unidad 6 sustancias de abuso

Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM

Prof. Francisco Hernández Luis 1

Unidad 6. Toxicidad de las sustancias de abuso

En todas las sociedades se han consumido drogas desde la

antigüedad, pero con el tiempo han cambiado las características del consumo.

Esta situación es debida a la confluencia de factores sociales y sanitarios.

Entre los factores sociales se pueden mencionar los siguientes:

a) consumo de drogas en sociedades y contextos culturales que antes no las

conocían

b) consumo por los miembros más jóvenes de la sociedad

c) consumo de drogas nuevas como los derivados anfetamínicos

d) consumo de preparados más potentes y por vías de administración más

directas (heroína intravenosa en lugar de opio fumado; bebidas destiladas

en vez de fermentadas)

e) incremento de la delincuencia para conseguir el dinero preciso para

comprarlas.

En el ámbito sanitario los cambios se pueden observar en

a) la aparición nuevas patologías

b) la reaparición de algunos trastornos que habían sido erradicados o

disminuidos como problemas de salud pública. Por ejemplo, en la última

década se presenta un incremento de la tuberculosis asociada a

portadores del virus de inmunodeficiencia humana (SIDA), en adictos a

drogas por vía parenteral y en alcohólicos marginales.

La droga y el fármaco psicoactivo

La Organización Mundial de la Salud define una droga como una sustancia

(química o natural) que introducida en un organismo vivo por cualquier vía

(inhalación, ingestión, intramuscular, endovenosa), es capaz de actuar sobre el

sistema nervioso central, provocando una alteración física y/o psicológica, la

experimentación de nuevas sensaciones o la modificación de un estado

psíquico, es decir, capaz de cambiar el comportamiento de la persona.

Desde el punto de vista de la ciencia, fármaco es toda sustancia química de

origen natural o sintético que afecta las funciones de los organismos vivos. Los

fármacos que afectan específicamente las funciones del Sistema Nervioso

Central (SNC), compuesto por el cerebro y la médula espinal, se denominan

psicoactivos. Estas sustancias son capaces de inhibir el dolor, modificar el

estado anímico o alterar las percepciones,

Se considera que una sustancia psicoactiva genera dependencia en su

consumidor cuando cumple al menos tres de cuatro requisitos:

Síndrome de abstinencia: Genera efectos negativos al dejarse de consumir.

Llevan al consumidor a la reincidencia

Es utilizada con fines recreativos, no terapéuticos

Tiene la capacidad de influir cambios sobre las funciones normales del Sistema

nervioso central (SNC) de quien las consume.

Clasificación de las sustancias de abuso.

Existen varias formas para clasificar a las drogas*. Sin embargo, en

todas ellas se presentan inconsistencias, ya que algunas drogas no pueden ser

ubicadas en un sólo grupo. Una forma tradicional es clasificar este tipo de

sustancias las divide en drogas legales y drogas ilegales. El grupo de las drogas

legales comprende tres subgrupos:

a) medicamentos no prescritos (over-the-counter, OTC): antitusivos (codeína).

b) medicamentos prescritos: barbitúricos, benzodiazepinas.

c) drogas socialmente aceptadas :nicotina, cafeína, y etanol.

Las drogas ilegales por su parte, se dividen en dos subgrupos:

* Droga = Sustancia de abuso = Fármaco psicoactivo. Sustancia que altera los sentidos, la percepción , el estado de ánimo y comportamiento.



a) drogas que presentan un alto potencial para provocar dependencia

(anfetamina, cocaína, narcóticos y depresores del sistema nervioso central

(SNC).

b) drogas con un menor potencial de producir dependencia: marihuana y

alucinógenos.

Otra forma de clasificación, toma como criterio el efecto, que sobre el

sistema nervioso, provocan las sustancias de abuso.

Estimulantes del sistema nervioso: aumentan la actividad del sistema nervioso central.

• Mayores: anfetaminas, cocaína. • Menores: café, té, cacao, tabaco (nicotina).

Depresoras del sistema nervioso: disminuyen la actividad del sistema nervioso central.

• Opiáceos: opio, morfina, heroína, metadona. • Bebidas alcohólicas: vino, cerveza, ginebra, etc. • Hipnóticos y sedantes: somníferos y tranquilizantes.

Las que alteran la percepción: modifican el nivel de conciencia y diferentes sensaciones (visuales, auditivas, etc.).

• Alucinógenos: LSD, mescalina. • Cannabis: marihuana, hachis. • Drogas de diseño: extasis, eva, etc. • Inhalantes: disolventes, pegamentos, etc.

5.2. Definición de términos.

a) uso de fármacos.- El término uso se utiliza para cualquier tipo de

administración de fármacos. Representa un término genérico del consumo

de compuestos activos; por ejemplo, los mexicanos usan fármacos de

muchos tipos.

b) mal uso de fármacos. Este término se utiliza cuando se está usando de forma

inapropiada un medicamento legalmente formulado para fines terapéuticos.

