unidad clinica marcadores tumorales

7/26/2019 Unidad Clinica Marcadores Tumorales

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FORMACIN CONTINUADA 83.324

IntroduccinLos marcadores tumorales (MT) fueronoriginariamente definidos como sustanciasque pueden ser medidas cuantitativamen-te, por mtodos inmunohistoqumicos obioqumicos, en tejidos y fluidos biolgicospara identificar la presencia de un cncer y,posiblemente, el rgano donde reside. Pe-ro, adems, se ha demostrado su utilidadpara establecer la extensin tumoral antesdel tratamiento, para monitorizar la res-puesta a ste y para predecir el pronsticode la enfermedad. Existe una amplia varie-dad de sustancias que pueden ser clasifica-das como MT, incluyendo antgenos aso-ciados a tumores, enzimas, protenasespecficas y metabolitos. Probablementela primera referencia histrica a un marca-dor es de hace ms de 150 aos, cuandoBence-Jones, tras acidificar la orina de unpaciente afectado de lo que antes se deno-minaba mollitis osseum (osteomalacia), ob-serv en ese fluido biolgico un precipita-do de pesado1. Ms de 100 aos despus sesupo que esas protenas de Bence-Jonescorresponden a cadenas ligeras monoclo-nales de inmunoglobulinas, cuyas concen-traciones se incrementan en los pacientescon mieloma mltiple. Sin embargo, a pe-sar de esa lejana referencia, la historia delos MT arranca todava desde hace relati-

vamente poco tiempo. As, basta recordar

las fechas de descubrimiento de sustanciasque, ms tarde, se utilizaron como MT, ca-so de la gonadotropina corinica (hCG)2

en 1927, la hormona adrenocorticotropa3

en 1928, la fosfatasa cida4 en 1938, la al-fafetoprotena (AFP)5 en 1963 o el antge-no carcinoembrionario (CEA)6 en 1965.Sin embargo, el despegue definitivo de lautilizacin clnica de los MT arranca dedos hechos trascendentales: el desarrollo delos anlisis modernos de ligando en 1960 yde los principios para la produccin de an-ticuerpos monoclonales7, lo que ha posibi-litado la determinacin universal y estan-darizada de esas sustancias. Adems, eldesarrollo de nuevas tecnologas innovado-ras ha permitido identificar nuevos antge-nos asociados a tumores cada vez ms es-pecficos. En la tabla 1 se recogen los MTsricos ms utilizados en la clnica actual-mente, sus propiedades bioqumicas y susaplicaciones clnicas. Como se puede ob-servar en dicha tabla, esas sustancias son,en su mayora, glucoprotenas o glucolpi-dos, que cuando tienen un elevado pesomolecular se denominan mucinas.En cuanto a sus aplicaciones clnicas, po-demos decir, en trminos generales, quelos MT, considerados de forma aislada,no constituyen una herramienta para eldiagnstico primario de un tumor. Noobstante, pueden contribuir al diagnsti-co para grupos seleccionados de pacien-tes, dependiendo de la prevalencia de laenfermedad en la poblacin y de la espe-cificidad y sensibilidad del marcador.Adems, los MT pueden tener valor paraestablecer la extensin de la enfermedad,monitorizar la respuesta al tratamiento,monitorizar la propia enfermedad y pre-decir, en muchos casos, el pronstico delproceso tumoral.El objetivo del presente estudio es revisarla utilidad clnica de los MT sricos msrelevantes en los tumores malignos msimportantes desde el punto de vista epide-miolgico en nuestro mbito clnico.

Utilidad clnica de los marcadores tumorales sricos

A. Martn Sureza, L. Alonso Daza, I. Ordiz lvareza, J. Vzquezby F. Vizoso Pieiroc

aResidente de Medicina Familiar y Comunitaria.Hospital de Jove. Gijn. Asturias. Espaa.bServicio de Ginecologa. Hospital de Jove. Gijn.Asturias. Espaa.cServicio de Ciruga General. Hospital de Jove. Gijn.Asturias. Espaa.

Correspondencia:Dr. Francisco Vizoso Pieiro.Servicio de Ciruga General. Hospital de Jove.Avda. Eduardo Castro, s/n.33290 Gijn (Asturias). Espaa.

Manuscrito recibido el 9 de septiembre de 2002.Manuscrito aceptado para su publicacin el 9 deseptiembre de 2002.

Palabras clave: Marcadores tumorales. Cncer.Pronstico.

Los marcadores tumorales(MT) son tiles paraestablecer la extensintumoral antes deltratamiento, paramonitorizar la respuesta aste y para predecir elpronstico de laenfermedad.

El desarrollo de nuevastecnologas innovadoras hapermitido identificar nuevosantgenos asociados a

tumores cada vez msespecficos.

Esas sustancias son, en sumayora, glucoprotenas oglucolpidos, que cuandotienen un elevado pesomolecular se denominanmucinas.

Los MT sricos msutilizados en cncer de

mama son el CEA, antgenohidrato de carbono 15.3(CA-15.3) y el antgenopolipeptdico tisular (TPS).

LECTURA RPIDA

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Cncer de mamaEl cncer de mama es el principal cnceren la mujer y una de las ms importantescausas de muerte en ellas. Su incidencia seincrementa con la edad. Se estima que enEspaa una de cada 20 mujeres tendr uncncer de mama antes de cumplir los 75aos. Un aspecto tambin importante deesta neoplasia es el de la relativamenteconstante mortalidad que ocasiona, a pesardel incremento de los diagnsticos tem-pranos, gracias al buen uso muy extendidode las mamografas y a los progresos en sutratamiento. As, podemos considerar que,de forma global, un 30% de todas las pa-cientes con cncer de mama presenta recu-rrencia tumoral en los 10 aos siguientes aldiagnstico; mientras que las pacientes conmetstasis a distancia son, hoy por hoy, in-curables.Los MT sricos ms utilizados en esta ne-oplasia son el CEA, antgeno hidrato de

carbono 15.3 (CA-15.3) y el antgeno po-lipeptdico tisular (TPS). No obstante, losdatos disponibles en la actualidad resultaninsuficientes para justificar el uso sistem-tico de esos marcadores en el cncer demama8. Esto es debido a que dichos mar-cadores no son especficos de ese tumor. Elms utilizado en la actualidad es el CA-15.3, que parece mostrar mayor sensibili-dad que el CEA. Se estima que la positivi-dad de los ttulos sricos para estemarcador en el cncer de mama (> 40U/ml) se sita en torno al 30% y se incre-menta a medida que aumenta el estadiotumoral9. No obstante, se ha descrito laexistencia de un comportamiento peculiardel CA-15.3 durante el seguimiento de laspacientes con cncer de mama, y que se hadenominado spike. Este fenmeno, sincausa an aparentemente conocida, se de-fine como un incremento de las concentra-ciones sricas del marcador superior al

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No obstante, los datosdisponibles en la actualidadresultan insuficientes parajustificar el uso sistemticode esos marcadores en elcncer de mama. Esto esdebido a que dichosmarcadores no sonespecficos de ese tumor.

