estos datos de los estudios clínicos se puede considerar al ivacaftor como un
fármaco bien tolerado por pacientes tratados. Sin embargo, el CHMP indicó que los
datos sobre los efectos a largo plazo del medicamento son limitados y la empresa debe
presentar más datos sobre ello.
Existe un estudio en el que un paciente con DRFQ consigue superarla tras iniciar el
tratamiento con el fármaco ivacaftor. (19). Se trata de una mujer de 25 años
diagnosticada con FQ que presenta una mutación F508del/G551D. Además sufre de
insuficiencia pancreática y fue diagnosticada 6 años antes de DRFQ previo tratamiento
con ivacaftor, la cual era controlada mediante insulina. A los 9 meses de comenzar el
tratamiento, se puedo reducir la dosis de insulina administrada hasta retirarla por
completo 4 meses más tarde. Además a los 25 meses del tratamiento, su test del sudor
disminuyo su valor y su masa corporal aumentó.
Ante este hecho, se decidió estudiar un grupo de pacientes cuyos resultados observaron
que el tratamiento con este fármaco puede prevenir el desarrollo de DRFQ y mejorar la
respuesta a la insulina.
De todos los pacientes de FQ tratados en el Hospital Universitario La Princesa de
Madrid se ha observado que un paciente podría beneficiarse del tratamiento con
ivacaftor ya que posee la mutación G511D.
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CONCLUSIONES
Las nuevas investigaciones para el tratamiento de la FQ suponen un avance que era
necesario para mejorar el tratamiento y pronóstico de estos pacientes, para ello se deben
corregir las causas que provocan la enfermedad y no solamente tratar sus consecuencias.
La aparición de nuevos medicamentos como el ivacaftor supone una mejora destacable
en estos pacientes y los beneficios obtenidos deberían ser motivo suficiente para
favorecer el estudio de nuevos mecanismos de acción en futuros tratamientos.
El desarrollo de medicamentos que actúan en la causa y que mejoren las
manifestaciones clínicas de la enfermedad disminuirían la cantidad de medicamentos
que deben de ser administrados. Este hecho podría suponer un punto a favor en la
adherencia de estos pacientes puesto que actualmente el número de fármacos que
utilizan es muy elevado.
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