Este mal uso se puede dar cuando un paciente no siguió las instrucciones

de la prescripción o cuando se le prescribe a un amigo o familiar un

medicamento sin tener los conocimientos adecuados para hacerlo.

c) abuso de fármacos. El término se aplica a cualquier uso de un fármaco legal

o ilegal con el propósito de provocar un detrimento en la salud física o

emocional, situación social de un individuo. se produce cuando hay un

consumo en grandes cantidades y circunstancias que se desvían de las

pautas sociales o médicas aceptadas en la cultura determinada

d) narcótico. Sustancia que produce sueño o estupor; somnífero.

e) estupor. Estado de inconsciencia parcial con ausencia de movimientos y

reacción a los estímulos.



f) estupefaciente. Sustancia narcótica o analgésica que causa hábito, altera las

condiciones fisiológicas y psicológicas de una persona, y produce un estado

especial de euforia.

g) narcosis. Estado de estupor producido por un narcótico; sueño artificial

h) dependencia psíquica es la compulsión a tomar una sustancia determinada

para obtener la vivencia de efectos agradables y placenteros o evitar

malestar. Dos de las sustancias que predominantemente producen

dependencia psicológica son la cafeína y el chocolate.

i) dependencia física es un estado de adaptación del organismo producido por

la administración repetida de una sustancia. Se manifiesta por la aparición

de trastornos físicos, más o menos intensos cuando se interrumpe la

administración de la misma.

j) síndrome de abstinencia es lo que se produce tras haber una dependencia

física y psíquica, en el momento en que falta la droga, aparecen todo un

conjunto de signos y síntomas de carácter físico y psíquico, cuya intensidad

y curso temporal van a depender del tipo de droga y otros factores como

frecuencia, cantidad y antigüedad del consumo.

j) síndrome de querencia son los síntomas psicológicos que aparecen antes de

que el síndrome de abstinencia y después de que desaparezcan los efectos

de la última toma de droga, consisten en la vivencia de angustia

generalizada, intensa necesidad de la toma de la droga con el consecuente

desarrollo de una conducta de búsqueda.

k) tolerancia es un estado de adaptación caracterizado por la disminución de la

respuesta a la misma cantidad de droga, o por la necesidad de una dosis

mayor para provocar y sentir el mismo efecto. . La tolerancia puede resultar

de dos mecanismos diferentes. El primero ocurre cuando cantidades

regulares de un xenobiotico administrado, estimula el hígado para que

producir niveles mayores de enzimas que transforman a los compuestos

para excretarlos del organismo. Este mecanismo se conoce como tolerancia

metabólica.

Un segundo mecanismo llamado tolerancia por disposición , ocurre cuando

hay una adaptación de las funciones fisiológicas. Por ejemplo, el sistema

nervioso puede incrementar la producción de un neurotransmisor para

anular la influencia de alguna droga. Es posible que ambos mecanismos se

presenten en el consumo crónico de las drogas.

En algunos casos de consumo crónico se presenta la tolerancia reversible,

en la cual el usuario experimenta el efecto de una droga a concentraciones

menores que las que habitualmente consume. Una de las drogas que con

mayor frecuencia presenta este efecto es la mariguana.

l) tolerancia cruzada es el fenómeno por el que al tomar una droga aparece

tolerancia no solamente a otra del mismo tipo, sino incluso a drogas

totalmente diferentes. El uso previo de una droga puede potenciar los

efectos sobre el organismo de otros tipos de droga.

m) intoxicación aguda se produce cuando se toma una cantidad de droga que el

cuerpo no es capaz de eliminar o transformar la sustancia.

n) sobredosis es la intoxicación aguda grave que aparece cuando se supera el

límite de toxicidad en el organismo. Va en función de la dosis de droga

tomada, su composición (si es más o menos pura), si está adulterada y las

variables corporales individuales como el peso, metabolismo y tolerancia.

o) politoxicomanía o policonsumo se produce cuando el sujeto se administra

una variada gama de sustancias con el objetivo explícito de mantener

alteradas sus funciones mentales. En muchos casos existe una droga

principal que sustenta la dependencia, y unas drogas secundarias que la

complementan o la sustituyen en situaciones de no disponibilidad.

Actualmente es raro encontrar un consumidor de una sola droga.



En el Esquema 5.1. se presentan las estructuras de algunas sustancias

de abuso, tanto de origen vegetal como sintéticas.

Heroina

OCH3CO OCCH3

O O

NCH3

N

CH3

COCH3

OC

O

O

Cocaina

N

CH3

NCC2H5

C2H5

O

NH

LSD

(Ac. D-dietilamina-lisérgico)

CH2CHNH2

CH3

Anfetamina

CH2CHNHCH3

CH3

Metanfetamina

CH2CH2NH2

HO

HO

Dopamina

CH2CHNHCH3O

O

CH3

MDMA o XTC ("éxtasis")

(metilenedioximetanfetamina)

CH2CH2NH2

CH3O OCH3

OCH3

Mescalina

Esquema 5.1. Algunas sustancias de abuso

En la Tabla 5.2. se presentan algunas de las sustancias que se

emplean como intermediarios en la síntesis de algunas drogas así como los

disolventes utilizados en los procesos de purificación. Los intermediarios se

encuentran bajo control de comercialización.