El ms utilizado en laactualidad es el CA-15.3,que parece mostrar mayorsensibilidad que el CEA.Existen datos que apoyanla utilidad del CEA y CA-15.3 para la deteccintemprana de metstasis enpacientes en seguimientoclnico tras ser tratados porcncer de mama primario.

Tambin se ha sealado lautilidad del CEA y CA-15.3en la monitorizacin de larespuesta al tratamientosistmico de los pacientescon cncer de mamametastsico.

Se ha descrito el valorpronstico de los valoressricos preoperatorios deambos marcadores parapredecir un pronstico

desfavorable de laspacientes, y en especial delCA-15.3.

LECTURA RPIDA

Propiedades bioqumicas y aplicaciones clnicas de los principalesmarcadores tumorales sricos

Sigla Nombre Propiedades bioqumicas Localizacin Principales aplicaciones clnicas

AFP -1-fetoprotena Glucoprotena, 70 kDa, Tumores de clulas Diagnstico, monitorizacin,

4% hidrato de carbono germinales testiculares pronstico

y de ovario

Carcinoma hepatocelular Diagnstico, monitorizacin

CA-125 Antgeno hidrato Mucina, > 200 kDa Carcinoma de ovario Monitorizacin, pronstico

de carbono 125 tras la quimioterapia

CA-15.3 Antgeno hidrato Mucina, > 250 kDa Carcinoma de mama Monitorizacin

de carbono 15.3

CA-19.9 Antgeno hidrato Glucolpido, > 1.000 kDa Carcinoma de pncreas Monitorizacin

de carbono 19.9

CEA Antgeno Glucoprotena, 45-60% Adenocarcinoma Monitorizacin

carcinoembrionario hidratos de carbono, gastrointestinal,

180 kDa de mama y otros

HCG Gonadotropina Glucoprotena, y Tumores de clulas Diagnstico,

corinica humana subunidad, 37 kDa germinales testiculares monitorizacin,no seminomatosos, pronstico

coriocarcinoma, mola

hidatdica, seminoma

PSA Antgeno prosttico Glucoprotena Carcinoma de prstata Cribado, diagnstico,

especfico serinproteasa, 36 kDa monitorizacin

SCC Antgeno de Glucoprotena subfraccin Carcinoma de clulas Monitorizacin

carcinoma de clulas del antgeno tumoral escamosas de cabeza,

escamosas T4, 48 kD cuello y crvix

TPA Antgeno Fragmentos Carcinoma de pulmn Monitorizacin

polipeptdico tisular citoqueratnicos

8, 18, 19, 22 kDa

TPS Antgeno Fragmentos Metstasis Monitorizacin

polipeptdico citoqueratnicos de carcinoma

tisular especfico 18, 22 kDa de mama

TABLA

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25% de la concentracin anterior, seguidopor un descenso hasta valores inferiores alos de la primera determinacin9. Asimis-mo, en mujeres con enfermedad qusticamamaria se ha observado una relacin en-tre los ttulos sricos del marcador y los deestrgenos o prolactina, lo que apunta a unposible mecanismo hormonal en la eleva-cin transitoria del CA-15.3 de origen notumoral en algunos posibles casos10,11.Por otra parte, existen datos que apoyan lautilidad del CEA y CA-15.3 para la detec-cin temprana de metstasis en pacientesen seguimiento clnico tras ser tratados porcncer de mama primario12-15. Si bien noexiste total acuerdo sobre este aspecto16,17,se ha descrito que la elevacin del marca-dor es el primer signo de recurrencia en el70% de los pacientes que presentan recu-rrencia tumoral14.

Tambin se ha sealado la utilidad delCEA y CA-15.3 en la monitorizacin dela respuesta al tratamiento sistmico de lospacientes con cncer de mama metastsi-co18-20. Adems, se ha descrito el valorpronstico de los valores sricos preopera-torios de ambos marcadores para predecirun pronstico desfavorable de las pacien-tes21, y en especial del CA-15.3, que pare-ce tener ese valor pronstico incluso en pa-cientes con un estadio temprano de laenfermedad22-24. Se ha planteado que unaposible causa de la asociacin entre lasconcentraciones sricas preoperatorias delCA-15.3 y el peor pronstico de la enfer-medad puede ser tal que las concentracio-nes elevadas del MT en el momento de lapresentacin de la enfermedad podran es-tar indicando la presencia de micromets-tasis, que no seran detectables por los me-dios diagnsticos habituales25. Otraposible explicacin es que el CA-15.3,tambin conocido como MUC-1, es unagran glucoprotena transmembrana celular,frecuentemente sobreexpresada y aberran-temente glucosilada en el cncer, que pue-de estar involucrada en la capacidad me-tastsica de los tumores mediante undecremento de la adhesividad de las clu-las cancerosas26-28. Una tercera posible ex-plicacin podra ser que los ttulos elevadosde CA-15.3 producidos por el tumor pri-mario deprimen el sistema inmunitario delindividuo, lo que acelerara el proceso me-tastsico. As, se ha demostrado que la pre-

sencia de MUC-1 enmascara a las clulascancerosas del ataque citotxico de los lin-focitos T26,27.Gracias al desarrollo de la tcnica del hi-bridoma se ha logrado generar, con poste-rioridad al CA-15.3, muchos antgenosmonoclonales que tambin detectan pro-ductos MUC-1 circulantes, como el CA-27-29, CA-549, antgeno srico mamario(MSA), mucina del cncer de mama(BCM) o el antgeno tipo mucina asocia-do al cncer de mama (MCA). Esos anti-cuerpos parecen detectar diferentes epto-pos de la misma molcula de elevado pesomolecular, y no se ha demostrado quemuestren una mayor utilidad clnica que laobtenida con el CA-15.318,29,30.Por ltimo, ms recientemente se han in-

vestigado en el cncer de mama los ttulossricos de determinados marcadores de labiologa molecular del cncer mamario, ta-les como el producto del gen c-erB-2/c-neu/HER2 y molculas relacionadas con laangiognesis, adhesin celular, invasin ymetstasis. Sin embargo, su valor clnicocomo MT sricos todava no ha sido defi-nido.