Tabla 5.2. Sustancias de comercialización restringida3 Compuesto uso ilegal uso legal Compuesto uso ilegal uso legal ac. N-acetil antranilico

producción de precurso-res de meta-cualona

fabricación de plásticos y fármacos

anhídrido acético

producción de heroína

acetilación

efedrina Uso en la producción de metan fe-taqminas

producción de broncodi-latadores

acetona tratamiento a la cocaína

disolvente industrial

ergonovina LSD uso como estimulador uterino

ác. antraníli-co

producción de metacua-lona

producción de coloran-tes farma-céuticos

ergotamina producción uso como éter dietílico tratamiento disolvente

de LSD estimulador uterino

a la cocaína

isosafrol producción de MDMA

Uso como saborizante

HCl tratamiento de cocaína

ácido industrial

ac. lisérgico producción de LSD

Uso en síntesis

etilmetilcetona

tratamiento a la cocaína

fabricación de resinas

3,4-metilen-dioxifenil-2-propanone

producción de MDA, MDMA, MDE

reactivo analítico en lanoratorios

ac. fenilacéti-co

producción de anfetami-na y metan-fetamina

fabricación de produc-tos farma-céuticos

P2P (1-fenil-2-propanone

Precursor en síntesis de anfetamina,.

producto farmacéutico

piperidina producción de fencicli-dina (PCP)

disolvente

piperonal producción de MDA

saborizante industrial

K2MnO4 conversión de coca en cocaína

reactivo industrial

pseudoefedrina

producción de metanfe-tamina

fabricación de broncodi-latadores

H2SO4 extracción de cocaína

ácido industrial

safrol producción de MDA

saborizante industrial

tolueno tratamiento a la cocaína

disolvente

Antecedentes

conductuales

Antecedentes

farmacológicos

Factores genéticos

Contexto social

Estímulos condicionados

a los efectos de las drogas

Variables de

modulación

NeuropéptidosMonoaminas

Mecanismos

neuronales

Reforzamiento positivo

de las drogas

Alivio a los

síndrome de

abstinencia

Alivio a la

ansiedad

Euforia

Mecanismos de

comportamiento

Efectos discriminatorios

de las drogas

Efectos aversivos

de las drogas

Comportamiento para

la autoadministración

de la droga

a) Reforzador positivo. Estímulo que incrementa la frecuencia del

comportamiento para producir su presentación. Provoca efectos placenteros.



b) Reforzador negativo. Estímulo que incrementa la frecuencia de

comportamiento que previene o termina su presentación.

c) Estímulo discriminatorio. Estímulo que indica la ocasión cuando una

respuesta debe ser reforzada. Su determinación en animales es importante,

ya que correlaciona con el comportamiento subjetivo de los mismos. En el

laboratorio, a una rata se le administra una sustancia de abuso o un

placebo. Cada vez que se administre la sustancia de abuso, el animal

apretará una palanca o botón en demanda de alimento. Cuando se

administre el placebo no se presentará este hecho.

6.3. El sistema nervioso y la acción de las sustancias de abuso. A continuación se presentan algunos conceptos básicos del sistema

nervioso que nos permitirán comprender la forma de acción de las sustancias

de abuso.

El sistema nervioso es una red de tejidos altamente especializada, que tiene

como componente principal a las neuronas, células que se encuentran

conectadas entre sí de manera compleja y que tienen la propiedad de conducir,

usando señales electroquímicas, una gran variedad de estímulos dentro del

tejido nervioso y hacia la mayoría del resto de tejidos, coordinando así múltiples

funciones en el organismo.

Anatómicamente, el sistema nervioso de los seres humanos (al igual

que el de otras muchas especies) se agrupa en distintos órganos, los cuales

conforman en realidad estaciones por donde pasan las vías neuronales. Así,

con fines de estudio, se pueden agrupar estos órganos, según su ubicación, en

dos partes: sistema nervioso central y sistema nervioso periférico.

En el esquema 5.2 se presenta la forma en como el sistema nervioso está

dividido.

www.educomputacion.cl/content/view/171/77/

parasimpáticosimpático

involutario

(autónomo)

voluntario

(somático)endógenoexógeno

sensorial

espina dorsalcerebro

Sistema nervioso periférico (SNP)Sistema nervioso central (SNC)

Sistema nervioso

Esquema 5.2. Divisiones del sistema nervioso

Sistema nervioso central (SNC). Está integrado por el cerebro y la médula

espinal.

Sistema nervioso periférico (SNP). Se ubica fuera del cerebro y la médula

espinal. Está conectado con el SNC. El SNP recibe información del exterior, y

las partes internas del organismo, y la transmite, a través de las redes nerviosas

al SNC. Enseguida, el cerebro envía una respuesta adecuada hacia el SNP y

éste hacia las células musculares o células glandulares. El sistema nervioso



autónomo. Como parte del SNP, tiene la capacidad de incrementar o disminuir

tanto las contracciones musculares como las secreciones glandulares.

6.3.1. Elementos funcionales del sistema nervioso.

Neuronas. Representa la unidad funcional del sistema nervioso. La información

es transmitida en el sistema nervioso en forma de señales eléctricas, el

potencial de acción; las cuales viajan a través de las neuronas. Aunque

las neuronas varían en su estructura, según su localización dentro del

sistema nervioso, los componentes básicos que la integran son: el

axón, las dendritas y el cuerpo celular (soma).

www.monografias.com/.../sistema-nervioso.shtml

fundacionannavazquez.wordpress.com/.../

Sinapsis. Es el espacio que existe entre dos neuronas o entre una neurona y

una célula muscular. Cuando el impulso eléctrico, llega hasta la parte

final del axón, cambia su naturaleza y se convierte en impulso químico.



Este impulso químico es transmitido mediante la participación de

neurotransmisores.

Neurotansmisores. Son sustancias químicas almacenadas en las vesículas

sinápticas. Al ser liberados en las uniones sinápticas, provocan la

producción de potenciales de acción postsinápticos, de excitación o

inhibición. Algunos de estos neurotransmisores se presentan en la

siguiente tabla.

www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_artte...