Cncer de prstataEl cncer de prstata es el tumor malignoms prevalente en el mundo occidental sepresenta en aproximadamente el 30% delos varones con edad superior a los 50aos, slo superado por el cncer de pul-mn en cuanto a la mortalidad ocasionadapor cncer. Adems, considerando el incre-mento progresivo de la edad de la pobla-cin en Occidente, est claro que es de es-perar un incremento dramtico en laincidencia de este tumor durante la pre-sente dcada. Es por ello que resulta de ex-traordinaria importancia disponer de unmarcador tumoral que ayude al diagnsti-co temprano de la enfermedad. Afortuna-damente disponemos para este propsitodel antgeno prosttico especfico (PSA), sibien no es tan especfico de la prstata,pues recientemente se ha demostrado supresencia en las glndulas periuretrales yperianales, en la glndula mamaria normal,en el fluido de los quistes mamarios, en ellquido amnitico y en el tejido endome-trial, as como en un porcentaje de carcino-mas de mama, partida, pulmn, ovario,hgado, glndulas adrenales, rin y co-

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Cncer de prstata

Es por ello que resulta deextraordinaria importanciadisponer de un marcadortumoral que ayude aldiagnstico temprano delcncer de prstata.Afortunadamentedisponemos para estepropsito del antgenoprosttico especfico (PSA),si bien no es tan especficode la prstata.

Se ha establecido que conunos ttulos sricos de PSAtotal de menos de 2,0 g/lla probabilidad depresentar cncer deprstata es menor del1,5%; entre 2,0 y 4,0 g/l esde aproximadamente el15%; en valores de 4,0 a 10

g/l se sita en torno al25%, y por encima de los10 g/l la probabilidad essuperior al 50%.

Una relacin PSAlibre/PSA total inferior a0,19 tiene una sensibilidadpara el cncer de prstatadel 90%.

El concepto denominado

como PSA velocityserefiere a un incremento dela especificidad delmarcador derivada delcomportamiento evolutivode sus ttulos sricos. As,se ha sealado que unincremento de 0,75g/l/ao puedeconsiderarse muyindicativo de la presenciade carcinoma.

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lon31. El PSA es una serinaproteasa pre-sente en concentraciones elevadas en el es-perma, involucrada en la liquefaccin delsemen y producida por las clulas epitelioi-des de la glndula prosttica. Esta gluco-protena representa en la actualidad elmarcador biolgico ms sensitivo del cn-cer de prstata. As, se ha descrito que laprobabilidad de tener cncer de prstata seeleva progresivamente a medida que sonmayores las concentraciones sricas dePSA total. De tal forma que se ha estable-cido que con unos ttulos sricos de PSAtotal de menos de 2,0 g/l la probabilidadde presentar cncer de prstata es menordel 1,5%; entre 2,0 y 4,0 g/l es de aproxi-madamente el 15%; en valores de 4,0 a 10g/l se sita en torno al 25%, y por encimade los 10 g/l la probabilidad es superior al50%32. En general se considera que, de-pendiendo tambin de otra informacindiagnstica, un paciente con un PSA sri-co superior a 4,0 g/l debe requerir futurainvestigacin, incluso puede que biopsiaprosttica, ya que el 80% de todos los car-cinomas todava confinados en la prstataestn relacionados con esas concentracio-nes sricas del antgeno. Adems, existenotros aspectos relacionados con la dosifica-cin srica del PSA que pueden permitirafinar ms la sospecha diagnstica del cn-cer prosttico, como son la relacin PSAlibre/PSA total y los denominados PSAvelocityy PSA density.Del total de PSA detectable en suero (in-munorreactivo), cerca del 15% est pre-sente como PSA libre, mientras que elrestante PSA est unido a 1-antiquimo-tripsina. Se ha sealado que el valor de larelacin PSA libre/PSA total tiene unagran importancia de cara a evaluar a esospacientes con PSA srico total borderlinesospechosos de estar afectados de la neo-plasia. En ese sentido, se ha descrito queuna relacin PSA libre/PSA total infe-rior a 0,19 tiene una sensibilidad para elcncer de prstata del 90%33. El concep-to denominado como PSA velocityse re-fiere a un incremento de la especificidaddel marcador derivada del comporta-miento evolutivo de sus ttulos sricos.As, se ha sealado que un incremento de0,75 g/l/ao puede considerarse muyindicativo de la presencia de carcino-ma34. Asimismo se ha propuesto el tr-

mino PSA density, que alude a la relacinentre las concentraciones sricas de PSA

y el volumen de la glndula prosttica(evaluado mediante ultrasonografatransrectal), considerando que la contri-bucin del tejido de la hipertrofia prost-tica benigna a la concentracin srica dePSA es 10 veces menor que la ocasiona-da por la misma cantidad de carcinomaprosttico35.Otro aspecto tambin relevante de la de-terminacin srica del PSA en el cncerprosttico es que permite evaluar la efecti-

vidad del tratamiento radical de la neopla-sia, bien quirrgico, bien radioterpico.As, la concentracin srica de PSA debedescender por debajo del lmite inferior dela deteccin del marcador establecido paralos mtodos de su dosificacin (< 0,04g/l), de dos a tres das tras la prostatecto-ma radical y un poco ms tarde en el casode la radioterapia36. De no ser as, puedesospecharse la existencia de enfermedadresidual.

Carcinomas gastrointestinalesEn el aparato digestivo ocurre una amplia

variabilidad de carcinomas. La incidenciade los distintos tumores vara extraordina-riamente en funcin del rea geogrfica delmundo, como consecuencia de la influen-cia de diversos factores medioambientales,tnicos o genticos. Los carcinomas diges-tivos ms importantes en funcin de la in-cidencia y mortalidad que generan son elcolorrectal, gstrico, pancretico, esofgico

y heptico.

Carcinoma colorrectalEl cncer colorrectal es una neoplasia muyfrecuente en nuestro medio. Se estima queafecta aproximadamente a uno de cada 20individuos y en especial a la poblacin an-ciana.El MT por excelencia en el cncer colo-rrectal es el CEA, que representa el primerMT identificado para el cncer colorrec-tal37. Se trata de una glucoprotena de ad-hesin celular producida, en cantidades

variables, por ms del 90% de los carcino-mas colorrectales primarios38. Sin embar-go, tiene un valor limitado para el diag-nstico inicial de la enfermedad, ya quemuestra una baja sensibilidad para detec-tar los estadios iniciales de la enfermedad.

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El trmino PSA density,que alude a la relacinentre las concentracionessricas de PSA y elvolumen de la glndulaprosttica.

El PSA permite evaluar laefectividad del tratamientoradical de la neoplasia, bien

quirrgico, bienradioterpico.

Carcinomas

gastrointestinales

El MT por excelencia en elcncer colorrectal es elCEA. Sin embargo, tiene unvalor limitado para eldiagnstico inicial de laenfermedad.

En la actualidad seconsidera que la mayorutilidad clnica del CEAreside en el seguimientodel curso clnico de laenfermedad de cara a laprediccin de recurrenciatumoral, principalmente laheptica y laretroperitoneal.

Los ttulos sricospreoperatorios del

marcador resultanindicativos de la extensinde la enfermedad cuandose establece el diagnsticoinicial.

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Adems, posee una pobre especificidaddebido a que se pueden encontrar valorespositivos de sus concentraciones sricas (>5 g/l) en muchas enfermedades benignas(del hgado, intestino, pulmn, riones,etc.) y tambin en la mayora de los carci-nomas avanzados de diverso origen39-42.En la actualidad se considera que la mayorutilidad clnica del CEA reside en el se-guimiento del curso clnico de la enferme-dad de cara a la prediccin de recurrenciatumoral, principalmente la heptica y laretroperitoneal. Para ello, se recomienda lamonitorizacin de las concentraciones s-ricas del CEA tras el tratamiento quirr-gico de la neoplasia cada dos o tres mesesdurante dos aos o ms41-43.Otras dos posibles aplicaciones clnicasdel CEA en el cncer colorrectal son laevaluacin de la extensin de la enferme-dad previa a la ciruga y la de su pronsti-co. En relacin con lo primero, existeacuerdo general en que los ttulos sricospreoperatorios del marcador resultan indi-cativos de la extensin de la enfermedadcuando se establece el diagnstico ini-cial43,44, pues las concentraciones sricasdel CEA estn significativamente mselevadas en los pacientes con estadio tu-moral ms avanzado. Sin embargo, existendatos conflictivos acerca del valor prons-tico de los valores sricos preoperatoriosdel marcador como factor pronstico in-dependiente. En general, todos los estu-dios que abordan este aspecto describenque las concentraciones sricas preopera-torias elevadas del CEA estn asociadascon un pronstico desfavorable de los pa-cientes45,46. Con todo, esos valores deCEA no alcanzan significacin en el an-lisis multivariante como factor pronsticoindependiente una vez conocido el estadiotumoral tras la ciruga47-50. No obstante,es indudable que los valores sricos preo-peratorios del CEA ofrecen una informa-cin orientativa sobre la extensin de laenfermedad, al desconocer preoperatoria-mente, en muchos casos, el estadio tumo-ral de la enfermedad. Por tanto, esos valo-res preoperatorios del CEA,probablemente en combinacin con otrosfactores, pueden ayudar a identificar a pa-cientes potencialmente candidatos a futu-ras terapias neoadyuvantes, o bien a trata-mientos quirrgicos ms conservadores,

como resecciones endoscpicas transana-les51,52. Adems, nosotros recientementecomprobamos que, al analizar el valor pro-nstico del CEA por estadios, los valoressricos preoperatorios del marcador estu-

vieron asociados de forma independiente auna menor supervivencia total y supervi-

vencia libre de enfermedad en los pacien-tes con tumores en estadio C50. Y es queel CEA es algo ms que un indicador cl-nico, est implicado en una serie de face-tas biolgicas que facilitan la expresividadtumoral. As, se sabe que el CEA puedefavorecer la adhesin de las clulas tumo-rales circulantes a las clulas de Kupffer enlos sinusoides hepticos, lo que contribuyeal desarrollo de metstasis; amn de otrosmecanismos con que el CEA contribuye ala tumorigenicidad merced a la inhibicinde la diferenciacin celular, disminucinde la inmunidad y relacin y cooperacincon ciertos oncogenes (ras, mos, v-myc ybcl-2)53.Otros MT ms recientemente evaluadosen el cncer colorrectal son, entre otros, elCA-19.9, CA-195, CA-242, TAG-72,

TPA y TPS54-56. Sin embargo, todava nose ha demostrado que alguno de estos nue-

vos MT aporte una mayor utilidad clnicaque el CEA.

Cncer gstricoEl cncer gstrico representa una de lasneoplasias malignas ms frecuentes delmundo, a pesar de un decremento en suprevalencia en muchos pases occidentales.Adems, todava representa actualmenteuna de las principales causas de muerte.Los pacientes con cncer gstrico puedenpresentar elevaciones sricas de los si-guientes MT: CEA, TAG-72, CA-19.9,CA-50, CA-195, CA-242, CA-125, AFP,hCG y CIFRA-21.1. Sin embargo, ningu-no de ellos parece tener valor para el criba-do, diagnstico y seguimiento de los pa-cientes afectados de la enfermedad57.Quiz la TAG-72 y el CA-50 son los queparecen mostrar mayor sensibilidad58-60.Asimismo, se ha sealado que los ttulossricos preoperatorios elevados de TAG-72, una glucoprotena asociada a tumor deelevado peso molecular, representan unfactor pronstico independiente para pre-decir la supervivencia de los pacientes concncer gstrico59.