Tabla 5.3. Algunos neurotransmisores y drogas que afectan su funcionamiento. Transmisor localización funciones y efectos droga

acetilcolina SNC y SNP Excitación y afección de la memoria

nicotina

noradrenalina (norepinefrina)

SNC y SNP (simpático)

Inhibición en cerebro, excitación o inhibición de órganos blancos; regulación de la respuesta emocional

anfetamina

dopamina cerebro excitación cocaína anfetamina

serotonina SNC inhibición, afecta el estado de ánimo, el sueño.

LSD, antide-presivos

histamina SNC y SNP afecta la temperatura corporal y las emociones

antipsicóticos

ácido glutámico cerebro, neuronas sensoriales

excitación alucinógenos

GABA (ác. γ-aminobutírico SNC inhibición

hipnóticos, se-dantes

SNC: sistema nervioso central; SNP: sistema nervioso periférico



6.3.3. La interacción de las drogas con el sistema nervioso.

La interacción es básicamente a nivel de la sinapsis. Las

modificaciones se pueden dar como se mencionan a continuación:

a) Unión con los autoreceptores en la membrana presináptica. Esto inhibe la

retroalimentación que restringe la producción y liberación adicional de más

moléculas de neurotransmisor.

b) Unión a receptores en la membrana postsináptica. Con esto influyen en la

generación del potencial de acción.

Propuestas de la ruta dopaminérgica del nucleus accumbens como

blanco para la acción de sustancias de abuso.

www.comunidadsmart.es/tematicos_detalle.php?id=9

VTA: área ventral tegmental.

www.comunidadsmart.es/tematicos_detalle.php?id=9



Las imágenes de tomografía de emisión de positrones (PET) son

ilustradas mostrando cambios cerebrales similares en los receptores de

dopamina resultantes de la adicción a diferentes sustancias. Receptores

D2 de la dopamina son uno de los cinco receptores que unen a la

dopamina en el cerebro. En esta diapositiva, el cerebro de la izquierda

son los de controles, mientras que los cerebros de la derecha son de

individuos adictos a la cocaína, metanfetamina, alcohol o heroína. El

striatum (que contiene el circuito motor y de recompensa) se muestra

como rojo-amarillo brillante en los controles, indicando numerosos

receptores D2. Por el contrario, el cerebro de individuos adictos (en la

columna derecha) muestra una señal menos intensa, indicando bajos

niveles de receptores D2. Esta reducción es probable que provenga de

la sobreestimulación de la segunda neurona (post-sináptica) una

alteración inducida por la droga que contribuye a la compulsión del

adicto para consumir drogas.

6.4. Estimulantes del sistema nervioso

En este grupo se encuentran algunas sustancias tales como cocaína,

anfetamina (dextroanfetamina, dexedrina®), metanfetamina (methedrina®),

fenmetracina, etilpropión (neobes), metilfenidato (ritalin®), mefentermina

(mephinx®). Estos compuestos son notablemente similares en cuanto a sus

efectos subjetivos, síntomas de intoxicación y características actuales de abuso.

anfetamina

CH2 C

H

CH3

NH2

NCH3

COOCH3

OC

O

cocaína

CH2 C

H

CH3

NHCH3

metanfetamina

CH2 C CH3

NHCH3

CH3

mefentermina

N CH

H

COCH3

O

metilfenidato

N

O

H

CH3

fenmetrazina Esquema 5.6 Ejemplos de estimulantes del sistema nervioso

6.5.1. La cocaína

La cocaína es un alcaloide con una estructura rígida que está presente

en una concentración de 1% en las hojas de un arbusto llamado Erythroxylon

coca. Esta planta crece en las montañas de los Andes. Se libera de la planta

por maceración alcalina de la misma. Históricamente los nativos de estas

regiones lo utilizaron para combatir la fatiga.



6.5.1.1. Características de exposición y aspectos toxocinéticos

Por su naturaleza estructural, la cocaína se comercializa en forma de

clorhidrato (“nieve”) o en forma de base (crack). El clorhidrato de cocaína

("nieve") es un cristal blanco, soluble en agua. La cocaína base se produce al

calentar el clorhidrato de cocaína en una solución acuosa de bicarbonato,

separando por filtración el precipitado.

La cocaína puede administrarse a través de cuatro rutas:

a) oral,

b) resuello (resoplido),

c) inhalación de humos, e

d) intravenosa.

La ruta oral es la más antigua y todavía es utilizada por los habitantes de

los Andes. La segunda ruta utiliza el clorhidrato de cocaína para resoplarlo

por ambas fosas nasales. Los cristales de la cocaína son depositados en

las mucosas nasales, donde se disuelven y son absorbidos, para pasar a

la corriente sanguínea. Debido a que se ha mencionado que la cocaína

presenta actividad afrodisíaca, se reportaron dos casos de auto-

administración no usual: vaginal antes del coito, y anal en relaciones

homosexuales. Es preciso señalar que en ambos casos, los adictos

murieron debido a que la rica vascularización de la porción vaginal y el

recto provocaron una alta concentración de la cocaína en el torrente

sanguíneo.

La tercera ruta, consiste en fumar la cocaína base (crack o rock). Dado

que la cocaína base funde a 98 °C y ebulle a 250 °C es posible fumarla. La

cocaína base presenta las características de liposolubilidad para atravesar las

membranas nasales. El efecto que se consigue al fumar la cocaína es muy

rápido en su inicio, y se le conoce bajo el calificativo de “rush”.

Desafortunadamente el consumo del crack incrementa la probabilidad

que el fumador desarrolle una dependencia incontrolable hacia la cocaína. Si

bien es cierto que el inicio del efecto es muy rápido, la depresión que sigue

cuando el efecto ha terminado, provoca un deseo intenso de volver a fumar más

cocaína.

La cuarta ruta de administración, la utilizan personas que son adictas a

otro tipo de sustancias que se administran por vía intravenosa, como la heroína.

Por esta ruta también se consigue un rápido inicio del efecto (rush), el cual dura

aproximadamente 10 min con la posterior depresión (crash). Un “viaje

sofocante” puede lograrse cuando se consume una mezcla de cocaína y

heroína (speeball), aunque el riesgo de exposición a sobredosis aumenta.

En el organismo la cocaína se transforma como se muestra en el

Esquema 6.7. Los metabolitos de la cocaína son eliminados por la orina en un

periodo de entre 24 a 36 h, dependiendo la ruta de administración y la actividad

de las esterasas. El periodo de actividad ocurre entre 30 a 40 min después de

su administración; sin embargo, sus metabolitos pueden ser encontrados, en la

orina, hasta una semana después en concentraciones que pueden ser

detectadas por métodos cromatográficos (gases, HPLC).

Tomado de Curtis D. Klassen Casarett and Doull´s Toxicology: The Basis Science of Poisons. Mc-Graw-Hill, 2001, p. 1094.



NCH3

COOCH3

OC

O

N

CH3

COOCH3

OH

N

CH3

COOH

OC

O

N

CH3

COOH

OH

Cocaina Ecgoninato de metilo

Benzoilecgonina Ecgonina Esquema 6.7. Metabolismo de la cocaína

Tomado de Curtis D. Klassen Casarett and Doull´s Toxicology: The Basis Science of Poisons. Mc-Graw-Hill, 2001, p. 1096.

5.5.1.2. Aspectos toxodinámicos

La cocaína presenta dos actividades farmacológicas principales, como

anestésico local, cuya acción y toxicidad se llevan a cabo a nivel de membrana

celular; y como estimulante del SNC, en donde su actividad se lleva a cabo al

incrementar la concentración de las catecolaminas al bloquear su recaptura en

las uniones sinápticas. Una de estas catecolaminas es la dopamina, la cual es

afectada a nivel del núcleo accumbens. En este sitio, al acumularse en la

hendidura sináptica provoca euforia, situación que estimula de forma positiva su

consumo. Adicionalmente, la influencia de cocaína también se puede dar a

otros niveles del organismo manifestándose como presión arterial

incrementada, taquicardia, dilatación pupilar, hipertermia y un incremento del

metabolismo basal. Estos efectos se presentan después de 20 a 30 minutos de

la administración nasal de la cocaína. Síntomas similares se presentan con la

anfetamina, aunque en este caso la duración del efecto es de aproximadamente

10 h. La actividad farmacológica de la cocaína está fuertemente influenciada por

la ruta de administración, su velocidad de absorción, su distribución y su

eliminación.



www.arrakis.es/~j.ortiz/TABACO/nicotina.htm Consecuencias del consumo a) Muerte por impurezas. En los casos de consumo de cocaína impura

(mezclada con otras sustancias, tales como lidocaína, anfetamina,

heroína, quinidina, fenilciclidina) la muerte puede llegar a producirse

debido a edema pulmonar o por choque anafiláctico provocada por una

absorción rápida de la droga.

b) Muerte por sobredosis. Los adictos a este compuesto, la tolerancia a los

efectos eufóricos se desarrolla más rápido que la tolerancia a los efectos

adversos.

c) Complicaciones cardiacas. Se han reportado efectos tales como fibrilación

(contracción no coordinada) ventricular, edema pulmonar mortal, isquemia

e infartos. Sobre todo se han reportado algunos casos de ruptura de la

aorta ascendente en individuos que inhalaron el humo de cocaína de

forma intermitente durante varias horas. La lesión fue provocada por el

incremento en la presión arterial ocasionada por la cocaína.

d) Complicaciones neurológicas y psiquiátricas. Las lesiones neurológicas

ocurren principalmente en encéfalo, se presentan fuertes dolores de

cabeza, convulsiones, pérdida del conocimientos, ansiedad o depresión,

agitación, paranoia así como intentos suicidas. Las consecuencias más

serias que se presentan en personas adictas, son ataques prolongados de

epilepsia, parálisis o suicidios; tienden a arrojarse de los edificios o se

administran una sobredosis de cocaína o algún otro compuesto.



PET (tomografía por emisión de positrones) de un cerebro normal; uno de un

adicto con 10 días después de dejar de consumir cocaína y otro con 100 días

de consumo. El color café indica las zonas de metabolismo de la glucosa en el

cerebro.

Las imágenes del cerebro muestran una disminución en los receptores de

dopamina (D2) en el cerebro de una persona adicta a la cocaína en

comparación con una persona que no consume drogas. Al ser expuesto

repetidamente a la cocaína, el cerebro comienza a adaptarse a la misma y la

vía de gratificación se vuelve menos sensible a los refuerzos naturales y a la

droga en sí. El consumidor puede desarrollar tolerancia, lo que significa que

necesitará una dosis cada vez mayor de la droga o que deberá consumirla con

más frecuencia para obtener el mismo placer que cuando recién comenzó a

usarla. Al mismo tiempo, los consumidores también se pueden volver más

sensibles (sensibilización) a la ansiedad, las convulsiones u otros efectos

tóxicos de la cocaína.