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Existen datos conflictivosacerca del valor pronsticode los valores sricospreoperatorios delmarcador como factorpronstico independiente.

Los pacientes con cncergstrico pueden presentarelevaciones sricas de los

siguientes MT: CEA,TAG-72, CA-19.9, CA-50, CA-195, CA-242, CA-125,AFP,hCG y CIFRA-21.1. Sinembargo, ninguno de ellosparece tener valor para elcribado, diagnstico yseguimiento de lospacientes afectados de laenfermedad.

Los MT pueden tenercierta relevancia de cara aldiagnstico diferencial delcncer de pncreas.

El CA-19.9 esprobablemente elmarcador tumoral msimportante en la actualidadpara el cncer de pncreas,sus concentraciones sricasse incrementansignificativamente en el 70-80% de los pacientes con

cncer de pncreas, si bienesto tambin ocurre en el10-20% de aquellos conprocesos benignos delpncreas.

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Cncer de pncreasEl cncer de pncreas es una enfermedaddevastadora caracterizada por una supervi-

vencia de los pacientes extremadamentebaja, tanto que los ndices de incidencia ymortalidad son generalmente muy simila-res en esta neoplasia. Adems, en los pasesoccidentales se est observando un incre-mento de su incidencia, a pesar de lo cuallas opciones teraputicas son muy limita-das. Debido a esto ltimo, la contribucinde los MT para el seguimiento de los pa-cientes afectados de este tumor resulta de

valor muy limitado.Sin embargo, los MT pueden tener ciertarelevancia de cara al diagnstico diferen-cial del cncer de pncreas, dado que estaentidad puede presentar sntomas o signossimilares a los de procesos benignos de laglndula pancretica. A este respecto se hadescrito que la consideracin conjunta delas concentraciones sricas del CA-19.9 yCA-125 (un marcador para el carcinomade ovario) muestra una sensibilidad del97% para la enfermedad maligna, mientrasque en la pancreatitis crnica ambos mar-cadores tan slo aparecen incrementadosen un 4% de los casos35.El CA-19.9 es probablemente el marcadortumoral ms importante en la actualidadpara el cncer de pncreas. Se trata de unglucolpido relacionado con el grupo san-guneo del antgeno Lewis, y sus concen-traciones sricas se incrementan significa-tivamente en el 70-80% de los pacientescon cncer de pncreas, si bien esto tam-bin ocurre en el 10-20% de aquellos conprocesos benignos del pncreas. El CA-50,el CA-242 y el CA-195 son MT definidospor anticuerpos monoclonales que recono-cen eptopos antignicos similares al CA-19.9 y cuyos ttulos sricos tambin apare-cen elevados en un porcentaje importantede pacientes con cnceres pancreticos61-63.Adems, recientemente se ha sealado queel uso combinado del CA-195 y CEApuede contribuir asimismo de forma im-portante al diagnstico diferencial entre elcncer pancretico y los procesos benignosde la glndula63.

Cncer de esfagoLa incidencia de este tumor es ms eleva-da en Asia (50-100 por 100.000 habitan-tes) que en Europa (2-3 por 100.000).

Histolgicamente, el cncer esofgico pue-de dividirse en dos tipos: carcinoma de c-lulas escamosas (> 90%) y adenocarcino-mas (< 10%). En los pacientes afectados deestas neoplasias se han descrito positivida-des para el SCC, CIFRA-21 (fragmentosde la citoqueratina 19), TPA, TPS, CA-19.9 y CA-19535,55,57. Sin embargo, demomento no se ha demostrado ningunautilidad prctica de esos MT en estos tu-mores.

HepatocarcinomaEl carcinoma hepatocelular es uno de loscarcinomas ms frecuentes en el mundo,estimndose que cada ao se diagnosticanms de 250.000 casos. La enfermedad esespecialmente frecuente en los pases delsudeste de Asia, donde se estima que oca-siona 150 fallecimientos por 100.000 habi-tantes y ao. As, no es de extraar que enesos pases se utilice la AFP para el criba-do debido a la elevada incidencia de la en-fermedad. En Europa, se calcula que oca-siona al ao aproximadamente una tasa de5 fallecimientos por 100.000 habitantes.No obstante, a pesar de esa incidencia glo-bal ms baja, en los pases occidentales serecomienda la determinacin de los valoressricos de AFP para el cribado del hepato-carcinoma en pacientes seropositivos parala hepatitis B y en los afectados de hepati-tis crnica activa o cirrosis heptica, cadatres meses y combinado con la prctica deultrasonografa heptica cada 4 o 6 me-ses64. Tambin se recomienda el cribadomediante la dosificacin srica de AFP,aunque no con tan corta periodicidad, enlos individuos portadores del virus de lahepatitis B sin enfermedad heptica activa,o en aquellos con infeccin por el virus C,

ya que el riesgo relativo de hepatocarcino-ma es 100 veces superior en esos indivi-duos en comparacin con los no infecta-dos65. Aun as, el diagnstico diferencialentre el hepatocarcinoma y la cirrosis he-ptica o la hepatitis es dificultoso a causade que en estos procesos benignos tambinse detectan valores elevados de AFP. Exis-ten dos posibilidades para afinar en esediagnstico diferencial. Por una parte, lasdeterminaciones del marcador cada dos otres semanas, dado que las elevaciones dela AFP son temporales en el caso de la pa-tologa benigna, mientras que en el hepa-

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En los pacientes afectadosde cncer de esfago sehan descrito positividadespara el SCC, CIFRA-21(fragmentos de lacitoqueratina 19),TPA,TPS,CA-19.9 y CA-195. Sinembargo, de momento nose ha demostrado ningunautilidad prctica de esosMT en estos tumores.

En los pases occidentalesse recomienda ladeterminacin de losvalores sricos de AFP parael cribado delhepatocarcinoma enpacientes seropositivospara la hepatitis B y en losafectados de hepatitiscrnica activa o cirrosisheptica, cada tres meses y

combinado con la prcticade ultrasonografa hepticacada 4 o 6 meses.

El diagnstico diferencialentre el hepatocarcinoma yla cirrosis heptica o lahepatitis es dificultoso acausa de que en estosprocesos benignos tambinse detectan valoreselevados de AFP.