6.5.2. La nicotina y el tabaco.

La nicotina es el alcaloide más importante del tabaco. La base libre es

un líquido, pero sus sales neutras como el tartrato son sólidos.

6.5.2.1. Factores de exposición. Existe relación causal entre el uso crónico del

tabaco y varias enfermedades como alteraciones coronarias* y el cáncer

pulmonar. La probabilidad de desarrollo de tales enfermedades aumenta con el

grado de exposición, medido en el número de cigarrillos fumados por día. El

riesgo para estas enfermedades entre los que fuman menos de 2 cajetillas

diarias es de 1.7 en relación a los que no fuman; el valor se eleva a 2 para los

que fuman 2 o más cajetillas diarias. Las mujeres que fuman más de una

cajetilla diaria, quintuplican las cardiopatías coronarias fatales.

6.5.2.2. Aspectos toxocinéticos. La nicotina contenida en el humo de los

cigarrillos, se absorbe con rapidez por los pulmones, con eficiencia semejante a

la administración intravenosa. El compuesto alcanza el cerebro dentro de los

primeros 8 s después de la inhalación. Las concentraciones plasmáticas

*coronaria: nombre común a varias arterias y venas que se distribuyen por el corazón, estómago, esófago y labios.



máximas de nicotina están entre 25 y 50 ng/mL después de haber fumado un

cigarrillo.

El tiempo necesario para la eliminación de nicotina es multi-

exponencial. Después de un solo cigarrillo, las concentraciones declinan con

rapidez (5 a 10 min), cambio que refleja principalmente la distribución. Después

de un tiempo prolongado en el hábito de fumar el t½ de eliminación se aproxima

a 2 h. La nicotina se oxida cotinína, su metabolito principal que produce pocos

efectos cardiovasculares y subjetivos. Sin embargo, la cotinína puede ser un

mejor indicador de la ingesta de nicotina, ya que su t½ de eliminación es de 19

h.

nicotína cotinína

(S)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)piridina

N

N

CH3

H

N

N

CH3

HO

La forma natural de la nicotina en el tabaco es el isómero (-)-S, en el

cual el plano del anillo piridina es perpendicular al anillo del pirrol. El isómero (-)-

S es más activo que el isómero (+)-R para estimular a los receptores

nicotínicos.

Los fumadores transforman una gran cantidad de xenobioticos con

mayor rapidez, como resultado de la inducción de enzimas del hígado, por los

componentes del tabaco.

6.5.2.3. Aspectos toxodinámicos.

La nicotina actúa a nivel de los receptores colinérgicos, imita la acción de un

mediador endógeno, la acetilcolina. En este sentido, los receptores reciben el

nombre de nicotínicos.

La adicción a la nicotina es un trastorno cerebral que se localiza en el sistema

mesocórtico-límbico-dopaminérgico, lugar donde se da el reforzamiento

positivo. En este sentido, la nicotina presenta un comportamiento similar al de la

cocaína y las anfetaminas, ubicadas en el nucleus accumbens. Favorece la

liberación de algunos neurotransmisores a nivel cerebral como la dopamina y la

noradrenalina.

cigarrillo

nicotina

pulmones

circulación sanguínea

cerebronúcleus accumbens locus ceruleus

dopamina noradrenalina

placer,reforzamiento

positivo

interviene en el síndrome de

abstinencia

adicción contención

A nivel del sistema nervioso periférico, despolariza las membranas de los

dendrones postsinápticos del parasimpático y simpático, haciendo que

descarguen impulsos a lo largo de los axones posganglionares, los cuales a su



vez liberan neurotransmisores a nivel de células efectoras (músculo liso,

músculo esquelético).

Adicionalmente, la nicotina actúa en las neuronas del hipotálamo para

estimular la liberación de la hormona antidiurética, retrasando la diuresis

acuosa.

Ach: acetilcolina; ML: músculo liso; ME: músculo esquelético

zambon.entorno.es/tabaco.phtml?PHPSESSID

6.5. Depresores del sistema nervioso central

Etanol

El etanol es uno de los primeros ejemplos de una sustancia

utilizada con fines no médicos. Su uso implica problemas de

dependencia física y sicológica, así como la causa de problemas

sociales o económicos en aquellas culturas que aceptan su consumo.

6.5.1. Factores exposición. Las bebidas alcohólicas constituyen la

mayor fuente de ingreso de etanol al organismo. La cantidad de etanol



en una bebida se mide en porcentaje volumen/volumen, término

manejado como grados Gay Lussac según NOM-076-SSA1-2002. Hay

que considerar que el parámetro internacional es el proof, (100 proof

indica una concentración de 50% de etanol por volumen) y una

densidad de 0.78 g/mL.

Los limites legales para el manejo de vehículos de motor se toma como

300 mg/L, 30 mg/dL o 0.03% (estos valores se establecen de acuerdo a

las legislaciones locales; en algunos estados de EUA llegan a permitir

hasta 0.08% (80 mg/dL) como límite máximo de etanol en sangre.

6.5.2. Absorción y Distribución.

Los parámetros toxocinéticos para el etanol son resumidos en la

siguiente tabla.

Parámetro Características

Absorción Ligera de la administración tópica. Completa de la administración oral desde el estómago y principalmente del intestino por difusión simple. Rápida desde los pulmones.

Eliminación Aproximadamente del 90% metabolizado a CO2 y H2O por el

hígado y otros tejidos. Excretado por la orina, aliento, sudor.

Velocidad del metabolismo Normalmente 15-20 mg/ dL/ h. Mayor o menor en inducción de enzimas hepáticas o en enfermedades hepáticas. Presenta una cinética de orden cero.

Distribución Como el agua corporal por su volumen de distribución. El factor de Widmark para el volumen de distribución es de 69% del peso corporal para el hombre y 55% del peso corporal de la mujer.

El etanol ingerido oralmente se absorbe principalmente desde

los intestinos por difusión simple gobernado por gradiente de

concentración y el área disponible para que se realice este evento.

Varios factores van a influir sobre la absorción, el más importante es la

presencia de alimentos en el estómago. Éste tiende a diluir al etanol y

retrasa el vaciamiento gástrico, con la consecuente dilación en la

absorción del alcohol en el intestino delgado. Altas concentraciones de

etanol en el tracto gastrointestinal provoca una mayor gradiente de

concentración y por lo tanto acelera su velocidad de ingreso al

organismo. La absorción del etanol continúa hasta que su concentración

entre la sangre y el tracto gastrointestinal se equilibran. En vista de que

el etanol es rápidamente metabolizado y distribuido por todo el cuerpo,

se logra mantener el gradiente que permite que todo el alcohol sea

eventualmente absorbido desde los intestinos.

La cantidad de etanol en sangre (etanolemia) cambia según diferentes

factores dietéticos, genéticos, hormonales y farmacológicos. Aumentan

la absorción y su nivel sanguíneo: el mayor flujo sanguíneo a nivel

intestinal, la motilidad intestinal aumentada, el ayuno, la ingestión de

poca cantidad de alimentos, consumo de carbohidratos. Por otro lado,

disminuyen la absorción: el aumento del pH gástrico, la ingestión de

grandes comidas, algunos aminoácidos (asparagina, alanina,

fenilalanina, glutamina), el aumento de la diuresis.

6.5.3. Eliminación: Metabolismo y Excreción.

La ruta primordial para la eliminación del etanol,

aproximadamente el 90%, es por el metabolismo hepático. El aire

expirado contiene etanol en proporción a la presión de vapor de esta

sustancia ( 43.9 mmHg a 20 °C) y que correlaciona con el contenido a

nivel pulmonar. La relación del alcohol exhalado y el que se encuentra

en la sangre es de 1/2100, esto constituye la base de la prueba del



aliento, en ella la concentración sanguínea es determinada por

extrapolación de la cantidad de etanol determinada en el aire expirado.

Una vez que el etanol llega a la sangre, es distribuido a otros

compartimentos del cuerpo a una velocidad proporcional al flujo

sanguíneo y de manera semejante al agua corporal. Debido a que el

cerebro recibe una gran cantidad del flujo sanguíneo, fuertes

concentraciones de etanol llegan rápidamente a este órgano.

Sistemas enzimáticos que metabolizan al etanol.

La mayor parte del metabolismo del etanol tiene lugar en el hígado, y

es catalizado por la enzima denominada alcohol deshidrogenasa (ADH). La

secuencia metabólica se inicia con la transformación del etanol a acetaldehído

por la ADH, el cual en turno, es oxidado a acetato por otra enzima denominada

aldehído deshidrogenasa (ALDH). El acetato es entonces oxidado a CO2 y H2O

primordialmente en tejidos periféricos.

La alcohol deshidrogenasa (ADH) se encuentra en el citoplasma,

requiere de zinc y se presenta en forma dimérica hecha de 6 subunidades

separadas que son α, β1,, β2, β3,γ1, γ2. Estas subunidades son codificadas por

tres genes, ADH1, ADH2, ADH3, y sus respectivos alelos. Debido a que existen

homodímeros y heterodímeros, un número de combinaciones de isoenzimas es

posible. Los caucásicos, los orientales y los de raza negra presentan

porcentajes diferentes de isoenzimas, lo cual contribuye a diferencias en el

metabolismo del etanol entre estas razas.

Diferentes tipos de isoenzimas de ADH para metabolizar al etanol

Raza ADH21 ADH2

2 ADH23 ADH3

1 ADH32

Blancos americanos >95% <5% <5% 50% 50%

Blancos europeos 85 15 <5 60 40

Orientales 15 85 <5 95 5

Africanos y americanos 85 <5 15 85 15

Las diferentes isoenzimas presentan diferentes valores de Km. Muchas

de estas isoenzimas se saturan entre 20 a 30 nM de etanol.

El otro sistema que cataliza al etanol en el hígado aunque de forma

secundaria es el citocromo P-450. Este sistema ha sido llamado sistema

microsomico oxidante del etanol (MEOS) y convierte al etanol el acetaldehído.

La Km para el sistema es relativamente alta ( aprox. 30 mM) y normalmente no

es responsable para una transformación significativa del etanol. Este sistema

enzimático, sin embargo es inducido por prolongados periodos de exposición al

etanol y puede ser importante en bebedores crónicos de este alcohol. Durante

la oxidación de etanol por este sistema la relación NADH/NAD+ no se

incrementa.

Tanto la alcohol deshidrogenasa (ADH) como la aldehído

deshidrogenasa (ALDH) son enzimas NAD+ dependientes; con la producción de

cada mol de etanol a ácido acético (acetato) se producen dos moles de NADH.