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tocarcinoma son permanentes y, en mu-chos casos, progresivas. Por otra parte, unasegunda posibilidad es detectar, mediantecromatografa, diferencias en las cadenasde hidratos de carbono de la AFP, que sonms frecuentemente glucosiladas en el ca-so de hepatocarcinomas que cuando laAFP se debe a la cirrosis heptica66.

Tumores de clulas germinalesdel testculoSe trata del tumor que ocurre ms frecuen-temente en los varones de edades com-prendidas entre los 15 y 34 aos, con unaincidencia aproximada en todo el mundode 4 por 100.000. Estos tumores se clasifi-can en seminomas (40%), no seminomas(40%) y formas mixtas de los dos anterio-res (20%). Los MT de utilidad clnica enestos tumores son la AFP, hCG y la lacta-todeshidrogenasa, que tienen inters decara al diagnstico y pronstico de la en-fermedad. As, en los tumores no semino-mas, se detecta un incremento de las con-centraciones sricas preoperatorias de laAFP (> 10 kU/l) o de la hCG (> 5 U/l) enel 57% de los estadios I y en el 80% de loscasos de enfermedad metastsica. Adems,en los casos en que los MT estn elevados,el anlisis de sus valores sricos postopera-torios permite evaluar la eficacia de la re-seccin tumoral, ya que la vida media de laAFP es de 4-6 das, y la de la hCG, de unoo dos das57. En cuanto al pronstico deeste tumor, recientemente se ha propuestola clasificacin de los pacientes en tres gru-pos segn los valores sricos preoperato-rios de los tres MT67:

1. Grupo de buen pronstico (56% de lospacientes; supervivencia total, 92%): AFP< 1.000 g/l, hCG < 5.000 UI/l y lactato-deshidrogenasa < 1,5 veces el lmite supe-rior de la normalidad.2. Grupo de pronstico intermedio (28%de los pacientes; supervivencia total, 80%):AFP entre 1.000 mg/l y 10.000 g/l, hCG< 50.000 UI/l y lactatodeshidrogenasa en-tre 1,5 y 10 veces el lmite superior de lanormalidad.3. Grupo de mal pronstico (16% de pa-cientes; supervivencia total, 48%): AFP >10.000 g/l, hCG > 50.000 UI/l y lactato-deshidrogenasa > 10 veces el lmite supe-rior de la normalidad.

Enfermedad trofoblsticaLa enfermedad trofoblstica gestacional esuna entidad poco frecuente, que compren-de tres tumores diferentes: la mola hidati-forme, el coriocarcinoma y el tumor trofo-blstico en el sitio placentario.Actualmente se considera que la enferme-dad trofoblstica es el tumor maligno gi-necolgico con mayor posibilidad de cura-cin. Este hecho se debe a varios motivos,como la gran sensibilidad que tiene esa ne-oplasia a los agentes quimioterpicos, sinexcluir la ciruga o la radioterapia. Otromotivo que ha favorecido notablemente sutratamiento es que estos tumores producenhCG. Esta hormona es el marcador sricoperfecto: tiene una gran sensibilidad y ex-celente especificidad fuera del embarazo,lo que permite un control riguroso de laenfermedad.As, la determinacin seriada de la fraccin de la hCG es imprescindible en la moni-torizacin de la respuesta al tratamiento yen el seguimiento posterior, que se prolon-gar uno o dos aos. Cualquier elevacinde los ttulos sricos de -hCG o estabili-zacin es indicativo de enfermedad trofo-blstica persistente.

Carcinomas no epiteliales de ovarioEstos carcinomas se pueden agrupar endos tipos principales: los tumores de las c-lulas germinales y los derivados de la estro-ma ovrica.Los tumores de las clulas germinales delovario son la neoplasia ovrica ms fre-cuente en mujeres jvenes y nias, y supo-nen un 20% de los tumores ovricos. Es ungrupo de tumores complicado de entender

y recordar en su origen histolgico. La fi-gura 1 puede ayudar a comprender la clasi-ficacin de los diversos tumores germina-les en funcin de su origen68.Estos tumores tienen una histognesis co-mn y presentan frecuentemente elemen-tos histolgicos diferentes en la mismamasa tumoral. Dependiendo de la lnea tu-moral dominante se utilizan distintos mar-cadores sricos en el manejo de estas neo-plasias. La AFP es una glucoprotenaproducida en el hgado fetal. Se utiliza enel diagnstico prenatal de defectos del tu-bo neural fundamentalmente, aunque tam-bin puede reflejar malformaciones gas-trointestinales. La AFP es el marcador

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Tumores de clulas germi-

nales del testculo

Los MT de utilidad clnicaen estos tumores son laAFP, hCG y lalactatodeshidrogenasa, quetienen inters de cara aldiagnstico y pronstico dela enfermedad.

En los casos en que los MTestn elevados, el anlisisde sus valores sricospostoperatorios permiteevaluar la eficacia de lareseccin tumoral, ya quela vida media de la AFP esde 4-6 das, y la de la hCG,de uno o dos das.

Enfermedad trofoblstica

La enfermedad trofoblsticagestacional estos tumores

producen hCG. Estahormona es el marcadorsrico perfecto: tiene unagran sensibilidad yexcelente especificidadfuera del embarazo, lo quepermite un controlriguroso de la enfermedad.

Carcinomas no epiteliales

de ovario

Dependiendo de la lneatumoral dominante seutilizan distintosmarcadores sricos.

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caracterstico de los tumores del seno en-dodrmico. Se considera un marcador cl-nicamente til para el diagnstico, para se-guir la respuesta al tratamiento y detectartempranamente las recidivas, lo que la ha-ce imprescindible en el seguimiento de es-tos tumores. La -hCG es un marcadorinsustituible en el manejo del coriocarci-noma. Adems, es til, junto con la AFP,para controlar la evolucin del carcinomaembrionario.Los tumores derivados de la estroma ov-rica son un grupo de tumores que com-prenden los tumores de las clulas de lagranulosa, tecomas fibromas. El 70% sontumores de la granulosa y su incidencia enEuropa es de una por 100.000 mujeres69.Se presentan a cualquier edad de la vida,distinguindose el tipo juvenil y el adulto.Su tratamiento es quirrgico, con una ex-tensin razonable en funcin de la edad dela paciente: desde anexectoma unilateral,si se desea preservar la fertilidad, hasta ci-ruga de estadificacin igual al carcinomaepitelial de ovario. La supervivencia oscilaentre el 50 y el 90%. Es un tumor que secaracteriza por presentar recurrencias tar-das, ya que un tercio se presenta pasadoslos 5 aos y un quinto, pasados los 10aos70. En el seguimiento de estas pacien-tes parece ser til la inhibina. La inhibinaes una glucoprotena perteneciente a la su-perfamilia de las protenas gonadales quemodulan la secrecin de hormona folicu-lostimulante en la hipfisis, concretamente

inhibe esa secrecin; en cambio, la hormo-na luteinizante estimula la liberacin deinhibina por las clulas de la granulosa delovario. Se ha demostrado que la determi-nacin srica de la inhibina es clnicamen-te til en los tumores de la granulosa delovario. As, resulta til en el diagnstico,en la monitorizacin de la respuesta al tra-tamiento y en la deteccin temprana de re-currencias71,72. Tambin se han detectadottulos elevados de inhibina en el carcino-ma epitelial de ovario, en proporciones di-ferentes segn el tipo histolgico, y se hapropuesto como marcador en los tumoresmucinosos, ya que fundamentalmente sonnegativos para el CA-12573.

Carcinoma epitelial de ovarioEl cncer epitelial de ovario representa laquinta causa de mortalidad por cncer enla mujer, con una incidencia de 6-14 casospor 100.000 en Europa. En Espaa se pre-sentan unos 2.000 casos al ao, que ocasio-nan unos 1.200 fallecimientos aproxima-damente74. El curso clnico inicial esindolente, con sintomatologa inespecfica,como hinchazn abdominal, lo que originaque un 66% de las pacientes se encuentrenen un estado avanzado de la enfermedaden el momento del diagnstico. El trata-miento bsico del cncer epitelial de ovarioes principalmente quirrgico. La cirugatiene un doble objetivo: la extirpacin y/oreduccin mxima de todo el volumen tu-moral, y establecer la extensin del tumor.

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La AFP se utiliza en eldiagnstico prenatal dedefectos del tubo neuralfundamentalmente, aunquetambin puede reflejarmalformacionesgastrointestinales. La AFP esel marcador caractersticode los tumores del senoendodrmico.

La -hCG es un marcadorinsustituible en el manejodel coriocarcinoma.

Los tumores derivados dela estroma ovrica son ungrupo de tumores quecomprenden los tumoresde las clulas de lagranulosa, tecomasfibromas.

En el seguimiento de estaspacientes parece ser til lainhibina.

Carcinoma epitelial de

ovario

El CA-125 es unaglucoprotena expresada enla superficie de las clulasdel epitelio celmico y

mlleriano, y cualquierproceso que se desarrolleen esas localizacionespuede liberar CA-125 alsuero, incluso durante lamenstruacin.

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Diferenciacin de lasclulas germinales.

Clulas germinales

Blastoma embrionario Disgerminoma

Diferenciacinextraembrionaria

Diferenciacin embrionaria(teratomas)

Maduro Inmaduro Mixto

Coriocarcinoma

Tumor del seno endodrmico

Carcinoma extraembrionario

Carcinomaembrionario

FIGURA

1



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Segn los resultados del anlisis histolgi-co se evaluar la necesidad de tratamientocomplementario con quimioterapia.La supervivencia global a los 5 aos es dealrededor del 40%,siendo el factor prons-tico ms importante el estadio de la enfer-medad, de forma que la supervivencia al-canza el 90% en los estadios iniciales,frente al 15-20% en los estadios avanza-dos75.El CA-125 es una glucoprotena expresa-da en la superficie de las clulas del epite-lio celmico y mlleriano (epitelio del apa-rato genital, peritoneo, pleura, pericardio),

y cualquier proceso que se desarrolle enesas localizaciones, aunque sea benigno,puede liberar CA-125 al suero, incluso du-rante la menstruacin76. El CA-125 es elmarcador srico por excelencia en el carci-noma epitelial de ovario. Se encuentra ele-

vado (> 35 UI/ml) en el 80% de las pa-cientes, incluyendo alrededor del 50% delos casos en estadio inicial77. La determi-nacin srica de este marcador resulta deutilidad en la valoracin de una masa pl-

vica en la mujer para diferenciar entre unproceso benigno y maligno. As, una masaanexial en una mujer posmenopusica conCA-125 elevado exige una exploracinquirrgica78. Sin embargo, en mujeres pre-menopusicas esta utilidad es ms limitadaporque el CA-125 puede estar elevado, ennumerosas ocasiones, por procesos benig-nos (miomas, endometriosis, menstrua-cin)76.En las pacientes con carcinoma epitelial deovario y CA-125 elevado preoperatoria-mente que precisen quimioterapia comple-mentaria, la evolucin de los ttulos sricosdel marcador refleja la respuesta al trata-miento, de forma que las pacientes que ne-gativizan el marcador en los ciclos inicialesde quimioterapia presentan una mayor su-pervivencia que las que no negativizan o lohacen muy lentamente. Es decir, la deter-minacin srica del CA-125 durante eltratamiento complementario es un factorpronstico en las pacientes con carcinomaepitelial de ovario79. Adems, el CA-125es el parmetro ms til y el nico consi-derado vlido en el seguimiento del carci-noma epitelial de ovario despus del trata-miento80. Su determinacin srica puedeindicar recurrencia tumoral varios mesesantes que las tcnicas de imagen81. Sin

embargo, an no hay consenso sobre siaceptar el diagnstico de recurrencia tu-moral basndose nicamente en la eleva-cin del marcador e iniciar el tratamientocorrespondiente.Por ltimo, desde hace varios aos se estconsiderando la posibilidad de utilizar ladeterminacin srica del CA-125 comomtodo de cribado del carcinoma epitelialde ovario en la poblacin general. En prin-cipio, el cncer de ovario es una enferme-dad que se beneficiara de un sistema decribado porque es prcticamente asinto-mtico en sus fases iniciales y su deteccinen ese momento mejora notablemente elpronstico de las pacientes. Se estima quesera til un valor predictivo positivo de almenos el 10%82. Sin embargo, el cribadodel carcinoma epitelial de ovario es difcilcon la determinacin nica del CA-125porque nicamente el 50% de los tumoresen estadio inicial se acompaan de concen-traciones elevadas de CA-125 y no hay unacceso fcil a los ovarios para obtener unamuestra citolgica o histolgica. En cam-bio, s se considera til en las mujeres conuna clara incidencia de cncer familiar deovario, aunque stas slo suponen el 20%de todas las pacientes. Tambin se estconsiderando la utilidad de combinar ladeterminacin srica de diferentes MT s-ricos, como el TAG-72, M-CSF, CA-15.3

y otros, pero sin resultados concluyenteshasta la fecha.