Entonces, para que pueda continuar la oxidación del etanol, se debe remover el

acetaldehído así como un reciclaje de NAD+ a partir de NADH. Las

mitocondrias del hígado poseen una forma eficiente de ALDH, con un valor bajo

de Km* que remueve el acetaldehído. El NADH es re-oxidado a NAD+ por la

intervención de NADP+ y FAD+ que son coenzimas que hacen participar a otros

dos sistemas enzimáticos que son el sistema microsómico oxidante del etanol y

* Km: constante de Michaelis. A valores pequeños de Km, mayor afinidad de la enzima por su sustrato.



la aldehído oxidasa mostrado anteriormente. Una forma más integrada de las

consecuencias que provoca el metabolismo del etanol en otros sistemas

enzimáticos y rutas bioquímicas en el hepatocito se presenta a continuación.

El promedio de la velocidad del metabolismo del etanol por individuos

no adictos es de 100 mg/Kg de peso/ h o 7 g/h en una persona de 70 Kg de

peso. Los alcohólicos metabolizan el etanol a mayores velocidades debido a la

inducción que ya presenta el citocromo P-450. En el ejemplo anterior, el

individuo que tomó 14.4 g de etanol podría metabolizarlo totalmente en 2 h.

Durante la oxidación del etanol la concentración de NADH se eleva

considerablemente y funciona como regulador al inhibir que dicha oxidación

prosiga. Otro paso que limita la velocidad del proceso puede ser la cantidad de

enzima del hígado. Durante el ayuno, el metabolismo del etanol disminuye, un

efecto que puede ser relacionado a una menor cantidad de ADH. Por lo anterior

el metabolismo del etanol va a presentar una cinética de orden cero.

H2O

2H2O

O2

O2

2H2O

(EC. 1.2.3.1)

Aldehído oxidasa

Sistema microsomal

(CYP 450)

H+

H+

FAD+

FADH2

NADH

NADPH

NADP+

NAD+

NADH

NAD+

(EC. 1.2.1.3.)

Aldehido

deshidrogenasa

(EC. 1.1.1.1.)

Alcohol

deshidrogenasa

CH3COH

O

CH3CH

O

CH3CH2OH

Participación de la alcohol deshidrogenasa con el metanol y etilenglicol

La segunda enzima, aldehído deshidrogenasa (ALDH), se encuentra

en las mitocondrias presentando un Km de 1µM, tal que gran cantidad del

acetaldehído generado, es rápidamente procesado de manera eficiente,

logrando con esto disminuir su toxicidad. En relación a esta enzima, se

presentan diferencias genéticas significativas que influyen en su capacidad

metabólica. Los orientales presentan distintas ALDH que los caucásicos. Se ha

encontrado que el 15% de los orientales tienen una ALDH inactiva, causada por

un simple cambio de una base nitrogenada en el gen que la codifica. Es por ello

que estos individuos son incapaces de metabolizar al acetaldehído

eficientemente, por lo que al consumir una pequeña porción de etanol, se

provocan primeramente rubor marcado y otros efectos desagradables.

Existe una sustancia, llamada disulfuram (antabuse), que inhibe a la

aldehído deshidrogenasa, dando lugar a que se presenten los efectos

indeseables por el acetaldehído acumulado. Los síntomas son: dolor de cabeza,

vómitos, hipotensión. Otros agentes tales como el metronidazol, sulfonilureas,

griseofulvina, algunas cefalosporinas y cloranfenicol, pueden desencadenar los

mismos síntomas antes indicados.



Tanto la alcohol deshidrogenasa como la aldehído deshidrogenasa

son enzimas NAD+ dependientes; con la transformación de cada mol de etanol

a ácido acético (acetato) se producen dos moles de NADH. Entonces, para que

pueda continuar la oxidación del etanol, se debe remover el acetaldehído así

como un reciclaje de NAD+ a partir de NADH. Las mitocondrias del hígado

poseen una forma eficiente de ALDH, con un valor bajo de Km* que remueve el

acetaldehído. El NADH es re-oxidado a NAD+ por la intervención de NADP+ y

FAD+ que son coenzimas que hacen participar a sistemas enzimáticos

microsomales del etanol y la aldehído oxidasa mostrado anteriormente

Etanol

Acetaldehído

NAD+

NADH

XH

X

Piruvato

Lactato

Oxalacetato

p-EnolpiruvatoAspartato

Glucosa

Glicolisis Gluconeogénesis

NADH

NAD+

Acetoacetato

β-Hidroxibutirato

CITOPLASMA MITOCONDRIA

Transporte de

electronesO2

Ciclo de

KrebsOxaloacetato

ADP ATP

HEPATOCITO

lactato Acetoacetato

Glucosa

Durante la oxidación del etanol la concentración de NADH se eleva

considerablemente y funciona como regulador al inhibir que dicha oxidación

prosiga. Otro paso que limita la velocidad del proceso puede ser la cantidad de

enzima del hígado. Durante el ayuno, el metabolismo del etanol disminuye, un

* Km: constante de Michaelis. A valores pequeños de Km, mayor afinidad de la enzima por su sustrato.

efecto que puede ser relacionado a una menor cantidad de ADH. Por lo anterior

el metabolismo del etanol va a presentar una cinética de orden cero.

6.5.3. Factores farmacodinámicos

Valores de etanol en sangre pueden indicar:

Concentración (mg/dL) Síntoma

30-50 Sedación

51-100 Incoordinación en los movimientos,

trastornos del habla

101-200 Intoxicación evidente

300 Sudoración, vómitos, inconsciencia

400 Coma profundo puede ser irreversible

500 muerte

unidad 6 sustancias de abuso

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