Adenocarcinoma de endometrioEl cncer de cuerpo uterino es el tumor gi-necolgico ms frecuente, con una inci-dencia de unos 6-14 casos por 100.000mujeres/ao. El nmero de nuevos casos ymuertes por ao se estima en Espaa enunos 3.300 y 800, respectivamente74. Eladenocarcinoma de endometrio es el tu-mor ms frecuente en el cuerpo uterino ytiene un alto porcentaje de curacin. Elloes debido a que presenta sintomatologatemprana en forma de hemorragia vaginalanormal, lo que permite su diagnstico enun estadio inicial en un 80% de las pacien-tes. De stas, se curarn un 80-90%, frentea slo el 10% de aquellas en quienes el tu-mor se diagnostica en estadio avanzado.La determinacin y la utilidad de los mar-cadores sricos en el manejo del carcinomaendometrial son limitadas y ninguno tiene

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El CA-125 es el marcadorsrico por excelencia en elcarcinoma epitelial deovario. Se encuentraelevado (> 35 UI/ml) en el80% de las pacientes,incluyendo alrededor del50% de los casos enestadio inicial.

La determinacin srica delCA-125 durante eltratamientocomplementario es unfactor pronstico en laspacientes con carcinomaepitelial de ovario.

Desde hace varios aos seest considerando laposibilidad de utilizar ladeterminacin srica delCA-125 como mtodo decribado del carcinomaepitelial de ovario en lapoblacin general.

Adenocarcinoma de

endometrio

La determinacin y lautilidad de los marcadoressricos en el manejo delcarcinoma endometrial sonlimitadas y ninguno tieneaceptacin completa. El

principal marcador tumoralanalizado es el CA-125.

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aceptacin completa. El principal marca-dor tumoral analizado es el CA-125. Sinembargo, el beneficio de esta determina-cin es dudoso. Por una parte, es intil co-mo mtodo de diagnstico temprano por-que inicialmente slo se eleva en unporcentaje muy pequeo de pacientes.Adems, tampoco parece tener utilidad enel seguimiento, porque, aunque el 60% delas pacientes presentan ttulos de CA-125elevados en el momento de la recurrenciatumoral, su anlisis seriado no ha demos-trado un beneficio en el pronstico de laspacientes81. Sin embargo, su determina-cin es comn en el seguimiento de estaspacientes en los centros oncolgicos, y estpendiente de confirmarse su utilidad preo-peratoria para discriminar qu pacientesprecisarn linfadenectoma peritoneal du-rante la ciruga.

Carcinoma de crvixEl carcinoma de crvix es el tumor malig-no del aparato genital ms frecuente en lospases subdesarrollados. En los pases de-sarrollados, se sita por detrs del carcino-ma endometrial e incluso del ovrico. Estadiferencia se debe a la deteccin de las le-siones precursoras mediante las campaasde deteccin temprana a travs de la cito-loga cervicovaginal peridica. La inciden-cia en Espaa oscila entre 7 y 15 casos por100.000. En Espaa se estima que se pro-ducen unos 2.000 casos nuevos al ao, queocasionarn 950 fallecimientos74. La ma-

yora son tumores escamosos y, en la actua-lidad, se considera que su origen est fuer-temente ligado a la infeccin pordiferentes tipos del virus del papiloma hu-mano. El pronstico de las pacientes concarcinoma escamoso de crvix, al igual queel carcinoma de ovario y endometrio, esbueno cuando se diagnostica en un estadioinicial, alcanzando el 90% de supervivenciaa los 5 aos, pero es nefasto en estadiosavanzados. El marcador tumoral ms am-pliamente utilizado en el cncer de crvixes una fraccin de un antgeno tumoral(TA-4) purificado de carcinoma escamosode crvix (SSC). Se detectan ttulos sricoselevados en el 53% de los tumores prima-rios y en el 81% de las recurrencias83. Ladeterminacin de SSC carece de utilidaden el cribado del carcinoma de crvix, perolos valores pretratamiento parecen predecir

la afectacin ganglionar84. Tambin se hademostrado en estudios retrospectivos queel anlisis seriado de SCC en el segui-miento de pacientes tratadas detecta la po-sible recurrencia tumoral unos 6 meses an-tes que las tcnicas de imagen, incluso enlas pacientes con concentraciones norma-les de SCC pretratamiento. Sin embargo,no se ha demostrado que esta deteccintemprana suponga una mejora en el pro-nstico de las pacientes.El segundo tipo ms frecuente de carcino-ma de crvix es el adenocarcinoma. Su fre-cuencia relativa est aumentando en los l-timos aos respecto al tipo escamoso,quiz como consecuencia de la dificultaden el cribado por su localizacin endocer-

vical. El marcador SCC no es til en elmanejo del adenocarcinoma cervical porno tratarse de un tumor escamoso. En va-rios estudios en que se analiz el CA-125en este tumor se observ que sus ttulos s-ricos preoperatorios podran tener valorpronstico85.

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Carcinoma de crvix

El marcador tumoral msampliamente utilizado en elcncer de crvix es unafraccin de un antgenotumoral (TA-4) purificadode carcinoma escamoso decrvix (SSC). Se detectanttulos sricos elevados enel 53% de los tumoresprimarios y en el 81% delas recurrencias.

La determinacin de SSCcarece de utilidad en elcribado del carcinoma decrvix, pero los valorespretratamiento parecenpredecir la afectacinganglionar.

El marcador SCC no es tilen el manejo deladenocarcinoma cervicalpor no tratarse de untumor escamoso.

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